BAB I

Pendahuluan

1.1 Latar Belakang

Dewasa ini perkembangan teknologi dan kehidupan manusia semakin maju.

Begitu juga dengan penyakit-penyakit terus baru terus muncul dan terus berkembang.

Munculnya penyakit-penyakit disebabkan oleh berbagai hal. Faktor-faktornya antara

lain pola makan dan pola hidup tidak sehat.

Hal inilah yang memicu bakteri dan virus semakin berkembang yang

kemudian akan menginfeksi makhluk hidup dan menimbulkan berbagai penyakit.

Penyakit bisa menyerang semua kalangan, termasuk anak-anak, remaja, orang tua,

bahkan wanita hamil.

Wanita hamil tidak selalu bebas dari penyakit, sehingga penggunaan obat

tertentu terkadang menjadi suatu keharusan. Seperti pada wanita hamil yang

terinfeksi bakteri. pemberian antibiotic menjadi suatu keharusan, salah satu

diantaranya adalah pengobatan dengan doksisiklin.

1.1.1 Doksisiklin

Doksisiklin adalah jenis antibiotic dari golongan tetrasiklin. Jenis antibiotic

dari golongan tetrasiklin yang lainnya adalah klortetrasiklin, oksitetrasiklin,

demeklosiklin, dan minosiklin.

Obat ini sering digunakan karena absorbsinya dalam saluran pencernaan baik

sekali. Keunggulan lainnya adalah mempuyai sifat spectrum yang luas, toksisitas

yang rendah dibanding jenis antibiotic lain, sifat alergenik yang rendah dibanding

penisilin, dan harga yang relative murah.

1

Doksisiklin digunakan dalam pengobatan infeksi organisme yang sesuai

mengikuti pola resistensi setempat, termasuk pneumonia, infeksi saluran kemih,

klamidia, LGV, granuloma inguinale, penyakit radang panggul, tifus, dan penyakit

limfe.

Antibiotik ini efektif juga terhadap serangan akut malaria yang disebabkan

oleh P.falciparum yang resisten terhadap majemuk obat dan juga pada resistensi

parsial terhadap klorokuin. Meskipun obat ini efektif terhadap skizon jaringan

penggunaan untuk profilaksis jangka panjang tidak dianjurkan. Doksisiklin sering

digunakan oleh pelancong untuk tujuan profilaksis (pemelliharaan dan pencegahan

penyakit) jangka pendek terhadap P.falciparum resisten majemuk obat. Profilaksis

ialah pemelliharaan dan pencegahan penyakit

Tetapi obat doksisiklin kontraindikasi terhadap wanita hamil dan anak.

Maksud dari kontraindikasi terhadap wanita hamil dan anak adalah akan memberikan

efek samping yang buruk apabila wanita hamil atau anak mengkonsumsi obat

doksisiklin terus-menerus. Hal itu pasti akan memberikan efek buruk pada tubuh,

terutama terhadap organ hati dan ginjal.

1.1.2 Hati

Hati merupakan organ yang dapat merasakan efek buruk dari obat, karena

tempat utama metabolisme obat terjadi di hati, dan pada umumnya obat sudah dalam

bentuk tidak aktif jika sampai di hati, hanya beberapa obat tetap dalam bentuk aktif

sampai di hati.

1.1.3 Ginjal

Ginjal merupakan tempat utama ekskresi pembuangan obat. Sedangkan sistem

billier membantu ekskresi untuk obat-obatan yang tidak di-absorbsi kembali dari

sistem pencernaan.

2

Ginjal merupakan organ yang kompak, terikat pada dinding dorsal dan

terletak retroperitoneal. Ginjal menghasilkan urin yang merupakan jalur utama

ekskresi toksikan. Ginjal mempunyai volume aliran darah yang tinggi,

mengkonsentrasi toksikan pada filtrat, dan membawa toksikan melalui sel tubulus,

serta mengaktifkan toksikan tertentu. Akibatnya ginjal merupakan organ sasaran

utama dari efek toksik.

1.2 Tujuan

Mengetahui manfaat dari obat antibiotic khususnya golongan doksisiklin.

Selain itu juga untuk mengetahui efek samping dari kerja doksisiklin terhadap tubuh,

pada organ hati dan ginjal.

3

BAB II

Isi

2.1 Hati

(Sumber: http://belajar-fun.blogspot.com)

Hati merupakan organ terbesar dalam tubuh manusia, mempunyai berat

sekitar 1.5 kg . Walaupun berat hati hanya 2-3% dari berat tubuh , namun hati terlibat

dalam 25-30% pemakaian oksigen. Sekitar 300 milyar sel-sel hati terutama hepatosit

yang jumlahnya kurang lebih 80%, merupakan tempat utama metabolisme

intermedier.Hati/hepar terletak pada bagian atas cavum abdominalis, dibawah

diafragma, dikedua sisi kuadran atas, yang sebagian besar terdapat pada sebelah

kanan. Beratnya 1200-1600 gram.

2.1.1 Fungsi Hati

A. Metabolisme karbohidrat.

Pembentukan, perubahan dan pemecahan KH, lemak dan protein saling

berkaitan 1 sama lain.

4

B. Glikogenesis

Mengubah pentosa dan heksosa yang diserap dari usus halus menjadi

glikogen, mekanisme ini disebut glikogenesis. Glikogen lalu ditimbun di

dalam hati kemudian hati akan memecahkan glikogen menjadi glukosa yang

disebut glikogenelisis.

C. Pembentukan pentose

Pembentukan pentosa mempunyai beberapa tujuan: Menghasilkan energi,

biosintesis dari nukleotida, nucleic acid dan ATP, dan membentuk/ biosintesis

senyawa 3 karbon (3C)yaitu piruvic acid (asam piruvat diperlukan dalam

siklus krebs).

D. Metabolisme lemak.

Hati tidak hanya membentuk/ mensintesis lemak tapi sekaligus mengadakan

katabolisis asam lemak.

E. Pembentukan dan pemecahan fosfolipid.

Hati merupakan pembentukan utama, sintesis, esterifikasi dan ekskresi

kholesterol. Dimana serum Cholesterol menjadi standar pemeriksaan

metabolisme lipid.

F. Metabolisme protein.

Dengan proses deaminasi, hati juga mensintesis gula dari asam lemak dan

asam amino. Dengan proses transaminasi, hati memproduksi asam amino dari

bahan-bahan non nitrogen. Hati merupakan satu-satunya organ yg membentuk

plasma albumin dan ∂ - globulin dan organ utama bagi produksi urea. Urea

merupakan end product metabolisme protein.∂ - globulin selain dibentuk di

dalam hati, juga dibentuk di limpa dan sumsum tulang β – globulin hanya

dibentuk di dalam hati.

G. Pembentukan pembekuan darah.

Hati merupakan organ penting bagi sintesis protein-protein yang berkaitan

dengan koagulasi darah, misalnya: membentuk fibrinogen, protrombin, faktor

V, VII, IX, X. Benda asing menusuk kena pembuluh darah – yang beraksi

5

adalah faktor ekstrinsi, bila ada hubungan dengan katup jantung – yang

beraksi adalah faktor intrinsik.Fibrin harus isomer biar kuat pembekuannya

dan ditambah dengan faktor XIII, sedangakan Vit K dibutuhkan untuk

pembentukan protrombin dan beberapa faktor koagulasi.

H. Metabolisme vitamin.

Semua vitamin disimpan di dalam hati khususnya vitamin A, D, E, K

I. Detoksikasi.

Hati adalah pusat detoksikasi tubuh, poses detoksikasi terjadi pada proses

oksidasi, reduksi, metilasi, esterifikasi dan konjugasi terhadap berbagai

macam bahan seperti zat racun, obat over dosis.

J. Fagositosis dan imunitas.

Sel kupfer merupakan saringan penting bakteri, pigmen dan berbagai bahan

melalui proses fagositosis. Selain itu sel kupfer juga ikut memproduksi ∂ -

globulin sebagai imun livers mechanism.

K. Hemodinamik

Hati menerima ± 25% dari cardiac output, aliran darah hati yang normal ±

1500 cc/ menit atau 1000 – 1800 cc/ menit. Darah yang mengalir di dalam

a.hepatica ± 25% dan di dalam v.porta 75% dari seluruh aliran darah ke hati.

Aliran darah ke hepar dipengaruhi oleh faktor mekanis, pengaruh persarafan

dan hormonal, aliran ini berubah cepat pada waktu exercise, terik matahari,

shock.

Hati merupakan organ yang paling penting dalam toksisitas obat dengan dua

alasan, yang pertama  secara fungsional, letaknya diantara tempat absorpsi dan

sirkulasi sistemik dan merupakan tempat utama dalam metabolisme dan eliminasi

senyawa asing,  yang kedua adalah karena hati merupakan organ target dari obat/

senyawa yang toksik

6

2.2 Ginjal

(Sumber: http://massaidi.blogspot.com)

Ginjal manusia sendiri ada 2, yaitu disebelah kiri juga disebelah kanan bagian

pinggang (rongga perut) yang sepintas memiliki bentuk seperti kacang merah. Ukuran

ginjal sendiri memiliki dimensi panjang sekitar 10-13 cm, lebar 2-3 cm dengan

ketebalan ± 2.5 cm. Jika dianalogikan, ginjal ini hampir sama dengan mouse yang ada

dikomputer. Warna ginjal ini sendiri juga hampir sama dengan kacang merah atau

merah keunguan.

Ginjal pada sebelah kiri lebih tinggi kedudukannya dibandingkan dengan yang

sebelah kanan dikarenakan ginjal sebelah kanan terdepak oleh hati. Ginjal ini

dilingkupi oleh kapsul renalis yang berfungsi sebagai pelindung dari infeksi dan luka.

2.2.1 Fungsi Ginjal

A. Menyaring dan menyerap sisa-sisa metabolisme di dalam tubuh (dibuang

dalam bentuk Urine).

B. Mengatur kadar garam.

C. Mengatur zat terlarut dalam darah (seperti vitamin yang larut dalam darah)

D. Mengatur jumlah air dalam darah.

7

E. Mengatur keseimbangan asam dan basa dalam tubuh (agar tidak terjadi

kelainan dalam darah)

F. Memproses vitamin D agar dapat digunakan oleh tubuh.

G. Memproduksi hormon eritropoitein.

2.3 Doksisiklin

(Sumber: http://www.ilacprospektusu.com)

Doksisiklin adalah salah satu obat antibiotic dari golongan tetrasiklin.

Tetrasiklin merupakan salah satu obat antimikroba yang menghambat sintesis protein

mikroba. Untuk kehidupannya, sel mikroba perlu mensintesis berbagai protein.

Sintesis protein berlangsung di ribosom, dengan bantuan mRNA dan tRNA. Pada

bakteri, ribosom terdiri atas atas dua subunit, yang berdasarkan konstanta sedimentasi

dinyatakan sebagai ribosom 30S dan 50S. untuk berfungsi pada sintesis protein,

kedua komponen ini akan bersatu pada pangkal rantai mRNA menjadi ribosom 70S.

Tetrasiklin sendiri dibuat secara semisintetik dari klortetrasiklin, tetapi juga

dapat diperoleh dari species Streptomyces lain. Demeklosiklin, doksisiklin dan

minosiklin juga termasuk antibiotic golongan tetrasiklin.

8

2.3.1 Mekanisme kerja

Golongan tetrasiklin menghambat sintesis protein bakteri pada ribosomnya.

Paling sedikit terjadi 2 proses dalam masuknya antibiotik ke dalam ribosom bakteri

gram negatif; pertam yang disebut difusi pasif melalui kanal hidrofilik, kedua ialah

sistem transport aktif. Setelah masuk maka antibiotik berikatan dengan ribosom 30S

dan menghalangi masuknya tRNA-asam amino pada lokasi asam amino.

2.3.2 Efek Antimikroba

Pada umumnya spektrum golongan tetrasiklin sama (sebab mekanismenya

sama), namun terdapt perbedaan kuantitatif dan aktivitas masing-masing drivat

terhadap kuman tertentu. Hanya mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhi

obat ini. Golongan tetrasiklin termasuk antibiotik yang terutama bersifat

bakteriostatik dan bekerja dengan jalan menghambat sintesis protein kuman.

2.3.3 Farmakokinetik

A. Absorpsi

Sekitar 30-80% tetrasiklin diserap dalam salura cerna. Doksisiklin dan

minosiklin iserap lebih dari 90%. Absorpsi sebagian besar berlangsung di

lambung dan usus halus. Adanya makanan dalam lambung menghambat

penyerapan, kecuali minosiklin dan doksisiklin. Absorpsi dihambat dalam

derajat tertentu oleh pH tinggi dan pembentukan kelat yaitu kompleks

tetrasiklin dengan suatu zat lain yang sukar diserap seperti aluminium

hidroksid, garam kalsium dan magnesium yang biasanya terdapat dalam

antasida, dan juga ferum. Tetrasiklin diberikan sebelum makan atau 2 jam

sesudah makan.

B. Distribusi

Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein plasma dalam

jumlah yang bervariasi. Dalam cairan cerebrospinal (CSS) kadar golongan

9

tetrasiklin hanya 10-20% kadar dalam serum. Penetrasi ke CSS ini tidak

tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke cairan tubuh lain dan jaringan

tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun di hati, limpa dan sumssum

tulang serta di sentin dan email gigi yang belum bererupsi. Golongan

tetrasiklin menembus sawar uri dan terdapat dalam ASI dalam kadar yang

relatif tinggi. Dibandingkan dengan tetrasiklin lainnya, doksisiklin dan

minosiklin daya penetrasinya ke jaringan lebih baik.

C. Ekskresi

Golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin dengan filtrasi glomerolus dan

melalui empedu. Pemberiaan per oral kira-kira 20-55% golongan tetrasiklin

diekskresi melalui urin. Golongan tetrasiklin yang diekskresi oleh hati ke

dalam empedu mencapai kadar 10 kali kadar dalam serum. Sebagian besar

obat yang diekskresi ke dalam lumen usus ini mengalami sirkulasi

enterohepatik; maka obat ini masih terdapat dalam darah untuk waktu lama

setelah terapi dihentikan. Bila terjadi obstruksi pada saluran empedu atau

gangguan faal hati obat ini akan mengalami kumulasi dalam darah. Obat yang

tidak diserap diekskresi melalui tinja

10

BAB III

Pembahasan

Tempat utama metabolisme obat terjadi di hati, dan pada umumnya obat

sudah dalam bentuk tidak aktif jika sampai di hati, hanya beberapa obat tetap dalam

bentuk aktif sampai di hati.

Obat-obatan di metabolisme dengan cara oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi,

konjugasi, kondensasi atau isomerisasi, yang tujuannya supaya sisa obat mudah

dibuang oleh tubuh lewat urin dan empedu. Kecepatan metabolisme pada tiap orang

berbeda tergantung faktor genetik, penyakit yang menyertai(terutama penyakit hati

dan gagal jantung), dan adanya interaksi diantara obat-obatan.

Dengan bertambahnya umur, kemampuan metabolisme hati menurun sampai

lebih dari 30% karena menurunnya volume dan aliran darah ke hati menyebabkan

metabolisme obat menurun, sehingga sisa obat tidak efektif dibuang oleh tubuh.

Ginjal adalah tempat utama ekskresi pembuangan obat. Sedangkan sistem

billier membantu ekskresi untuk obat-obatan yang tidak di-absorbsi kembali dari

sistem pencernaan.

Sedangkan kontribusi dari intestine (usus), ludah, keringat, air susu ibu, dan

lewat paru-paru kecil, kecuali untuk obat-obat anestesi yang dikeluarkan waktu

ekshalasi. Metabolisme oleh hati membuat obat lebih “polar” dan larut air sehingga

mudah di ekskresi oleh ginjal.

Obat-obatan dengan berat lebih dari 300 g/mol yang termasuk grup polar dan

“lipophilic” di ekskresikan lewat empedu. Ada beberapa obat yang pantang diberikan

pada pasien-pasien dengan fungsi ginjal yang sudah jelek kerjanya.

Doksisiklin berpotensi sebagai agensia teratogen, karena memiliki berat

molekul yang relatif kecil, yakni 444 Dalton sehingga dapat dengan mudah melewati

sawar plasenta. Craig & Stitzel (1986) menambahkan bahwa zat dengan berat

molekul kurang dari 600 Dalton dapat dengan mudah melewati sawar plasenta.

11

Oleh karena dapat dengan mudah melewati sawar plasenta, doksisiklin banyak

tertimbun dan terakumulasi dalam organ fetus, seperti limpa, ginjal, hati, sumsum

tulang, tulang, dentin, dan email gigi yang sedang mengalami kalsifikasi, pada

tempat-tempat osifikasi, tempat-tempat pertumbuhan dalam epifisis dan diafisis.

Akumulasi doksisiklin dalam beberapa organ tersebut, khususnya pada organ

hati dan ginjal, akan mengakibatkan kelainan perkembangan pada fetus. Hal ini

disebabkan antara lain oleh karena fetus belum mempunyai enzim yang dapat

memetabolisir doksisiklin secara sempurna.

Menurut Doerge (1982), selain memiliki keunggulan dalam mengobati

penyakit infeksi, doksisiklin ternyata mempunyai hepatotoksisitas lebih besar

dibandingkan jenis tetrasiklin lainnya, maka tidak diberikan dalam jangka panjang

pada wanita hamil dan penderita penyakit hati.

Namun, mekanisme dan gambaran secara histologis tentang hepatotoksisitas

akibat doksisiklin, terutama efeknya pada masa organogenesis dan fetus, sampai saat

ini belum dikaji secara tuntas.

Hati merupakan organ tubuh yang paling sering menerima jejas. Hal ini

karena hati merupakan pintu gerbang semua bahan yang masuk ke dalam tubuh

melalui saluran cerna.

Zat makanan, sebagian besar obat-obatan serta toksikan yang masuk ke tubuh

melalui saluran cerna setelah diserap oleh epitel usus akan dibawa oleh vena porta ke

hati. Oleh sebab itu, hati menjadi organ yang sangat potensial menderita keracunan

lebih dahulu sebelum organ lain.

Ginjal merupakan organ yang kompak, terikat pada dinding dorsal dan

terletak retroperitoneal. Ginjal menghasilkan urin yang merupakan jalur utama

ekskresi toksikan. Ginjal mempunyai volume aliran darah yang tinggi,

mengkonsentrasi toksikan pada filtrat, dan membawa toksikan melalui sel tubulus,

serta mengaktifkan toksikan tertentu. Akibatnya ginjal merupakan organ sasaran

utama dari efek toksik.

12

Penilaian kerusakan/kelainan hati meliputi pelebaran diameter vena sentralis

dan kerusakan struktur jaringan hati. Pemberian skor dilakukan terhadap kerusakan

struktur jaringan hati dan ginjal.

Untuk organ hati yang dimaksud dengan kerusakan sel adalah sel yang

mengalami nekrosis, sedangkan untuk organ ginjal adalah degenerasi sel epitel

tubulus. Hasil pengamatan ini diperkuat pernyataan Agoes (1994) bahwa doksisiklin

dosis tinggi menyebabkan toksik hepar pada pemberian oral atau intravena. Pada

wanita hamil lebih menyebabkan kerusakan hepar. Ini mungkin karena doksisiklin

ditimbun antara lain dalam sistem retikuloendotelial hati.

Selain itu golongan obat ini juga dilaporkan menyebabkan perlemakan hati

dan gagal hati. Tanda terjadinya nekrosis hati dilaporkan juga telah terjadi pada dosis

harian 4 g intravena atau lebih.

Menurut Agoes (1994) doksisiklin dapat menambah parah keadaan penderita

gagal ginjal. Golongan obat ini dapat menimbulkan imbang nitrogen negatif dan

meningkatkan kadar ureum darah, sehingga pada keadaan gagal ginjal dapat

menimbulkan azotemia.

Degenerasi dan nekrosis pada sel tubulus renalis fetus, disebabkan akumulasi

zat toksik doksisiklin dalam organ ren fetus. Akumulasi ini terjadi karena fetus belum

mempunyai enzim untuk memetabolisir doksisiklin secara sempurna.

13

BAB IV

Kesimpulan

Akumulasi doksisiklin dalam beberapa organ, khususnya pada organ hati dan

ginjal, akan mengakibatkan kelainan perkembangan pada fetus. Selain itu doksisiklin

juga memiliki efek hepatotoksisitas dibanding dengan tetrasiklin lainnya, sehingga

tidak boleh diberikan dalam jangka panjang untuk ibu hamil dan anak. Doksisiklin

bisa menyebabkan kerusakan pada struktur organ hati dan organ ginjal

Saran

Sebagai manusia yang memiliki struktur tubuh yang kompleks, sebaiknya

meminimalisir mengkonsumsi obat obatan. Terutama bagi anak-anak dan ibu hamil.

Karena fetus dalam rahim wanita hamil sangat rentan dengan zat-zat asing yang

masuk ketubuh ibunya. Oleh karena itu, apabila wanita hamil ingin mengkonsumsi

obat, sebaiknya jangan dalam jangka panjang atau mengkonsumsi obat yang

berorientasi pada obat herbal.

14

DAFTAR PUSTAKA

Ganiswara, S G. 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4 (dengan perbaikan). Gaya

Baru, Jakarta.

Gibaldi, M & L Prescott. 1983. Handbook of clinical pharmacokinetics. Adis Health

Science, New York.

Goodman, L S & A Gillman. 1975. The pharmacological basic of therapeutics. 3 ed.

The Mc Millan Co, New York.

Katzung, B G. 1989. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 3. Penerbit Buku

kedokteran EGC, Jakarta.

Lu, F C. 1995. Toksikologi dasar; Asas, Organ sasaran dan penilaian resiko. Edisi

2, UI Press, Jakarta.

Robbin, S L & V M D Kumar. 1995. Patologi. Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Jakarta.

http://www.thedoctorslounge.net/pharmalounge/drugs/antibiotics/tetracyclines/

tetracycline.htm Diakses tanggal 9 Oktober 2012

http://piolayananmasyarakat.wordpress.com/2012/03/11/tinjauan-molekuler-obat-

anti-tb-inducer-hepatotoksik/ Diakses tanggal 15 Oktober 2012

Rahardjo, R. 2004. Kumpulan Kuliah Farmakologi. Edisi 2. Penerbit Buku

Kedokteran EGC. Jakarta

15