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PG 4 PG Course 2013Non Alcoholic Fatty Liver Disease

당뇨병 치료제

가톨릭대학교 의과대학 내분비내과

김 성 래

Current Treatment of Diabetes Mellitus

Sung Rae Kim

Division of Endocrinology and Metabolism, Bucheon St Mary Hospital, The Catholic University of Korea, Korea

Key words: Diabetes Mellitus, Sulfonylurea, Metformin, DPP-IV inhibitor

경구 혈당강하제

현재 사용하고 있는 약제들을 당뇨병의 병태생리를 기준으로 대별하면 인슐린 분비를 촉진하는 설폰요소제, 주로 간에서의 포도당 신합성을 억제함으로써 혈당강하효과를 나타내는 바이구아나이드계, 장에서 탄수화물

의 소화를 저해하는 알파글루코시다제 억제제(acarbose, voglibose), 지방조직이나 근육등과 같은 말초조직에서

인슐린에 대한 감수성을 증가시켜 인슐린 저항성을 개선하는 티아졸리딘디온계(rosiglitazone, pioglitazone), 비설폰요소제 인슐린 분비촉진제로서 ATP 의존성 칼륨 통로 차단으로 인슐린 분비를 촉진하는 글리나이

드계(repaglinide, nateglinide, mitiglinide)로 나뉘고, 최근 incretin 제제로 glucagon-like peptide 1 (GLP-1) 유도체

(exenatide, liraglutide)와 DPP-IV 억제제(sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin)가 개발되었다.

1. 설폰요소제

1) 작용기전

설폰요소제의 주된 작용으로 인슐린 분비를 증가시키는 기전은 설폰요소제가 췌도 베타세포의 세포막 외측

에 있는 수용체와 결합하여 나타낸다. 설폰요소제 수용체는 두 종류가 있으며(140 및 65 kD), ATP-sensitive K＋ 통로에 밀접하게 위치하고 있다. 설폰요소제가 수용체에 결합하면 ATPsensitive K+ 통로가 폐쇄되고 K+의 세포

밖으로의 이동이 억제되어 세포막의 탈분극(depolarization)을 유도하며, 이로써 L-형 전압 의존성 Ca2+ 통로

(L-type voltage dependent calcium channel, VDCC)가 열려 Ca2+이 세포내로 이동하여 세포내 칼슘 농도가 증가하

게 된다. 증가된 세포내 Ca2+은 베타세포의 cytoskeleton에 향을 미쳐 인슐린 과립의 세포외 방출(exocytosis)을

자극함으로써 인슐린의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 당뇨병을 최근에 진단받은 경우(5년 이내), 경도 혹은 중등도의 공복 고혈당(220-240 mg/dL 이하), 베타세포의 기능이 잘 유지된 경우(high fasting C-peptide),

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Table 1. 설폰요소제의 종류

이름 작용시간(시간) 하루 용량(mg) 신장배설(%)

클로르프로파마이드 >48 50-500 80-90

글리벤클라마이드 12-24 2.5-30 50

글리피자이드 12-18 2.5-40 50

글리메피라이드 6-24 1-8 50

인슐린 치료를 받은 적이 없는 경우, 췌도세포 항체나 GAD 항체가 없는 경우 설폰요소에 반응이 우수한 것으

로 알려져 있다.

2) 설폰요소제의 금기증 및 치료실패

제1형 당뇨병, 임신부 및 수유 시(설폰요소제는 태반을 통과하고 모유로 분비되어 태아와 신생아에 저혈당을

유발함) 금기이나, 최근 임신부에서 glyburide와 메트포르민을 사용할 수 있다고 보고된바 있다. 심한 간 및 신

기능장애가 있는 경우, 설폰요소제 혹은 다른 설파계 약물에 대한 부작용이 있는 경우, 수술 전후, 심한 감염, 스트레스 혹은 외상, 케톤산혈증, 고삼투압성 혼수등에서도 사용을 피하도록 권하고 있다. 설폰요소제를 사용

한 환자 중 1개월 이상 최고용량을 사용하 어도 공복혈당이 140 mg/dL 이하로 감소하지 않거나 치료 전에 비

해서20 mg/dL 이상 감소하지 않은 경우(primary failure)와 치료 전에 비하여 30 mg/dL 이상 감소하긴 하 지만

공복혈당이 140 mg/dL 이하로 조절되지 않은 경우(partial response)를 초기실패로 볼 수 있다. 그 원인은 제1형

당뇨병 환자를 잘못 알고 선택하 거나 식사요법과 운동요법이 철저히 되지 않은 경우, 경구용 혈당강하제의

선택과 용량이 적절치 못한 경우 등이다.해결방법은 우선 식사요법과 운동요법을 철저히 하도록 하고 metformin이나 알파글루코시다제 억제제와 같

은 다른 계열의 경구 혈당강하제를 추가할 수 있으며 인슐린 의존형 여부를 확인해야 할 것이다. 또, 초기에

설폰요소제로 좋은 반응을 보 다 하더라도 매년 5-7% 정도는 치료에 대한 반응이 둔화되고 약 10년이 지난

경우에는 대부분의 경우에서 다른 경구 혈당강하제를 추가하게 된다. 이를 이차 실패(secondary failure)라고 하

며 원인은 지진형 인슐린 의존형 당뇨병, 혹은 제2형 당뇨병으로서 췌장 베타세포의 점진적 기능부전이 있는

경우, 그리고 비만 등으로 인한 인슐린 저항성이 증가한 경우이다.이런 경우라도 설폰요소제를 중단하지 말고 다음과 같은 방법을 시도해 볼 수 있다. 첫째는 기저 인슐린투여,

둘째는 다른 경구용 혈당강하제(메트포르민이나 알파글루코시다제 억제제)와의 병합요법, 셋째는 인슐린 요법

으로 바꾸는 것이다. UKPDS 연구에 의하면 메트포르민에서도 2차 실패는 발생할 수 있으며 공복혈당이 140-160 mg/dL 이상인 경우 베타세포의 점진적인 피로 등이 발생하여 2차 실패의 원인이 될 수 있다.

3) 설폰요소제의 종류

개발 시기에 따라 제1세대와 제2세대로 나누며, 우리나라에서는 주로 gliclazide, glipizide, glibenclamide, glimepride 등이 많이 사용되고 있다(Table 1).

효과는 A1C의 감소 기준으로 1-2%로 알려져 있다. 1세대 설폰요소제를 최대 용량으로 투여할 경우 2세대

설폰요소제와 비슷한 정도의 혈당 강하효과가 나타날 수 있으나, 작용 시간이 더 길고, 저혈당의 위험이 높으며

부작용의 발현 빈도가 높다. 설폰요소제는 공복 및 식후혈당 모두 감소시키며, 저용량으로 투여를 시작하여

SMBG에 근거하여 1-2주 간격으로 용량을 조정한다. Glimepiride와 glipizide는 하루 1회 복용이 가능하다. 대부

분의 설폰요소제는 간에서 대사가 이루어지고, 대사산물은 신장으로 배설된다. 따라서 심한 간 또는 신장 기능

의 이상이 있을 경우 사용을 권하지 않는다. 저혈당의 위험은 모든 설폰요소제가 가지고 있으며, 식사시간이

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늦어지거나, 운동량이 많아진 경우, 음주, 신기능 저하 등의 경우에 특히 그 위험이 증가한다. 체중 증가 또한

흔히 나타나는데, 인슐린 농도의 증가와 혈당 조절의 개선이 주된 원인으로 생각된다. 알코올, 아스피린, 와파

린, 케토코나졸, 알파글루코시다제 억제제, 플루코나졸 등과 약물 상호작용이 보고되어 있다.

2. 메글리티나이드

벤조산 유도체로서, 글리벤클라마이드의 비설폰요소 부위와 동일하다. ATP-sensitive K+ 통로와 결합하며, 인슐린의 분비를 촉진한다. 시험관내 시험에서, 양소가 결핍된 상태(nutrient-deprived state)에서는 췌장 소도로부

터 인슐린분비를 자극시키지 못한다. Repaglinide, nateglinide, mitiglinide가 대표적인 약물이다. 중요한 특성으로

프로인슐린 합성을 억제하지 않으며, 중대한 부작용도 보고되지 않았으며, 유의한 식후혈당 강하효과를 보인

다. 비설폰요소제 인슐린 분비촉진제로서 ATP-sensitive K+ 통로 차단역할을 하며 설폰요소제와 같은 수용체에

결합하는 것과 아직까지 잘 알려지지 않은 다른 수용체가 있을 것으로 추정하고 있다. 제2형 당뇨병에서 초기

에 사용할 수 있으며 약효가 매우 빨라 식사 바로 직전에 복용한다. 최대작용시간은 복용 후 1시간 정도이며

간에서 분해되어 소실되는 시간은 3-4 시간으로 알려져 있다.다른 약제에 비해 신속히 제거되므로 장기간의 고인슐린혈증을 유발하지 않는다. 혈청지질에 대한 효과는

없는 것으로 보고되었고 일부 보고에서는 체중증가가 보고되었다. 다른 혈당강하제에 비해 부작용은 비교적

적은 편이다. Repaglinide는 A1C 값을 약 1.5% 감소시키며, nateglinide보다 약간 강한 효과를 보이는 것으로 알

려져 있다. 설폰요소제와 비슷한 정도의 체중 증가가 보고되었고, nateglinide의 경우 저혈당의 위험이 설폰요소

제보다 적다.

3. 바이구아나이드제

바이구아나이드계의 약물은 약 60년 전부터 유럽에 소개되어 사용되기 시작하 으나 초기에 사용하 던

phenformin은 부작용인 유산증(lactic acidosis)으로 인하여 그 동안 미국을 비롯한 대부분의 나라에서 사용하지

않다가 정상 신장기능을 가진 환자에서는 거의 유산증의 위험이 없는 메트포르민이 1995년경부터 다시 널리

사용되기 시작하 다.

1) 작용기전

간과 말초조직(특히 근육)에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시키는 것이다. 즉 간에서 포도당 신합성을 억제

하는데 이것은 공복 혈당 농도의 감소와 상관관계가 있으며 근육에서의 인슐린 증강작용의 기전은 AMP-activated protein kinase(AMPK) 활성화, GLUT4 수송체수와 활성도 증가, 글리코겐 합성을 증가시키는 기전을 통하여 이

루어진다.

2) 효과

직접 베타세포에 대한 효과가 없으므로 저혈당은 별로 발생하지 않는다. 여러 보고에 의하면 단독 투여로도

좋은 효과가 있지만 설폰요소제와의 병용 투여가 가장 효과적이다. 특히 설폰요소제에 대한 2차 실패의 경우

효과적이며, 설폰요소제에 반응이 없더라도 중단하지 말고 메트포르민을 추가하는 것이다. 공복혈당이 300 mg/dL 이상인 경우 인슐린 분비능이 현저히 저하되므로 설폰요소제보다 메트포르민이 더 효과적이다. 즉 공복

혈당은 간의 포도당 신합성에 의해 결정되는데 이런 간의 포도당 신합성을 억제하는 메트포르민이 더 효과적

인 것이다. A1C 값을 약 1.5% 감소시키는 것으로 알려져 있으며, 그 밖에도 혈청 지질, 유리지방산을 떨어뜨리

며 인슐린치료나 설폰요소제 치료에 비해 체중증가는 거의 없고(UKPDS) 오히려 2-3 kg 정도가 감소하는 경우

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도 있다. 대개 일일 1-2.5 g 범위 내에서 2-3회 분할 투여하며, 저 용량으로 시작하여 2-3 주마다 SMBG에 근거

하여 용량을 늘리도록 권장하고 있다.UKPDS 연구에서 제2형 당뇨병 환자들의 심혈관 합병증 발병의 위험을 유의하게 감소시키는 효과가 증명된

바 있다.

3) 부작용 및 금기

복부팽만, 설사 등 위장관 관련 증상이 가장 흔하다. 이 경우 시작용량을 소량(250-500 mg/day)부터 시작하여

서서히 증량시키고 증상이 발생하면 이전 용량으로 감량하여 최소 2주간 증상이 없으면 다시 증량한다. 신질

환, 간질환, 호흡부전증 , 저산소증, 심한 감염, 알콜중독증 등 유산증이 발생할 수 있는 상황에서는 금기이며

특히 신기능이 감소한 경우 주의를 요한다(혈청 크레아티닌: 남자 > 133 μmol/L (1.5 mg/dL), 여자 > 124 μmol/L (1.4 mg/dL). 울혈성 심부전증으로 약물을 투여하는 경우 고령자에서도 신기능의 감소로 인해 메트포르민의 배

설장애가 발생할 수 있고, 메트포르민 복용 중 급성질환 등으로 조 제를 사용하는 경우는 일시적으로 메트포

르민을 중단하 다가 검사 후 신기능이 완전히 정상으로 된 것을 확인한 후 다시 사용한다. GFR > 30 mL/min인 경우 안전하게 사용할 수 있다고 보고된 바 있다.

4. 알파글루코시다제 억제제

알파글루코시다제는 소장점막의 brush border 효소로서, 이당류를 단당류로 분해하는 기능을 갖는데, 알파글

루코시다제 억제제를 복용할 경우 이러한 효소가 억제되어 식후 혈당의 상승이 완만해진다. 혈중으로 흡수되는

것은 극히 일부분이며, 따라서 주로 위장증상이 부작용으로 나타난다. 현재 acarbose와 voglibose가 사용되고 있

으며, miglitol은 아직 도입되어 있지 않다. 일반적으로 A1C는 0.5-0.8% 정도 감소시키며, 탄수화물의 흡수 장애

를 일으키지는 않는다. 설폰요소제와 병합 투여 시 설폰요소제의 혈중 농도를 증가시키고, 저혈당을 유발할 수

있다. 담즙산 수지 및 제산제와 함께 복용하지 않도록 해야 한다.

1) 아카보스(acarbose, glucobay)

알파글루코시다제 억제제 가운데 가장 먼저 소개된 약제로서 단일요법 시 저혈당이 나타나지 않으며, 혈청

지질농도에도 향이 없으나, 인슐린, 설폰요소제, 바이구아나이드제 또는 티아졸리딘디온과 함께 복용할 경우

저혈당이 나타날 수 있다. 일반적으로 HbA1c를 0.5-1% 정도 감소시키며, 탄수화물의 흡수장애를 일으키지는

않는다. 내당능장애 환자들을 대상으로 한 STOP-NIDDM 추적 연구에서 당뇨병의 발생을 유의하게 감소시켰을

뿐만 아니라, 심혈관 질환의 발생 또한 유의하게 감소시킨 효과가 보고된 바 있다. 부작용으로 복부팽만, 설사, 잦은 방귀 등 위장관 관련 증상이 흔하며 메트포르민과 마찬가지로 시작을 소량부터 시작하여 점차적으로 증

량하면 부작용을 최소화 할 수 있다. 인슐린분비를 촉진하는 작용이 없기 때문에 저혈당은 유발되지 않는다. 염증성 장질환, 위마비(gastroparesis), 혈청 크레아티닌 > 2.0 mg/dL, 간경변 등의 경우 금기이다.

2) 보글리보스(베이슨)

제2형 당뇨병 환자에서 혈당강하효과가 증명되었고, 정상인에서도 혈청 중성지방과 아포지단백 A-1 (apolipoprotein A-1)을 감소시킨다. 탄수화물 흡수지연뿐만 아니라, 인슐린 감수성을 향상시키는 효과도 있다. 혈당강하 효과는

아카보스와 비슷하나 다당류의 분해보다는 이당류가 단당류로 분해되는 과정에 더 억제력이 높아 복부 팽만이

나 복부 불쾌감이 적다. 최근 내당능장애 환자를 대상으로 한 VYCTORY 연구에서 당뇨병 발병의 위험을 유의

하게 감소시킨 결과가 보고된 바 있다. 하루 0.6-0.9 mg을 3회 분복한다.

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5. 인슐린 작용 증진제(Insulin sensitizers): 티아졸리딘디온(TZD)

인슐린 저항성은 제2형 당뇨병의 주된 원인 가운데 하나로서, 인슐린 저항성을 개선시킬 경우 제2형 당뇨병

환자의 혈당이 개선되고, 예방이 가능하다는 보고도 있다(DREAM 연구, ACT-NOW 연구). TZD의 혈당강하효

과는 인슐린의 표적장기인 근육, 간 및 지방조직에서 인슐린 작용을 증가시키는데 있다. TZD의 수용체는 세포

핵 내에 위치하는 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ (PPARγ)이며, TZD 제제와 이 수용체가 결합한 후

그 결합체는 전사인자로 작용하여, 인슐린에 반응하는 여러 종류의 단백질을 합성하도록 자극하여 그 결과 인

슐린 작용이 증진된다. 여러 종류의 약제가 있으나 구조적으로는 서로 비슷하며, 저혈당을 유발하지 않고 인슐

린 분비를 유의하게 증가시키지 않는다. A1C 값을 0.5-1.4% 감소시키고, 저혈당의 위험이 없지만, 수분저류, 체중 증가(2-3 kg), 빈혈 등의 부작용이 올 수 있어 NYHA III 이상의 심부전증이 있는 환자의 경우 금기가 된다. 혈청 아디포넥틴 농도를 증가시키는 효과가 알려져 있다.

1) Rosiglitazone (Avandia)

시험관내 시험에서 PPARγ에 대한 친화도가 높은 것으로 밝혀졌고, 간기능에는 향이 없으며, 지방세포에서

지단백리파제(lipoprotein lipase)의 발현을 유도하는 것으로 알려졌다.원숭이와 사람에서 인슐린 감수성을 증가시키는 효과가 알려졌고, 또한 혈당 및 중성지방 농도를 감소시키

며, 유리지방산 및 인슐린 농도도 감소시킨다. 하루 2-8 mg 용량으로 투여할 수 있다. 포도당 수송체 GLUT-4의

양이 2.5배 증가하고, 특히 세포막에 존재하는 GLUT-4의 양이 2.6배 증가하는 것으로 보고된 바 있다. 혈청

LDL, HDL 및 중성지방 농도를 약간 증가시키는 것으로 알려져 있다. 최근 메타분석 결과 심근경색증의 위험을

증가시키는 것으로 알려져 논란이 되고 있으며, 황반 부종이 악화될 수 있고, 골절의 위험을 증가시키는 것으로

알려져 있다.최근 식품의약안전처에서 로지글리타존의 투여와 관련하여 발표가 잇달아 있었는데, 신환의 경우 처방을 하

지 말고, 기존의 환자의 경우 다른 약으로 혈당 조절이 되지 않을 때 투약을 할 수 있게 하 다. 그리고 제약사

로 하여금, 심혈관계 위험성에 대한 우리나라의 연구결과를 제출하도록 하 다. 로시글리타존이 실제로 심혈관

계 질환을 통계적으로 의미 있게 증가시킨다는 연구 결과가 없고, 그렇지 않다는 RCT 결과가 있음에도 불구하

고 메타분석만으로 약물이 사실상 퇴출되게 된 것은 아쉬운 점이라고 하겠다. 로시글리타존은 기존의 ADOPT연구에서 보듯이 현재까지 가장 장기간 지속적으로 혈당감소를 유지할 수 있는 약제임에도 불구하고, 이러한

장점에 대한 고려 없이 단순히 심혈관계의 이상의 메타분석만으로 이러한 결정이 되어서 그 동안 이 약제로

잘 치료받던 환자들이 혼란스러운 상황에 빠지게 되었다.우리가 널리 사용하는 아스피린의 경우, 위장관 출혈이 증가하는 위험이 있음에도 불구하고, 위험대비 이익

이 있는 환자에게 투여를 할 수 있는데, 로시글리타존은 위험이 증가하는지도 명확하지 않은 상태에서 사실상

퇴출이 된 것이다.

2) Pioglitazone (Actos)

Rosiglitazone보다 늦게 개발된 약제로서 potency는 rosiglitazone보다 약하나, 혈당강하 효과는 비슷하고, LDL cholesterol을 증가시키지 않으며, 중성지방 농도를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 하루 15-45 mg 투여할 수

있다.

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6. Incretin 제제

Incretin은 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 증가시키는 호르몬으로서, glucagon-like peptide-1 (GLP-1)과

glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)가 있다.GLP-1 유사체와 내인성 GLP-1의 농도를 증가시키는 DPP-4 억제제가 최근 개발되었다.

1) Glucagon-like peptide-1 유사체(exenatide)

GLP-1 유사체로 exenatide가 있는데, GLP-1 분해효소인 DPP-4에 의해 분해가 되지 않아 작용시간이 길다. GLP-1은 소장의 L-세포에서 분비되며, 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 촉진시키고, exendin-4는 GLP-1과 아

미노산 서열이 흡사하며(50%), 혈중 반감기가 유의하게 길고, 베타세포의 GLP-1 수용체에 잘 결합한다. 합성

exendin-4 (exenatide)는 2005년 미국 FDA의 승인을 받았고, AIC 값을 0.5-1.0% 감소시키는데, 주로 식후 혈당을

감소시킨다. 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤을 억제하며, 위배출시간을 증가시키고, 체중증가가 없으며 대

부분의 환자에서 체중 감소가 나타난다.식욕을 억제하는 효과도 있으며, 하루 1-2회 피하 주사하고, 작용시간이 더욱 긴 제제가 개발 중이다. 경구

혈당강하제와 병합요법으로 승인되었으며, 인슐린을 투여하고 있는 환자는 사용하지 말아야 한다. 부작용으로

는30-40% 환자에서 구역, 구토 및 설사 등 소화기 증상이 나타난다. 최근 췌장염이 부작용으로 보고된 바 있으

나, 아직은 인과관계가 분명하지 않다.미국에서는 설폰요소제, 메트포르민, TZD제제와의 병합요법이 승인되어 있다.

2) DPP-4 억제제

DPP-4 억제제로는 sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin 등이 있으며, 인슐린 분비를 촉진하고, 저혈당이나 체중

증가가 없으며, 주로 식후혈당의 조절에 효과적이다. A1C 값을 0.6-0.9% 감소시키고, 신부전증이 있을 경우 용

량 조정이 필요하다. 우리나라에는 현재 sitagliptin과 vildagliptin이 허가를 받고 사용 중이다. Sitagliptin (Januvia)은 하루 1회 100 mg 투여하며, Ccr 30-50 mL/min일 경우 하루 50 mg, Ccr < 30 mL/min일 경우 하루 25 mg으로

용량을 줄여 투여한다. Vildagliptin (Galvus)는 1회 50 mg씩 하루 2회 투여하며, 신기능 저하 시 용량 조정이 필

요하다.

인슐린

제1형 당뇨병의 기본적인 치료는 인슐린이다. 또한 제2형 당뇨병이라 하더라도 당뇨병의 병인자체가 만성적, 점진적인 과정을 밟으므로 결국에는 인슐린이 필요하게 될 가능성이 많으며 일시적으로라도 즉 포도당 독성

(glucose toxicity)을 해결하기 위해서, 혹은 급성 질환에 이환 되었을 경우 인슐린의 사용이 불가피하다. 이외에

도 제2형 당뇨병 환자 중 임상에서 인슐린을 사용할 수 있는 경우는 다음과 같다. 첫째 공복혈당이 250 mg/dL 이상이면서 소변에 케톤체가 나올 경우, 둘째 공복혈당이 250 mg/dL 이상이면서 증상이 있는 경우, 이 경우 대

개 6-8주 정도 혈당조절이 잘 되면 다시 경구 혈당강하제로 바꿀 수 있으며 포도당 독성의 해소나 인슐린 감수

성 개선 등에 도움이 된다. 셋째 의사와 충분한 대화 후 환자가 초기치료로 인슐린을 원할 때, 넷째 식사요법만

으로 조절이 되지 않는 임신성 당뇨병 등이다. 인슐린 치료의 가장 흔한 부작용은 체중 증가와 저혈당이다. 이는 낮 시간 동안 혈중에 증가된 인슐린 때문이며 메트포르민과 같은 혈당강하제를 병용 투여함으로써 인슐린

요구량을 감소시켜 부작용을 줄일 수 있다.

김성래 당뇨병 치료제

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Table 2. 인슐린의 종류에 따른 작용시간

Type Onset Peak Time of Action Effective Duration

Rapid-acting

Lispro (Humalog) 5-15 min 30-90 min 5 hr

Aspart (Novolog) 5-15 min 30-90 min 5 hr

Short-acting

Regular U100 30-60 min 2-3 hr 5-8 hr

Intermediate-acting

Isophane insulin (NPH) 2-4 hr 4-10 hr 0-16 hr

Insulin zinc (lente) 2-4 hr 4-12 hr 12-18 hr

Long-acting

Insulin-zinc extended (Ultralente) 6-10 hr 10-16 hr 18-24 hr

Glargine (lantus) 2-4 hr no peak 20-24 hr

Premixed

70% NPH/30% regular 30-60 min Dual 0-16 hr

75% NPL/25% Lispro 5-15 min Dual 10-16 hr

70% NP/30% Aspart 5-15 min Dual 10-16 hr

NPH, neutral protamine hagedone; NPL, neutral protamine lispro; NP, neutral protamine.

1. 인슐린의 종류

1970년 이전에 제조된 인슐린은 소나 돼지의 췌장에서 추출하여 정제한 것으로 많은 불순물을 함유하고 있

었다. 불순물로는 프로인슐린, 인슐린 중간산물, 췌장 조직 단백뿐 아니라 글루카곤, 소마토스타틴, 또는 췌장

폴리펩티드 등을 함유하고 있었다. 현재는 전 세계적으로 DNA 재조합 기법을 이용하여 합성한 사람 인슐린과

1990년 이후 개발된 인슐린 유도체가 널리 쓰이고 있다. 사람 인슐린은 돼지의 인슐린 분자 중에서 B-사슬의

카르복시 말단부에 있는 알라닌(alanine)을 threonine으로 치환시켜 만든 반합성 제제와 DNA 재조합 기법을 이

용한 생합성 제제가 있으며, 거의 완전한 순도를 가지고 있다. 사람 인슐린은 돼지 인슐린에 비하여 피하에서의

흡수가 빠르고 작용시간이 다소 짧은 경향을 보이며 항체 생성이 적은 편이다. 국내의 임상에서 이용되는 거의

대부분의 인슐린은 1 mL에 100단위의 인슐린이 함유되어 있다.인슐린용 주사기도 대부분이 100단위에 알맞게 제작 공급되고 있다. 속효성은 regular insulin (RI) 제제로서

피하주사 후 효과 발현시간은 약 30분이며, 2-4시간 후 절정에 이르고 약 5-8시간동안 효과가 지속된다. 주로

정맥주사 및 인슐린 펌프용으로 이용된다. Semilente계 속효성 인슐린은 국내에 공급되지 않는다. 중간형 인슐

린은 RI에 중성 프로타민이 첨가됨으로써, 지속시간이 24시간까지 연장된 제제로서 피하주사 후 1-3시간에 효

과가 발현되고 6-12시간에 절정을 이룬다. 근래에는 RI와 중간형 인슐린을 미리 혼합 제조한 제품이 pen형 주사

용기로 제작되어 휴대가 간편하다. 초속효성(fast-acting)으로 인슐린 Lispro, Aspart, Glulisine 등이 미국 FDA의

공인을 받아 국내에서도 판매되고 있다. 기존의 RI가 주사 후 30-60분을 기다렸다가 식사를 하도록 처방하지만, 상당수 환자가 이 시간을 기다리지 못하는 경우가 많으나 초속효성 인슐린의 경우 주사 후 15분 이내에 식사할

수 있을 만큼 빠른 효과를 볼 수 있다.

1) Insulin Lispro (Humalog)

인슐린과 구조가 비슷한 IGF-I의 구조로부터 힌트를 얻어 미국 릴리사에서 개발하여 시판되었으며 국내에서

도 사용되고 있다. IGF-I은 인슐린과 달리 인슐린 수용체와의 친화력이 낮은 반면 insulin lispro는 인슐린 수용체

Postgraduate Course 2013

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와의 친화력이 인슐린과 동일하다. 돼지에게 피하주사 시 insulin lispro는 100분내에 90%가 혈액으로 흡수되나

인슐린(RI)은 150분이 소요되었다. 정상인을 대상으로 시행한 연구에서 insulin lispro는RI에 비하여 최대혈중농

도가 높았고(116 μU/mL vs. 51 μU/mL) 최대 혈중 농도 도달 시간도 빨랐다(42분 vs. 101분). Insulin Lispro의 혈

당강하 효과나 혈중제거율은 인슐린(RI)과 유사하 으며 작용시간은 약 3시간으로 RI에(5시간)비하여 짧았다.Insulin Lispro를 피하주사 후 최대 효과 발현시간은 투여량에 따라 변화되지 않은 반면 RI는 투여량에 따라

길어지는 경향이 있다. 또한 insulin lispro는 한 환자에게 반복 투여할 경우 혈중 인슐린 농도의 변화율이 RI에

비하여 낮으며(9.9% vs. 23.8%) 복강 내 주사할 경우 이들 약물동태학은 서로 비슷하다. RI나 NPH는 피하주사

인 경우 최대 효과 발현 시간이 2시간 이후에야 나타나므로 식후 고혈당을 방지하기 위하여 식전 30분에 주사

하여야 하는 불편이 있는 반면 insulin lispro는 효과 발현 시간이 짧기 때문에 식사직전에 주사하면 된다. 그래

서 특히 식후 고혈당이 문제가 되거나 저혈당이 빈번히 발생하는 사람에서는 유용할 것으로 생각된다. 그러나

insulin lispro의 특성상 인슐린 분비능이 어느 정도 유지되고 있으나 초기 인슐린 분비가 현저히 감소된 제2형

당뇨병 환자들이나 지진형 당뇨병 환자에서는 효과가 좋을 것으로 판단된다.

2) Insulin Glargine (Lantus)

1992년 처음 개발된 장시간 지속형 인슐린 유사체로 국내에서도 시판되고 있다. 인슐린의 21번째 아미노산인 asparagine이 glycine으로 치환되어 있고, β-chain의 끝 부분에 2개의 arginine이 붙어 있는 구조로 피하주사 후 장

시간에 걸쳐 서서히 일정속도로 흡수되어 혈중 인슐린의 peak가 없이 비교적 일정한 혈중 농도를 유지하는 특

징이 있다. 따라서 전통적 인슐린 요법의 단독제제로 사용되기보다는 혼합 인슐린 요법을 사용할 때 기초 인슐

린의 공급목적으로 사용하는 것이 오히려 유리하다. 기존의 중간형 인슐린이나 지속형 인슐린에 비해 체중 증

가나 저혈당의 빈도가 낮은 장점도 있다.

2. 인슐린 투여의 실제

인슐린은 냉장보관(4℃)을 하되 2℃ 이하는 피해야 한다. 그리고 사용 중인 인슐린은 실온에 보관하되 30℃ 이상은 피해야 한다. 인슐린 병을 심하게 흔들지 않아야 하고, 부적절한 온도에서 보관하거나 심하게 흔들면

인슐린의 역가 소실, clumping, 동결, 침전물 생성 등을 초래할 수 있다. 주사 전 인슐린 병을 양 손바닥 사이에

서 부드럽게 굴려 내용물이 잘 혼합되도록 한다. 주사 놓을 부위를 알코올 솜으로 닦은 후 피부를 가볍게 집어

올리고 수직 방향으로 주사한다. 피하지방층이 얕은 부위에 주사할 경우 45도 각도로 주사한다. 피하지방이 있

는 피부라면 어느 곳이나 가능하며 복부, 상박, 대퇴부 또는 둔부가 흔히 이용된다. 피하에서 인슐린이 흡수되

는데 향을 미치는 인자로 모세혈관 면적이 중요하다. 복부는 상박이나 대퇴부에 비해 모세혈관 면적이 넓어

인슐린의 흡수 속도가 빠르나 지방층이 매우 두터운 경우 근육층과 거리가 멀어 흡수가 지연된다. 안정적인

혈당 조절을 위해서는 피하 주사한 인슐린의 흡수 속도가 매일 일정하게 유지되는 것이 좋으므로 주사 부위를

매일 바꾸는 것은 바람직하지 않다. 특히 인슐린 주사 후 운동을 한다면 저혈당을 예방하기 위해 상박이나 대

퇴부보다 복부가 좋을 것이다. 환자 스스로 혈당검사를 통해 자신의 하루 중 혈당 변화를 모니터 할 수 있는

능력이 인슐린요법의 성패를 좌우하는 중요한 요소이다. 혈당 검사의 빈도는 혈당조절 목표에 따라 조정된다. 하루 1-2회 인슐린을 주사하는 전통적 인슐린 주사법을 시행하는 환자라면 아침 공복 시 및 최대 인슐린 효과

발현 시간에 맞추어 하루 1-2회, 일주일에 2-3일의 혈당검사를 권장한다. 인슐린 치료법은 하루 1-2회 NPH 단독

또는 속효성 인슐린과 혼합하여 투여하는 전통적 치료법과 적극적 치료법으로 나눌 수 있는데, DCCT 연구 등

의 결과에 근거하여 점차 적극적 인슐린 치료법의 중요성이 강조되고 있다. 적극적 인슐린 치료법에는 속효성

인슐린을 하루 3회 이상 투여하는 다회 인슐린 주사법과 지속적 피하 인슐린 주입법(인슐린펌프)이 있다.

김성래 당뇨병 치료제

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사용법이 간편한 펜형의 인슐린 주사기가 점차 사용이 늘고 있다. 미국당뇨병학회에서 권장하는 제2형 당뇨

병 환자에서 인슐린 치료의 알고리듬은 다음과 같다. 즉, 취침시 중간형 인슐린 또는 취침전 혹은 아침 식전

지연형 인슐린을 10 U 또는0.2 U/kg의 용량으로 시작하고, 자가 혈당 측정을 통해 공복혈당값을 매일 측정하여

공복 혈당이 목표 값에 도달할 때까지(3.9-7.2 mmol/L [70-130 mg/dL]) 인슐린의 용량을 3일마다 2 U씩 늘린다. 이 경우 공복혈당값이 10 mmol/L (180 mg/dL)를 초과할 경우 4 U씩 늘릴 수 있다. 저혈당이 발생하거나 공복혈

당값이 3.9 mmol/L (70 mg/dL) 미만이 될 경우 인슐린의 용량을 4 U 또는 10% 가운데 더 큰 용량으로 줄인다.2-3개월 후 당화혈색소값을 측정하고, 공복혈당이 목표값에 도달할 경우 점심, 저녁 식전 혈당값과 취침 전

혈당값을 측정하여 급효성 인슐린을 추가한다. 이 때 보통 4 U으로 시작하고 3일마다 2 U씩 용량을 조정한다. 그 후에도 3개월마다 당화혈색소값을 측정하고, 식전 혈당 값에 따라 초속효성인슐린의 용량을 조정한다.

3. 인슐린 치료의 부작용

1) 저혈당

인슐린 치료를 받고 있는 모든 환자에서 한번쯤은 저혈당을 경험하게 된다. 제1형 또는 증상이 심한 제2형

당뇨병 환자에서는 저혈당의 횟수가 많아지고, 저혈당으로 부터 회복이 매우 느려진다. 저혈당은 식사를 거르

거나, 운동이 과다할 때 흔히 나타난다.

2) 저혈당 무감지증

저혈당이 되어도 증상을 느끼지 못하고, 곧바로 정신 혼란으로 이어지는 경우이며 엄격 조절에서 자주 보인

다. 이때는 혈당조절의 목표를 약간 높여서 저혈당 무감지증을 개선시킬 수 있다.

3) 저혈당의 치료

20 g의 포도당에 해당하는 당질을 항상 몸에 지니고 다닌다. 환자는 당뇨병인식표와 20 g의 포도당에 해당하

는 당질을 동시에 가지고 다니면서 저혈당에 대비한다. 일단 저혈당이 발생하면 이에 대한 원인을 철저히 분석

하여 대비한다.

4) 인슐린 부종

심한 고혈당이 있는 환자에 대하여 혈당을 빨리 조절하면 부종이 생긴다. 특히 얼굴, 손발이 현저하며, 심할

때는 전신부종과 함께 울혈성 심부전이 생길 수도 있다. 고혈당의 교정과 함께 탈수가 교정되면서, 수분저류

현상 때문이다. 또한 고혈당에 의한 모세혈관 투과력 상승도 한 원인으로 지적된다.

5) 인슐린 항체

인슐린항체는 동물인슐린, 특히 소인슐린을 사용할 때 많이 나타난다. 그러나 사람 인슐린을 쓴다고 하여 인

슐린항체가 전혀 안 생기는 것은 아니다. 인슐린을 쓴 적이 없는 제1형 당뇨병 환자에서 인슐린항체가 자주

발견된다. 인슐린항체는 인슐린 사용에 따른 이차 현상일 뿐 아니라, 내인성 인슐린의 자가항체일 수 있다.

6) 체중 증가

인슐린 치료와 함께 체중이 증가한다. 혈당조절이 엄격할수록 체중증가는 현저하다. 보통 2-3 kg이 증가하며, 엄격한 조절에서는 5 kg 이상이 증가된다. 인슐린 사용으로 조직의 분해가 줄어들고, 간헐적인 경도의 저혈당

성 공복감으로 음식 섭취량이 늘어나며, 인슐린의 지방형성 작용이 어우러진 결과이다. 체중증가는 인슐린 저

항성을 초래하여 더 많은 인슐린이 필요하게 된다. 음식제한과 적절한 운동으로 체중 증가를 막아야 한다.

Postgraduate Course 2013

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Figure 1. 제2형 당뇨병 관리의 ADA-EASD consensus algorithm (2009).

4. 병합요법

제2형 당뇨병의 치료에 사용 가능한 모든 방법을 여러 가지 방법으로 조합하여 치료에 응용하는 것을 의미

하며, 가장 중요한 것은 식사요법, 체중조절, 운동 등이다. 또한 당뇨교육자들의 협조와 자가혈당측정 등의 관

리방법도 매우 중요하다. 현재 사용 가능한 모든 약제는 단일요법으로 사용할 수 있으나, 설폰요소제와 마찬가

지로 일차 및 이차 실패가 나타날 수 있으며, 이 경우 다른 약제의 추가사용이 권장된다. 작용기전이 서로 다른

약제를 동시에 투여할 경우 상승작용을 기대할 수 있다. 혈당조절의 목적은 궁극적으로 고혈당에 의한 급, 만성

합병증의 예방과 만성 합병증의 지연 및 예방에 있다. 이 점에 있어서 공복 혈당과 식후 혈당 중에 어떤 것이

더 중요할 지에 대한 연구도 있으나, 결국 목표로 하는 HbA1c 값 이하로 혈당을 관리하기 위해서는 공복 혈당

이나 식후 혈당이 모두 중요하다. 제1형 당뇨병의 병인이 인슐린 결핍으로 오는 반면 제2형 당뇨병의 병인은

일반적으로 인슐린 저항성과 췌장 베타세포의 인슐린 분비능 장애의 복합 기전으로 설명된다. 그러나 두 가지

병인 중 어떤 병인이 주된 것인가는 아직 논란이 있고 종족, 문화, 생활 습관에 따라서도 다를 것으로 생각된다. 일반적으로 제2형 당뇨병에서 공복 고혈당은 주로 인슐린 저항성의 정도와, 인슐린 분비 장애, 특히 췌장 베타

세포의 초기 인슐린 분비 소실은 식후 고혈당과 병인적인 관계가 있다고 알려져 있다. 제1형 당뇨병에서도 인

슐린 저항성을 일부 연구에서 보고하고 있기도 한 만큼 식전, 식후 혈당을 포함한 일상에서의 당뇨병의 혈당관

리는 인슐린이나 경구 혈당 강하제 단독으로 사용하기에는 한계가 있다. 따라서 제1형 당뇨병에서도 다양한

인슐린 제재와 인슐린 감수성 개선제, 인슐린과 탄수화물 흡수 억제제 등의 병합요법을 사용할 수 있고, 제2형

당뇨병에서도 공복 고혈당이나 식후 고혈당의 정도나 비만도, 유리지방산의 농도 등 인슐린저항성에 향을

미치는 인자, 공복 시 C-peptide나 인슐린의 농도, 글루카곤 자극검사로 판단되는 현재의 베타세포의 인슐린 분

비능 등을 판단하여 인슐린분비촉진제, 인슐린감수성개선제, 탄수화물 흡수 억제제 등 서로 다른 작용기전의

약제를 병용하는 경구 혈당강하제의 병합요법을 사용할 수 있다. 또한 최근의 연구에 따르면 식후 고혈당이

만성합병증의 요인으로 주된 작용을 하는 것으로 알려져 있고 UKPDS에 따르면 목표 혈당을 유지한 경우는

경구 혈당 강하제와 인슐린 치료군 간에 예후의 차이가 없어 계속적인 고혈당 방지를 목적으로 서로 다른 기전

의 경구약제를 병합하여 사용하는 것이 추천되고 있다. 제 2형 당뇨병에서 가장 많이 사용되는 경구 혈당강하

김성래 당뇨병 치료제

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제의 병합요법은 설폰요소제와 메트포르민으로 제2형 당뇨병의 후기에 인슐린 분비능력이 많이 감소하는 경우

에는 설폰요소제 만으로는 효과가 크게 떨어져 인슐린 감수성 개선제를 추가함으로써 혈당조절 및 대사이상의

교정을 가져올 수 있다. 그리고 간 기능 및 신기능의 저하가 있지 않다면 이 병합요법에 의한 부작용은 단독요

법과 차이가 없다. 설폰요소제와 병합할 수 있는 다른 약제로 알파글루코시다제 억제제가 있으며 이는 주로

식후 고혈당을 억제시킬 목적으로 투여하고 이 세가지 약제는 서로 병합이 가능하며 세 가지 모두를 병합할

수도 있다. TZD는 인슐린 감수성 개선제로서 인슐린 분비 촉진이나 저혈당을 유발하지않지만 메트포르민이 주

로 간의 인슐린 감수성을 향상시키는 반면 TZD는 말초기관의 인슐린 감수성을 향상시키는 점에서 다르다. 따라서 기전상으로는 설폰요소제나 메트포르민, meglitinide 및 알파글루코시다제 억제제 등 어느 약제와도 병용

이 가능하다. 최근에는 설폰요소제와 메트포르민의 혼합형제제도 판매되고 있으며 TZD와 메트포르민의 혼합

형 제제도 시판되고있다. Repaglinide나 nateglinide 등의 meglitinide 계통의 약물은 비설폰요소계의 인슐린 분비

자극제로 설폰요소제와는 작용시간이 다르지만 설폰요소제와 같은 수용체와 결합하고 설폰요소제의 지속적 작

용이 meglitinide 제의 기능을 상쇄하므로 설폰요소제와는 병합요법을 시도할 수 없고 인슐린 감수성 개선제나

α1-glucosidase inhibitor와의 병합투여가 가능하다. 최근 소개된 DPP-4 억제제는 다른 모든 경구 혈당강하제와의

병합요법이 허가되었고, 인슐린과의 병합요법은 아직 허가되지 않았다. 경구약제의 병합요법으로도 혈당조절

이 되지 않는 제2형 당뇨병의 경우에는 인슐린 치료를 시행하는데 단계별로 기존에 사용하던 설폰요소제나 메

트포르민을 감량하면서 NPH 중간형 인슐린을 취침 전 투여하는 경구 약제-인슐린 병합요법도 가능하다. 이 경

우 인슐린 요법을 본격적으로 시작하기 전에 약물의 순응도를 높일 수 있지만 장기간 사용이 권장되지는 않는

다. 제1형 당뇨병에서 인슐린과 메트포르민, 알파글루코시다제 억제제를 병용할 수 있듯이 제2형 당뇨병에서도

기전상 모든 경구 혈당강하제와 인슐린을 병용할 수 있다. 기저 인슐린 요법을 받는 환자에서도 인슐린 분비능

이 남아있을경우 meglitinide계 약물을 병용할 수 있다. 경구약제의 병합요법으로도 혈당조절이 되지 않는 제2형

당뇨병의 경우에는 인슐린 치료를 시행하는데 단계별로 기존에 사용하던 설폰요소제나 메트포르민을 감량하면

서 기저 인슐린을 투여하는 경구약제-인슐린병합요법도 가능하다. 이 경우 인슐린 요법을 본격적으로 시작하기

전에 약물의 순응도를 높일 수 있다. 최근 ADA와 EASD에서는 consensus algorithm을 제시하여 단계적으로 약물

치료를 강화시킬 것으로 제시한 바 있다.이 지침에 의하면, 진단 시 생활요법과 함께 메트포르민을 투여할 수 있으며, 당화혈색소 값이 목표에 도달

하지 못할 경우 2 단계인 병합요법으로 넘어가도록 권하고 있다. 2 단계에는 경구 혈당강하제 병합요법과 함께

기저 인슐린 요법이 포함되어 있는 점이 특이하다고 할 수 있다. 2 단계의 치료에도 목표치에 도달하지 못 할

경우 3 단계인 강화 인슐린요법을 시행할 것을 권하고 있다. 즉, 제2형 당뇨병 환자에서도 제1형과 마찬가지로

다회 인슐린 투여를 하도록 권하는 것으로서, 매우 효과적일 수 있지만, 환자의 교육, 합병증 상태 및 경제적인

여건 등을 고려하여 결정해야 할 것이다. ADA-EASD consensus algorithm에서는 2단계와 3 단계의 중간 상태가

제시되지 않았지만, AACE 및 NICE guideline에서는 하루 2회 혼합형 인슐린의 투여를 권장하고 있어, 그 중간

단계로 활용할 수 있는 근거를 제시한 바 있다. Tier 2의 less well-validated therapy에 현재 우리가사용하고 있는

많은 약제가 포함되어 있는 점이 특기할 만하다. 이 용어의 의미를 약물의 효과가 없다고 해석하는 것은 무리

가 있고, Tier 1에 포함된 인슐린, 설폰요소제 및 메트포르민에 비하여 사용한 경험이 상대적으로 적고, 당화혈

색소의 감소가 적은 편이며, 가격이 더 높아 비용-효과 면에서 다소 떨어진다고 볼 수 있다.

기타의 치료법

제1형 당뇨병 환자에서 췌장이식은 췌장-신장 동시 이식, 췌장 단독 이식 및 신장 이식 후 췌장 이식 등의

Postgraduate Course 2013

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형태로 시행하고 있으며, 이식 후 인슐린 투여를 중지할 수 있는 이식 성공률이 상당히 높아, 경험 많은 외과

의사에 의해 시행될 경우 제1 형 당뇨병 환자에게 제시할 수 있는 중요한 수단이라고 할 수 있다. 다만 일생

동안 면역억제제를 투여해야 하고 그에 따른 부작용의 문제가 아직 해결되지 않은 상태이다. 췌장 소도 이식은

에드먼턴 프로토콜에따른 초기 이식 성적이 매우 좋아 각광을 받았으나, 현재는 장기간에 걸친 이식 성적이

좋지 않아 활성화되지 않고 있다. 향후 줄기세포 등 췌장 소도의 대체 이식원을 확보하는 방법과 이식 췌도의

생존율 향상 등의 문제를 해결하기 위한 연구가 진행 중이다. 페쇄형 인슐린 펌프 치료도 혈당 감지 센서의

개발에 따라 향후 전망이 밝다고 할 수 있다. 우리나라에서는 아직 일부 센터에서만 시행하고 있지만, 최근 미

국과 대만 등 외국에서는 위-소장 우회술(bariatric surgery)을 시행하는 경우가 증가하고 있다. 아직 이에 대한

확실한 지침은 정립되어 있지 않지만, 최근 미국당뇨병학회에서는 제2형 당뇨병 환자 가운데 체질량지수(BMI) >35 kg/m2인 환자에서 생활요법과 약물요법으로 당뇨병 및 동반질환의 치료가 어려운 경우에만 시행하는 권장

안을 제시한 바 있다. BMI <35 kg/m2인 경우에는 임상연구 프로토콜에 따라 시행할 것을 권한다.

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