MINISTERUL SĂNĂTĂȚII AL REPUBLICII MOLDOVA

IMSP INSTITUTUL DE CARDIOLOGIE

Cu titlu de manuscris

C.Z.U.: 616.132.2-089.844+615.224

SIMIONOV LILIA

EFECTELE NEBIVOLOLULUI ASUPRA STRESULUI

OXIDATIV LA PACIENȚII SUPUȘI INTERVENȚIEI

CORONARIENE PERCUTANE

321.03. - CARDIOLOGIE

Autoreferatul

tezei de doctor în științe medicale

CHIȘINĂU, 2017

Teza a fost elaborată în cadrul Laboratorului Cardiologie Intervenţională al IMSP Institutul de

Cardiologie

Conducător ştiinţific:

Ciobanu Lucia doctor habilitat în ştiinţe medicale, conferenţiar cercetător

Consultant ştiinţific:

Ivanov Victoria doctor habilitat în ştiinţe medicale, profesor cercetător

Referenţi oficiali:

Grib Livi doctor habilitat în ştiinţe medicale, profesor universitar,

USMF „N.Testemiţanu”

Istrati Valeriu doctor habilitat în ştiinţe medicale, profesor universitar,

USMF „N.Testemiţanu”

Componența Consiliului ştiinţific specializat:

Revenco Valeriu Preşedinte, doctor habilitat în ştiinţe medicale, profesor

universitar, USMF „N.Testemiţanu”

Stamati Adela Secretar ştiinţific, doctor în ştiinţe medicale, conferenţiar

universitar

Vataman Eleonora doctor habilitat în ştiinţe medicale, profesor universitar

Moscalu Vitalie doctor în ştiinţe medicale, conferenţiar cercetător

David Lilia doctor habilitat în ştiinţe medicale, conferenţiar cercetător

Susţinerea tezei va avea loc la 11 mai 2017, ora 13.00, în şedinţa Consiliului ştiinţific

specializat D 51 321.03-12 din cadrul IMSP Institutul de Cardiologie (Republica Moldova,

or. Chişinău, str. N. Testemiţanu 20), etajul 3, sala de conferinţe.

Teza de doctor şi autoreferatul pot fi consultate la biblioteca IMSP Institutul de Cardiologie din RM

şi la pagina web a CNAA (www.cnaa.md).

Autoreferatul a fost expediat la 10 aprilie 2017

Secretar ştiinţific al Consiliului ştiinţific specializat

Stamati Adela

doctor în ştiinţe medicale, conferenţiar universitar

Conducător ştiinţific:

Ciobanu Lucia

doctor habilitat în ştiinţe medicale, conferenţiar cercetător

Consultant ştiinţific:

Ivanov Victoria

doctor habilitat în ştiinţe medicale, profesor cercetător

Autor

Simionov Lilia

© Simionov Lilia, 2017

3

REPERELE CONCEPTUALE ALE CERCETĂRII

Actualitatea şi importanţa problemei abordate

În ultimele trei decenii, aplicarea intervențiilor coronariene percutane (PCI) au contribuit

la scăderea mortalității și a morbidității pacienților cu boală coronariană ischemică. Eficacitatea

PCI la pacienţii cu angină pectorală stabilă a fost descrisă în mai multe trialuri clinice randomizate

(COURAGE, MASS II, FAME-II), meta-analize şi registre [1]. Revascularizarea percutană are un

impact benefic asupra supraviețuirii, calității vieții, ischemiei și funcției ventriculare stângi, dar

unele circumstanțe ale procedurii cum ar fi impactul traumatic al manevrei de implantare a

stentului se asociază cu denudarea endoteliului vascular, iar distenzia balonului determină

frecvent ischemie tranzitorie cu eliberarea sporită a speciilor reactive ale oxigenului (SRO) [2].

Stresul oxidativ (SO) contribuie la progresia disfuncției endoteliale (DE) și promovarea

inflamației vasculare post PCI, aceste elemente fiind responsabile de repercusiunile patologice

asociate angioplastiei coronariene, în special induc riscul producerii în perioada precoce și

tardivă după intervenție a complicațiilor cardiovasculare majore (ECVM), care însumează

restenoza intra-stent, apariția sau accentuarea anginei pectorale, infarctul miocardic acut

periprocedural și accidentul vascular cerebral (AVC), ce limitează substanțial beneficiile pe

termen lung ale procedurilor de revascularizare coronariană [3]. În acest context a fost identificat

nebivololul, un β1-blocant ultracardioselectiv de generația a treia, care conform datelor din

literatură reduce intensitatea stresului oxidativ print-un spectru vast de mecanisme [4, 5].

Descrierea situaţiei în domeniul de cercetare şi identificarea problemelor de

cercetare

Speciile reactive ale oxigenului activează factorului nuclear cu rol proinflamator kappaB,

care induce transcripția unei game variate de gene inflamatorii și diminuează biodisponibilitatea

oxidului nitric (NO), accentuând disfuncția endotelială [6]. Pornind de la aceste premise este

oportun, aprecierea prin intermediul markerilor specifici a intensității stresului oxidativ la

pacienții cu boală coronariană aterosclerotică eligibili la PCI și monitorizarea dinamicii

biomarkerilor la distanță, după revascularizarea mecanică a miocardului. În acelaș context se

identifică necesitatea stabilirii conexiunii stresului oxidativ cu riscul dezvoltării evenimentelor

cardiovasculare majore în perioada precoce și tardivă după intervenție. Un alt aspect conceptual

se referă la reducerea impactului stresului oxidativ, statusului inflamator și sporirea

biodisponibilității NO prin administrarea orală de preparate antioxidante, antiinflamatorii și

vasodilatatorii, care ar putea deveni un instrument atractiv pentru a preveni, sau chiar inversa,

disfuncția endotelială indusă de PCI, fiind micșorată rata EVCM.

4

Evidențele din literatură confirmă capacitățile antioxidante ale nebivololului, care se

manifestă prin inactivarea SRO, într-o manieră receptor-independentă, prin interacțiunea directă

cu radicalii liberi [7, 8, 9]. Prin neutralizarea SRO, nebivololul nu reduce doar stresul oxidativ,

dar, de asemenea, sporește biodisponibilitate NO [10]. Adițional nebivololul posedă o gamă

vastă de proprietăți, care sunt proiectate pe mai multe verigi patogenetice importante ale

patologiei vasculare și cardiace [11]. Reieșind din aceste evidențe am selectat nebivololul pentru

a iniția studiul curent.

Scopul studiului: Evaluarea efectului nebivololului asupra dinamicii de durată a

markerilor stresului oxidativ, inflamației, disfuncției endoteliale la pacienții supuși angioplastiei

coronariene.

Obiectivele studiului: 1) Estimarea acțiunii nebivololului versus bisoprolol asupra

markerilor stresului oxidativ în supravegherea de durată (12 luni) a pacienților expuși

angioplastiei coronariene cu implant de stent; 2) Evaluarea efectelor nebivololului vs bisoprolol

asupra markerilor inflamației și disfuncției endoteliale în supravegherea de durată (12 luni) a

pacienților supuși intervenției coronariene percutane; 3) Aprecierea dinamicii indicilor clinico-

hemodinamici și instrumentali la pacienții supuși angioplastiei coronariene în funcție de regimul

farmacoterapeutic aplicat; 4) Evaluarea ratei evenimentelor cardiovasculare majore (ECVM) la

pacienții după angioplastie în tratamentul cu nebivolol versus bisoprolol. 5) Determinarea

evoluției markerilor stresului oxidativ, disfuncției endoteliale, statusului inflamator în

dependență de tipul terapiei asociate administrate. 6) Stabilirea corelației dintre tipul stentului

implantat, componentele tehnice ale procedurii și evoluția parametrilor stresului oxidativ în

perioada timpurie după PCI, sub influența tratamentului cu nebivolol.

Metodologia cercetării științifice. Anchetarea pacienților, examenul clinic obiectiv,

explorări instrumentale și biochimice (biomarkerii serici ai SO, inflamației, DE), coronarografia,

PCI.

Noutatea ştiinţifică. În premieră în țara noastră s-a evaluat impactul tratamentului de

durată cu nebivolol vs bisoprolol asupra biomarkerilor stresului oxidativ (superoxiddismutaza

(SOD) și dialdehida malonică (DAM)), disfuncției endoteliale (oxidul nitric (NO)) și statusului

inflamator (proteina C reactivă înalt senzitivă (PCRhs)) pe perioada de 12 luni, la pacienții cu

angină pectorală stabilă supuși PCI.

Problema ştiinţifică soluţionată în teză constă în stabilirea eficienței tratamentului de

durată (12 luni) cu nebivolol vs bisoprolol asupra markerilor stresului oxidativ la pacienții supuși

angioplastiei coronariene, ceea ce a permis elaborarea unei strategii terapeutice în funcție de

5

prezența diabetului zaharat, tipul stentului și criteriile tehnice. Datele obținute în rezultatul

studiului au completat lucrările din domeniul cardiologiei cu referință specială la acțiunea

pleiotropă a nebivololului în tratamentul de durată.

Semnificaţia teoretică. S-au obținut date obiective noi în ceea ce privește dinamica

markerilor stresului oxidativ, inflamației, disfuncției endoteliale în primele 24 ore după

intervenția coronariană percutană și evoluția biomarkerilor pe parcursul a 12 luni, pe fondalul

terapiei de durată cu nebivolol. În rezultatul studiului s-au documentat date veridice, care au

demonstrat eficacitatea terapiei de durată cu nebivolol în supresia stresului oxidativ și

răspunsului inflamator. S-a stabilit superioritatea nebivololului în sporirea biodisponibilității NO,

ceea ce ar putea ameliora sau poate chiar inversa disfuncția endotelială indusă de procedură.

Valoarea aplicativă a lucrării. Grație acestui studiu clinic s-au obținut dovezi inedite

despre implicarea stresului oxidativ în patogenia leziunilor coronariene severe și evenimentelor

cardiovasculare majore după angioplastia coronariană. S-a demonstrat oportunitatea și utilitatea

aprecierii unor biomarkeri specifici ca: SOD, DAM, NO, PCRhs. Rezultatele studiului actual

sugerează că administrarea nebivololului în doza medie de 5 mg/zi, ar atenua impactul SO, ce ar

favoriza îmbunătățirea DE, reducând riscul evenimentelor cardiovasculare majore în perioada

imediată şi la distanţă de 12 luni post PCI.

Rezultatele științifice principale înaintate spre susținere:

1. Pacienții cu cardiopatie ischemică înrolați în studiul actual au prezentat la etapa inițială un

nivel crescut al stresului oxidativ, reflectat prin creșterea valorilor medii ale markerului

prooxidant - DAM în ambele branșe cercetate: de 2,4 ori în grupul I și de 2,8 ori în grupul II

comparativ cu paternul de referință; postintervențional acest increment a sporit în medie de 3,1

ori. Concomitent s-a atestat un nivel inițial redus al apărării antioxidante, exprimat prin

compromiterea valorilor medii ale SOD cu 10,9% în grupul I și cu 18,2% în grupul II, față de

paternul de referință.

2. Markerii disfuncției endoteliale (NO) și a statusului inflamator (PCRhs) au corelat direct cu

intensitatea stresului oxidativ, preprocedural fiind validate valorile medii ale NO micșorate cu

29,2% în grupul I și cu 21,5% în grupul II comparativ cu grupul de control; denudarea

endoteliului vascular în cadrul intervenției coronariene percutane a accentuat acest decalaj,

postprocedural înregistrându-se deprecierea markerului în grupul I cu 32,4%, iar în grupul II

modificările au fost neînsemnate. Preprocedural valorea medie a PCRhs a fost elevată,

constituind în grupul I -5,54 mg/l și în grupul II -5,95 mg/l, pe parcursul perioadei

postprocedurale concentrația serică a markerului s-a majorat cu 40,8% în grupul I și cu 18,8% în

grupul II vs nivelul inițial.

6

3. Pe fondalul regimurilor farmacoterapeutice administrate la distanța de 12 luni de la PCI s-a

remarcat activitatea antoxidantă a nebivololului, care s-a manifestat prin majorarea concentrației

serice a SOD cu 11,2 % (grupul I) vs grupul de control, tangențial în grupul subiecților care au

administrat bisoprolol nivelul markerului s-a devalorizat cu 25,13 % vs paternul de referință.

Analizând la finalul cercetării nivelul seric al DAM s-a depistat micșorarea cu 28,7% în I grup și

elevarea cu 8,1% în grupul II vs nivelul inițial.

4. La intervalul de 12 luni pe fondalul tratamentului cu nebivolol s-a majorat semnificativ nivelul

NO cu 24%, iar în grupul subiecților care au administrat bisoprolol s-a depreciat cu 27,3% vs

paternul de referință. Nivelul PCRhs la finele perioadei de cercetare a înregistrat o regresie în

ambele grupuri comparativ cu nivelul post PCI: cu 57,7% în grupul I comparativ cu 39,04% în

grupul II.

5. Suma evenimentelor cardiovasculare majore până la etapa de 12 luni a constituit în grupul

pacienților care au administrat nebivolol – 7%, iar în grupul subiecților care au inițiat tratamentul

cu bisoprolol – 9,66%. Din gama ECVM evaluate s-au identificat șapte cazuri de restenoză în

grupul pacienților care au administrat nebivolol fiind efectuată revascularizarea repetată a

vasului țintă.

Implementarea rezultatelor ştiinţifice. Rezultatele studiului au fost aprobate ca valoare

ştiinţifică şi implementate în activitatea curativă curentă a IMSP Institutul de Cardiologie, IMSP

Spitalul Clinic Municipal ,,Sfînta Treime” și în procesul didactic la USMF ”Nicolae

Testemițanu”.

Aprobarea rezultatelor. Rezultatele de esență ale studiului au fost comunicate și discutate

la diverse foruri științifice de nivel național și internațional:Conferinţa ştiinţifico-practică

„Actualităţi în cardiologie” în cadrul Expoziţiei internaţionale specializate

„MoldMedizin&MoldDent”, Chişinău, 2014, 2015. Al 53, 54, 55-lea Congres Național de

Cardiologie, România, Sinaia, 2014, 2015, 2016. Conferinţa Societății Cardiologilor din RM cu

tema: „Actualităţi în tratamentul patologiilor cardiovasculare cu Beta blocante de ultima

generaţie”, Chişinău, 2016. Al 4-lea Congres al Societăţii Române de Hipertensiune, România,

București, 2016. The 2-nd World Congress of Acute Heart Failure, Spain, Sevillia, 2015.

Congress of European Society of Cardiology, UK, London, 2015. Congress of European Society

of Cardiology, Italy, Rome, 2016. The 77th National Congress of the Italian Society of

Cardiology, Italy, Rome, 2016.

Materialele tezei au fost aprobate la şedinţa laboratorului „Cardiologie Intervenţională” (proces

verbal nr.1 din 13.01.2017) şi la ședința Seminarului Ştiinţific de Profil specialitatea

7

„Cardiologie şi cardiochirurgie” (Cardiologie 321.03.) din cadrul IMSP Institutul de Cardiologie

(proces verbal nr. 2 din 25.01.2017).

Publicaţii la tema tezei. Materialele studiului au fost reflectate în 15 publicaţii ştiinţifice,

inclusiv 3 lucrări fără coautori, 6 articole în reviste recenzate, 9 abstracte la foruri științifice

internaționale.

Sumarul compartimentelor tezei. Lucrarea este expusă pe 140 pagini text de bază şi

este constituită din următoarele compartimente: introducere, 4 capitole, sinteza rezultatelor,

concluzii generale, recomandări practice, bibliografie din 213 surse și 2 anexe. Materialul

iconografic conține 51 tabele și 23 figuri.

Cuvinte-cheie: stres oxidativ, nebivolol, intervenție coronariană percutană, disfuncție

endotelială, evenimente cardiovasculare majore.

CONȚINUTUL TEZEI

1. ASPECTELE STRESULUI OXIDATIV LA PACIENȚII DUPĂ INTERVENŢIA

CORONARIANĂ PERCUTANĂ. ACȚIUNEA ANTIOXIDANTĂ A

NEBIVOLOLULUI

În acest capitol este expusă sinteza evidențelor din literatura de specialitate, care elucidează

rolul stresului oxidativ, inflamației, disfuncției endoteliale în evoluția afecțiunilor

cardiovasculare, cu predelecție în cadrul intervenției coronariene percutane [12]. Este detailizată

semnificația fiziopatologică a biomarkerilor sistemului antioxidant superoxiddismutaza (SOD),

sistemului prooxidant (DAM), a statusului inflamator proteina C reactivă înalt senzitivă (PCRhs)

și a disfuncției endoteliale (NO). Sunt desemnate mecanismele efectelor pleiotrope ale

nebivololului, în special cele antioxidante, reflectate prin prisma studiilor clinice și

experimentale[13, 14, 15].

2. MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE

2.1. Materialul și design-ul cercetării

Cercetarea s-a desfășurat în perioada anilor 2013-2015, în conformitate cu principiile

Declarației de la Helsinki – WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical

Research Involving Human Subjects. Studiul a fost inițiat după semnarea acordului informat de

către toți participanții, care au luat cunoștință de metodele aplicate de tratament și consecințele

cercetării, la momentul inițierii și pe parcursul studiului s-au respectat criteriile de

confidențialitate și etice.

8

Pentru a realiza scopul și obiectivele cercetării a fost proiectat un studiu clinic controlat cu

selectarea randomizată a pacienților. Pentru a determina numărul necesar de pacienți pentru

cercetare a fost utilizată următoarea formulă (2.1):

55

15.040.0

725.0275.084.096.12

1.01

12

2

xxn

(2.1.)

Conform formulei expuse s-a stabilit că lotul de cercetare L1 va include nu mai puțin de 55 de

pacienți, care vor iniția tratamentul cu nebivolol și lotul de control L0 va încadra nu mai puțin

de 55 de pacienți, care vor administra bisoprolol.

În studiu au fost înrolați aleatoriu 162 de pacienți cu angină pectorală stabilă, care au fost

supuși intervenției coronariene percutane cu implant de stent. Lotul general de pacienți a fost

divizat în două grupuri: I grup -100 pacienți care au inițiat tratamentul cu nebivolol-5 mg/zi și

grupul II format din 62 pacienți care au administrat bisoprolol-10 mg/zi; grupurile fiind

comparabile. Au abandonat studiul din diverse motive 16 (9,9%) pacienți.

Tratamentul cu nebivolol a fost inițiat reieșind din recomandările ghidului Societăţii Europene

de Cardiologie de management al bolii coronariene stabile, care stipulează că, cele mai folosite

betablocante în Europa sunt acelea cu activitate predominant beta1-blocante, cum ar fi

metoprololul, bisoprololul, atenololul sau nebivolol. Toate acestea reduc rata de evenimente

cardiace la pacienții cu insuficiență cardiacă. În sumar, există dovezi în sprijinul beneficiilor

prognostice în cazul folosirii betablocantelor la pacienții post-infarct miocardic sau în

insuficiența cardiacă. Extrapolarea acestor date sugerează că beta blocantele pot fi terapia

antianginoasă de prima linie la pacienții cu boală coronariană stabilă fără contraindicații.

Tangențial grupul paciențiilor care au administrat nebivolol a fost analizat în dependență de

următoarele criterii: 1- în dependență de regimurile farmacoterapeutice asociate administrate; 2-

în dependență de prezența diabetului zaharat, 3 – după tipul stentului; 4 – după criterii tehnice:

4a- în dependență de presiunea de expandare a stentului, 4b – în dependență de lungimea

stentului.

În funcție de regimurile farmacoterapeutice asociate administrate au fost identificate

următoarele subgrupuri: I subgrup – 13 pacienți medicația cărora a inclus nebivolol administrat

în monoterapie, II subgrup – 57 pacienți care au inițiat tratamentul cu nebivolol în asociere cu

inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II (IEC), III subgrup - 19 pacienți care au

administrat nebivolol combinat cu IEC și cu Ca- blocante. Un număr minor de pacienți - 6 au

administrat nebivolol asociat cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II (ARA II) și 5

pacienți au primit nebivolol combinat cu Ca-blocante.

9

În funcție de prezența diabetului zaharat au fost identificate două subgrupe: I subgrup care a

inclus 63 pacienți fără diabet zaharat și subgrupul II format din 37 pacienți cu diabet zaharat.

Pentru a elucida impactul angioplastiei coronariene asupra markerilor stresului oxidativ,

disfuncției endoteliale, statusului inflamator și evoluția lor sub tratamentul cu nebivolol în

funcție de tipul stentului implantat pacienții au fost împărțiți în două subgrupuri: I subgrup- 36

pacienți la care s-au aplicat stenturi metalice (BMS) și II subgrup - 64 pacienți la care s-au

implantat stenturi active farmacologic (DES). Totodată au fost evaluați parametrii stresului

oxidativ, disfuncției endoteliale, statusului inflamator în dependență de criteriile tehnice stabilite.

Conform presiunii de expandare a stentului au fost identificate două subgrupuri: I subgrup (27

pacienți) - presiunea de expandare a stentului<14 atmosfere (atm.) şi subgrupul II (73 pacienți) -

presiunea de expandare a stentului ≥14 atm. În funcție de lungimea stentului s-au determinat trei

subgrupuri: subgrupul I (14 pacienți) - lungimea stentului ≤15 mm, subgrupul II (57 pacienți) -

lungimea stentului =15-30 mm şi subgrupul III (29 pacienți) - lungimea stentului ≥30 mm.

Criterii de includere: pacienți cu angină pectorală stabilă supuși intervenției coronariene

percutane cu implant de stent.

Criterii de excludere: - Sindrom coronarian acut, infarct miocardic acut (IMA),

- bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular gr.II-III fără protecție prin cardiostimulare,

- bradicardie, hipotensiune,

- boala vasculară periferică severă,

- astm bronșic sever,

- maladii hepatice active,

- maladii renale severe,

- insuficiența cardiacă avansată(clasa IV NYHA),

- hipersensibilitate la nebivolol, bisoprolol.

Pacienții au fost internați în IMSP Institutul de Cardiologie pe perioada anilor 2013-2015,

ulterior fiind monitorizați pe parcursul a 12 luni. Evaluarea pacienților s-a efectuat în câteva

etape: etapa I – pre-PCI, etapa II – post-PCI (primele 24 ore), etapa III – la interval de 1 lună

după PCI, etapa IV – la 3 luni după PCI, etapa V – la 6 luni după PCI şi etapa VI – la 12 luni

după PCI.

La fiecare etapă pacienții au fost intervievați, examinați clinic cu determinarea indicilor

hemodinamici. La subiecții înrolați în studiu au fost colectate probe de sânge din vena cubitală,

fiind apreciat nivelul seric al biomarkerilor stresului oxidativ- superoxid-dismutaza (SOD) și

dialdehida malonică (DAM); disfuncției endoteliale - oxidul nitric (NO) și statusului inflamator

- proteina C reactivă înalt senzitivă (PCRhs). Acești biomarkeri au fost evaluați preprocedural,

postprocedural (după 24 ore) și la un interval de o lună, 3, 6, 12 luni după angioplastia

coronariană, fiind comparați cu nivelul acelorași biomarkeri determinați la paternul de referință

10

constituit din persoane sănătoase (vârsta medie 59,72 ± 0,59 ani). Concomitent s-au efectuat

investigațiile instrumentale selectate pentru fiecare etapă.

2.2. Metode de evaluare statistică

Datele investigațiilor au fost prelucrate computerizat prin metodele de analiză

variațională, descriptiva, corelațională şi dispersională. Dependenţa statistică dintre parametrii

calitativi a fost prezentată prin tabele de contingenţă, iar pentru verificarea ipotezei de

independenţă a liniilor şi coloanelor s-a folosit criteriul „THI2

” (X2

). Pentru estimarea

diferenţelor semnificative în mediile a două grupe s-a utilizat criteriul Student. Testarea

dinamicii parametrilor de grup s-a efectuat prin testul T-criteriu de selecţii coerente. Testarea

egalității a trei și mai multe medii s-a efectuat prin analiza dispersională (procedura Anova).

Studiul interacțiunii dintre parametrii cantitativi s-a efectuat prin calculul coeficientului de

corelație Pirson (r). Pentru estimarea diferențelor semnificative în valorile ponderilor probelor

pozitive în două grupe s-a utilizat criteriul U-Fisher.

2.3. Metodele de investigație aplicate în studiu

Toți pacienții au fost examinați conform unui protocol de studiu predefinit, care a inclus:

anchetarea pacienților, examenul clinic obiectiv, explorări instrumentale (ECG, testul de efort,

ECOCG) și biochimice, inclusiv (biomarkerii serici ai SO, inflamației, DE), coronarografia și

angioplastia coronariană.

2.4. Caracteristica generală a lotului studiat

În studiul actual au fost incluși 162 pacienți, vârsta medie constituind 59,72±0,59, bărbați

fiind 127(78,4%) și 35(21,6%) femei (Tabelul 1).

Tabelul 1. Caracteristica lotului general de studiu

Indice Valoare/nr %

Vârsta medie, ani (Mm) 59,72±0,59

Bărbaţi, nr.,%

Femei, nr., %

127

35

78,4

21,6

DZ , nr., % 53 32,7

Alterarea toleranţei la glucoză nr., % 17 10,5

Glicemia „ a jeun” modificată nr., % 22 13,7

Fumători curenţi, nr., % 13 8,0

IMC, kg/m² (M±m) 27,17±0,24

Anamneza eredocolaterală agravată nr., % 112 69,1

Patologie cardiacă prematură nr., % 56 34,6

Notă: DZ – diabet zaharat, IMC- indicele masei corporale.

11

Cu diabet zaharat au fost înregistrați 53(32,7%) pacienți, 17(10,5%) erau cu alterarea

toleranţei la glucoză și 22(13,7%) au constituit pacienții cu glicemia „a jeun” modificată.

Fumătorii curenți au fost 13(8%) pacienți. IMC a înregistrat o valoare de 27,17±0,24 kg/m².

Anamneza eredocolaterală agravată au prezentat 112(69,1%) pacienți, iar la 56(34,6%) pacienți

s-a determinat istoric familial de patologie cardiacă prematură. În cercetarea curentă au fost

înregistrați 16(9,9%) pacienți fără hipertensiune arterială (HTA). Au predominat pacienții cu

hipertensiune arterială gradul III - 83(51,2%) și gradul II-59(36,4%). La un număr minor de

pacienți – 4(2,5%) s-a determinat hipertensiune arterială gr.I. La toți pacienții înrolați în studiu s-

a stabilit diagnosticul de angină pectorală stabilă, cu prevalarea CF III și CF II respectiv –

115(71%) și 41(25,3%) pacienți, iar CF IV a fost apreciată doar la 6(3,7%) subiecți. Au prezentat

IM în anamneză 101(62,3%) pacienți, dintre care 60(37%) au suportat IM cu unda Q și

41(25,3%) IM non Q. Anterior, 22,2%(36) pacienți au fost supuși angioplastiei coronariene, iar

1,9%(3) subiecți by-passului aortocoronarian. La 2,5%(4) pacienți a fost diagnosticată patologia

vasculară periferică.

2.5. Aspecte ale evoluției parametrilor biochimici în lotul general de studiu

Evaluarea spectrului lipidic la pacienții încadrați în studiu a scos în evidență faptul, că la

etapa inițială doar 4,3% (7) pacienți prezentau o valoare a LDL-C ≤1,8 mmol/l. Datorită

administrării tratamentului hipolipemiant cu ajustarea dozei corespunzătoare pe durata

monitorizării, la intervalul de 12 luni s-a reușit atingerea nivelului țintă a LDL-C la 39,2% (40)

subiecți, valoarea fiind statistic semnificativă (p<0,001). Nivelul seric al colesterolului ≤4,5

mmol/l s-a constatat la etapa inițială la 46,9%(76), iar la intervalul de 12 luni pe fondalul

medicației cu statine s-a majorat rata pacienților până la 60,8% (62); p<0,05. În mod similar a

crescut și ponderea pacienților la care s-a cuantificat nivelul trigliceridelor <1,7 mmol/l: de la

56,2% (91) până la 69,6% (71) ); p<0,05.

În acelaș timp concentrația serică a HDL-C >1 mmol/l la bărbaţi sau >1,2 mmol/l la

femei s-a înregistrat la debut studiului în 72,2%(117) cazuri, acest vector menținându-se până la

etapa de 12 luni - 73,5%(75); p<0,05.

2.6. Particularitățile evoluției unor parametri instrumentali în lotul general de

studiu

La etapa inițială (pre PCI) la 91,1%(51) pacienți s-a constatat testul de efort pozitiv și

doar 8,9%(5) pacienți au avut testul de efort negativ. În dinamică, la 12 luni s-a înregistrat testul

negativ la 85,9%(67) pacienți (p<0,001), respectiv micșorându-se numărul pacienților cu test

neconcludent 4(5,1%) și pozitiv 7(9%).

12

2.7. Tratamentul administrat în lotul general de studiu

Anterior internării în staționar au administrat terapia β-blocantă 89,5% pacienți. La

momentul internării s-a inițiat medicația β -blocantă la toți pacienți înrolați în studiu. La

intervalul de o lună post PCI au continuat să primească preparate β -blocante 98,7% subiecți. În

dinamică ponderea pacienților care au administrat β -blocante s-a micșorat, la etapa de 3 luni

constituind 98,3%, la 6 luni-95,5% și la 12 luni - 94,1%. Tangențial post PCI la toți pacienții s-a

indicat dubla terapie antiagregantă (aspirină 75 mg, clopidogrel 75 mg) și alte grupe de preparate

(inhibitorii enzimei de conversie, antagonişti ai receptorilor angiotenzinei II, blocantele canalelor

de calciu, nitraţi, diuretice, anticoagulante).

3. EFECTELE NEBIVOLOLULUI VS BISOPROLOL ASUPRA BIOMARKERILOR

STRESULUI OXIDATIV LA PACIENȚII SUPUȘI INTERVENȚIEI

CORONARIENE PERCUTANE

3.1. Dinamica indicilor hemodinamici pe fondal de tratament cu nebivolol vs

bisoprolol

Efectul terapeutic al nebivololului și al bisoprololului s-a manifestat în mod similar prin

reducerea și menținerea stabilă a valorilor TAS, TAD, dar și a frecvenței contracțiilor cardiace.

3.2. Evaluarea unor parametri biochimici

Pacienții incluși în studiu au prezentat la etapa inițială un nivel crescut al acidului uric,

gama-glutamiltranspeptidazei și fosfatazei alcaline. Pe fondal de tratament, la final de studiu,

valorile medii ale acidului uric s-au redus cu 34,4% în grupul I și cu 26% în grupul II;

deasemenea s-a depreciat nivelul γ-GT cu 66,4 % și respectiv cu 61,2%; iar rata incrementului

fosfatazei alcaline a constituit 40,2% și 34% comparativ cu nivelul inițial.

3.3. Evaluarea indicelui masei miocardului ventriculului stâng (IMMVS)

Nebivololul, spre deosebire de bisoprolol, a indus modificarea parametrilor geometriei

ventriculare stângi. Pe fondalul medicației cu nebivolol s-a documentat regresia proceselor de

remodelare cardiacă, confirmate la finalul studiului prin micșorarea vădită, statistic veridică în

grupul I a IMMVS cu 7% versus etapa inițială. Descreșterea IMMVS în grupul pacienților care

au administrat nebivolol s-a produs datorită reducerii grosimii pereților ventriculari (Tabelul 2).

13

Tabelul 2. Dinamica indicelui masei miocardului ventriculului stâng în grupul Nebivolol vs

grupul Bisoprolol (gr/m2

)

Etape

PCI

Grupul I

Nebivolol 5 mg/zi

Grupul II

Bisoprolol 10 mg/zi

PI,II

M±m M±m

Pre PCI 123,5±3,7 123,6±5,21 p>0,05

6 luni post PCI 116,9±4,14 144,76±7,84 p<0,01

12 luni post PCI 114,5±3,44 128,7±6,42 p<0,05

pd6l p>0,05 p<0,01

pd12l p<0,001 p>0,05

Notă: PI,II - semnificaţia statistică a parametrului între grupurile cercetate; pd6l, pd12l -

semnificația statistică a parametrului la etapa respectivă față de nivelul preprocedural

3.4. Evoluția biomarkerilor stresului oxidativ, disfuncţiei endoteliale și inflamației

Evaluarea preprocedurală a nivelului seric al SOD a demascat activitatea diminuată a

sistemului antioxidant în ambele grupuri (mai exprimată fiind la pacienții care au administrat

bisoprolol) versus paternul de referință: I grup - 957,83±66,93 u/c (p>0,05); II grup -

874,04±41,74 (p<0,001) vs 1075,28±16,49 u/c (paternul de referință). Grupul de control N =44;

M =1075,28 u/c; m = 16,49. În dinamică, la etapa de 1 lună după intervenție s-a atestat o

redresare a valorilor SOD în ambele eșantioane: 1027,59±42,49 (grupul I) vs 948,35±35,85 u/c

(grupul II), (p>0,05); (Figura 1).

Fig. 1. Valorile superoxiddismutazei și

dinamica lor la toate etapele de studiu

Fig. 2. Indicii dialdehidei malonice și dinamica

lor la toate etapele de studiu

Notă: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 - semnificaţia statistică a parametrului comparativ

cu valorile grupului de control.

957,83965,23*

1027,59

1015,55*

1036,4

874,04***886,83***948,35**

1069,33 1094,3

805,08***

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

pre post 1 lună 3 luni 6 luni 12 luni

Grupul I Grupul II

10,2***

9,7***

7,95*** 8,06***7,1*** 7,27*

11,8***

16,3**

12,47***

8,47***7,63***

12,76**

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

pre post 1 lună 3 luni 6 luni 12 luni

Grupul I Grupul II

14

La distanța de 3 luni activitatea parametrului a înregistrat o stagnare în grupul I -

1015,55±21,95 u/c, iar în grupul II a persistat tendința de elevare a valorilor SOD-1069,33±80

u/c, (p<0,01). În continuare, la următoarea etapă de 3 și 6 luni, nivelul biomarkerului sistemului

antioxidant s-a majorat în ambele eșantioane evaluate. Către etapa de monitorizare de 12 luni s-a

documentat o ascensiune importantă a activității SOD în grupul pacienților care au administrat

nebivolol, care a dominat cu 11,2% nivelul paternului de referință și a atins o cotă valorică

statistic semnificativă și față de grupul pacienților care au primit bisoprolol (în cadrul căruia

parametrul s-a redus notabil): 1195,39±60,39 vs 805,08± 55,82 u/c, (p<0,001); (Figura 1).

Analiza corelativă în cadrul studiului curent, a pus în evidență interrelația invers proporțională

dintre activitatea SOD și nivelul DAM la pacienții monitorizați. Anterior angioplastiei

coronariene nivelul seric al DAM a fost elevat în ambele grupuri: 10,2±0,96 vs 11,8±0,99 μM/L,

aceste valori fiind statistic semnificative și depășind de 2,4 ori (p<0,001) și respectiv de 2,8 ori

(p<0,001) nivelul grupului de control- 4,26±0,20 μM/L. Grupul de control N = 37; M = 4,26

μM/L; m = 0,20. În primele 24 ore după intervenție s-a determinat o depreciere neânsemnată a

nivelului seric al DAM în grupul I-9,7±1,11 μM/L și elevarea markerului în grupul II-16,3±3,5

μM/L(p>0,05). Către perioada de 1 lună post PCI s-a remarcat deprecierea statistic semnificativă

a nivelului DAM în grupul I-7,95±0,67 μM/L față de grupul II-12,47±1,67 μM/L (p<0,05). În

continuare, la interval de 3 luni de la intervenție s-a obiectivizat tendința de scădere a nivelului

seric al biomarkerului în ambele eșantioane: 8,06±0,62 vs 8,47±0,86 μM/L(p>0,05), acest declin

al parametrului studiat a continuat și la etapa de 6 luni constituind: 7,1±0,74μM/L vs 7,63±0,87

μM/L (p>0,05). Către finele perioadei de supraveghere s-a menținut nivelul redus al DAM în

grupul pacienților care au administrat nebivolol: 7,27±1,4 μM/L, iar în grupul subiecților care au

inițiat tratament cu bisoprolol s-a depistat ascensiunea pronunțată a DAM: 12,76±2,49

μM/L(p>0,05) (Figura 2).

Cuantificarea concentrației serice a NO la etapa preprocedurală a divulgat nivelul

compromis al markerului în ambele grupuri cercetate față de paternul de referință: I grup-

55,73±2,12 μM/L (p<0,001), II grup - 61,72±3,25 μM/L (p<0,01) vs 78,67±2,72 μM/L (paternul

de referință). Grupul de control N = 12 M = 78,67 μM/L m = 2,72. Postintervențional nivelul

seric al markerului s-a devalorizat în primul grup comparativ cu grupul II: 53,19±1,71 vs

64,26±4,61 μM/L (p<0,05). La perioada de 1 lună de la procedură s-a determinat creșterea

biodisponibilității NO în grupul I - 61,85±2,62 μM/L, în acelaș timp nivelul biomarkerului în

grupul II a fost în stagnare - 61,33±3,01 μM/L (p>0,05). Dinamica concentrației serice a NO la

intervalul de 3 luni a evoluat evidențiindu-se printr-o ascensiune în ambele eșantioane studiate,

15

mai exprimată fiind în grupul I față de grupul II: 93,44±1,51 vs 78,5±7,0 μM/L, (p<0,05).

Această evidență s-a perpetuat și la perioada de 6 luni, nivelul biomarkerului înregistrând o

majorare progresivă, statistic semnificativă în I grup comparativ cu grupul II: 100,5±1,55 vs

87,27±4,3 μM/L; (p<0,01). La finele perioadei de monitorizare concentrația serică a

parametrului a înregistrat o descreștere neânsemnată în I grup - 97,54±1,62 μM/L, remarcabilă

fiind deprecierea concentrației NO în grupul II - 57,17±3,79 μM/L (p<0,001); (Figura 3).

Fig. 3. Indicii oxidului nitric și dinamica lor la etapele de studiu

Notă: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 - semnificaţia statistică a parametrului

comparativ cu valorile grupului de control.

Evaluarea activității serice a PCRhs s-a reflectat printr-un nivel crescut al markerului în

ambele grupuri cercetate la etapa preprocedurală: I grup - 5,54±0,58 mg/l vs grupul II -

5,95±1,17 mg/l (p>0,05); (Figura 4).

Fig. 4. Indicii proteinei Creactive înalt senzitive la toate etapele de studiu

Notă: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 - semnificaţia statistică a parametrului la etapa respectivă

comparativ cu nivelul inițial

Studierea comparativă pe parcursul perioadei postprocedurale a relevat creșterea nivelului

seric al biomarkerului în ambele eșantioane: 7,80±0,77 vs 7,07±0,96 mg/l; (p>0,05), iar

0

50

100

150

pre

post PCI

1lună

post PCI 3 luni

post PCI 6 luni

post PCI 12 luni

post PCI

55,73***53,19***

61,85***93,44***100,5***

97,54***

61,72**64,26*

61,33**78,52

87,2757,17***

78,6778,67

78,6778,67

78,6778,67

grupul Nebivolol grupul Bisoprolol grupul de control

0

2

4

6

8

pre post 1 lună 3 luni 6 luni 12 luni

5,54

7,8***

3,54*2,58*** 2,56**

3,31*

5,957,07

3,9 3,56 3,664,31

Nebivolol Bisoprolol

16

monitorizarea în continuare a concentrației serice a PCRhs la intervalul de 1, 3, 6 luni

postprocedural s-a reflectat prin deprecierea similară a biomarkerului în eșantioanele studiate

(p>0,05). Către finele perioadei de cercetare acest vector al declinului activității serice a PCRhs

s-a menținut în ambele grupuri: 3,31±0,3 vs 4,31±0,58 mg/l, dar fără constatarea unei diferențe

statistiv autentice între eșantioane la toate etapele de examinare (Figura 4).

3.5. Rata evenimentelor cardiovasculare majore în grupul nebivolol versus grupul

bisoprolol

Suma evenimentelor cardiovasculare majore până la etapa de 12 luni a constituit în

grupul pacienților care au inițiat tratamentul cu nebivolol – 7%, iar în grupul subiecților care au

administrat bisoprolol – 9,66%, fără a se atesta o diferență statistic autentică între grupurile

cercetate (p>0,05). Din gama ECVM evaluate s-au identificat șapte cazuri de restenoză

intra-stent în grupul pacienților care au administrat nebivolol, fiind efectuată revascularizarea

repetată a vasului țintă. ECVM înregistrate în grupul II au inclus: infarct miocardic nonfatal

depistat la 2 pacienți (3,22%), AVC a fost diagnosticat un caz (1,61%) și revascularizarea

repetată a vasului țintă a fost efectuată la 3 subiecți (4,83%) diagnosticați cu restenoză

intra-stent. Infarct miocardic fatal nu s-a înregistrat nici la un pacient.

3.6. Aprecierea biomarkerilor stresului oxidativ, disfuncţiei endoteliale și inflamației

în grupul nebivolol vs grupul bisoprolol în dependență de tipul stentului implantat

Indiferent de tipul stentului implantat și spre deosebire de medicația cu bisoprolol,

tratamentul cu nebivolol a sporit activitatea SOD cu 11% și a majorat biodisponibilitatea NO cu

24%, tangențial micșorând nivelul DAM cu 28%. Atât nebivololul cât și bisoprololul au redus

nivelul PCRhs cu 40% și respectiv 27%.

4. DINAMICA MARKERILOR STRESULUI OXIDATIV SUB TRATAMENTUL CU

NEBIVOLOL LA PACIENŢII SUPUȘI ANGIOPLASTIEI CORONARIENE

4.1. Estimarea parametrilor hemodinamici, instrumentali și a biomarkerilor stresului

oxidativ, disfuncției endoteliale, inflamației în dependență de asocierile

medicamentoase administrate

Conform regimurilor farmacoterapeutice administrate au fost identificate următoarele

subgrupuri: I subgrup – 13 pacienți care au administrat nebivolol în monoterapie, II subgrup – 57

pacienți care au primit nebivolol în asociere cu IEC, III subgrup - 19 pacienți care au efectuat

tratament cu nebivolol combinat cu IEC și cu Ca- blocante.

Evaluarea indicilor hemodinamici. Efectul terapeutic caracterizat prin micșorarea

TA<140/90 mmHg și menținerea constantă a FCC a fost similar atât în cazul monoterapiei cu

17

nebivolol, dar și la asocierea dintre nebivolol și un inhibitor al enzimei de conversie sau

nebivolol, un inhibitor al enzimei de conversie și un blocant al canalelor de calciu.

Aprecierea indicelui masei miocardului ventriculului stâng. La inițierea studiului s-a

documentat un spectru oscilatoriu al valorilor parametrului, care a constituit: 113,45±11,41

(subgrupul I) vs 129,15±4,9 (subgrupul II) vs 115,2±7,9 gr/m2

(subgrupul III); p>0,05 (Figura 5).

Fig. 5. Estimarea indicelui masei miocardului ventriculului stâng în subgrupurile studiate

Notă:*** p<0,001 - semnificaţia statistică a indicelui masei miocardului ventriculului

stâng la etapa respectivă comparativ cu valorile inițiale

La intervalul de 12 luni deprecierea parametrului a continuat în subgrupul II, iar în

subgrupul I și III au persistat valorile precedente: 109,2±8,6 vs 115,6±4,5 vs 110,3±7 gr/m2

;

p>0,05; cea mai evidentă reducere statistic veridică a cotei valorice a IMMVS comparativ cu

etapa inițială s-a înregistrat în subgrupul pacienților care au primit nebivolol combinat cu un IEC

(p<0,001) (Figura 5).

Evaluarea biomarkerilor stresului oxidativ, disfuncției endoteliale, inflamației. Terapia

combinată, în special asocierea nebivololului cu IEC s-a remarcat prin potențierea activității

sistemului antioxidant, confirmată la finalul studiului prin creșterea activității SOD cu 41,1%

față de nivelul inițial (Figura 6). Restabilirea activității SOD a contribuit la inactivarea SRO, în

special a anionului superoxid, ce a favorizat recuplarea eNOS și creșterea biodisponibilității NO

cu 90,1% în grupul pacienților care au inițiat tratamentul cu nebivolol combinat cu IEC

(Figura 7). Atât nebivololul administrat în monoterapie cât și nebivololul asociat cu IEC au

neutralizat eficient SRO, ca consecință nivelul circulant al DAM a fost în declin cu

46,4%(subgrupul I) și respectiv cu 20,3%(subgrupul II) (Figura 8). La etapa de 12 luni efectul

antiinflamator s-a evidențiat în subgrupul I și II comparativ cu subgrupul III, reflectat prin

90

100

110

120

130

pre PCI 6 luni 12 luni

113,45 109,1 109,2

129,15120,3 115,6***

115,2 110,9 110,3

subgrupul Nebivolol subgrupul Nebivolol+IEC

subgrupul Nebivolol+IEC+Ca-blocante

gr/m2

18

depreciere nivelului circulant a PCRhs față de etapa inițială cu 47,8% și 40,4% vs 26,4%

(Figura 9).

Fig. 6. Valorile superoxiddismutazei și

dinamica lor la toate etapele de studiu

Fig. 8. Indicii dialdehidei malonice și dinamica

lor la toate etapele de studiu

Fig. 7. Indicii oxidului nitric și dinamica lor la

etapele de studiu

Fig. 9. Indicii proteinei Creactive înalt

senzitivela toate etapele de studiu

Notă: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 -

semnificaţia statistică a parametrului

comparativ cu valorile grupului de control.

Notă: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 -

semnificaţia statistică a parametrului la

etapa respectivă comparativ cu nivelul inițial

4.2. Aspecte ale dinamicii biomarkerilor stresului oxidativ, disfuncției endoteliale,

statusului inflamator la pacienții cu diabet zaharat

Activitatea SOD la etapa preintervențională era compromisă cu 14,2% în subgrupul

pacienților care nu prezentau diabet zaharat și cu 4,3% în subgrupul pacienților diagnosticați cu

DZ, față de grupul de control. Pe fondal de tratament cu nebivolol s-a restabilit nivelul enzimei

în eșantionul I cu 10,9% și eșantionul II cu 12,02%, fără a se înregistra discrepanțe statistic

autentice între grupuri. Concomitent nivelul dialdehidei malonice la etapa pre PCI era elevat de 2

ori în ambele subgrupuri vs paternul de referință, la finalul studiului s-a micșorat mai accentuat

în eșantionul subiecților fără DZ cu 30,9%, iar în eșantionul cu DZ s-a redus cu 20,2 % vs grupul

de control, fără a se semnala veridicitate statistică între eșantioane. Concentrația serică a NO la

etapa pre PCI era redusă cu 29% în ambele subgrupuri, terapia cu nebivolol a favorizat

restabilirea biodisponibilității NO în mod echivalent în ambele branșe cu 24 % comparativ cu

grupul de control, veridicitate statistică între branșe nu s-a obiectivizat. PCRhs la etapa

19

preintervențională depășea valoarea de 5 mg/l în ambele branșe, la intervalul de 12 luni de la

inițierea tratamentului cu nebivolol s-a redus nivelul markerului cu 37,3% în I subgrup, iar în

subgrupul II cu 43,8%, comparativ cu nivelul inițial, valorile fiind statistic nesemnificative între

subgrupuri.

4.3. Evoluția indicilor stresului oxidativ, disfuncției endoteliale, inflamației în

dependență de tipul stentului

În perioada timpurie după intervenție, indiferent de tipul stentului implantat s-a cuantificat

accentuarea epuizării activității sistemului antioxidant care a corelat cu exacerbarea răspunsului

prooxidant. Comparativ cu debutul studiului la perioada de 12 luni de la inițierea tratamentului

cu nebivolol nivelul SOD a sporit cu 29,5% (în subgrupul pacienților cărora s-au implantat DES)

și cu 17,5% (în subgrupul subiecților cărora s-au aplicat BMS), această creștere fiind însoțită de

deprecierea DAM cu 21,5% pentru subgrupul DES și respectiv cu 33,4% pentru subgrupul BMS.

La inițierea cercetării biodisponibilitatea NO a fost redusă în ambele eșantioane, postprocedural

s-au evidențiat discrepanțe vădite ale markerului induse de intervenție, iar tratamentul de durată

cu nebivolol a stimulat la intervalul de 12 luni, producția NO cu 60,8 % (subgrupul BMS) și cu

90,2% (subgrupul DES) vs nivelul inițial. Procesul inflamator a fost în concordanță directă cu

activitatea sistemului prooxidant, manifestându-se prin nivelul ridicat al PCRhs în special în

primele 24 ore după PCI. Pe fondal de medicație cu nebivolol cascada proinflamatorie a fost

blocată, ce s-a reflectat prin deprecierea biomarkerului cu 41% (subgrupul BMS) și cu 40%

(subgrupul DES) comparativ cu nivelul inițial.

4.4. Influența tratamentului cu nebivolol asupra indicilor stresului oxidativ,

disfuncției endoteliale, inflamației în dependență de criteriile tehnice

Datele obținute ne sugerează că presiune de expandare a stentului ≥14 atmosfere s-a asociat

cu exacerbarea stresului oxidativ, accentuarea disfuncției endoteliale și promovarea inflamației.

Inițierea terapiei cu nebivolol cu durata de 1 lună a decelat o intensificare eficientă a reacțiilor

antioxidante obiectivizate prin creșterea biodisponibilității NO și reducerea atât a nivelurilor

circulante ale produșilor finali ai peroxidării lipidice cât și devalorizarea nivelului circulant al

PCRhs.

Lungimea stentului =15-30 mm sau ≥30 mm demască prezența unui proces aterosclerotic

avansat și extins, substratul căruia îl constituie disfuncția endotelială și alterarea activității

antioxidante însoțite de amplificarea răspunsului prooxidant și a statusului inflamator. Procedura

de implantare a stentului a indus accentuarea valorilor DAM și PCRhs, iar medicația cu

20

nebivolol s-a manifestat prin neutralizarea SRO, confirmată prin elevarea nivelurilor SOD, NO și

deprecierea DAM și a PCRhs.

SINTEZA REZULTATELOR OBȚINUTE

Evidențele obținute în cadrul studiului actual au confirmat particularitățile pacienților cu

angină pectorală stabilă, supuși PCI, la care se atestă prezența unui substrat patologic complex cu

implicarea stresului oxidativ, disfuncției endoteliale, inflamației. La pacienții înrolați în studiu

postprocedural s-au determinat valori compromise ale biomarkerilor SOD și NO însoțite de

niveluri înalte ale DAM și PCRhs. Pe fondalul tratamentului cu nebivolol de durată (12 luni) s-a

obiectivizat creșterea activității SOD, sporirea biodisponibilității NO, deprecierea nivelului seric

al DAM și PCRhs. Concomitent s-a evaluat influența medicației cu nebivolol asupra unor

parametri clinico-hemodinamici și instrumentali. Proprietățile nebivololului au fost evaluate prin

confruntare directă cu un alt preparat β1-blocant bisoprololul, datele obținute fiind analizate în

raport cu conceptele problemei relatate în literatură.

Cercetarea efectuată a furnizat argumente documentate privind abilitatea comună a

nebivololului și a bisoprololului de a reduce efectiv valorile TA și FCC. Atât nebivololul cât și

bisoprololul au influențat pozitiv indicii capacității fizice evaluați în cadrul testului de efort.

Spre deosebire de bisoprolol, nebivololul a acționat mai calitativ asupra parametrilor geometriei

ventriculare, prin reducerea indicelui masei miocardului ventriculului stîng [16]. Toate

obiectivele trasate în această cercetare au fost realizate, punctul forte al studiului fiind obținerea

în premieră a evidențelor bazate pe dovezi, care au confirmat proprietățile antioxidante,

antiinflamatorii ale nebivololului, tangențial cercetarea actuală a obiectivizat superioritatea

nebivololului în producerea vasodilatației mediată prin sistemul NO, la pacienții cu angină

pectorală stabilă supuși intervenției coronariene percutane cu implant de stent [17].

CONCLUZII GENERALE ŞI RECOMANDĂRI PRACTICE

CONCLUZII GENERALE

1. Datele obținute în studiul nostru corelează cu datele din literatura internațională [144],

confirmând prezența stresului oxidativ amplificat la pacienții cu angină pectorală stabilă, aceste

rezultatele au fost expuse în lucrarea proprie publicată [206]. La etapa preintervențională s-a

depistat un sistem antioxidant compromis, activitatea SOD fiind micșorată în grupul nebivolol cu

10,9% și cu 18,7% în grupul bisoprolol versus grupul de control (constituit din persoane

sănătoase). Tangențial s-a determinat elevarea statistic semnificativă a concentrației markerului

21

sistemului prooxidant DAM în ambele branșe: în grupul nebivolol de 2,4 ori și respectiv de 2,8

ori în grupul bisoprolol vs nivelul paternului de referință.

2. Pe fondalul tratamentului cu nebivolol, la etapa de 12 luni activitatea SOD s-a restabilit,

depășind cu 11,2% nivelul paternului de referință, această valoare fiind statistic semnificativă

față de grupul bisoprolol, în cadrul căruia la finalul studiului s-a constatat un nivel al

biomarkerului mai mic cu 25,13% comparativ cu nivelul grupului de control. În acelaș timp, în

grupul nebivolol nivelului DAM s-a depreciat cu 28,7%, iar în grupul bisoprolol nivelul

parametrului a înregistrat o creștere cu 8,1% vs nivelul inițial.

3. Nivelul seric al NO a fost redus preprocedural în grupul nebivolol cu 29,2% și cu 21,5% în

grupul bisoprolol, vs paternul de referință, înregistrându-se valori statistic autentice în ambele

grupuri. La intervalul de 12 luni nivelul NO a înregistrat o creștere importantă în grupul

nebivolol, depășind cu 24% nivelul paternului de referință și cota valorică fiind statistic autentică

vs grupul bisoprolol. În grupul bisoprolol parametrul s-a depreciat cu 27,3% față de grupul de

control. Aceste date se regăsesc în literatură [139, 140] și în lucrările proprii publicate [196,

197].

4. La debutul studiului răspunsul inflamator s-a manifestat prin nivelul PCRhs elevat în ambele

grupuri, la distanța de 12 luni de la inițierea cercetării statusul inflamator a înregistrat un regres,

nivelul PCRhs fiind sub 5 mg/l în ambele branșe. Concentrația PCRhs s-a redus cu 40,3% în

grupul nebivolol și cu 27,6% în grupul bisoprolol vs nivelul preprocedural, constatându-se

absența unei discrepanțe statistic veridice între grupuri.

5. Ambele regimuri farmacoterapeutice au favorizat ameliorarea indicilor testului de efort

(volumul total de lucru, durata testului, indicele utilizării energiei), fără a se înregistra o diferență

statistic veridică între grupurile studiate, doar la evaluarea indicelui - dublu produs, s-a constatat

micșorarea valorii medii a parametrului în grupul nebivolol vs grupul bisoprolol, această

discrepanță fiind statistic autentică. Spre deosebire de bisoprolol, nebivololul a indus modificarea

parametrilor geometriei ventriculare stângi, confirmată prin micșorarea vădită, statistic veridică

cu 7% a indicelui masei miocardului ventriculului stâng comparativ cu nivelul preprocedural,

aceste evidențe au fost redate în lucrarea proprie publicată [210] și corespund cu datele

cercetărilor descrise în literatură [212, 213].

6. Pacienții incluși în studiu au prezentat la etapa inițială un nivel crescut al acidului uric,

gama-glutamiltranspeptidazei și fosfatazei alcaline, evidențe similare fiind menționate în

literatură [148]. La finalul studiului valorile medii ale parametrilor biochimici s-au redus în mod

22

similar, diferențe statistic veridice nu s-au determinat între branșele studiate, însă nivelul

parametrilor s-a depreciat statistic semnificativ comparativ cu nivelul inițial: acidul uric s-a redus

cu 34,4% în grupul nebivolol și cu 26% în grupul bisoprolol; de asemenea s-a depreciat nivelul

γ-GT cu 66,4 % și respectiv cu 61,2%; iar rata incrementului fosfatazei alcaline a constituit

40,2% vs 34%.

7. Rezultatele studiului nostru prospectiv evidențiază faptul că rata evenimentelor

cardiovasculare majore pe perioada studiului (12 luni), nu au înregistrat un decalaj statistic

semnificativ între grupurile studiate, constituind în grupul nebivolol – 7%, iar în grupul

bisoprolol – 9,66%. În grupul nebivolol la 7% subiecți s-a efectuat revascularizarea vasului țintă,

iar în grupul bisoprolol la 4,83% pacienți. Spre deosebire de grupul nebivolol în cadrul grupului

bisoprolol s-au identificat cazuri de AVC și IM nonfatal (confirmate prin prezența modificărilor

markerilor alterării miocardice).

8. Administrarea unei scheme terapeutice compusă din nebivolol asociat cu un IEC s-a remarcat

printr-un beneficiu clinic superior, confirmat prin ameliorarea parametrilor instrumentali, în

special reducerea statistic veridică a valorii IMMVS cu 10,5% comparativ cu valoarea

preprocedurală. Tangențial s-a remarcat creșterea activității SOD cu 41,1% și NO cu 90,1%;

asociindu-se deprecierea DAM cu 20,3% și PCRhs cu 40,4% vs nivelul inițial, aceste rezultatele

fiind reflectate în lucrarile proprii [206, 211].

9. În perioada timpurie după intervenție, indiferent de tipul stentului implantat s-a cuantificat

accentuarea disfuncției endoteliale și amplificarea răspunsului inflamator. La intervalul de 12

luni, nivelul seric al NO s-a majorat cu 60,8 % în subgrupul BMS și cu 90,2% în subgrupul DES,

iar valoarea PCRhs s-a depreciat cu 41% în subgrupul BMS și cu 40% în subgrupul DES

comparativ cu nivelul inițial, aceste valori nu au fost statistic semnificative între subgrupurile

evaluate, datele obținute fiind menționate în lucrarea proprie publicată [208] .

10. Problema științifică soluționată în teză constă în stabilirea eficienței tratamentului de durată

(12 luni) cu nebivolol vs bisoprolol asupra markerilor stresului oxidativ la pacienții supuși

angioplastiei coronariene, ceea ce a permis elaborarea unei strategii terapeutice în funcție de

prezența diabetului zaharat, tipul stentului și criteriile tehnice. Datele obținute în rezultatul

studiului au completat lucrările din domeniul cardiologiei cu referință specială la acțiunea

pleiotropă a nebivololului în tratamentul de durată.

23

RECOMANDĂRI PRACTICE

1. Inițierea preprocedurală a tratamentului cu Nebivolol la pacienții cu angină pectorală stabilă

supuși angioplastiei coronariene cu implant de stent, ar putea ameliora sau poate chiar inversa

disfuncția endotelială indusă de procedură, datorită profilului farmacologic complex al

Nebivololului, confirmat în studiul actual prin efectele calitative antioxidante, antiinflamatorii și

în special vasodilatatorii, care s-au menținut pe parcursul a 12 luni.

2. Terapia de durată a demonstrat că Nebivololul influențează benefic indicii capacității fizice,

controlează eficient valorile tensionale, astfel poate fi pe larg utilizat ca remediu antiischemic şi

antihipertensiv.

3. Nebivololul poate fi inclus în schemele terapeutice la pacienții cu hipertrofie ventriculară

stângă de geneză hipertensivă, deoarece posedă capacitate antihipertrofică, posibil mediată pe

calea sistemului NO, validată prin dinamica pozitivă a parametrilor geometriei ventriculare.

4. Aplicarea unei strategii terapeutice asociate, care ar include nebivololul și un IEC, ar putea

oferi un beneficiu clinic superior, prin ameliorarea indicelui masei miocardului ventriculului

stâng și a biomarkerilor stresului oxidativ (SOD și DAM), inflamației (PCRhs) și disfuncției

endoteliale (NO).

BIBLIOGRAFIE

1. Windecker S, Stortecky S, Stefanini GG, et al. Revascularisation vs. Medical Treatment in

Patients With Stable Coronary Artery Disease: A Network Meta-Analysis. În: BMJ, 2014, 348,

g3859.

2. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. A treia definiție universală a infarctului miocardic. În:

Revista Romănă de Cardiologie, 2012, vol.22, supliment C, p.7-11.

3. Vanhoutte P.M. Regeneration of the endothelium in vascular injury. In: Cardiovascular Drugs

And Therapy, 2010, vol.24, nr.4, p.299-303.

4. Ma L. et al. Nebivolol improves diastolic dysfunction and myocardial remodeling through

reductions in oxidative stress in the transgenic (mRen2) rat. In: Am. J. Physiol. Heart Circ.

Physiol., 2012, vol.302, p.2341-2351.

5. Gao Y., Vanhoutte P.M. Nebivolol: an endothelium-friendly selective β1-adrenoceptor

blocker. In: J. Cardiovasc. Pharmacol., 2012, p.59, nr.1, p.16-21.

6. Vanhoutte P. M. Endothelial Dysfunction-The First Step Toward Coronary Arteriosclerosis. In:

Circ. J., 2009, vol.73, p.595-601.

7. Michels R., Krasznai K., Mäkel W. NEbivolol inhibition of coronary artery smooth muscle cell

proliferation after percutaneous coronary artery intervention. Results of the NESCIO Study, a

randomized, double blind trial. In: Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci., 2011, vol.15, nr.11, p.1264.

24

8. Mercanoglu G. et al. Nitric oxide mediated effects of nebivolol in myocardial infarction: the

source of nitric oxide. In: Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2015, vol.19, nr.24, p.4872-4889.

9. Seo G.W. et al. Impact of Carvedilol versus β1-selective β blockers (bisoprolol, metoprolol,

and nebivolol) in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous

coronary intervention. In: Am. J. Cardiol., 2015, vol.116, nr.10, p.1502-1508.

10. Kamp O. et al. Nebivolol: haemodynamic effects and clinical significance of combined beta-

blockade and nitric oxide release. In: Drugs, 2010, vol.70, nr.1, p.41-56.

11. Pyka-Fosciak G. et al. Efect of nebivolol treatment on atherosclerotic plaque components in

apoe-knockout mice. In: Journal of physiology and pharmacology, 2013, vol.64, nr.6, p.745-

750.

12. Elkahlout A. ș.a. Revascularizarea percutană a unei ocluzii cronice totale a arterei descendente

anterioare. În: Revista Romănă de Cardiologie, 2012, vol.22, supliment A, p.77.

13. Ciobanu L. Evaluarea markerilor stresului oxidativ în perioada timpurie după angioplastie

coronariană. În: Revista Romănă de Cardiologie. 2013, vol.23, supliment B, p.178-179.

14. Dursun S. et al. The antioxidant and anti-inflammatory effects of pravastatin and nebivolol in rat

aorta. In: Anadolu Kardiyol. Derg., 2014, vol.14, nr.3, p.229-233. (7)

15. Revenco V., Ochișor V. Influența ß-adrenoblocantului selectiv nebivolol asupra metabolismului

lipidic la pacienţii cu sindrom metabolic. În: Analele ştiinţifice ale USMF„Nicolae Testemiţanu”,

2011, vol. 12, nr.3, p.13-17.

16. Simionov L. ș.a. Dinamica biomarkerilor în funcție de terapia pacienților supuși angioplastiei

coronariene. În: Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe Medicale, 2016, vol. 51,nr.2,

p.116-122.

17. Simionov L. Corelația dintre disfuncția endotelială și tratamentul cu nebivolol vs bisoprolol la

pacienții supuși angioplastiei coronariene. În: Revista Romănă de Cardiologie, 2015, vol.25,

p.274-275.

LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE LA TEMA TEZEI

1. Articole în diferite reviste ştiinţifice

1.1. În reviste din Registrul Naţional al revistelor de profil, cu indicarea categoriei

1. Simionov L. Impactul tratamentului cu nebivolol asupra markerilor stresului oxidativ și

statutului antioxidant la pacienții supuși intervenției coronariene percutane cu implant de stent.

În: Buletinul academiei de ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe Medicale, 2014, nr. 4, vol. 45, p.40-44

(Categoria B).

25

2. Simionov L. Evaluarea efectelor tratamentului cu nebivolol asupra parametrilor disfuncției

endoteliale și a stresului oxidativ în perioada precoce și tardivă după angioplastia coronariană. În:

Sănătate publică, economie și management în medicină. 2016, nr. 5, vol. 69, p. 25-30

(Categoria B).

3. Simionov L., Ivanov V., Popovici M., Ciobanu L, Cobeţ V., Popovici I., Surev A., Ciobanu

N., Dumanschi C., Ochișor V., Bezer G. Dinamica biomarkerilor în funcție de terapia pacienților

supuși angioplastiei coronariene. În: Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe

Medicale. 2016, nr.2, vol. 51, p.116-122 (Categoria B).

4. Dumanschi C., Simionov L. Efectul statinelor asupra oxidului nitric în perioada precoce şi

tardivă după angioplastia coronariană. În: Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe

Medicale. 2014, nr. 4, vol. 45, p.44-49 ( Categoria B).

5. Bezer G., Vudu L., Dumanschi C., Simionov L. Tabloul clinic, diagnosticul şi tratamentul,

inclusiv cu statine a hipotiroidiei primare. În: Curierul medical 2015, nr.2 vol.58, p.40-45

(Categoria B).

6. Dumanschi C., Ivanov V., Simionov L., Ivanov V., Fuior S., Melnic T. Rata evenimentelor

cardiovasculare majore la pacienții expuși angioplastiei coronariene. În: Buletinul Academiei de

Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe Medicale. 2016, nr.2, vol. 51, p.112-116 (Categoria B).

2. Materiale/ teze la forurile ştiinţifice

2.1. Conferinţe internaţionale (peste hotare):

7. Simionov L. Ivanov V., Dumanschi C., Ciobanu L., Popovici I., Jucovschi C. The effects of

nebivolol versus bisoprolol treatment on endothelial dysfunction in patients undergoing coronary

angioplasty with stent implantation. In: European Heart Journal 2016, nr.37, p.1309-1310.

8. Simionov L., Ivanov V., Ciobanu L., Popovici I., Cobeţ V., Popovici M., Surev A., Ciobanu

N., Bezer G. Efectele tratamentului cu Nebivolol vs Nebivolol asociat cu Ramipril la pacienții cu

angină pectorală stabilă și hipertensiune arterială, supuși angioplastiei coronariene. În: Revista

Romănă de Cardiologie, 2016, Supplement p.240.

9. Simionov L., Ivanov V., Ciobanu L., Popovici I., Cobeţ V., Popovici M., Dumanschi C.,

Ciobanu N., Bezer G. Evoluția biomarkerului disfuncției endoteliale sub tratamentul cu

nebivolol la pacienții supuși angioplastiei coronariene în dependență de tipul stentului

implantat. În: Revista Romănă de Cardiologie, 2016, Supplement p. 41.

10. Simionov L., Ivanov V., Ciobanu L., Popovici I., Cobeţ V., Popovici M. The impact of the

treatment with nebivolol vs bisoprolol in patients with arterial hypertension and angina pectoris

stable. In: Journal of Hypertension Research, 2016, vol.2, Supplement 1, p.76.

26

11. Simionov L. Corelația dintre disfuncția endotelială și tratamentul cu nebivolol vs bisoprolol

la pacienții supuși angioplastiei coronariene. În: Revista Romănă de Cardiologie, 2015, Vol.25,

p.274-275.

12. Cobeţ V., Panfile E., Ciobanu L, Ivanov V., Popovici I., Moraru I., Dumanschi C., Simionov

L., Lazu M., Popovici M.. The TNF-alpha and ET-1 inhibition mitigates ischemia-reperfusion

impact in diabetes induced heart failure. In: Heart Failure 2015/2nd World Congress on Acute

Heart Failure 2015, nr.17, p.238.

13. Ciobanu L., Popovici M, Costin S., Cobeţ V., Popovici I., Ivanov V., Dumanschi C., Lazu

M., Simionov L. Morphological and circulatory markers of the in-stent restenosis: matching and

relevance. In: European Heart Journal 2015, nr.36, p.1167.

14. Grosul I., Simionov L., Dumanschi C., Ciobanu L., Ivanov V., Popovici I.. Dozele mici de

statină în prevenţia secundară la pacienţii supuşi intervenţiei coronariene percutanate. În: Revista

Romănă de Cardiologie. 2014, Supliment, p.242-243.

2.2. Conferinţe internaţionale în republică:

15. Grosul I., Simionov L. Effect of low dose statins in secondary prevention in patiens

undergoing percutaneous coronary intervention. In: Abstract book. MedEspera 2014 5-th

International Medical Congress For Students and Young Doctors May 14-17, 2014, p.67-68.

27

ADNOTARE

Simionov Lilia, „Efectele nebivololului asupra stresului oxidativ la pacienții supuși

intervenției coronariene percutane”. Teză de doctor în științe medicale. Chişinău, 2017.

Teza constă din introducere, 4 capitole, concluzii generale și recomandări, bibliografie

din 213 titluri. Lucrarea este expusă pe 140 de pagini text de bază. Materialul ilustrativ include

51 de tabele şi 23 figuri. Rezultatele obţinute sunt publicate în 15 lucrări ştiinţifice.

Cuvinte-cheie: stres oxidativ, nebivolol, intervenție coronariană percutană, disfuncție

endotelială, evenimente cardiovasculare majore.

Domeniul de studiu: cardiologie.

Scopul: Evaluarea efectelor nebivololului asupra dinamicii de durată a markerilor

stresului oxidativ, inflamației, disfuncției endoteliale la pacienții supuși angioplastiei

coronariene.

Obiectivele lucrării: Estimarea efectelor tratamentului cu nebivolol versus bisoprolol

asupra biomarkerilor stresului oxidativ, disfuncției endoteliale și statusului inflamator. Stabilirea

corelației dintre tratamentul cu nebivolol și stresul oxidativ în dependență de terapia asociată

administrată și tipul stentului implantat. Identificarea evenimentelor cardiovasculare majore în

perioada imediată și tardivă de la intervenția coronariană percutană.

Noutatea și originalitatea științifică: Cercetare actuală furnizează dovezi suplimentare

privind implicarea stresului oxidativ în patogenia alterărilor coronariene post PCI. În premieră în

țara noastră s-a evaluat evoluția biomarkerilor stesului oxidativ pe fundalul tratamentului cu

nebivolol la pacienții cu angină pectorală stabilă supuși PCI.

Problema ştiinţifică soluţionată în teză constă în stabilirea eficienței tratamentului de

durată (12 luni) cu nebivolol vs bisoprolol asupra markerilor stresului oxidativ la pacienții supuși

angioplastiei coronariene.

Semnificaţia teoretică: S-au obținut date obiective noi în ceea ce privește dinamica

markerilor stresului oxidativ, inflamației, disfuncției endoteliale în primele 24 ore după

intervenția coronariană percutană și evoluția biomarkerilor pe parcursul a 12 luni, pe fondalul

terapiei de durată cu nebivolol.

Valoarea aplicativă a lucrării: Nebivololul administrat în doza medie de 5 mg/zi a

indus efecte pronunțate antioxidante, însoțite de creșterea biodisponibilității NO și reducerea

statusului inflamator.

Implementarea rezultatelor ştiinţifice: Rezultatele studiului au fost aprobate ca valoare

ştiinţifică şi implementate în activitatea curativă curentă a IMSP Institutul de Cardiologie, IMSP

Spitalul Clinic Municipal ,,Sfânta Treime” și în procesul didactic la USMF ”Nicolae

Testemițanu”.

28

РЕЗЮМЕ

Симионов Лилия, "Влияние небиволола на оксидативный стресс у больных,

перенесших чрескожное коронарное вмешательство" Диссертация на соискание

ученой степени доктора медицинских наук. Кишинев, 2017.

Диссертация состоит из введения, 4 разделов, выводов, практических

рекомендаций, библиографии из 213 источников. Работа написана на 140 страниц

основного текста и включает 51 таблиц, 23 рисунка. Результаты исследования

опубликованы в 15 научных работах.

Ключевые слова: оксидативный стресс, небиволол, чрескожное коронарное

вмешательство, дисфункция эндотелия, рестеноз, основныe сердечно-сосудистыe

события.

Область исследования: кардиология.

Цель: Оценка влияния небиволола на динамику маркеров оксидативного стресса,

воспаления, эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших коронарную

ангиопластику.

Задачи исследования: Оценка влияние небивололa по сравнению с бисопрололом на

биомаркеры оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, воспаления.

Установление взаимосвязи между лечением небивололом и оксидативным стрессом в

зависимости от назначеной комбинированной терапии и типа имплантированного стента.

Определение основных сердечно-сосудистых событий в ближайшем и отдаленном

периоде после чрескожное коронарное вмешательство.

Новизна и оригинальность исследования: Настоящее исследование предоставляет

доказательства участия оксидативного стресса в патогенезе коронарных изменений

которые развиваются после коронарной ангиопластики. Впервые в нашей стране была

оценена эволюция биомаркеров оксидативного стресса после коронарной ангиопластики

на фоне лечения небивололом .

Разрешенная научная проблема: Cocтоит в установление эффективности

продолжительности лечения (12 месяцев) с небиволола против бисопролола на маркеры

окислительного стресса у больных, перенесших коронарную ангиопластику.

Теоретическая значимость: Исследование предоставило объективные данные о

динамике маркеров окислительного стресса, воспаления, эндотелиальной дисфункции в

течение 24 часов после чрескожного коронарного вмешательства и развитие биомаркеров

в течение 12 месяцев, на фоне терапии небивололoм.

Практическая значимость работы: Средняя доза небиволoла 5 мг/сут определяет

выраженный антиоксидантивный эффект, сопровождающийся повышением

биодоступности NO и уменьшения воспалительного состояния.

Результаты внедрения: Результаты исследования были оценены как научно значимые и

внедрены в текущую деятельность Института Кардиологии, Mуниципальной клинической

больницы ,,Sfânta Treime” и включены в программу обучения студентов Государственного

Университета Медицины и Фармации «Николае Тестемицану».

29

SUMMARY

Simionov Lilia, "The effects of nebivolol on oxidative stress in patients undergoing

percutaneous coronary intervention." PhD thesis in medical sciences. Chisinau, 2017.

This thesis consists of introduction, four chapters, conclusions, practical recommendations,

bibliography with 213 sources. The paper is exposed on 140 pages of basic text. Illustrative

material include 51 tables and 23 figures. The obtained results are published in 15 scientific

works.

Key words: oxidative stress, nebivolol, percutaneous coronary intervention, endothelial

dysfunction, restenosis, major cardiovascular events.

Domain of research: cardiology.

Goal: Evaluation of the effects of nebivolol on the long-term dynamics of oxidative stress,

inflammatory, endothelial dysfunction markers in patients undergoing coronary angioplasty.

Objectives of research: Estimating the effects of treatment with nebivolol vs bisoprolol on the

biomarkers of oxidative stress, endothelial dysfunction and inflammatory status. Assessment of

the correlation between the treatment with nebivolol and oxidative stress, depending on the

associated therapy and the type of stent implanted. Identification of major cardiovascular events

in the immediate and late period since the percutaneous coronary intervention.

Novelty and originality of research: The current research provides supplementary evidence

regarding the involvement of oxidative stress in the pathogenesis of coronary alterations after

PCI. For the first time in our country was evaluated the evolution of the oxidative stress

biomarkers on the background of the treatment with nebivolol in patients with stable angina

pectoris undergoing PCI.

Scientific problem solved in the thesis consists of establishing the effectiveness of long tern

treatment (12 months) with nebivolol vs bisoprolol on the markers of oxidative stress in patients

undergoing coronary angioplasty.

Theoretical value: New objective data has been obtained regarding the markers dynamics of

oxidative stress, of inflammation, and of endothelial dysfunction within 24 hours after the

percutaneous coronary intervention and the biomarkers evolution during 12 months, on the

background of long term nebivolol therapy lasting.

Applied value: Nebivolol administered in the average dose of 5 mg/day induced antioxidant

pronounced effects, accompanied by the rising of NO bioavailability and the reducing of

inflammatory stress.

Practical implementation: The study’s results were estimated as scientific valuable and have

been implemented in current curative activity at the Institute of the Cardiology, Municipal

Hospital ,,Sfânta Treime” and employed in academic at the State Medical and Pharmaceutical

University "Nicolae Testemitanu".

30

SIMIONOV LILIA

EFECTELE NEBIVOLOLULUI ASUPRA STRESULUI

OXIDATIV LA PACIENȚII SUPUȘI INTERVENȚIEI

CORONARIENE PERCUTANE

321.03. - CARDIOLOGIE

Autoreferatul

tezei de doctor în științe medicale

Aprobat spre tipar:10.04.2017 Formatul hârtiei 60x84 1/16

Hârtie ofset. Tipar ofset. Tirajul 50 ex.

Coli de autor 1,8 Comanda Nr. 00909

Tipografia “ArtPligraf” Puskin 8.