臨床試験における2段階デザインの

性能評価に関する研究〇井澤慶信、浜田知久馬、安藤宗司

(東京理科大学)

要旨：

試験の途中で被験者数再設計を行う適応的デザインが提案されているが、実施の煩雑さ等が問題視されている。本発表では新たな試験デザインの提案を行い、その性能を既存試験デザインと比較する。

キーワード：中間解析，被験者数再設定，2段階デザイン

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臨床試験の流れ

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第Ⅰ相試験安全性の探索(健康な成人を対象)

第Ⅱ相試験用量反応，適切な投与量・投与方法の探索(患者集団を対象)

第Ⅲ相試験定めた用法・用量における有効性の検証(患者集団を対象)

既存試験デザイン(固定デザイン)

固定デザイン 試験開始前に定めた被験者数を試験終了まで変更しないデザイン

• 最も使用頻度が高いデザイン

• 治療効果に関する事前情報が不確実な場合，頑健性が低い

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有効or

無効

投与 解析

患者集団

既存試験デザイン(群逐次デザイン)群逐次デザイン

試験途中で中間解析を実施し，試験継続or中止を判断できるデザイン

• 固定デザインと比較して頑健性が高い

• 検定を複数回行うことによる，多重性の問題が生じる

試験全体の第一種過誤確率を制御する手法が複数提案

解析時点や回数を予め定めて使用する，Pocock型 やO’Brien Fleming型の

棄却限界値

事後的に棄却限界値を調整できる𝛼消費関数の提案

• 最終解析時には，中間解析時のデータも利用

情報の機密性を保持する必要がある

独立データモニタリング委員会(IDMC)の設置が必要

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既存試験デザイン(適応的デザイン)

適応的デザイン 中間解析で得られた情報に基づき，被験者数の再設定を行うデザイン

• 1990年代中頃から方法論が発展

• 事前情報の不確実性に対して，頑健性が非常に高い

• 最終解析時には，中間解析の結果も利用して判断

• 被験者数の再設定を伴うため，試験全体の第一種の過誤確率の

上昇が懸念される

検定統計量を調整する方法がCui等やLehmacher等によって提案

• 実施の煩雑さが問題視されている

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研究目的 固定デザインは事前情報の不確実性を考慮できない

群逐次デザイン，適応的デザインは頑健性が高い

一方で，実施の煩雑さを伴う

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既存試験デザインが抱える懸念点を解消した新たな試験デザインの提案，及び性能評価

提案試験デザイン

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患者集団① 患者集団②

投与 解析

有効or

無効

継続

中止

投与解析

• 患者集団①の被験者数を試験全体の損失を最小限に抑えるように設定APS(Average performance score) を用いて設定

• 患者集団②の被験者数は，患者集団①の解析結果をもとに設計

• 結果の統合を行わずに最終解析を実施

※APS：Liu等(2008)によって提案．過剰被験者数と不足検出力の2種の損失を統合した評価指標

or

※

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シミュレーション条件 ランダム化二群比較試験

治療効果範囲： 𝛿𝑙𝑜𝑤𝑒𝑟, 𝛿𝑢𝑝𝑝𝑒𝑟 = 0.15,0.45

分散：𝜎2 = 1

𝐻0： 𝛿 ≤ 0 𝐻1：𝛿 > 0

有意水準：0.025

シミュレーション回数：10万回

比較する手法

固定デザイン

群逐次デザイン(O‘Brien Fleming型， Pocock型)

適応的デザイン(Cui，Hung and Wang(1999))

※APSが最小になる被験者数を適用し，比較

評価指標：検出力，サンプルサイズ比，APS

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シミュレーション結果検出力 サンプルサイズ比

11

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45

Po

we

r

True Delta固定 群逐次(O'Brien fleming)群逐次(Pocock) 適応的提案

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45

Sam

ple

siz

e r

atio

True Delta固定 群逐次(O'Brien Fleming)群逐次(Pocock) 適応的提案

APS(Average performance score)

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※ APSが最小になる被験者数を適用し，比較

Study design category Average performance score

固定デザイン 0.8473

群逐次デザイン(O‘Brien Fleming型) 0.5412

群逐次デザイン(Pocock型) 0.5102

適応的デザイン 0.4246

提案デザイン 0.4275

まとめ新たな試験デザインを提案し、既存試験デザインとの

性能比較をシミュレーションによって実施

検出力 固定デザイン＜群逐次デザイン＜適応的デザイン≒提案デザイン

サンプルサイズ比 治療効果の全範囲において，理想被験者数からのばらつきが小さい

APS(Average performance score)

適応的デザインとほぼ同等の性能を示した

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今後の課題

新たな評価指標による性能評価

治療効果範囲を変化させた時の性能比較

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参考文献[1] Cui L，Hung HMJ，Wang S．Modification of sample size in group sequential clinical trials．Biometrics，55:853-857．1999

[2]Lan KKG，DeMets DL．Discrete sequential boundaries for clinical trials．Biometrika，70:659-

663．1983

[3]Lehmacher W，Wassmer G．Adaptive sample size calculations in group sequential trials．Biometrics，55:1286-1290．1999

[4]Liu GF，Cui L．Evaluating the adaptive performance of flexible sample size designs with

treatment difference in an interval． Statistics in Medicine , 27：584-596．2008

[5] O'Brien PC，Fleming TR．A multiple testing procedure for clinical trials．Biometrics，35:549-

556．1979

[6]Pocock SJ．Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials．Biometrika，64:191-199．1977

[7]上村 鋼平，群間差に関する事前情報を考慮したベイズ流被験者数再設定方法と新しい評価系の提案．東京大学大学院医学系研究科健康科学・看護学専攻2009年度博士論文(2009)

[8]日本製薬工業会．Data Book，2016．

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