第27卷第4期Dec. 31 2011 藥學雜誌 第109冊 107

從諾貝爾醫學獎探究IVF 與用藥 ART新竹不孕症試管嬰兒中心藥師 黃柏燈

摘要

重度疾病如癌症等後遺症或性觀念開放之過早意外懷孕或晚婚及生育年齡延遲等

社會與家庭問題導致不孕困擾與遺憾。本文探究 IVF (in vitro fertilization) 中心如何善

用各項適切藥物，佐以獲得今年諾貝爾獎桂冠肯定試管嬰兒之父愛德華茲所開創的現

代輔助受孕科技 ART (assisted reproductive technology)，早期診斷與擬定治療策略實為

重要更是臨床藥學工作者應深入認知且不可輕忽的課題。

關鍵字： 試管嬰兒、輔助生殖技術、IVF、ART

壹、前言

全球開發國家正邁向高齡化與少子化

世代，婦女超過30歲受孕率逐年降低，40歲

後成功生下健康寶寶更屬不易。試管嬰兒

(IVF) 中心結合輔助受孕藥物科技 (ART) 與

醫療團隊奮鬥不懈努力，成功讓不孕夫婦繁

衍後代廣受臨床醫藥學期刊報導，1978年培

育出第一位試管嬰兒的愛德華茲終獲今年諾

貝爾醫學獎桂冠肯定，至今造福全球400萬

以上家庭1。

貳、不孕病因

夫妻不孕分佈統計包括 (a) 輸卵管及

骨盆腔病變佔35~40%。 (b ) 男性原因佔

30~35%。(c) 排卵障礙佔10~15%。(d) 雙

方包括內分泌 (包括甲狀腺過低症和激乳

素過多症造成不孕，甲狀腺過高易致流產)

及性交因素與少見的基因異常不孕原因佔

10~15%。(e) 先天性異常與毒素及環境等不明原因不孕症佔5~10%2。

參、輔助生殖技術

治療不孕症之藝術即輔助生殖技術 (ART)，涵蓋精蟲捐贈人工授精與先生精蟲人工授精 (artificial insemination, AID/AIH) 或謂子宮內人工授精 (intrauterine insemination, IUI)、體外授精或試管嬰兒 (IVF)、配子輸卵管植入 (gamete intrafallopian transfer, GIFT) 和受精卵輸卵管植入 (zygote intrafallopian transfer, ZIFT)、顯微操作包含精卵注射 (intracytoplasmic sperm injection, ICSI)、輔助孵化 (assisted hatching, AHA) 與發掘精蟲潛藏的睪丸切片 (testicular sperm extraction, TESE)、副睪位置多重切片 (microsurgical epididymal sperm aspiration，MESA 與

臨 床 藥 物 治 療 學Therapeutics of Clinical Drugs

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臨 床 藥 物 治 療 學 Therapeutics of Clinical Drugs

percutaneous epididymal sperm aspiration，

PESA)、卵子捐贈與冷凍卵巢組織等各種克

服阻礙自然生育過程的醫療計畫3。

肆、藥物選擇

ART 性腺刺激素如表一所列。治療選

擇：診斷出不孕原因以確定治療方式。排卵

異常：取卵採卵巢過度刺激方式，口服排

卵藥物 clomiphene citrate (CC) 單獨 (月經第

3~7或5~9天服用，每天50至100 mg) 或合併

性腺刺激素 (gonadotropin, Gn) 皮下或肌肉注

射，或在第13至15天給予高單位絨毛膜激素

(human urochoriogonadotropin, HCG)，或性

腺刺激釋放素 (GnRH) 藥物。如有多囊性卵

巢症候群，最好使用高純度促濾泡成熟激素

(r-FSH)。使用 Gn 須先作子宮輸卵管攝影，

子宮與輸卵管正常暢通的婦女才可投予。對

於輸卵管異常與3~6次治療失敗的婦女，建

議先以腹腔鏡檢查再決定開始或繼續治療。

治療過程需抽血測定雌性素濃度、同時以超

音波監測卵泡大小，依需要而調整注射劑

量，病人若為下視丘功能低下之無月經症，

發生雙胞胎機率約15%，三胞胎則為5%，須

住院治療的中重度卵巢過度刺激症候群發生

率約為2%。雄性素過多症與 21-hydroxylase

缺乏或高 dehydroepiandrosterone (DHEA) 常

見於排卵失調不孕 (先天性腎上腺增生) 婦女

(DHEA>200 mg/dL)，DHEA 會干擾 CC 作

用，建議採用 dexamethasone 合併 CC 治療

DHEA 升高而 CC 單獨治療無效之婦女。CC

治療仍不能排卵者，應重新檢查泌乳素過高

(prolactin，PRL >26 ng/mL) 之可能或早期卵

巢衰竭，PRL 與性腺激素皆正常卻排卵不良

時，需投予 GnRH 以誘發排卵。輸卵管阻塞

問題；輕微阻塞可用顯微手術治療，先前手

術後發生阻塞粘連或嚴重阻塞可以接受試管

嬰兒，並在植入後投予黃體素且持續2週以上。取卵後約2週檢驗尿液中 HCG，若有上升即為初步化學性懷孕，亦可選擇做 ZIFT 治療。輕或中度子宮內膜異位症但無輸卵管

或卵巢粘連問題，可以採用排卵藥物 CC 或 FSH 針劑，刺激排卵加上 IUI 或 IVF 治療。中或重度子宮內膜異位症合併粘連問題，需

要採腹腔鏡或剖腹探查術輔助性腺刺激釋放

素作用劑早期治療。同房試驗異常：採用拮

抗動情素負回饋的 CC 協同 IUI。子宮性不孕：肌瘤常造成著床障礙與不孕、內膜組織

增生在肌層中之腺瘤造成痛經與不孕、子宮

內膜息肉引起不正常出血，相關治療藥物與

手術方式比照中重度子宮內膜異位處置。子

宮頸性不孕：排卵日前後因子宮頸狀態不良

或黏液少造成阻礙精子進入，治療方法可採

直接將精子送入子宮腔的人工授精、增加

子宮頸黏液的雌激素療法、或投予抗生素如 doxycycline 以抑制披衣菌等感染與發炎，ART 療程選擇與懷孕成功之投資報酬率有正相關趨勢但成功妊娠普遍亦不超過5成。

性腺刺激釋放素作用劑 (GnRH-agonist, GnRH-a)，藉由對於 GnRH 第6及第10胺基酸置換取代，以利充分佔據腦下垂體接受

體，開始會造成 Gn 釋放，隨後腦垂體分泌 LH 及 FSH 功能就被抑制與阻斷，在月經第2天，如果動情激素 (estradiol，E2) 抽血值低於35 pg/mL，就可以開始打排卵針 HMG 或 FSH。性腺刺激素釋放素拮抗劑 (GnRH-antagonist, GnRH-ant) 如 cetrorelix (表二)：機轉和 GnRH-a 不同，針對 Gn 接受體與其競爭接合位，作用比 GnRH-a 快速，不到數小時即可抑制 LH 及 FSH 分泌與作用。因此，臨床進行 IVF 在打排卵針後第5~6天之濾泡後期施予 GnRH-ant 就可發揮功效，成功抑制早發性 LH 突昇，同時具備減少打排卵針

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疼痛及費用2項優點，不僅藥效強而且沒有致畸胎與男性化副作用。自從 GnRH-a 與 GnRH-ant 普及後，已很少出現早發性 LH 突昇，卵子及受精卵品質大為提高，IVF 懷孕率也上升高達30~50%，更廣用來治療包括卵巢過度刺激症候群、多囊性卵巢疾病、內膜

異位及子宮肌瘤的婦女進行試管嬰兒4。

表一　ART 性腺刺激素分類與特徵

學名活性物

/針劑激素比例 商品名

黃體成長激素(LH)

lutropin-α

人類絨毛膜性腺刺

激素 (HCG) Human

Urochoriogonado

tropin

choriogonado

tropin-α

促濾泡激素 (FSH)

Menotropin

urofollitropin (UF)

純化型UF

follitropin-α

follitropin-β

rLH/皮下

uHCG/肌肉

rHCG/皮下

uFSH:uLH/

肌肉

uFSH:uLH/

肌肉或皮下

rFSH/皮下

100% LH

<100% HCG

100% HCG

50:50%

75:25%

66:33%

99:1%

99.9:0.1%

100%

100%

Luveris;

Lhadi

Pregnyl;

Novarel

Ovidrel

Pergonal;

Merional

Nomegon

Menopur

Metrodin;

Follegon

Metrodin HP;

Fostimon

Gonal-F

Puregon

表二　常見 ART 用藥

處方用藥 製劑投予 機轉用途

Progestins (P) 黃體素

口服劑、肌肉針劑

陰道栓劑、凝膠

1.維持子宮內膜排列2.支持胚胎發育分化3.安胎維持姙娠

處方用藥 製劑投予 機轉用途

Clomiphene citrate (CC)

Clomid口服劑

1.阻斷雌激素負回饋2.刺激濾泡成熟排卵

Gonadotropin(Gn)

HMG、FSH皮下、肌肉針劑

1.刺激濾泡成熟排卵2.黃體成長與分泌

Gonadotropin-releasing hormone-agonist(GnRH-a)

goserelin、buserelin、triptorelin、leuprolide、nafarelin鼻噴或皮下肌肉針劑

1.調控腦下腺分泌2.抑制突發排卵3.避免高LH增加流產4.方便理想時間取卵5.內膜異位症之不孕

Human chorionic gonadotropin (HCG、hCG)

HCG 5000、1500單位 (IU) 肌肉針劑

1.濾泡成熟排卵2.打破濾泡-破卵3.共同維持姙娠

Gonadotropin-releasing hormone-antagonist(GnRH-ant)

cetrorelix、 ganirelix肌肉針劑

1.同GnRH-a機轉1~52.卵巢過度刺激症、多囊性卵巢疾病、

子宮肌瘤之不孕

伍、ART 手術演進

成功率影響因素與骨盆腔環境、輸卵

管通暢度與沾粘程度、所用誘導排卵藥物與

所得到卵泡數、精蟲之數量與活動力、腫瘤

影響內膜程度與內膜對胚胎接受度有關，

全球統計將近100萬以上嬰兒採用捐精受孕

成功。近年來，醫藥界合併顯微外科授精

與顯微注射技術來治療嚴重男性不孕，使

得 IVF、AHA 和其他 ART 應用產生更多選

擇，相關常用 ART 療程比較如表三所列，

更針對個別不孕作交替運用3,4。

陸、ART 時效探討與兩性不孕診治

輸卵管雙側全不通時，可考慮行輸卵

管手術或立即安排 IVF。精蟲數量與活動異

常，經過調養仍無改善時，可決定做 IUI 或

ART。子宮內膜異位患者在手術治療後6個

月，或追加藥物療法後6個月即一年內之懷

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孕黃金期，如仍無法順利懷孕，不建議再等

待或嘗試成功率低但副作用明顯的排卵治療

或 IUI，可著手 ART 治療。女性生理結構無

明顯異常，接受傳統治療仍無法在一年內自

然懷孕，可考慮以 ART 縮短等待時間並提

昇懷孕機率。女性年齡超過35歲，進行傳統

治療超過1年以上仍無法懷孕者、排卵功能

異常使用針劑誘發排卵，進行3~5次仍失敗

的婦女、各項因素修正補強後，仍無法在一

年內懷孕者、無明顯異常卻仍不能以傳統治

療順利懷孕，皆可考慮以 ART 輔助治療。

考慮 AIH 或 AID 人工授精治療，需

在月經來潮到排卵日前投與排卵針或排卵

藥，期間施以3~6次超音波檢查追蹤，於預

期排卵日取精處理並在其後接受經陰道植

入 (IUI)。施行取卵型人工生殖 (IVF)，需安

排2~3個月的時間做準備與治療，計劃人工

生殖療程需在前1個週期避孕，在黃體期中

期 (~第21天) 開始注射長效肌肉注射或定時

皮下針劑壓抑排卵，在下次月經時進行超

音波與抽血檢查，之後施打約10天排卵針

(Gn) 與監測排卵，待卵泡成熟完全 (約經期

第10~13天)，追加破卵針 (高單位 HCG)，

在34~36小時取卵，待加入精蟲觀察16小時

成為受精卵再於第15天植入母體，可採取

IVF、GIFT 或 ZIFT，約5週後經超音波探查

胚囊正常與否，其後投與2週黃體素維持胚

胎發育，休息以利著床與發育。待確定子宮

內孕成功，則安胎與產檢即可著手進行。若

擔心相關遺傳疾病基因缺陷出現，可藉由

囊胚期胚胎切片基因檢測篩選無缺陷胚胎植

入，透過 AHA (表三) 及切片針抽取分析囊

胚期細胞，印證瑞典卡洛林斯卡研究院讚揚

IVF 是現代醫學發展的里程碑5。

表三 ART 手術流程與應用時機

術名 流程 時機

體外受精 ( I V F與ZIFT) 併植入

女方以 CC 或 Gn 藥物誘導排卵→以 GnRH-a 或GnRH-an t 抑制排卵→HCG破卵→取卵→授精→胚胎植入子宮底或輸

卵管→投予黃體素以利著

床：成功率約25-50%

1.嚴重精蟲不足2.輸卵管阻塞3.多次 IUI 失敗4.重度內膜異位5.不明原因不孕

禮物嬰兒

即輸卵管

精卵配子

植 入 術 (GIFT)

女方以 CC 或 Gn 藥物誘導排卵→以 GnRH-a 或 GnRH-ant 抑制排卵→HCG破卵→取卵→授精→配子以腹腔鏡植入

輸卵管→術後投予黃體

素以利胚胎著床：成功

率約30-40%

1.精蟲無法移行至壺腹受精處

2.輸卵管取卵障礙

3.精蟲活動低下4.內膜異位或沾粘

卵細胞質

內精蟲注

射 (精卵注 射 ，

ICSI)

以微細吸管吸取單隻精

蟲→顯微注射避開穿透

卵殼透明帶問題→直接

移入卵子→完成受精：

受精率約60~70%，懷孕率約30%以上

1 .精蟲極稀 /無力

2.阻塞性不孕3.IUI 成效差4.放化療取精5.高抗精蟲抗體

冷凍保存

胚胎、配

子與卵巢

切片、卵

子捐贈

經由上述 ART 誘發排卵→取卵→體外受精→形

成合子→補充激素調整

內膜增生分泌使胚胎著

床：解凍存活率約95%、植入受孕成功率約25%且不易造成基因變異或畸

形

1.精子銀行捐精2.結紮或化放療保存遺傳基因

3.早發性停經4.卵巢衰竭

顯 微 授

精 與 輔

助 孵 化 (AHA)

完全去除卵殼透明帶

法、卵殼鑽孔法、透

明帶部分切割、酵素

軟化卵殼透明層法、

透明帶下授精、切片

取精 (MESA、PESA、TESE)、鐳射切割、卵子電激活、卵核轉植、卵

質轉植、體外胚胎發育

1.胚胎缺陷2.嚴重精蟲異常3.高齡或 IVF 多次

4.不明原因不孕5.重度內膜異位6.配子品質問題

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從諾貝爾醫學獎探究 IVF 與用藥 ART

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Discussion of IVF and ART from Nobel Prize for Medicine

Bo-Deng Huang

Pharmacy of JOG & IVF Center of Hsin-Chu

Abstract

Many inclusive diseases of cancerous lesions or early or late pregnancy induced infertility make more and more social and familial problems today. Luckily, IVF centers improve and change theses conditions by ART and medical-pharmacological cooperation from IVF father — Robert G. Edwards (Winner of Nobel prize for medicine). Therefore, early diagnosis and treatment strategy of ART regimen nowadays is very important topic in clinical pharmacy of Formosa.

參考資料：

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分泌醫學會。不孕症及生殖內分泌學。合記圖書出版

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