EE - EP 2 221 309 B1 · EE - EP 2 221 309 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb uue...

EE - EP 2 221 309 B1

KIRJELDUS

[0001] Käesolev leiutis käsitleb uue naftüridiini derivaadi monohüdraati ja selle valmistamise

meetodit.

[0002] Meditsiinilises praktikas on nakkushaiguste raviks kasutatud palju erinevaid antibioo-

tikume ja sünteetilisi antibakteriaalseid aineid. Kuid viimasel ajal on tekkinud resistentsed

bakterid, nagu metitsilliiniresistentne Staphylococcus aureus (MRSA), vankomütsiiniresis-

tentne enterokokk (VRE) ja penitsilliiniresistentne Streptococcus pneumoniae (PRSP). Selli-

se resistentse organismiga nakatunud patsientide ravimine on olnud tõsiseks probleemiks.

Lisaks on tekkinud multiresistentsed organismid, mis on muutunud resistentseks paljude

ravimite suhtes. Multiresistentsete organismide põhjustatud nakkushaigused on ravile allu-

matute haigustena olnud kogu maailmas suureks probleemiks.

Nende resistentsete organismide suhtes efektiivsete antimikroobsete ainete saamine on väga

soovitav ja näiteks kinolooniühend, mis arvatakse olevat efektiivne MRSA puhul, on aval-

datud patenditaotluses WO 99/07682 (patendidokument 1). Lisaks, patenditaotlustes WO

2004/002490 (patendidokument 2) ja WO 2004/002992 (patendidokument 3) avaldatud

ühendeid tuntakse ühenditena, mille toimemehhanismid erinevad juba olemasolevate ravi-

mite omast. Patenditaotluses WO 2006/134378 avaldatakse veel ühendid mitme ravimi suh-

tes resistentsete bakteriaalsete nakkuste raviks.

[0003]

Patendidokument 1: Rahvusvahelise patenditaotluse nr WO 99/07682 kirjeldus

Patendidokument 2: Rahvusvaheline patenditaotlus nr WO 2004/002490 kirjeldus

Patendidokument 3: Rahvusvaheline patenditaotlus nr WO 2004/002992 kirjeldus

LEIUTISE AVALDAMINE

LEIUTISEGA LAHENDATAVAD PROBLEEMID

[0004] On vaja välja töötada ravimid, millel on kõrge ohutus ja tugevad antibakteriaalsed

toimed grampositiivsetesse bakteritesse, gramnegatiivsetesse bakteritesse ja resistentsetesse

bakteritesse. Lisaks on suurte lootustega oodatud kasulikku meetodit sellise ravimi valmista-

miseks ja valmistamisel kasulikku vaheühendit.

EE – EP 2 221 309 B1

2

PROBLEEMI LAHENDAMISE VIISID

[0005] Sellistel asjaoludel viisid käesoleva leiutise autorid läbi ulatuslikke uuringuid ja leid-

sid, et leiutisekohane 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)amino)-

piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraat on tugeva antibakte-

riaalse toime ja kõrge ohutusega, (2) ei ole veelduv ega hügroskoopne, (3) on kergesti käsit-

setav, (4) valmistatakse, kasutades inimorganismile ohutut lahustit, (5) valmistatakse tingi-

mustes, mis koormab vähe keskkonda ja (6) võib olla masstoodetud.

Lisaks leidsid leiutise autorid, et 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülme-

tüül)amino)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraati võib ker-

gesti valmistada

(1) naftüridiiniderivaadi, mis on esitatud valemiga [7]

ja on valmistatud püridiiniderivaadi, mis on esitatud valemiga [1]

,

reaktsiooni viimisel akrüülhappe estriga, saades akrüülhappe derivaadi, mis on esitatud üld-

valemiga [2]

,

milles R1 kujutab alküülrühma,

seejärel saadud akrüülhappe derivaadi redutseerimisel/tsüklistamisel, saades dihüdronaftüri-

diiniderivaadi, mis on esitatud valemiga [3]

,

EE – EP 2 221 309 B1

3

seejärel saadud dihüdronaftüridiiniderivaadi reaktsiooni viimisel ühendiga, mis on esitatud

üldvalemiga [4],

,

milles L1 kujutab lahkuvat rühma, Y kujutab kaitstud karbonüülrühma, saades dihüdronaf-

türidiiniderivaadi, mis on esitatud üldvalemiga [5]

,

milles Y on selline, nagu on määratletud eespool,

seejärel saadud dihüdronaftüridiiniderivaadi oksüdeerimisel, saades naftüridiiniderivaadi, mis

on esitatud üldvalemiga [6]

,

milles Y on selline, nagu on määratletud eespool, ja

seejärel saadud naftüridiiniderivaadi kaitserühma eemaldamisel,

reaktsiooni viimisel

(2) piperidiiniderivaadiga, mis on esitatud üldvalemiga [17]

,

milles R4 kujutab iminorühma kaitserühma,

ja on saadud kojici happe (5-hüdroksü-2-(hüdroksümetüül)-4H-püraan-4-oon) derivaadi, mis

on esitatud üldvalemiga [8]

[Valem 8]

,

milles R2 on hüdroksüülrühma kaitserühm,

reaktsiooni viimisel ühendiga, mis on esitatud üldvalemiga [9]

EE – EP 2 221 309 B1

4

,

milles L2 kujutab lahkuvat rühma, X kujutab lahkuvat rühma, saades kojici happe derivaadi,

mis on esitatud üldvalemiga [10]

,

milles R2 ja X on sellised, nagu on määratletud eespool,

seejärel saadud kojici happe derivaadi kaitserühma eemaldamisel, saades kojici happe deri-

vaadi, mis on esitatud üldvalemiga [11]

,

milles X on selline, nagu on määratletud eespool,

seejärel saadud kojici happe derivaadi reaktsiooni viimisel ammoniaagiga, saades püridiini-

derivaadi, mis on esitatud valemiga [12]

,

seejärel saadud püridiiniderivaadi oksüdeerimisel, saades püridiiniderivaadi, mis on esitatud

valemiga [13]

,

seejärel saadud püridiiniderivaadi reaktsiooni viimisel piperidiiniderivaadiga, mis on esitatud

üldvalemiga [14]

[Valem 14]

,

milles R3 kujutab iminorühma kaitserühma,

saades piperidiiniderivaadi, mis on esitatud üldvalemiga [15]

EE – EP 2 221 309 B1

5

,

milles R3 on selline, nagu on määratletud eespool,

seejärel iminorühma kaitsmisel, saades piperidiiniderivaadi, mis on esitatud üldvalemiga [16]

,

milles R4 on selline, nagu on määratletud eespool, R3 on selline, nagu on määratletud ees-

pool, ja seejärel saadud piperidiiniderivaadi kaitserühma eemaldamisel,

saades

(3) naftüridiiniderivaadi, mis on esitatud üldvalemiga [18]

,


ja seejärel saadud naftüridiiniderivaadi kaitserühma eemaldamisel.

Leiutise autorid on lisaks leidnud, et kojici happe derivaat, mis on esitatud üldvalemiga [19]

,

milles R2a kujutab vesinikuaatomit või hüdroksüülrühma kaitserühma, X kujutab lahkuvat

rühma,

on valmistamisel kasulik vaheühend.

LEIUTISE EELISED

[0006] Leiutisekohane 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)ami-

no)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraat on tugeva anti-

bakteriaalse toime ja kõrge ohutusega, (2) ei ole veelduv ega hügroskoopne, (3) on kergesti

EE – EP 2 221 309 B1

6

käsitsetav, (4) valmistatakse, kasutades inimorganismile ohutut lahustit, (5) valmistatakse

tingimustes, mis koormab vähe keskkonda ja (6) võib olla masstoodetud ning on seega

kasulik farmatseutilise toimeainena.

Leiutisekohasel valmistamise meetodil on sellised tunnused nagu (1) kõrge saagis, (2) ei ole

vaja kasutada kolonnkromatograafiat silikageelil, (3) järelikult vähe jäätmeid ja (4) ei ka-

sutata toksilisi või ebastabiilseid reagente, ning on seega kasulik 1-(2-(4-((2,3-dihüdro-

(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)amino)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüri-

diin-2(1H)-oonmonohüdraadi valmistamiseks.

Peale selle, kojici happe derivaat, mis on esitatud üldvalemiga [19]

,

milles R2a ja X on sellised, nagu on määratletud eespool,

on valmistamisel kasulik vaheühend.

PARIM VIIS LEIUTISE TEOSTAMISEKS

[0007] Järgnevalt kirjeldatakse leiutist detailselt.

Spetsifikatsioonis, kui teisiti ei ole määratletud, viitab halogeeniaatom näiteks fluoriaatomile,

klooriaatomile, broomiaatomile ja joodiaatomile. Alküülrühm viitab näiteks hargnemata või

hargnenud ahelaga C1-6-alküülrühmale, nagu metüül-, etüül-, propüül-, isopropüül-, butüül-,

sec-butüül-, isobutüül-, tert-butüül- ja pentüülrühm. Aralküülrühm viitab näiteks ar-C1-6-

alküülrühmale, nagu bensüül-, difenüülmetüül-, tritüül-, fenetüül- ja naftüülmetüülrühm.

Alkoksüalküülrühm viitab näiteks C1-6-alküüloksü-C1-6-alküülrühmale, nagu metoksümetüül-

ja 1-etoksüetüülrühm. Aralküüloksüalküülrühm viitab näiteks ar-C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-

rühmale, nagu bensüüloksümetüül- ja fenetüüloksümetüülrühm. Alküülsulfonüülrühm viitab

näiteks C1-6-alküülsulfonüülrühmale, nagu metüülsulfonüül-, trifluorometüülsulfonüül- ja

etüülsulfonüülrühm. Arüülsulfonüülrühm viitab näiteks rühmale, nagu benseensulfonüül- ja

tolueensulfonüülrühm. Alküülsulfonüüloksürühm viitab näiteks C1-6-alküülsulfonüüloksürüh-

male, nagu metüülsulfonüüloksü-, trifluorometüülsulfonüüloksü- ja etüülsulfonüüloksürühm.

Arüülsulfonüüloksürühm viitab näiteks rühmale, nagu benseensulfonüüloksü- ja tolueensul-

fonüüloksürühm.

EE – EP 2 221 309 B1

7

[0008] Atsüülrühm viitab näiteks formüülrühmale, hargnemata või hargnenud ahelaga C2-6-

alkanoüülrühmale, nagu atsetüül-, propionüül-, butürüül-, isovalerüül- ja pivaloüülrühm, ar-

C1-6-alküülkarbonüülrühmale nagu bensüülkarbonüülrühm, tsüklilisele süsivesinik-karbo-

nüülrühmale, nagu bensoüül- ja naftoüülrühm, ning heterotsüklilisele karbonüülrühmale,

nagu nikotinoüül-, tenoüül-, pürrolisinokarbonüül- ja furoüülrühm. Alkoksükarbonüülrühm

viitab näiteks hargnemata või hargnenud ahelaga C1-6-alküüloksükarbonüülrühmale, nagu

metoksükarbonüül-, etoksükarbonüül-, 1,1-dimetüülpropoksükarbonüül-, isopropoksükarbo-

nüül-, 2-etüülheksüüloksükarbonüül-, tert-butoksükarbonüül- ja tert-pentüüloksükarbonüül-

rühm. Aralküüloksükarbonüülrühm viitab näiteks ar-C1-6-alküüloksükarbonüülrühmale, nagu

bensüüloksükarbonüül- ja fenetüüloksükarbonüülrühm.

[0009] Hapnikuaatomit sisaldav heterotsükliline rühm viitab näiteks rühmale, nagu tetra-

hüdropüranüül- ja tetrahüdrofuranüülrühm. Väävliaatomit sisaldav heterotsükliline rühm vii-

tab näiteks rühmale nagu tetrahüdrotiopüranüülrühm. Kaitstud karbonüülrühm viitab näiteks

rühmale, mis on moodustunud karbonüülrühmast ja alkoholist, nagu (hüdroksü)(metoksü)-

metüleen-, (hüdroksü)(etoksü)metüleen-, (hüdroksü)(propoksü)metüleen-, (hüdroksü)(iso-

propoksü)metüleen-, (hüdroksü)(butoksü)metüleen-, (hüdroksü)(pentüüloksü)metüleen-,

(hüdroksü)(heksüüloksü)metüleen-, (hüdroksü)(heptüüloksü)metüleen-, (hüdroksü)(oktüül-

oksü)metüleen-, (hüdroksü)(1,1-dimetüülpropoksü)metüleen-, dimetoksümetüleen-, dietoksü-

metüleen-, dipropoksümetüleen-, diisopropoksümetüleen-, dibutoksümetüleen-, bis(bensüül-

oksü)metüleen-, 1,3-dioksolaan-2-ülideen- ja 1,3-dioksaan-2-ülideenrühm, rühmale, mis on

moodustunud karbonüülrühmast ja tioolist, nagu bis(metüültio)metüleen-, bis(etüültio)metü-

leen-, bis(bensüültio)metüleen-, 1,3-ditiolaan-2-ülideen- ja 1,3-ditiaan-2-ülideenrühm, ning

rühmale, nagu oksasoliin-2-ülideen-, imidasolidiin-2-ülideen- ja tiasolidiin-2-ülideenrühm.

Lahkuv rühm viitab näiteks halogeeniaatomile, alküülsulfonüüloksürühmale ja arüülsulfo-

nüüloksürühmale.

[0010] Hüdroksüülrühma kaitserühm hõlmab kõiki rühmi, mida tavaliselt kasutatakse hüd-

roksüülrühma kaitserühmana, ja näideteks on rühmad, mida on kirjeldatud raamatus

"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", M. Wuts, W. Greene, 4th edition, John

Wiley & Sons, INC., 2006, 16-366. Konkreetseteks näideteks on atsüülrühm, alkoksü-

karbonüülrühm, aralküüloksükarbonüülrühm, alküülrühm, aralküülrühm, hapnikuaatomit si-

saldav heterotsükliline rühm, väävliaatomit sisaldav heterotsükliline rühm, alkoksüalküül-

rühm, aralküüloksüalküülrühm, alküülsulfonüülrühm ja arüülsulfonüülrühm.

EE – EP 2 221 309 B1

8

[0011] Iminorühma kaitserühm hõlmab kõiki rühmi, mida tavaliselt kasutatakse iminorühma

kaitserühmana, ja näideteks on rühmad, mida on kirjeldatud raamatus "Greene's Protective

Groups in Organic Synthesis", M. Wuts, W. Greene, 4th edition, John Wiley & Sons, INC.,

2006, 696-926. Konkteetseteks näideteks on atsüülrühm, alkoksükarbonüülrühm, aralküül-

oksükarbonüülrühm, aralküülrühm, alküülsulfonüülrühm ja arüülsulfonüülrühm.

[0012] Leiutises kasutatavad eelistatavad 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-

7-üülmetüül)amino)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraa-

did on järgmised ühendid.

[0013] Eelistatavad on 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)ami-

no)piperidiin-1-üül)etüül-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraadi kristallid, mille

pulberröntgendifraktsioonipildil on 2θ difraktsiooninurgad 6,8°, 8,2°, 14,2° ja 15,7°.

Lisaks võivad pulberröntgendifraktsiooni iseloomulikud piigid varieeruda sõltuvalt määra-

mise tingimustest. Sellel põhjusel ei tohiks leiutisekohase ühendi pulberröntgendifraktsioo-

nipiike tõlgendada kitsalt.

[0014] Leiutises hõlmavad eelistatavad valmistamismeetodid järgnevaid meetodeid.

[0015] Valmistamismeetod, milles R1 on etüülrühm, propüülrühm või butüülrühm, on eelis-

tatav, kusjuures eelistatavam on valmistamismeetod, milles R1 on butüülrühm.

Valmistamismeetod, milles R2 on atsüülrühm, aralküülrühm või hapnikuaatomit sisaldav

heterotsükliline rühm, on eelistatav, kusjuures eelistatavam on valmistamismeetod, milles R2

on hapnikuaatomit sisaldav heterotsükliline rühm, ning veelgi eelistatavam on valmistamis-

meetod, milles R2 on tetrahüdropüranüülrühm.

Valmistamismeetod, milles R3 on atsüülrühm, alkoksükarbonüülrühm või aralküülrühm, on

eelistatav, kusjuures eelistatavam on valmistamismeetod, milles R3 on aralküülrühm, ja

veelgi eelistatavam on valmistamismeetod, milles R3 on bensüülrühm.

Valmistamismeetod, milles R4 on atsüülrühm, alkoksükarbonüülrühm või aralküülrühm, on

eelistatav, kusjuures eelistatavam on valmistamismeetod, milles R4 on atsüülrühm või

alkoksükarbonüülrühm, ning veelgi eelistatavam on valmistamismeetod, milles R4 on alkok-

sükarbonüülrühm.

Eelistatav on valmistamise meetod, milles X on klooriaatom.

Valmistamismeetod, milles Y on dimetoksümetüleenrühm, dietoksümetüleenrühm, dipropok-

sümetüleenrühm, 1,3-dioksolaan-2-ülideenrühm või 1,3-dioksaan-2-ülideenrühm, on eelista-

tav, kusjuures eelistatavam on valmistamismeetod, milles Y on dimetoksümetüleenrühm,

EE – EP 2 221 309 B1

9

dietoksümetüleenrühm või 1,3-dioksolaan-2-ülideenrühm, ning veelgi eelistatavam on val-

mistamismeetod, milles Y on dimetoksümetüleenrühm.

[0016] Ühendite hulgas, mis on esitatud üldvalemiga [19], on eelistatavad järgnevad ühendid.

Ühend, milles R2a on vesinikuaatom, atsüülrühm, aralküülrühm või hapnikuaatomit sisaldav

heterotsükliline rühm, on eelistatav, kusjuures eelistatavam on ühend, milles R2a on vesiniku-

aatom või hapnikuaatomit sisaldav heterotsükliline rühm, veelgi eelistatavam on ühend,

milles R2a on vesinikuaatom või tetrahüdropüranüülrühm, ning ühend, milles R2a on vesini-

kuaatom, on kõige eelistatavam.

[0017]Järgnevalt kirjeldatakse leiutisekohast valmistamismeetodit.

,

milles R1 on selline, nagu on määratletud eespool.

(1-1)

[0018] Ühendi üldvalemiga [2] võib valmistada ühendi valemiga [1] reaktsiooni viimisel

akrüülhappe estriga katalüsaatori manulusel, aluse manulusel või aluseta ja ligandi manulusel

või ligandita. Reaktsiooni võib läbi viia näiteks meetodil, mida on kirjeldatud publikatsioonis

I. P. Beletskaya, A. V. Cheprakov, "Chem. Rev.", 2000, 100, 3009-3066, või mis tahes

sellega kooskõlas oleva meetodiga.

(1-2)

[0019] Ühendi valemiga [3] võib valmistada ühendi üldvalemiga [2] redutseerimisel/tsük-

listamisel katalüsaatori manulusel.

Redutseerimise reaktsiooni võib läbi viia näiteks meetodil, mida on kirjeldatud raamatus

"Comprehensive Organic Transformations" by Richard C. Larock, VCH Publishers, INC.,

1989, 6-17, või mis tahes sellega kooskõlas oleva meetodiga.

EE – EP 2 221 309 B1

10

[0020] Redutseerimisreaktsioonis kasutatav lahusti võib olla mis tahes lahusti niivõrd, kui-

võrd see ei mõjuta reaktsiooni, ja näideteks on alkoholid, nagu metanool, etanool, propaan-

2-ool ja 2-metüülpropaan-2-ool, aromaatsed süsivesinikud, nagu benseen, tolueen ja ksüleen,

eetrid, nagu dioksaan, tetrahüdrofuraan, anisool, etüleenglükooldimetüüleeter, dietüleenglü-

kooldimetüüleeter, dietüleenglükooldietüüleeter, dibutüüleeter ja etüleenglükoolmonometüül-

eeter, sulfoksiidid nagu dimetüülsulfoksiid, estrid, nagu etüülatsetaat ja butüülatsetaat, amii-

did, nagu N,N-dimetüülformamiid, N,N-dimetüülatseetamiid ja 1-metüül-2-pürrolidoon, ke-

toonid, nagu atsetoon ja 2-butanoon, samuti vesi, ja neid lahusteid võib kasutada seguna.

Lahusti eelistatavateks näideteks on metanool ja etanool.

[0021] Redutseerimisreaktsioonis kasutatavaks katalüsaatoriks on näiteks pallaadium/söel,

pallaadiumatsetaat, plaatinaoksiid, roodium/söel ja ruteeniumkloriid. Eelistatav katalüsaator

on pallaadium/söel.

Redutseerimisreaktsioonis kasutatav redutseeriv reagent on näiteks vesinik, sipelghape,

formiaadid, nagu naatriumformiaat, ammooniumformiaat ja sipelghappe trietüülammoo-

niumisool, ning tsüklohekseen. Eelistatavad redutseerivad reagendid on vesinik ja sipelghape.

[0022] Kasutatava katalüsaatori kogus võib olla 0,001-5 massiühikut, eelistatavalt 0,01-0,5

massiühikut ühendi üldvalemiga [2] massiühiku kohta.

Redutseeriva reagendi kogus võib olla 1-100 mooli, eelistatavalt 1-5 mooli, 1 mooli ühendi

üldvalemiga [2] kohta.

Redutseerimisreaktsiooni võib läbi viia temperatuuril -30 kuni 150 °C, eelistatavalt 0-100 °C,

30 minuti kuni 120 tunni jooksul.

[0023] Tsüklistamisreaktsioonis kasutatav lahusti võib olla mis tahes lahusti niivõrd, kuivõrd

see ei mõjuta reaktsiooni, ja näideteks on alkoholid, nagu metanool, etanool, propaan-2-ool ja

2-metüülpropaan-2-ool, aromaatsed süsivesinikud, nagu benseen, tolueen ja ksüleen, eetrid,

nagu dioksaan, tetrahüdrofuraan, anisool, etüleenglükooldimetüüleeter, dietüleenglükooldi-

metüüleeter, dietüleenglükooldietüüleeter, dibutüüleeter ja etüleenglükoolmonometüüleeter,

sulfoksiidid nagu dimetüülsulfoksiid, estrid, nagu etüülatsetaat ja butüülatsetaat, amiidid,

nagu N,N-dimetüülformamiid, N,N-dimetüülatseetamiid ja 1-metüül-2-pürrolidoon, ketoonid,

nagu atsetoon ja 2-butanoon, samuti vesi, ja neid lahusteid võib kasutada seguna. Eelis-

tatavateks lahustiteks on tolueen ja ksüleen.

[0024] Tsüklistamisreaktsiooni võib läbi viia temperatuuril 0-200 °C, eelistatavalt 50-130 °C,

30 minuti kuni 120 tunni jooksul.

EE – EP 2 221 309 B1

11

(1-3)

[0025] Ühendi valemiga [3] võib valmistada ühendi valemiga [1] reaktsiooni viimisel akrüül-

happe estriga katalüsaatori manulusel, aluse manulusel või aluseta, ligandi manulusel või

ligandita, ja redutseeriva reagendi manulusel. Reaktsioon on ühe-poti reaktsioon, valmista-

maks ühendit valemiga [3]. Reaktsiooni võib läbi viia vastavuses valmistamismeetodiga (1-1)

ja valmistamismeetodiga (1-2).

[0026]

,

milles L1 ja Y on sellised, nagu on määratletud eespool.

(2-1)

[0027] Tuntud ühendid üldvalemiga [4] on näiteks 2-(2-bromometüül)-1,3-dioksolaan,

2-bromo-1,1-dietoksüetaan ja 2-bromo-1,1-dimetoksüetaan.

Ühendi üldvalemiga [5] võib valmistada ühendi üldvalemiga [4] reaktsiooni viimisel ühen-

diga valemiga [3] aluse manulusel.

[0028] Selles reaktsioonis kasutatav lahusti võib olla mis tahes lahusti niivõrd, kuivõrd see ei

mõjuta reaktsiooni, ja näideteks on amiidid, nagu N,N-dimetüülformamiid, N,N-dimetüül-

atseetamiid ja 1-metüül-2-pürrolidoon, halogeenitud süsivesinikud, nagu diklorometaan, klo-

roform ja dikloroetaan, aromaatsed süsivesinikud, nagu benseen, tolueen ja ksüleen, eetrid,


metüüleeter, dietüleenglükooldietüüleeter ja etüleenglükoolmonometüüleeter, sulfoksiidid

nagu dimetüülsulfoksiid, estrid nagu etüülatsetaat, samuti vesi, ja neid lahusteid võib kasu-

tada seguna. Eelistatavad lahustid on N,N-dimetüülatseetamiid ja dimetüülsulfoksiid.

EE – EP 2 221 309 B1

12

[0029] Selles reaktsioonis kasutatavaks aluseks on näiteks orgaanilised alused, nagu püridiin,

dimetüülaminopüridiin, trietüülamiin, naatrium-tert-butoksiid ja kaalium-tert-butoksiid, sa-

muti anorgaanilised alused, nagu naatriumhüdriid, naatriumhüdroksiid, kaaliumhüdroksiid,

naatriumvesinikkarbonaat, naatriumkarbonaat, kaaliumkarbonaat, kaaliumfosfaat ja tseesium-

karbonaat. Eelistatavad alused on kaaliumkarbonaat ja kaaliumfosfaat.

Aluse ja ühendi üldvalemiga [4] kasutatavad kogused võivad olla 1-50 mooli, eelistatavalt

1-5 mooli 1 mooli ühendi valemiga [3] kohta.

Reaktsiooni võib läbi viia temperatuuril -30 kuni 150 °C, eelistatavalt 0-100 °C, 30 minuti

kuni 48 tunni jooksul.

(2-2)

[0030] Ühendi üldvalemiga [6] võib valmistada ühendi üldvalemiga [5] oksüdeerimisel radi-

kaalide tekitaja manulusel või selleta, aluse manulusel või aluseta. Reaktsiooni võib läbi viia

näiteks meetoditel, mida on kirjeldatud publikatsioonides Djerassi C., Chem. Rev., 1948, 43,

271-317, ja Julianne A. Hunt, "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2003, 13, 467-470, või mis tahes

nendega kooskõlas oleva meetodiga.


mõjuta reaktsiooni, ja näideteks on amiidid, nagu N,N-dimetüülformamiid, N,N-dimetüül-

atseetamiid ja 1-metüül-2-pürrolidoon, halogeenitud süsivesinikud, nagu diklorometaan, klo-

roform ja dikloroetaan, aromaatsed süsivesinikud, nagu benseen ja klorobenseen, eetrid, nagu

dioksaan, tetrahüdrofuraan, anisool, etüleenglükooldimetüüleeter, dietüleenglükooldimetüül-

eeter, dietüleenglükooldietüüleeter ja etüleenglükoolmonometüüleeter, sulfoksiidid nagu di-

metüülsulfoksiid, samuti estrid nagu etüülatsetaat, ja neid lahusteid võib kasutada seguna.

Eelistatav lahusti on klorobenseen.

[0032] Selles reaktsioonis kasutatavaks oksüdeerivaks reagendiks on, näiteks broom, kloor,

jood, N-bromosuktsiinimiid, N-klorosuktsiinimiid, N-jodosuktsiinimiid ja mangaandioksiid.

Eelistatav oksüdeeriv reagent on N-bromosuktsiinimiid.

[0033] Selles reaktsioonis vajadusel kasutatav radikaalide initsiaator on näiteks asobisiso-

butüronitriil, bensoüülperoksiid ja 2,2'-asobis(4-metoksü-2,4-dimetüülvaleronitriil). Eelista-

tav radikaalide initsiaator on 2,2'-asobis(4-metoksü-2,4-dimetüülvaleronitriil).

EE – EP 2 221 309 B1

13

[0034] Selles reaktsioonis vajadusel kasutatavaks aluseks on näiteks orgaanilised alused,

nagu püridiin, dimetüülaminopüridiin, trietüülamiin, naatrium-tert-butoksiid ja kaalium-tert-

butoksiid, samuti anorgaanilised alused, nagu naatriumhüdriid, naatriumhüdroksiid, kaalium-

hüdroksiid, naatriumvesinikkarbonaat, naatriumkarbonaat, kaaliumkarbonaat, baariumkarbo-

naat ja tseesiumkarbonaat. Eelistatav alus on kaaliumkarbonaat.

[0035] Kasutatava oksüdeeriva reagendi kogus on 1-30 mooli, eelistatavalt 1-5 mooli,

1 mooli ühendi valemiga [5] kohta.

Vajadusel kasutatava radikaalide initsiaatori kogus on 0,0001-0,5 mooli, eelistatavalt

0,001-0,1 mooli, 1 mooli ühendi valemiga [5] kohta.



Ühend üldvalemiga [6] on näiteks 1-(2,2-dietoksüetüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H-oon.

1-(2,2-dietoksüetüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni võib valmistada 7-fluoro-1,5-naftü-

ridiin-2(1H)-ooni reaktsiooni viimisel 2-bromo-1,1-dietoksüetaaniga.

Reaktsiooni võib läbi viia meetodil, mida on kirjeldatud patenditaotluses WO 2007/138974,

või mis tahes sellega kooskõlas oleva meetodiga.

(2-3)

[0036] Ühendi valemiga [7] võib valmistada ühendist üldvalemiga [6] kaitserühma eemal-

damisel. Reaktsiooni võib läbi viia, näiteks meetodil, mida on kirjeldatud raamatus "Greene's

Protective Groups in Organic Synthesis", M. Wuts, W. Greene, 4th edition, John Wiley &

Sons, INC., 2006, 435-505, või mis tahes sellega kooskõlas oleva meetodiga.

EE – EP 2 221 309 B1

14

[0037]

,

milles R2, R3, R4, L2 ja X on sellised, nagu on määratletud eespool.

[0038] Ühendi üldvalemiga [8] võib valmistada kojici happest.

(3-1)

[0039] Tuntud ühenditeks üldvalemiga [9] on näiteks 1-bromo-2-kloroetaan ja 1,2-dibromo-

etaan.

Ühendi üldvalemiga [10] võib valmistada ühendi üldvalemiga [9] reaktsiooni viimisel ühen-

diga üldvalemiga [8] aluse manulusel.

Reaktsiooni võib läbi viia vastavuses valmistamismeetodiga 2-1.

(3-2)

[0040] Ühendi üldvalemiga [11] võib valmistada ühendi üldvalemiga [10] kaitserühma

eemaldamisel. Reaktsiooni võib läbi viia näiteks meetodil, mida on kirjeldatud raamatus


Wiley & Sons, INC., 2006, 16-366, või mis tahes sellega kooskõlas oleva meetodiga.

[0041] Peale selle, ühendi üldvalemiga [11] võib valmistada ühendi üldvalemiga [9] reakt-

siooni viimisel kojici happega. Reaktsiooni võib läbi viia vastavuses valmistamismeetodiga

3-1.

EE – EP 2 221 309 B1

15

(3-3)

[0042] Ühendi valemiga [12] võib valmistada ühendi üldvalemiga [11] reaktsiooni viimisel

ammoniaagiga.


mõjuta reaktsiooni, ja näideteks on alkoholid, nagu metanool, etanool, propaan-2-ool ja

2-metüülpropaan-2-ool, aromaatsed süsivesinikud, nagu benseen, tolueen ja ksüleen, eetrid,


metüüleeter, dietüleenglükooldietüüleeter ja etüleenglükoolmonometüüleeter, sulfoksiidid

nagu dimetüülsulfoksiid, estrid nagu etüülatsetaat, amiidid, nagu N,N-dimetüülformamiid,

N,N-dimetüülatseetamiid ja 1-metüül-2-pürrolidoon, samuti vesi, ja neid lahusteid võib kasu-

tada seguna. Eelistatav lahusti on vesi.

[0044] Selles reaktsioonis kasutatavaks ammoniaagiks on ammoniaagi vesilahus jne. Kasu-

tatava ammoniaagi kogus võib olla 1-100 mooli, eelistatavalt 1-30 mooli, 1 mooli ühendi

üldvalemiga [11] kohta.

Reaktsiooni võib läbi viia toatemperatuuril kuni temperatuuril 150 °C, eelistatavalt

50-100 °C, 30 minuti kuni 120 tunni jooksul.

(3-4)

[0045] Ühendi valemiga [13] võib valmistada ühendi valemiga [12] oksüdeerimisel. Reakt-

siooni võib läbi viia meetoditel, mida on kirjeldatud raamatutes "Advanced Organic

Chemistry", Jerry March, the 4th edition, John Wiley & Sons, INC., 1992, 1167-1171 ja

"Comprehensive Organic Transformations", Richard C. Larock, VCH Publishers, INC.,

1989, 604-614, või mis tahes nendega vastavuses oleva meetodiga.

[0046] Reaktsioonis kasutatav lahusti võib olla mis tahes lahusti niivõrd, kuivõrd see ei

mõjuta reaktsiooni, ja näideteks on halogeenitud süsivesinikud, nagu diklorometaan, klo-

roform ja dikloroetaan, eetrid, nagu dioksaan, tetrahüdrofuraan, anisool, etüleenglükooldi-

metüüleeter, dietüleenglükooldimetüüleeter, dietüleenglükooldietüüleeter ja etüleenglükool-

monometüüleeter, sulfoksiidid nagu dimetüülsulfoksiid, estrid nagu etüülatsetaat, amiidid,

nagu N,N-dimetüülformamiid, N,N-dimetüülatseetamiid ja 1-metüül-2-pürrolidoon, happed

EE – EP 2 221 309 B1

16

nagu äädikhape, samuti vesi, ja neid lahusteid võib kasutada seguna. Eelistatav lahusti on

tetrahüdrofuraan.

[0047] Selles reaktsioonis kasutatavaks oksüdeerivaks reagendiks on näiteks dimetüül-

sulfoksiid, kroomtrioksiid, mangaandioksiid ja kromüülkloriid. Eelistatav oksüdeeriv reagent

on mangaandioksiid.

Reaktsioonis kasutatava oksüdeeriva reagendi kogus on 1-30 mooli, eelistatavalt 1-5 mooli,

1 mooli ühendi valemiga [12] kohta.



(3-5)

[0048] Ühendi üldvalemiga [15] võib valmistada ühendi üldvalemiga [14] reaktsiooni vii-

misel ühendiga valemiga [13] redutseeriva reagendi manulusel. Reaktsiooni võib läbi viia

meetoditel, mida on kirjeldatud patenditaotlustes WO 02/50061, WO 02/56882, publikatsioo-

nides "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 4th edition, John Wiley & Sons, INC.,

1992, 898-900 ja "Comprehensive Organic Transformations", Richard C. Larock, VCH

Publishers, INC., 1989, 421-425, või mis tahes nendega vastavuses oleva meetodiga.

[0049] Reaktsioonis kasutatav lahusti võib olla mis tahes lahusti niivõrd, kuivõrd see ei

mõjuta reaktsiooni, ja näideteks on alkoholid, nagu metanool, etanool, propaan-2-ool ja

2-metüül-propaan-2-ool, halogeenitud süsivesinikud, nagu diklorometaan, kloroform ja di-

kloroetaan, aromaatsed süsivesinikud, nagu benseen, tolueen ja ksüleen, eetrid, nagu diok-

saan, tetrahüdrofuraan, anisool, etüleenglükooldimetüüleeter, dietüleenglükooldimetüüleeter,

dietüleenglükooldietüüleeter ja etüleenglükoolmonometüüleeter, sulfoksiidid nagu dimetüül-

sulfoksiid, estrid nagu etüülatsetaat, amiidid, nagu N,N-dimetüülformamiid, N,N-dimetüül-

atseetamiid ja 1-metüül-2-pürrolidoon, samuti vesi, ja neid lahusteid võib kasutada seguna.

Eelistatav lahusti on metanool.

[0050] Selles reaktsioonis kasutatavaks redutseerivaks reagendiks on näiteks komplekshüd-

riidid, nagu liitiumalumiiniumhüdriid, naatriumtriatseetoksüboorhüdriid, naatriumtsüano-

boorhüdriid ja naatriumboorhüdriid, boraan, naatrium, samuti naatriumamalgaam. Alterna-

tiivselt võib kasutada elektrolüütilist redutseerimist, milles katoodina kasutatakse vaske või

plaatina, katalüütilist redutseerimist, milles kasutatakse Raney niklit, plaatinaoksiidi või pal-

EE – EP 2 221 309 B1

17

laadium/musta, samuti redutseerimist, milles kasutatakse "tsingi/happe" segu. Eelistatav re-

dutseeriv reagent on naatriumboorhüdriid. Naatriumboorhüdriidi võib kasutada tahkel kujul

või lahusena.

Reaktsioonis kasutatava ühendi üldvalemiga [14] ja redutseeriva reagendi kogused on

1-50 mooli, eelistatavalt 1-5 mooli, 1 mooli ühendi valemiga [13] kohta.



(3-6)

[0051] Ühendi üldvalemiga [16] võib valmistada ühendi üldvalemiga [15] iminorühma kaits-

misel. Reaktsiooni võib läbi viia näiteks meetodil, mida on kirjeldatud raamatus "Greene's

Protective Groups in Organic Synthesis", M. Wuts, W. Greene, 4th edition, John Wiley &

Sons, INC., 2006, 696-926, või mis tahes sellega vastavuses oleva meetodiga.

(3-7)

[0052] Ühendi üldvalemiga [17] võib valmistada ühendi üldvalemiga [16] kaitserühma

eemaldamisel. Reaktsiooni võib läbi viia näiteks meetodil, mida on kirjeldatud raamatus


Wiley & Sons, INC., 2006, 696-926, või mis tahes sellega vastavuses oleva meetodiga.

[0053]

,

milles R4 on selline, nagu on määratletud eespool.

EE – EP 2 221 309 B1

18

(4-1)

[0054] Ühendi üldvalemiga [18] võib valmistada ühendi üldvalemiga [17] reaktsiooni vii-

misel ühendiga valemiga [7]. Reaktsiooni võib läbi viia vastavuses valmistamismeetodiga

3-5.

(4-2)

[0055] Ühendi valemiga [20] võib valmistada ühendi üldvalemiga [18] kaitserühma eemal-

damisel, seejärel neutraliseeriva kristallimisega. Kaitserühma eemaldamise reaktsiooni võib

läbi viia näiteks meetodil, mida on kirjeldatud raamatus "Greene's Protective Groups in

Organic Synthesis", M. Wuts, W. Greene, 4th edition, John Wiley & Sons, INC., 2006,

696-926, või mis tahes sellega vastavuses oleva meetodiga.


mõjuta ebasoodsalt reaktsiooni ja näideteks on lahustite segud veega ja orgaanilised lahustid,

samuti vesi.

Orgaaniliseks lahustiks on näiteks alkoholid, nagu metanool, etanool, propaan-2-ool ja

2-metüül-propaan-2-ool, halogeenitud süsivesinikud, nagu diklorometaan, kloroform ja di-

kloroetaan, aromaatsed süsivesinikud, nagu benseen, tolueen ja ksüleen, eetrid, nagu diok-

saan, tetrahüdrofuraan, anisool, etüleenglükooldimetüüleeter, dietüleenglükooldimetüüleeter,

dietüleenglükooldietüüleeter ja etüleenglükoolmonometüüleeter, sulfoksiidid nagu dimetüül-

sulfoksiid, estrid nagu etüülatsetaat, ketoonid, nagu atsetoon ja butaan-2-oon, amiidid, nagu

N,N-dimetüülformamiid, N,N-dimetüülatseetamiid ja 1-metüül-2-pürrolidoon, ja neid lahus-

teid võib kasutada seguna.

Eelistatavateks lahustiteks on lahustite segud veega ja alkoholid, samuti vesi, kusjuures vesi

on eelistatavam.

Kui kasutatakse lahustite segusid veega ja orgaanilist lahustit (orgaanilisi lahusteid), siis vee

suhe orgaanilise lahusti (orgaaniliste lahustite) (vesi/orgaaniline lahusti) on eelistatavalt

piirides 100/0 kuni 50/50, eelistatavamalt 100/0 kuni 80/10.



EE – EP 2 221 309 B1

19

[0057] Leiutisekohasel valmistamismeetodil on sellised tunnused nagu (1) kõrge saagis,

(2) ei ole vajalik kolonnkromatograafia silikageelil, (3) toodetakse võimalikult vähe jäätmeid

ja (4) ei kasutata toksilist või ebastabiilset reagenti, ning see on seega kasulik tööstusliku

valmistamise meetod.

[0058] Valmistamismeetodites 1-4 kasutatavad ühendid, ühendid valemitega [3], [7], [12] ja

[13], samuti ühendid üldvalemitega [2], [5], [6], [8], [10], [11], [15], [16], [17] ja [18] võib

eraldada ja puhastada, aga neid võib kasutada järgnevas reaktsioonis ka eraldamiseta.

[0059] Kui leiutisekohast ühendit valemiga [20] kasutatakse farmatseutilise produktina, võib

selle vajadusel segada rutiinselt ravimi valmistamisel kasutatavate farmatseutiliste abiaine-

tega, nagu abiaine, kandja ja lahjendi. Neid võib manustada suukaudselt või parenteraalselt

rutiinsel viisil ravimvormides, nagu tabletid, kapslid, pulbrid, siirupid, graanulid, pillid, sus-

pensioonid, emulsioonid, vedelikud/lahused, mikroosakeste preparaadid, suposiidid, silmala-

hused, ninatilgad, kõrvatilgad, plaastrid, salvid või süstid. Manustamise viisi, annuse ja

sageduse võib sobivalt valida sõltuvalt patsiendi vanusest, kehamassist ja sümptomitest.

Ühendit kui farmatseutilist produkti võib tavaliselt manustada suukaudselt või parenteraalselt

(nt manustada süstimise teel, intravenoosse tilkinfusiooniga või pärakusse) annuses 0,01 kuni

1000 mg/kg täiskasvanule üks või mitu korda päevas.

[0060] Leiutisekohastel ühenditel valemiga [20] on head antibakteriaalsed toimed gram-

positiivsetesse bakteritesse, sealhulgas resistentsetesse bakteritesse, nagu multiresistentne

Staphylococcus aureus, multiresistentsed pneumokokid ja vankomütsiiniresistentne entero-

kokk, gramnegatiivsetesse bakteritesse, anaeroobidesse või atüüpilistesse mükobakteritesse.

Konkreetsemalt, leiutisekohasel ühendil on head antibakteriaalsed toimed organismidesse,

mis on valitud Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus aureus

FDA 209P, Staphylococcus aureus F-3095 (multiresistentne Staphylococcus aureus)),

Staphylococcus aureus F-2161 (multiresistentne Staphylococcus aureus), Streptococcus

pneumococci (Streptococcus pneumoniae IID553, Streptococcus pneumoniae D-1687

(QRSP), Streptococcus pneumoniae D-4249 (MDRSP)), Enterococcus faecalis (Entero-

coccus faecalis ATCC29212, Enterococcus faecalis IID682, Enterococcus faecalis D-2648

(VCM-R), Enterococcus faecalis EF-210 (VanA tüüp VRE), Enterococcus faecium

(Enterococcus faecium NBRC 13712, Enterococcus faecium EF-211 (VanA tüüp VRE)),

Corynebacterium diphtheriae (Corynebacterium diphtheriae ATCC 27010), Escherichia coli

(Escherichia coli NIHJ), Serratia marcescens (Serratia marcescens IID5218), Haemophilus

EE – EP 2 221 309 B1

20

influenzae (Haemophilus influenzae ATCC 49247), Moraxella catarrhalis (Moraxella

catarrhalis ATCC 25238), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa IFO3445),

Enterobacter cloacae (Enterobacter cloacae IID 977), Citrobacter freundii (Citrobacter

freundii NBRC 12681), Gardnerella vaginalis (Gardnerella vaginalis ATCC 14018),

Neisseria gonorrhoeae (Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424), Peptostreptococcus

asaccharolyticus (Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC 14963), Propionibacterium

acnes (Propionibacterium acnes JCM 6425), Clostridium perfringens (Clostridium

perfringens ATCC 13124), Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis ATCC 25285),

Porphyromonas gingivalis (Porphyromonas gingivalis JCM 8525), Prevotella intermedia

(Prevotella intermedia JCM 7365), Fusobacterium nucleatum (Fusobacterium nucleatum

JCM 8532), Legionella pneumophilia (Legionella pneumophilia ATCC33153, Legionella

pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33155, Legionella pneumophilia subsp. Pneumo-

philia ATCC33215, Legionella pneumophilia subsp. fraseri ATCC33216) ja Mycoplasma

pneumoniae (Mycoplasma pneumoniae ATCC15531) hulgast.

[0061] Leiutisekohasel ühendil valemiga [20] on hea ohutus. Ohutust hinnatakse väga mit-

mesuguste testidega, mis on valitud paljude ohutustestide hulgast, mis hõlmavad, kuid mitte

ainult, näiteks tsütotoksilisuse testi, selektiivsuse testi, mille sihtmärgiks inimese ja organis-

mide puhul on DNA güraas, selektiivsuse testi, mille sihtmärgiks inimese ja organismide

puhul on topoisomeraas IV, hERG-testi, korduva manustamise toksilisuse uuringut, tsüto-

kroom P450 (CYP) aktiivsuse inhibeerimise testi, metabolismist sõltuvat inhibeerimise testi,

hiire mikrotuumade in vivo testi ja roti maksa USD testi in vivo.

Leiutisekohasel ühendil valemiga [20] on hea metaboolne stabiilsus. Metaboolset stabiilsust

hinnatakse väga mitmesuguste testidega, mis on valitud mitmesuguste stabiilsuse testide

hulgast ja mis hõlmavad näiteks inimes maksa mikrosoomide metaboolse stabiilsuse testi ja

inimese S9 metaboolse stabiilsuse testi.

[0062] Allpool kirjeldatakse leiutisekohase ühendi, mis on esitatud valemiga [20], kasulik-

kust viitega järgnevatele testimisnäidetele.

Testimisnäide 1: tundlikkuse test

[0063] Leiutisekohaseks ühendiks valiti näite 16 ühend.

EE – EP 2 221 309 B1

21

Leiutisekohane ühend lahustati dimetüülsulfoksiidis ja määrati antibakteriaalne toime (MIK)

puljongi lahjendamise meetodil mikrotiiterplaadil, mida on soovitanud Jaapani Kemoteraapia

Ühing.

Bakteritena kasutati Staphylococcus aureus’t (S. aureus Smith, FDA209P, F-3095), Entero-

coccus faecalis’t (E. faecalis D-2648) ja Escherichia coli’t (E. coli NIHJ).

Bakterirakud, mida kasvatati üle öö Muelleri-Hintoni agaril MHA plaadil temperatuuril

35 °C, suspendeeriti steriliseeritud füsioloogilises soolalahuses nii, et saadi 0,5 McFarlandi

ekvivalendiga võrduv standard. Rakususpensiooni lahjendati 10 korda, et valmistada inoku-

lum. Umbes 0,005 ml inokulumi viidi reguleeritud katioonisisaldusega Muelleri-Hintoni

puljongisse (cation-adjusted Mueller-Hinton broth, CAMHB) 100 µl süvendi kohta, mis

sisaldasid testitavat ainet, ja lasti kasvada üle öö temperatuuril 35 °C. MIK määrati testitava

aine madalaima kontsentratsioonina, mille puhul palja silmaga ei täheldatud bakterite kasvu.

Tulemused on toodud tabelis 1.

[0064]

[Tabel 1]

MIK (µg/ml)

S. aureus Smith 0,0625

S. aureus FDA209P 0,0313

S. aureus F-3095 0,0313

E. faecalis D-2648 0,25

E. coli NIHJ 0,125

Leiutisekohastel ühenditel leiti olevat head antibakteriaalsed toimed mitmesugustesse bakte-

ritüvedesse.

Testimisnäide 2: hügroskoopsuse test

[0065] Leiutisekohaseks ühendiks valiti näite 16 ühend. Võrdlusühendiks valiti võrdlusnäite

1 ühend.

EE – EP 2 221 309 B1

22

Leiutisekohast ühendit ja võrdlusühendit säilitati kolm nädalat toatemperatuuri ja 97% suhte-

lise niiskuse tingimustes. Tulemusena oli leiutisekohane ühend iseloomulike muutusteta pul-

ber. Teiselt poolt oli võrdlusühend veeldunud. Leiutisekohasel ühendil on kõrge stabiilsus.

Testimisnäide 3: lahustuvus

[0066] Leiutisekohaseks ühendiks valiti näite 16 ühend.

Leiutisekohane ühend lisati ülehulgas olevasse fosfaatpuhvri 0,2 mol/l lahusesse (pH 6,5) ja

segu loksutati 48 tundi termostateeritud loksutis (25 °C) ning tsentrifuugiti ja saadud super-

natant filtriti läbi filtri, mille pooride suurus oli 0,45 µm, kusjuures lahustuvus määrati üli-

kiire vedelikukromatograafia abil. Tulemusena leiti, et lahustuvus fosfaatpuhvri 0,2 mol/l

lahuses (pH 6,5) oli 21,2 mg/ml.

NÄIDE

[0067] Leiutist kirjeldatakse viitega järgnevatele näidetele, aga leiutis ei ole nendega piiratud.

Iga lühendatud sümbol tähendab järgmist.

Boc: tert-butoksükarbonüül-, Bn: bensüül-, Bu: butüül-, Me: metüül-, THP: tetrahüdro-

2H-püran-2-üülrühm, DMSO-d6: deutereeritud dimetüülsulfoksiid

Näide 1

[0068]

[0069] 0,11 kg naatriumhüdroksiidi lahusele 1000 ml vees lisati 1,4 kg naatriumhüpokloriti

12% vesilahust ja 0,40 kg 2-kloro-5-fluoronikotiinamiidi ning segu segati 2 tundi ja 30 mi-

nutit toatemperatuuril. Reaktsioonisegu kuumutati temperatuurini 45 °C ja segati 4 tundi.

Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini, lisati etüülatsetaati ja 6 mol/l vesinikkloriidhapet.

Orgaaniline kiht eraldati ja veekihti ekstraheeriti etüülatsetaadiga. Orgaaniline kiht ja ekstrakt

ühendati, sellele lisati veevaba magneesiumsulfaati ja aktiivsütt ning segu segati toatempera-

tuuril 30 minutit. Lahustumatu aine filtriti ja lahusti aurustati alarõhul, saadi 0,29 kg 2-kloro-

5-fluoropüridiin-3-amiini pruuni tahke ainena.

EE – EP 2 221 309 B1

23

1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 4,22 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 7,67 (1H, d, J =

2,7 Hz).

Näide 2

[0070]

25,0 g 2-kloro-5-fluoropüridiin-3-amiini, 3,8 g bis(tritsükloheksüülfosfiin)pallaadium(II)klo-

riidi ja 1,5 g 2-(di-tert-butüülfosfino)bifenüüli suspensioonile 75 ml butüülakrülaadis lisati

44,1 g diisopropüületüülamiini. Sellele lisati tilkhaaval toatemperatuuril 15,7 g sipelghapet ja

segu kuumutati tagasijooksul 3 tundi. Reaktsioonisegule lisati temperatuuril 100 °C 32,1 g

diisopropüületüülamiini ja 11,5 g sipelghapet ning segu kuumutati tagasijooksul 5 tundi.

Reaktsioonisegu jahutati temperatuurini 80 °C, sellele lisati 50 ml tolueeni ja 75 ml vett ning

saadud segu jahutati toatemperatuurini. Filtrimisel saadi tahke produkt ja seda pesti, kasu-

tades järjekorras tolueeni ja vett, saadi 18,0 g 7-fluoro-3,4-dihüdro-1,5-naftüridiin-

2(1H)-ooni valge tahke ainena. 1H-TMR (DMSO-d6) δ väärtus: 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,03

(1H, dd, J = 9,8, 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,3 (1H, br s).

Näide 3

[0071]

150 ml butüülatsetaadi ja 73 ml butüülakrülaadi segu lahust kuumutati tagasijooksul läm-

mastikuatmosfääris 45 minutit. Reaktsioonisegu jahutati temperatuurini 30 °C, sellele lisati

50,0 g 2-kloro-5-fluoropüridiin-3-amiini, 3,8 g of pallaadium(II)atsetaati, 44,8 g trifenüül-

fosfiini ja 36,6 g naatriumkarbonaati ning segu kuumutati tagasijooksul lämmastikuatmos-

fääris 13 tundi. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini, sellele lisati 150 ml vett ja

700 ml butüülatsetaati ning segu segati 1 tund. Lahustumatu aine filtriti ja filtril olevat jääki

pesti, kasutades 50 ml butüülatsetaati. Filtraat ja pesuvedelik ühendati, orgaaniline kiht

eraldati ja 800 ml lahustit aurustati alarõhul. Saadud jäägile lisati tilkhaaval 300 ml tsüklo-

heksaani ja 30 ml tolueeni, segu jahutati temperatuurini 5 °C ja filtrimisel saadi tahke produkt

EE – EP 2 221 309 B1

24

ning seda pesti, kasutades tolueeni/tsükloheksaani (1 : 2) segu ja tolueeni, saadi 57,8 g

butüül-(2E)-3-(3-amino-5-fluoropüridiin-2-üül)akrülaati kollase tahke ainena. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,48 (2H, m), 1,64-1,72 (2H, m),

4,10 (2H, br s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 9,8, 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J =

15,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz).

Näide 4

[0072]

9,1 g butüül-(2E)-3-(3-amino-5-fluoropüridiin-2-üül)akrülaadi ja 0,9 g 10% pallaadium/söel

suspensioonile 30 ml metanoolis lisati 4 ml sipelghapet ja sellele lisati tilkhaaval jääga jahu-

tamisel 15 ml trietüülamiini. Reaktsioonisegu segati temperatuuril 60 °C 2 tundi. Reaktsioo-

nisegu jahutati toatemperatuurini, lahustumatu aine filtriti ja filtril olevat jääki pesti, kasu-

tades 30 ml tolueeni. Filtraat ja pesuvedelik ühendati ja lahusti aurustati alarõhul. Saadud

jäägile lisati 30 ml tolueeni, segu segati temperatuuril 100 °C 2 tundi ja 30 minutit. Reakt-

sioonisegule lisati tilkhaaval temperatuuril 45 °C 30 ml vett ja segu jahutati temperatuurini

5 °C. Filtrimisel saadi tahke produkt ja seda pesti järjekorras vee ja tolueeniga, saadi 5,7 g

7-fluoro-3,4-dihüdro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni valge tahke ainena. 1H-TMR (DMSO-d6) δ väärtus: 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,03

(1H, dd, J = 9,9, 2,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,3 (1H, br s).

Näide 5

[0073]

49,8 g kaaliumfosfaadi suspensioonile 90 ml dimetüülsulfoksiidis, lisati 30,0 g 7-fluoro-

3,4-dihüdro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni ja 39,7 g 2-bromo-1,1-dimetoksüetaani ning segu

segati temperatuuril 100 °C 3 tundi. Segule lisati 7,7 g of kaaliumfosfaati ja 6,1 g 2-bromo-

1,1-dimetoksüetaani ning segu segati samal temperatuuril 1 tund. Reaktsioonisegu jahutati

toatemperatuurini ja sellele lisati 120 ml vett ja 120 ml tolueeni. Segu pH reguleeriti äädik-

EE – EP 2 221 309 B1

25

happega väärtuseni 8,5 ja sellele lisati 3,0 g aktiivsütt. Lahustumatu aine filtriti ja filtril

olevat jääki pesti, kasutades 30 ml tolueeni ja 30 ml vett. Filtraat ja pesuvedelik ühendati,

orgaaniline kiht eraldati ja veekihti ekstraheeriti 60 ml tolueeniga. Orgaaniline kiht ja ekst-

rakt ühendati, lahusti aurustati alarõhul, sellele lisati 90 ml dibutüüleetrit ja segu jahutati

temperatuurini -3 °C. Filtrimisel saadi tahke produkt ja seda pesti, kasutades järjestikku

dibutüüleetrit ja vett, saadi 30,8 g 1-(2,2-dimetoksüetüül)-7-fluoro-3,4-dihüdro-1,5-naftüri-

diin-2(1H)-ooni helekollase tahke ainena. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 2,73-2,83 (2H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,44 (6H, s), 3,93 (2H, d,

J = 5,4 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 10,5, 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Näide 6

[0074]

5,0 g 1-(2,2-dimetoksüetüül)-7-fluoro-3,4-dihüdro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni, 5,3 g N-bro-

mosuktsiinimiidi ja 3,0 g kaaliumkarbonaadi suspensioonile 30 ml klorobenseenis lisati

3 korda tunnis temperatuuril 50-60 °C lämmastikuatmosfääris 0,12 g 2,2'-asobis(4-metoksü-

2,4-dimetüülvaleronitriili). Pärast reaktsioonisegu 1-tunnist segamist samal temperatuuril

lisati sellele 10 ml vett ja segu pH reguleeriti väärtuseni 12,6, kasutades 20% naatriumhüd-

roksiidilahust. Orgaaniline kiht eraldati ja pesti 15 ml veega. Veekihti ekstraheeriti 15 ml

tolueeniga. Orgaaniline kiht ja ekstrakt ühendati, lahusti aurustati alarõhul. Saadud jäägile

lisati 2 ml klorobenseeni ja 6 ml tsükloheksaani, segu segati jääga jahutamisel 30 minutit ja

filtrimisel saadi tahke produkt ning seda pesti tsükloheksaaniga, saadi 4,1 g 1-(2,2-dimet-

oksüetüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni helekollase tahke ainena. 1H-TMR (CDCl3)δ väärtus: 3,44 (6H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,65 (1H, t, J = 5,3 Hz),

6,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 10,6, 2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,41

(1H, d, J = 2,4 Hz).

EE – EP 2 221 309 B1

26

Näide 7

[0075]

158 g 1-(2,2-dimetoksüetüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni suspensioonile 1,26 l bu-

taan-2-oonis lisati toatemperatuuril 79 ml 12 mol/l vesinikkloriidhapet ja segu kuumutati

tagasijooksul 3 tundi. Pärast reaktsioonisegu jahutamist temperatuurini 10 °C saadi filtrimisel

tahke produkt ja seda pesti butaan-2-ooniga, saadi 152 g (7-fluoro-2-okso-1,5-naftüridiin-

1(2H)-üül)atseetaldehüüdvesinikkloriidmonohüdraati helekollase tahke ainena. 1H-TMR (DMSO-d6) δ väärtus: 5,27 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,99-8,04 (2H, m),

8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,68 (1H, s).

Näide 8

[0076]

14,3 g kojici happe suspensioonile 57 ml tetrahüdrofuraanis lisati 11 ml 3,4-dihüdro-2H-pü-

raani ja 77 mg p-tolueensulfoonhappemonohüdraati ning segu segati toatemperatuuril 6 tun-

di. Segule lisati 1 ml naatriumhüdroksiidi 0,5 mol/l vesilahust ja lahusti aurustati alarõhul,

saadi 26,8 g 5-hüdroksü-2-((tetrahüdro-2H-püraan-2-üüloksü)metüül)-4H-püraan-4-ooni he-

lekollase tahke ainena.

Saadud 5-hüdroksü-2-(tetrahüdro-2H-püraan-2-üüloksü)metüül)-4H-püraan-4-ooni lahusele

45 ml N,N-dimetüülformamiidis lisati 45 ml tolueeni, 20,8 ml 1-bromo-2-kloroetaani ja

41,6 g kaaliumkarbonaati ja segu segati temperatuuril 60 °C 4 tundi. Segu jäeti toatempera-

tuurile üle öö seisma ja lahusti aurustati alarõhul. Saadud jäägile lisati 107 ml vett ja 90 ml

etüülatsetaadi / 17 ml tolueeni segu. Orgaaniline kiht eraldati ja veekihti ekstraheeriti, kasu-

tades 90 ml etüülatsetaadi / 17 ml tolueeni segu. Orgaaniline kiht ja ekstrakt ühendati ning

lahusti aurustati alarõhul, saadi 26,7 g 5-(2-kloroetoksü)-2-((tetrahüdro-2H-püraan-2-üül-

oksü)metüül)-4H-püraan-4-ooni pruuni õlise ainena. 1H-TMR (DMSO-d6) δ väärtus: 1,52-1,71 (4H, m), 1,73-1,79 (1H, m), 1,80-1,88 (1H, m),

3,56 (1H, dddd, J = 11,1, 4,4, 4,2, 1,4 Hz), 3,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,80-3,85 (1H, m), 4,27

EE – EP 2 221 309 B1

27

(2H, t, J = 6,0 Hz), 4,31-4,37 (1H, m), 4,49-4,55 (1H, m), 4,73 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,52

(1H, s), 7,75 (1H, s).

Näide 9

[0077]

314 g 5-(2-kloroetoksü)-2-((tetrahüdro-2H-püraan-2-üüloksü)metüül)-4H-püraan-4-ooni la-

husele 630 ml metanoolis lisati 6,3 ml kontsentreeritud vesinikkloriidhapet ja segu segati

toatemperatuuril 6 tundi. Reaktsioonisegule lisati 13 ml 28% ammoniaakhüdraati ja lahusti

aurustati alarõhul, saadi 240 g 5-(2-kloroetoksü)-2-(hüdroksümetüül)-4H-püraan-4-ooni

(toorprodukt) pruuni õlise ainena. 10,6 g saadud õlist ainet puhastati kolonnkromatograafi-

liselt silikageelil [silikageel, KANTO CHEMICAL CO, INC, silikageel 60, eluent: kloro-

form/metanool = 95 : 5], saadi 7,0 g 5-(2-kloroetoksü)-2-(hüdroksümetüül)-4H-püraan-

4-ooni helepruuni tahke ainena. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 3,05 (1H, s), 3,79 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,9 Hz),

4,50 (2H, s), 6,53 (1H, t, J = 0,9 Hz), 7,75 (1H, s).

Näide 10

[0078]

229 g 5-(2-kloroetoksü)-2-(hüdroksümetüül)-4H-püraan-4-oonile (toorprodukt) lisati 572 ml

28% ammoniaakhüdraati, segu segati temperatuuril 85 °C 7 tundi ja jäeti toatemperatuurile

üle öö seisma. Reaktsioonisegu ekstraheeriti 4 korda 500 ml prop-2-üülatsetaadiga. Orgaani-

lised kihid ühendati ja lahusti aurustati alarõhul, saadi 90,5 g (2,3-dihüdro-(1,4)dioksino-

(2,3-c)püridiin-7-üül)metanooli pruuni õlise ainena. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 4,25-4,38 (4H, m), 4,62 (2H, s), 6,76 (1H, s), 8,11 (1H, s).

Näide 11

[0079]

EE – EP 2 221 309 B1

28

111 g (2,3-dihüdro-(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üül)metanooli lahusele 1110 ml tetrahüd-

rofuraanis lisati 164 g mangaandioksiidi, segu segati temperatuuril 70 °C 5 tundi ja segati

toatemperatuuril üle öö. Reaktsioonisegu filtriti läbi tseliidikihi ja filtril olevat jääki pesti

500 ml tetrahüdrofuraaniga. Filtraat ja pesuvedelik ühendati, lahusti aurustati alarõhul. Saa-

dud jääk rekristalliti 750 ml propaan-2-oolis, saadi 53,5 g 2,3-dihüdro-(1,4)dioksino(2,3-c)-

püridiin-7-karbaldehüüdi helekollase tahke ainena. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 4,38 (4H, s), 7,51 (1H, s), 8,31 (1H, s), 9,92 (1H, s).

Näide 12

[0080]

3,0 g 2,3-dihüdro-(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-karbaldehüüdi ja 3,4 g 4-amino-1-bensüül-

piperidiini lahust 30 ml metanoolis segati toatemperatuuril 50 minutit ja sellele lisati tilk-

haaval jääga jahutamisel 0,34 g naatriumboorhüdriidi lahus 30 ml 0,01 mol/l naatriumhüd-

roksiidi / metanooli segus. Segu segati jääga jahutamisel veel 2 tundi, sellele lisati tilkhaaval

temperatuuril 10 °C või madalamal 6 ml kontsentreeritud vesinikkloriidhapet ja segati 1 tund

30 minutit. Filtrimisel saadi tahke produkt, saadi 6,8 g 1-bensüül-N-(2,3-dihüdro(1,4)dioksi-

no(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)piperidiin-4-amiintrivesinikkloriidi valge tahke ainena. 1H-TMR (D2O) δ väärtus: 1,93-2,03 (2H, m), 2,48 (2H, d, J = 13,3 Hz), 3,13-3,21 (2H, m),

3,62-3,73 (3H, m), 4,37 (2H, s), 4,43-4,49 (4H, m), 4,53-4,58 (2H, m), 7,35 (1H, s),

7,49-7,57 (5H, m), 8,30 (1H, s).

Näide 13

[0081]

6,8 g 1-bensüül-N-(2,3-dihüdro-(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)piperidiin-4-amiin-

trivesinikkloriidi lahusele 20 ml vee / 11 ml tetrahüdrofuraani segus lisati jääga jahutamisel

8 ml naatriumhüdroksiidi 20% vesilahust ja järgnevalt lisati sellele 3,3 g di-tert-butüüldi-

karbonaati. Segu segati toatemperatuuril 8 tundi ja sellele lisati 11 ml etüülatsetaati. Orgaa-

niline kiht eraldati ja sellele lisati 5,1 g silikageeli (Chromatorex-NH, FUJI SILYSIA

EE – EP 2 221 309 B1

29

CHAMICAL LTD.). Segu segati toatemperatuuril 1 tund ja filtriti, juhtides läbi 2,6 g silika-

geelikihi (silikageel 60N, KANTO CHEMICAL CO., INC). Pesemiseks kasutati 35 ml etüül-

atsetaati. Filtraat ja pesuvedelik ühendati ja lahusti aurustati alarõhul, saadi 6,3 g tert-butüül-

(1-bensüülpiperidiin-4-üül)-(2,3-dihüdro-(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)karba-

maati helekollase vahuna. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 1,32-1,54 (9H, m), 1,55-1,74 (4H, m), 1,92-2,07 (2H, m), 2,87

(2H, d, J = 11,5 Hz), 3,44 (2H, s), 4,07-4,18 (1H, m), 4,22-4,32 (4H, m), 4,33-4,48 (2H, m),

6,72 (1H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,27-7,31 (4H, m), 8,04 (1H, s).

Näide 14

[0082]

5,9 g tert-butüül-(1-bensüülpiperidiin-4-üül)-(2,3-dihüdro-(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üül-

metüül)karbamaadi lahusele 30 ml metanoolis lisati 1,2 g 5% pallaadiumi/söel ja segu segati

temperatuuril 60 °C vesinikuatmosfääris 7 tundi. Segu filtriti läbi tseliidikihi ja filtraadile

lisati 40 ml etüülatsetaati ja 30 ml naatriumhüdroksiidi 0,5 mol/l vesilahust. Orgaanilist kihti

pesti naatriumkloriidi küllastunud lahusega, kuivatati naatriumsulfaadiga ja lahusti aurustati

alarõhul. Saadud jääk rekristalliti 5 ml etüülatsetaadi / 15 ml heptaani segus, saadi 3,0 g tert-

butüül-((2,3-dihüdro-(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üül)metüül)(piperidiin-4-üül)karbamaat-

monohüdraati valge pulbrina. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 1,39 (9H, s), 1,48-1,53 (2H, m), 1,63-1,68 (2H, m), 2,61-2,66

(2H, m), 3,07-3,10 (2H, m), 4,26-4,38 (7H, m), 6,75 (1H, s), 8,05 (1H, s).

Näide 15

[0083]

5,0 g tert-butüül-(2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)(piperidiin-4-üül)kar-

bamaatmonohüdraadi lahusele 40 ml N-metüül-2-pürrolidoonis lisati 3,5 g (7-fluoro-2-okso-

EE – EP 2 221 309 B1

30

1,5-naftüridiin-1(2H)-üül)atseetaldehüüdvesinikkloriidmonohüdraati ja segu segati toatempe-

ratuuril 1 tund. Segule lisati 5 portsjoniks jaotatuna 80 minuti jooksul jääga jahutamisel 4,3 g

naatriumtriatseetoksüboorhüdriidi ja segu segati jääga jahutamisel 1 tund ja 40 minutit. Pärast

toatemperatuurini soojendamist lisati segu 20 ml vette ja pH reguleeriti naatriumhüdroksiidi

20% vesilahusega väärtuseni 11,5. Segule lisati temperatuuril 70-80 °C 20 ml N-metüül-

2-pürrolidooni ja segu segati samal temperatuuril 2 tundi ja 30 minutit. Reaktsioonisegu

jahutati toatemperatuurini ja filtrimisel saadi tahke produkt ning seda pesti veega, saadi 6,5 g

tert-butüül-(2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)-(1-(2-(7-fluoro-2-okso-

1,5-naftüridiin-1(2H)-üül)etüül)piperidiin-4-üül)karbamaati helepruuni tahke ainena. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 1,30-1,80 (13H, m), 2,08-2,27 (2H, m), 2,56-2,65 (2H, m),

2,93-3,04 (2H, m), 4,02-4,19 (1H, m), 4,23-4,49 (8H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, d, J =

9,9 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 10,2, 2,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,05( 1H, s), 8,41 (1H, d,

J = 2,3 Hz).

Näide 16

[0084]

25,0 g tert-butüül-(2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)-(1-(2-(7-fluoro-

2-okso-1,5-naftüridiin-(2H)-üül)etüül)piperidiin-4-üül)karbamaadi suspensioonile 50 ml vees

lisati tilkhaaval temperatuuril 28-39 °C 18 ml kontsentreeritud vesinikkloriidhapet. Reakt-

sioonisegu segati temperatuuril 40-50 °C 3 tundi ja 30 minutit, jahutati toatemperatuurini,

lisati 17 ml naatriumhüdroksiidi 20% vesilahust ja 25 ml vett ning kuumutati temperatuurini

60 °C. Segu pH reguleeriti kontsentreeritud vesinikkloriidhappega väärtuseni 3 ja segule

lisati 25 ml vett. Lahustumatu aine filtriti temperatuuril 50 °C ja filtril olevat jääki pesti,

kasutades 25 ml vett. Filtraat ja pesuvedelik ühendati ning kuumutati temperatuurini 40 °C,

lisati 13,5 ml naatriumhüdroksiidi 20% vesilahust, 150 ml butaan-2-ooni ja 25 ml vett ning

kuumutati tagasijooksul tahke aine lahustumiseks. Reaktsioonisegu jahutati temperatuurini

10 °C ja filtrimisel saadud tahket produkti pesti veega, saadi 19,3 g 1-(2-(4-((2,3-dihüdro-

(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)amino)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüri-

diin-2(1H)-oonmonohüdraati helekollase tahke ainena.

EE – EP 2 221 309 B1

31

1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 1,35-1,50 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,18 (2H, td, J =

11,5, 2,2 Hz), 2,46-2,59 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,95 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,79

(2H, s), 4,26-4,34 (6H, m), 6,81 (1H, s), 6,85 (1H, d, 1 = 9,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 10,2,

2,4 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 9,8, 0,5 Hz), 8,10 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Näide 17

[0085]

3,03 g tert-butüül-(2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)-(1-(2-(7-fluoro-

2-okso-1,5-naftüridiin-1(2H)-üül)etüül)piperidiin-4-üül)karbamaadi lahust 45 ml trifluoro-

äädikhappes segati toatemperatuuril 1 tund ja 30 minutit. Reaktsioonisegu jahutati jääga,

lisati 30 ml vett ja 30 ml etüülatsetaati ning pH reguleeriti naatriumhüdroksiidi 2 mol/l vesi-

lahusega väärtuseni 10. Orgaaniline kiht eraldati ja veekihti ekstraheeriti 7 korda etüülatse-

taadiga. Orgaanilised kihid ühendati ja lahusti kontsentreeriti alarõhul mahuni 10 ml, seejärel

lahustumatu aine filtriti. Lahusti aurustati alarõhul ja saadud jääk puhastati kolonnkroma-

tograafiliselt aluselisel silikageelil [eluent: kloroform/metanool = 92 : 8], rekristalliti 3 ml

etüülatsetaadis, saadi 0,611 g 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülme-

tüül)amino)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni (veevaba) helekollase

tahke ainena. 1H-TMR (CDCl3) δ väärtus: 1,39-1,47 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 10,8 Hz),

2,49-2,55 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,92-2,98 (2H, m), 3,79 (2H, s), 4,26-4,29

(2H, m), 4,29-4,34 (4H, m), 6,82 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,6 Hz),

7,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,10 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2,3 Hz),

Analüüs: C23H26FN5O3 jaoks arvutatud: C 62,86, H 5,96, N 15,94, F 4,32,

määratud: C 62,58, H 5,92, N 15,80, F 4,21.

EE – EP 2 221 309 B1

32

Võrdlusnäide 1 (WO 2007/138974)

[0086]

0,30 g tert-butüül-(2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)(1-(2-(7-fluoro-

2-okso-1,5-naftüridiin-1(2H)-üül)etüül)piperidiin-4-üül)karbamaadi suspensioonile 2 ml pro-

paan-2-oolis lisati 0,23 ml kontsentreeritud vesinikkloriidhapet ja saadud segu segati kuumu-

tamisel tagasijooksul 1 tund ja 50 minutit. Reaktsioonisegu jahutati temperatuurini 5 °C ja

filtrimisel saadi tahke aine, saadi 0,28 g 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-

7-üülmetüül)amino)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oontrivesinikklo-

riidi helekollase tahke ainena. 1H-TMR (D2O) δ väärtus: 2,00-2,16 (2H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 3,23-3,35 (2H, m),

3,61-3,67 (2H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 3,98-4,07 (2H, m), 4,46-4,51 (2H, m), 4,52 (2H, s),

4,55-4,63 (2H, m), 4,71-4,96 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,44 (1H, s), 7,93-7,99

(1H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,36 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Valmistamisnäide 1

[0087]

3,00 g 7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni ja 5,04 g kaaliumfosfaadi suspensioonile 12 ml

dimetüülsulfoksiidis lisati toatemperatuuril 4,68 g 2-bromo-1,1-dietoksüetaani ja saadud segu

segati temperatuuril 94 °C 4,5 tundi. Reaktsioonisegu jahutati ja sellele lisati 21 ml vett ja

12 ml tsüklopentüülmetüüleetrit. Segu pH reguleeriti 12 mol/l vesinikkloriidhappega väärtu-

seni 5,8, järgnevalt lahustumatu aine filtriti ja filtril olevat jääki pesti kaks korda 3 ml tsüklo-

pentüülmetüüleetriga. Saadud filtraadi orgaaniline kiht ja pesuvedelik eraldati ning lahusti

aurustati alarõhul. Saadud jääk puhastati kolonnkromatograafiliselt silikageelil, saadi 3,11 g

1-(2,2-dietoksüetüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni helekollase õlise ainena.

EE – EP 2 221 309 B1

33

1H-TMR (CDCl3)δ väärtus: 1,12 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,47-3,55 (2H, m), 3,74-3,82 (2H, m),

4,29 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,78 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J =

10,6, 2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Valmistamisnäide 2

[0088]

480 ml butaan-2-oonile lisati 30 ml 12 mol/l vesinikkloriidhapet, segu kuumutati temperatuu-

rini 70 °C ja tilkhaaval lisati 60 g 1-(2,2-dietoksüetüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-ooni

lahust 60 ml butaan-2-oonis, seejärel kuumutati tagasijooksul 2 tundi. Pärast reaktsioonisegu

jahutamist temperatuurini 25 °C saadi filtrimisel tahke produkt ja seda pesti butaan-2-ooniga,

saadi 50,3 g (7-fluoro-2-okso-1,5-naftüridiin-1(2H)-üül)atseetaldehüüdvesinikkloriidmono-

hüdraati helekollase tahke ainena.

JOONISE LÜHIKIRJELDUS

[0089] Joonisel 1 on näidatud 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülme-

tüül)amino)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraadi pulber-

röntgendifraktsioonipilt.

TÖÖSTUSLIK RAKENDATAVUS

[0090] Leiutisekohane 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)ami-

no)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraat (1) on tugeva

antibakteriaalse toime ja kõrge ohutusega, (2) ei ole veelduv ega hügroskoopne, (3) on

kergesti käsitsetav, (4) valmistatakse, kasutades inimorganismile ohutut lahustit, (5) valmis-

tatakse tingimustes, mis koormab vähe keskkonda ja (6) võib olla masstoodetud, ning on

seega kasulik farmatseutilise toimeainena.

EE – EP 2 221 309 B1

34

PATENDINÕUDLUS

1. 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)amino)piperidiin-1-üül)-

etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraat.

2. 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-7-üülmetüül)amino)piperidiin-1-üül)-

etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraadi, mis on esitatud valemiga

,

valmistamismeetod, mis erineb selle poolest, et

(1) naftüridiiniderivaat, mis on esitatud valemiga

ja mis on saadud püridiiniderivaadi, mis on esitatud valemiga

,

reaktsiooni viimisel akrüülhappe estriga, saades akrüülhappe derivaadi, mis on esitatud

üldvalemiga

,

milles R1 kujutab alküülrühma,

seejärel saadud akrüülhappe derivaadi redutseerimisel/tsüklistamisel, saades dihüdronaftü-

ridiiniderivaadi, mis on esitatud valemiga

EE – EP 2 221 309 B1

35

[Valem 3]

,

seejärel saadud dihüdronaftüridiiniderivaadi reaktsiooni viimisel ühendiga, mis on esitatud

üldvalemiga

,

milles L1 kujutab lahkuvat rühma, Y kujutab kaitstud karbonüülrühma, saades dihüdronaftü-

ridiiniderivaadi, mis on esitatud üldvalemiga

,

milles Y on selline, nagu on määratletud eespool,

seejärel saadud dihüdronaftüridiiniderivaadi oksüdeerimisel, saades naftüridiiniderivaadi, mis

on esitatud üldvalemiga

,

milles Y on selline, nagu on määratletud eespool, ja

seejärel saadud naftüridiiniderivaadi kaitserühma eemaldamisel,

viiakse reaktsiooni

(2) piperidiiniderivaadiga, mis on esitatud üldvalemiga

,

milles R4 kujutab iminorühma kaitserühma, ja on saadud kojici happe derivaadi, mis on

esitatud üldvalemiga

[Valem 8]

,

EE – EP 2 221 309 B1

36

milles R2 kujutab hüdroksüülrühma kaitserühma, reaktsiooni viimisel ühendiga, mis on esi-

tatud üldvalemiga

,

milles L2 kujutab lahkuvat rühma, X kujutab lahkuvat rühma, saades kojici happe derivaadi,

mis on esitatud üldvalemiga

,

milles R2 ja X on sellised, nagu on määratletud eespool,

seejärel saadud kojici happe derivaadi kaitserühma eemaldamisel, saades kojici happe deri-

vaadi, mis on esitatud üldvalemiga

,

milles X on selline, nagu on määratletud eespool,

seejärel saadud kojici happe derivaadi reaktsiooni viimisel ammoniaagiga, saades püridiini-

derivaadi, mis on esitatud valemiga

,

seejärel saadud püridiiniderivaadi oksüdeerimisel, saades püridiiniderivaadi, mis on esitatud

valemiga

,

seejärel saadud püridiiniderivaadi reaktsiooni viimisel piperidiiniderivaadiga, mis on esitatud

üldvalemiga

[Valem 14]

,

milles R3 kujutab iminorühma kaitserühma, saades piperidiiniderivaadi, mis on esitatud üld-

valemiga

EE – EP 2 221 309 B1

37

,


seejärel iminorühma kaitsmisel, saades piperidiiniderivaadi, mis on esitatud üldvalemiga

,

milles R4 on selline, nagu on määratletud eespool, R3 on selline, nagu on määratletud ees-

pool, ja seejärel saadud piperidiiniderivaadi kaitserühma eemaldamisel, saades

(3) naftüridiiniderivaadi, mis on esitatud üldvalemiga

,


ja seejärel saadud naftüridiiniderivaadi kaitserühma eemaldamisel.

3. Valmistamismeetod vastavalt nõudluspunktile 2, kusjuures R3 on aralküülrühm, R4 on

atsüülrühm või alkoksükarbonüülrühm.

4. Antibakteriaalne aine, mis sisaldab 1-(2-(4-((2,3-dihüdro(1,4)dioksino(2,3-c)püridiin-

7-üülmetüül)amino)piperidiin-1-üül)etüül)-7-fluoro-1,5-naftüridiin-2(1H)-oonmonohüdraati.

EE – EP 2 221 309 B1

1/1

EE - EP 2 221 309 B1 · EE - EP 2 221 309 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb uue...

Documents

Transcript of EE - EP 2 221 309 B1 · EE - EP 2 221 309 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb uue...