血小板輸血ガイドラインjikeimasuika.jp/icu_st/150421_ketu.pdfガイドラインを理解する上で必要な知識!GRADE3system3!出血の評価基準3...

Ann Intern Med. 2015;162:205-‐213. IF:16.1

血小板輸血ガイドライン

慈恵ICU勉強会 2015/4/21 葛飾岩井

GLの概要

ü  アメリカ輸血銀行協会(AABB)が作成

ü 21人のエキスパート　　　　15名(AABB); 血内医,病理医　　　　5名(各学会); 脳外,心外,ICU,麻酔,血内医　　　　1名; GRADEシステムの担当 ü 成人が対象 ü 1900-‐2014までの臨床研究をレビュー

ü 73の引用文献(17RCT, 53観察研究) ü GRADEシステムによるRecommenda@onの作成

ü 6つのRecommenda@on

6つのRecommenda*on =よくある臨床シチュエーションでの勧告=

ü R1, 骨髄抑制時は出血性合併症予防のためPLT1万で輸血.

ü R2, 待機的CV挿入時はPLT2万で輸血.

ü R3, 待機的診断的腰椎穿刺時はPLT5万で輸血.

ü R4, 待機的手術(神経系除く)ではPLT5万で輸血.

ü R5, 心外手術患者での予防的血小板輸血は推奨しない.

ü R6, 抗血小板薬服用脳出血患者に対する推奨は示せなかった.

ガイドラインを理解する上で必要な知識

ü GRADE system

ü 出血の評価基準　　Modified WHO Bleeding Scale 　　 (⇒研究アウトカムとして採用)

ü 日赤PC-‐LRの概要　　 (⇒含有血小板数に注意)

GRADE* system Quality of evidence 4段階評価, “質”

Strength of recommendaRon 2段階評価, “強さ”

High Strong

Moderate

Low Weak

Very low

BMJ. 2008; 336: 924-‐6. BMJ. 2008; 336: 1049-‐51.

良質

*Grading of RecommendaRons Assessment, Development and EvaluaRon

出血性病態の評価基準 (Modified WHO Bleeding Scale)

Grade 症状例

1 Minor Bleeding

紫斑，点状出血，皮下出血などの軽度の皮膚出血や一過性の粘膜出血

2 Moderate Bleeding

皮下血腫や持続的な粘膜出血（口腔，鼻腔，性器，血痰，血尿，吐下血）や侵襲部位出血

3 Severe Bleeding

赤血球輸血を要するもの循環動態が不安定なもの

4 DebilitaRng Bleeding

循環動態が極めて不安定なもの致命的出血中枢神経系出血をきたしたもの

問題

出血

日赤のPC-‐LR概要

Platelet Concentrates Leukocytes Reduced 白血球除去処理済み

規格含有血小板容量

10U 2×10 11 個 200mL

20U 4×10 11 個 250mL

容量; 1U=20mL, 2U=40mL, 5U=100mL, 15U=250mL

値段; 10U=8万円

至適投与Doseを検討するときに重要だからご記憶あれ

『濃厚血小板-LR「日赤」』添付文書より

6つのRecommenda*onの解説

さっそくはじめよう!!

ü R1, 骨髄抑制時は出血性合併症予防のため

PLT1万で輸血.




ü R5, 非血小板減少患者での予防的血小板輸血は推奨しない


RecommendaRon 1

Quality of evidence; moderate Strength of recommendaRon; strong

補足 1, 治療による骨髄抑制性血小板低下症に対する血小板輸血は Spontaneous bleedingの予防目的である.

2, Single apheresis unit*の投与が奨められる.

3, 更に多量はさほど効果が無い, 半量投与は同等の効果がある. *: PLT: 3-‐4×10 11 個 ≒ 日赤PC20U程度

(1)予防投与か治療投与か？

(2)いくつ以下で輸血すべきか？

(3)どのぐらいの量を輸血すべきか？

血小板輸血の悩みどころ

血液悪性腫瘍患者での検討を次々とご紹介!!

(1)予防投与か治療投与か

ü 予防投与; ProphylacRc transfusion

予め設定された血小板数を下回ったら　　出血症状がなくても血小板輸血する (最近のRCTでは閾値をPLT1万に設定) ü 治療投与; TherapeuRc transfusion

　　出血症状が出現したら輸血する

治療投与で許されるなら, PLT投与機会は相当減るはず. でも, 致命的な出血イベントを起こしそうで怖い.

3つのRCT n

予防群 vs. 治療群主な結果

Am J Hematol 1982 *1

56 (Child)

PLT<2万 vs.出血症状出現

・予防群で出血イベント減少

・死亡までの期間不変

Lancet 2012 *2

391 (16-‐80才)


・治療群で輸血頻度3割減少

・全体では予防群で出血イベント減少 (AML;⇩, PBSCT;⇒)

NEJM 2013 *3

600 (18才<)


・出血イベントは予防群で低いが有意差なし

・初出血イベントまでの期間は治療群で短い

*1; Am J Hematol. 1982;12:347-‐56. *2; Lancet. 2012;380:1309-‐16. *3; N Engl J Med. 2013;368:1771-‐80.

メタ解析をどうぞ

予防群治療群 OR

(95%CI)

G2,3,4 Bleeding (All Pt)

36.4% (192/528)

49.7% (258/519)

0.53 (0.32-‐0.87)

G2,3,4 Bleeding (化学療法群)

41.2% (77/187)

68.0% (115/169)

0.34 (0.22-‐0.52)

G2,3,4 Bleeding (HPCT群)

33.4% (103/308)

40.9% (128/313)

0.48 (0.12-‐1.92)

死亡率 2.4% (13/545)

3.0% (16/531)

0.72 (0.30-‐1.55)

出血関連死亡 0.6% (3/544)

0.8% (4/530)

0.54 (0.09-‐3.1)

・予防群では輸血頻度増える (輸血有害事象は増えない, Underpower?)

・予防群では出血イベントが減る (特にHPCT以外, AMLとか)

予防投与は妥当

(2)いくつ以下で輸血すべきか

１万? 3万? 2万?

1万 vs. 2万 vs. 3万

1万で輸血が許されるなら, PLT投与機会は相当減るはず. でも, 致命的な出血イベントを起こしそうで怖い.

Chicken race

4つのRCT n Method 主な結果

J Clin Oncol 1997 *1

78 (17才<)

<1万群

vs. <2万群

・出血イベントは両群有意差なし

・1万群は予防投与が減少する・1万群は治療投与が増加する

NEJM 1997 *2

255 (16才<)

<1万群

vs. <2万群


・1万群はPLT投与が減少する・RCC輸血頻度は有意差なし

Biol Blood Marrow

Transplant

2002 *3 159

(Median>40才)

<1万群

vs. <2万群


・1万群はPLT投与が減少する

TRANSFUSION 2005 *4

166 (Median>30才)

<1万群

vs. <3万群


・1万群はPLT投与が減少する・RCC輸血頻度は有意差なし

*1; J Clin Oncol. 1997;15:1143-‐1149. *2; N Engl J Med. 1997;337:1870-‐5. *3; Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8:569-‐76. *4; TRANSFUSION.2005;45:1064-‐1072. メタ解析をどうぞ

<1万 <2万 OR

(95%CI)

G2,3,4 Bleeding 21.6% (71/329)

17.6% (58/329)

0.74 (0.41-‐1.35)

死亡率 20.4% (51/250)

17.8% (43/242)

0.7 (0.4-‐1.22)

出血関連死亡 0.3% (1/329)

0% (0/329)

0.37 (0.02-‐9.22)

ü PLT1万まで血小板輸血を我慢しても出血イベントは増えない

ü PLT1万を閾値にするとPLT輸血頻度が減少し　 RCC輸血が増えることもない

血液悪性腫瘍患者では・・・


Low dose Standard dose

vs. vs.

日赤PC 10U = 2×10 11 個　

　これに注意して文献を読む！！

10U 20U 40U

High dose

4つのRCT n Transfusion dose

(日赤製剤換算) 主な結果

TRANSFUSION 1973 *1

文献入手できず

TRANSFUSION

2004 *2 111 (16才<)

10U群

vs. 20U群


・10U群はPLT投与が減少する

Blood

2009 *3 119 7.5-‐15U群

vs. 15-‐30U群

・Low群でG4出血が多く研究中止・全出血イベントは両群有意差なし

NEJM 2010 *4 1272 10 vs. 20 vs.

40U群

・G2以上の出血イベントは3群有意差なし

・G3,4の重篤な出血イベントも有意差なし

*1; TRANSFUSION. 1973;13:283-‐90. *2; TRANSFUSION. 2004;44:1711-‐1719. *3; Blood. 2009;113:1564-‐1573. *4; N Engl J Med. 2010;362:600-‐13. メタ解析をどうぞ

Low dose (≒10U*1)

Standard dose (≒20U*1)

OR (95%CI)

G2,3,4 Bleeding 59.5% (335/563)

58.0% (330/569)

0.91 (0.70-‐1.19)

死亡率 1.7% (9/531)

0.7% (4/539)

0.43 (0.13-‐1.42)

出血関連死亡 0% (0/531)

0% (0/539)

Not pooled

ü  10U輸血でも出血イベントは増加しない ü  20Uの輸血で十分すぎる ü  20U以上投与しても意味が無い

*1; 日赤製剤換算

(1)予防投与か治療投与か？

(2)いくつ以下で輸血すべきか？


血小板輸血の悩みどころ

血液悪性腫瘍患者では

『朝の採血PLT1万以下で, PLT輸血20U*投与』で良い. *; 日赤製剤換算





ü R5, 心外手術患者での予防的血小板輸血は推奨しない


RecommendaRon 2

Quality of evidence; low Strength of recommendaRon; weak

Transfusion. 2011;51:2269-‐76.

ü 非トンネル型CVで検討した最大の研究 ü 単施設・後向き観察研究, スイス ü 白血病患者(化学療法, 幹細胞移植) ü 193名, 604本のカテ ü 経験豊富な麻酔科医か集中治療医が術者 ü セルジンガー法 ü エコーガイド下穿刺ではない？(記載なし)

患者背景

穿刺位置　　鎖骨下　　内頸

85% 15%

施行前のPLT輸血　　あり　　なし　

25% 75%

性別　　男性　　

59%

施行前のPLT値平均　　 8.7万

施行前のPLT 　　2万未満　　2-‐5万　　5-‐10万　　10万以上　　不明

15% 24% 15% 44% 1%

臨床的出血リスク　　ヘパリン投与　　Nsaids投与　　DIC 　　その他　　なし

3% 3% 2% 1% 91%

PLT2万未満は穿刺前にPLT輸血する

PLT数(万)

1.4⇒2.7 1.5⇒2.7

3.1 3.1 4.5 4.6 5.5 12.6

PT(%)

97 100 76 116 113 86 73 107

APTT(s)

(ー) 25 42 32 26 27 23 25

Risk

No No

Heparin No No No No No

挿入部位

鎖骨下鎖骨下鎖骨下鎖骨下鎖骨下内頸

鎖骨下鎖骨下

604CVC (193患者)

Grade2 4%(8CVC)

Grade1 96%

出血イベント

32%(190CVC)で発生

Grade1; 介入不要な出血徴候. Ex.局所血腫 Grade2; 非侵襲的局所圧迫が必要な出血 Grade3; 輸血・アンギオ・内視鏡・外科手術を要する出血 Grade4; 生命危機に瀕する出血

ü Grade1出血は182CVC ü Grade2出血は8CVC ü Grade3-‐4はなし ü 凝固異常患者はなし

Grade1の詳細は提示なし

PLT>2万でも出血するのね

Pre transfusion model Post transfusion model

PLT(万) OR (95%CI) p

OR (95%CI) p

<2 2.88 (1.23-‐6.75)

0.015 2.84 (1.34-‐6.02)

0.006

2-‐5 1.27 (0.74-‐2.18)

0.38 1.45 (0.91-‐2.31)

0.12

5-‐10 1.60 (0.98-‐2.63)

0.062 1.48 (0.94-‐2.33)

0.09

10<= Ref Ref

出血イベントリスクに関する多変量解析

ORは,性別,白血病診断,挿入部位,臨床的出血リスクの有無,予防的血小板輸血の有無で調整 Pretransfusion model; 予防的血小板輸血投与前のPLT値で解析 Poscransfusion model;予防的血小板輸血投与後のPLT値で解析

血小板2万未満だと出血イベントリスクが有意に増える





ü R5, 心外手術患者患者での予防的血小板輸血は推奨しない


RecommendaRon 3

Quality of evidence; very low Strength of recommendaRon; weak

JAMA. 2000;284:2222-‐2224.

ü 診断的腰椎穿刺で検討した最大の研究 ü 単施設・後向き観察研究, アメリカ ü 白血病患者(小児;平均5.5才) ü 958名, 5442回の穿刺 ü 術者・穿刺器具の詳細記載なし

ü 調査項目　・穿刺直前のPLT数　・RBC/HPF⇒髄液中にどのくらいRBCいるか　・PLT輸血頻度　・穿刺による合併症頻度

ü 合併症定義　・神経学的異常(頭痛・嘔気は除く) 　・感染症状　・出血症状

ü TraumaRc LPの定義　・500RBC/HPC以上　

PLT<2万 0-‐1.75%

PLT<5万 0-‐0.37% ちなみに

TraumaRc LP; 10.5%

合併症頻度

・詳しい合併症内訳は記載なし(大したことないものだけと記載). ・2万以下と5万以下だと合併症頻度が結構違う. ・いずれにせよそんなに危険な手技ではない？・ただし、小児. 穿刺針が大人より細い可能性. 手技も多分簡単.

Ann Hematol. 2003;82:570–573.

ü 成人の診断/治療的腰椎穿刺の最大の研究 ü 単施設・後向き観察研究, スイス ü 白血病患者(成人;18歳以上,平均38才) ü 66名, 195回の穿刺 ü 術者・穿刺器具の詳細記載なし

ü 調査項目　・RBC/HPF⇒髄液中にどのくらいRBCいるか　・穿刺による合併症頻度

ü 合併症定義　・神経学的異常(頭痛・嘔気は除く) 　・感染症状　・出血症状

ü TraumaRc LPの定義　・500RBC/HPC以上　

※穿刺日朝のPLTが2万以下なら予防的輸血.1時間後に穿刺

予防的輸血後PLT数

全患者 2-‐3万 3-‐5万 5-‐10万 10万以上

穿刺数 195 35 40 43 77 予防的

輸血回数※ 37 16 10 11 0

PLT平均 3.2万 2.4万 3.7万 6.0万 22.7万

TraumaRc LP (%)

14 (7.1%)

6 (17.1%)

4 (10%)

3 (6.9%)

1 (1.2%)

ü PLTが低いとTrauma@c LPが増える. ü 合併症は5例(髄膜炎:3, 痙攣:1, TIA:1)⇒血腫/麻痺とかはない. ü 合併症はPLT数と相関がなかった様子(2.3-‐24.7万の患者で出現). ü Sample sizeの少なさは否めない. ü この結果から予防的PLT投与の閾値を設定するのは困難.

ふえる







RecommendaRon 4


Am J Hematol. 1987; 26: 147-‐55.

ü 術前PLT数と周術期出血量の相関を検討

ü 単施設・後向き観察研究, アメリカ

ü 白血病患者(16-‐73歳,平均46才) ü 術前PLT<5万でPLT輸血してからOPするお約束

95名；167手術

Major Surgery

29 例(17%)

開腹術 13 股関節置換 1 開頭術 9 AK 1 開胸術 4 精巣摘出 1

Major-‐Minor

24 例

シャント増設 12 扁摘 1

気切 11

Minor Surgery

114 例

抜歯 19 ヒックマンカテ 52 SG/CVC 5 胸腔ドレーン 4 PDチューブ 4 各種バイオプシー 30

各種リスク解析(ロジスティック解析) Post-‐OP outcome Pre-‐OP parameter* P

術中出血>500mL Major surgery .001

Fever .02

周術期RCC投与(>4U) Major surgery .05

Fever .012 凝固異常 .001

周術期PLT投与(>30U) Major surgery <.001

Fever .007 中-‐重症出血 None

“術前PLT値”, “術後PLT値” は有意なリスクとはならなかった

PLT>5万でMajor surgeryも安全にできる

でも, 1987年の観察研究たった1つでここまで言えるか疑問は残る？

*; 有意なものだけ論文に記載有り







RecommendaRon 5


補足 1, 正常値以下の血小板減少(<15万)による出血傾向 2, CPBによる血小板機能障害

　　いづれかが存在する場合はPLT輸血を検討　あくまでもルーチンの投与はおすすめしない

TRANSFUSION. 2004; 44: 1143-‐1148.

ü PLT輸血を要した患者は予後が悪い？

ü アプロチニンに関する6RCTの患者データ再利用 (1990-‐5にかけて行われた)

ü 待機的初回CABG/再CABG患者のみ対象

ü 全例CPB使用

ü 18歳以上

ü n=1720 (PLT輸血有り; 284, PLT輸血なし; 1436)

患者背景

PLT投与群に “EF低下例” が多いがそれ以外はそんなに違わない

前提　『患者背景に差はない』

解釈1 　『PLT輸血は悪』　PLT輸血→予後悪化

解釈2 　『PLT輸血群は重症度高い』確かにEFは低い→予後悪化　

結果の解釈

GLでは・・・　確かにPLT輸血は悪そうだが　単に重症度の違いだけかも

　ルーチンのPLT輸血は　おすすめできないかな・・・







RecommendaRon 6

Quality of evidence; very low Strength of recommendaRon; uncertain

J Trauma Acute Care Surg. 2012;72:1658-‐63.

ü 抗血小板薬内服中患者の外傷性脳出血(tICH)に　受傷後24時間以内のPLT輸血は有効か？

ü Systema@c review

ü 5つの後ろ向き観察研究が見つかった. 　 (RCTの発見を期待したが見つからず)

ü 2研究は, PLT輸血によるtICHの予後を検討したもの　 3研究は, ｔICHの予後因子を検討したもの　 ⇒著者に足りないデータを問合わせてレビュー

Study 期間 n AnR-‐PLT 介入 Outcome

Downey*1 2 sites

2003 -‐2006 328 Aspirin

±clopidogrel PLT輸血

6U 病院死亡

Washington*2 1 site

2007 -‐2008 108 いろいろ

PLT輸血 Dose unknown

病院死亡

Ivascu*3 1 site

1999 -‐2004 109 Aspirin


Dose unknown 病院死亡

Ohm*4

1 site 1999 -‐2002 90 Aspirin



Wong*5 1 site

2001 -‐2005 111 Aspirin



研究概要(すべて観察研究)

*1; Am Surg. 2009; 75: 1100-1103. *2; J Trauma. 2011; 71: 358-363. *3; J Trauma. 2008; 65: 785-788. *4; J Trauma. 2005; 58: 518-522. *5; J Trauma. 2008; 65: 1303-1308.

Study n 死亡率(%)

RR(95%CI) PLT輸血群対照群

Downey 328 17.5(29/166) 16.7(27/162) 1.04(0.65-‐1.69) Washington 108 5(2/44) 0(0/64) Not reported

Ivascu 109 27.5(11/40) 13(9/69) 2.12(0.96-‐4.65) Ohm 90 41.7(10/24) 17.2(11/64) 2.42(1.18-‐4.96) Wong 111 3.4(3/92) 15.5(3/19) 0.21(0.05-‐0.95)

死亡率比較

引き分け

PLT勝ち

PLT負け

ü 抗血小板薬の作用を, 血小板輸血で中和しようとの発想は昔からあった. ü 動物実験では確かに40-‐60%程度に中和される. ü この戦略は人体でも有効かと思われたが結果は一定ではない.

ü 輸血副作用(型間違い,アレルギー,TRALI・・・)、コストを考えるべき. ü 重症度の高い外傷、出血リスクのより高い患者では容認されるかも？

ルーチンの投与はおすすめできない

6つのRecommenda*onのおさらい

RecommendaRon 内容 Quality Strength

R1, 骨髄抑制患者 1万で20U予防輸血 Moderate Strong

R2, CV 2万で輸血 Low Weak

R3, 腰椎穿刺 5万で輸血 Very low Weak

R4, 外科手術 5万で輸血 Very low Weak

R5, 心外手術ルーチンにはおすすめしない Very low Weak

R6, 脳出血推奨不明 Very low Uncertain

根拠がありそうなのは ”R1” だけ？

Discussion

1, いままでのGLと, さほど代わり映えしません

1, BriRsh Commilee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet

transfusions. Br J Haematol. 2003; 122:10-‐23.

2, JPAC – Joint United Kingdom (UK) Blood Transfusion and Tissue TransplantaRon Services Professional Advisory

Commilee. Transfusion Handbook: Transfusion in Surgery. 2013

3, Blood Transfusion Guideline. Utrecht,Netherlands: InsRtute for Healthcare Improvement; 2011.

4, PerioperaRve platelet transfusion. RecommendaRons of the French Health Products Safety Agency (AFSSAPS) 2003. Minerva Anestesiol. 2006; 72:447-‐52.

5, PerioperaRve platelet transfusion: recommendaRons of the Agence Franc， aise de Se´ curite´ Sanitaire des

Produits de Sante´ (AFSSaPS) 2003. Can J Anaesth. 2005; 52:30-‐7.

6, American Society of Clinical Oncology. Platelet transfusion for paRents with cancer: clinical pracRce guidelines of

the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2001; 19:1519-‐38.

7, Italian Society for Haemostasis and Thrombosis. Management of bleeding and of invasive procedures in paRents with platelet disorders and/or thrombocytopenia: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res. 2009; 124:e13-‐8.

2, コストや輸血関連副作用を考えれば不要な輸血は避けたい

3, 本GLが臨床家の判断の一助になることでしょう

4, ただし, 本GLの根拠は乏しいものもある　 →更なるアップデートは常に必要

本日のまとめ

ü 6つのRecommenda@onが示された

ü 各Recommenda@onの根拠は実は乏しい

ü 本GL内容は各施設の医療体制(密度)に　則したものに各施設で微調整したほうが　良いと思われる

ü 輸血の文献を読む際は日赤製剤との　換算に注意するべし

さらにレビューしたい方は・・・

最新号: INTENSIVIST. 2015; 7: 279-‐291. 維持すべき血小板数は？：予防的・治療的血小板輸血の考え方　　

神尾直，讃井將満

付録資料

なぜPLT輸血を回避したいか？

1/7.5万

1/13.8万

1/265万

1/331万

割と多い

あんまりない?

合併症リスクを避けては通れない

Ann Intern Med. 2015;162:205-‐213.

Per-‐Unit Risk

危険なのに効果がなければ高いだけ？

ü 室温保存で5日間の使用期限 ⇒効率的に使うの難しく, 廃棄コストも高価

山形県立中央病院HP

PC10U≒8万円

予備スライド

<2万[パーセンテージ]

[分類名] [パーセンテージ]

[分類名] [パーセンテージ]

>5万 [パーセンテージ]

術前PLT数

術前PLT輸血頻度; 73%

輸血なし患者のPLT平均; 6.0万輸血有り患者のPLT平均(輸血後); 5.6万　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(6U投与で2.4万増加)

凝固異常患者頻度; 19%

<20 62%

20-‐50 14%

[分類名]

[パーセンテー

ジ]

>500 [パーセンテー

ジ]

術中出血量(ML) 術中術後PLT輸血頻度; 73%(平均12U)

8%で30U以上投与

術中術後MAP輸血頻度(>4U); 7%

術後に問題となった出血頻度; 13%(Mildなもの)

Am J Hematol. 1987; 26: 147-‐55.

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