肝炎・肝癌治療の現状について

神戸市立医療センター中央市民病院

消化器内科 鄭 浩柄

がん診療オープンカンファレンス

死因別にみた死亡率の年次推移

男性 女性

癌の主な部位別死亡率

平成20年度 厚生労働省人口動態統計

1. 肺

２. 胃

３. 大腸

４. 肝臓

1. 大腸

２. 肺

３. 胃

４. 乳房

５. 肝臓

都道府県別標準化死亡比SMR（肝癌：男性）

兵庫県

都道府県別標準化死亡比SMR（肝癌：女性）

兵庫県

厚生労働省：人口動態統計、日本肝癌研究会：全国原発性肝癌追跡調査報告

1980 1985 1990 1995 2000 0

10

20

30

HBs抗原陰性

HBs抗原陽性

HCV抗原陽性

非B非C

1977

（人口10万人対）

肝細胞癌による死亡と原因の年次推移

毎年約35,000人の方が肝臓癌で亡くなられています

肝癌の原因

C型肝炎 ウイルス 約72%

B型肝炎 ウイルス 約17%

その他 約11%

第15回原発性肝癌追跡調査報告

肝癌の原因の17%はB型肝炎ウイルスによる。

Ｃ型慢性肝炎の線維化と発癌

肝臓の線維化

慢 性 肝 炎

F0

血小板 18万以上

血小板 15-18万

F1

F2

F3

F4

血小板 13-15万

血小板 10-13万

血小板 10万未満

肝硬変 肝癌

肝癌

1段上がるのに 約10年

年間 0.5％

年間1.5％

年間 5％

年間 7％

ーC型肝炎の治療ー

HCV抗体陽性率（初回献血者）

出生年（2007年時年齢）

C型慢性肝炎、

HCVキャリアの推定数

150～200万人

対象：大阪府の初回献血者197,600名

採血期間：1992.2-7

Tanaka H et al : Cancer Causes and Control 1994;5:409 日本肝臓学会：慢性肝炎の治療ガイド2006

（％）

0.31

0.46

1.02

1.49

1.39

1.85

2.26

3.04

6.99

10.01

0.2

0.36

0.71

1.13

1.48

2.15

2.99

3.98

6.61

7.91

0 2 4 6 8 10 12

1972-1975 (32-35)

1967-1971 (36-40)

1962-1966 (41-45)

1957-1961 (46-50)

1952-1956 (51-55)

1947-1951 (56-60)

1942-1946 (61-65)

1937-1941 (66-70)

1932-1936 (71-75)

1927-1931 (76-80)

男性

女性

都道府県別のHCV感染者率（節目検診）

0.9％未満

0.9以上1.1％未満

1.1以上1.2％未満

1.2以上1.4％未満

1.4％以上

田中 隆ほか：日本臨牀 2004;62（増刊号7）:611より作成

平成14年度節目検診で

「現在、C型肝炎に感染してい

る可能性が極めて高い」と判定

された者の割合

①ウイルス排除 ②肝癌進展抑制

• ペグインターフェロン＋リバビリン

• ペグインターフェロン

• インターフェロン＋リバビリン

• インターフェロン

• グリチルリチン製剤

• ウルソデオキシコール酸

• 瀉血

• 少量長期インターフェロン

① ウイルス排除：C型肝炎の原因であるC型肝炎ウイルスを完全に排除して、 C型肝炎を根本的に治すこと

② 肝癌進展抑制：ウイルスの排除が難しい患者さんに対しては、 肝細胞の炎症と線維化を抑え、肝癌への進展を抑制すること

Ｃ型慢性肝炎の治療目標と方法

・ ペグインターフェロン＋リバビリン ＋テラプレビル

血小板数

ALT(GPT) 15万以上 15 万未満

30 以下

2～4ヵ月毎に血清ALT値フォロー。

ALT異常を呈した時点で完治の

可能性、発癌リスクを評価し、抗ウイルス療法を考慮。

線維化進展例がかなり存在する。

可能なら肝生検を施行しF2A2以上の例に抗ウイルス療法を考慮。

肝生検非施行例は2～4ヵ月毎に血清ALT値を測定し、異常を示

した時点で抗ウイルス療法を考慮。

31～40 65歳以下は抗ウイルス療法考慮。 慢性肝炎治療に準じる。※

※遺伝子型、ウイルス量、年齢などを考慮し、通常のC型慢性肝炎治療に準じて、治療法を選択する。

出典：平成２１年度 厚生労働科学研究 肝炎等克服緊急対策研究事業（肝炎分野）

肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究～総括・分担報告書より～

発癌抑制を目指した血清ALT正常 Ｃ型肝炎例への抗ウイルス治療ガイドライン

0 24 48 72 96 120 144 168 192

イン

ター

フェ

ロン

濃度

時間

血中 インターフェロン濃度 インターフェロンα

ペグインターフェロン

α2b (12kD)

ペグインターフェロン

α2a (40kD)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

ペグインターフェロン（PEG-IFN）

インターフェロン

ペグインターフェロン

IFNα

PEG

PEG

C型肝炎のウイルスタイプ

セログループ Serological Group

ジェノタイプ Genotype

日本人での割合

Ⅰ

1a 非常にまれ

1b 70%

Ⅱ

2a 20%

2b 10%

インターフェロンの効果に影響する因子

ウイルス側の因子 宿主の因子

血中ウイルス量 ウイルス型

年齢 性別 線維化

効きやすい群 効きにくい群

少ない

2a/2b（2型）

男性

軽度

多い

１ｂ（1型）

女性

進展

ウイルス（RNA）量

ウイルス型

性別

線維化

インターフェロンの治療効果 1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果の推移

40

60

20

80

57%

100

0 ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ

+ ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝ併用療法4)

48週間 （2004年12月）

ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ +ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝ

併用療法3)

24週間 （2001年12月）

20%

ウ イ ル ス 陰 性 化 率 (%)

ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ

単独療法1)

24週間 （1992年）

2% 16%

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ 単独療法2)

48週間 （2003年12月）

40

60

20

80

100

0

40

60

20

80

100

0

40

60

20

80

100

0

ウ イ ル ス 陰 性 化 率 (%)

ウ イ ル ス 陰 性 化 率 (%)

ウ イ ル ス 陰 性 化 率 (%)

1)：イントロンA®添付文書（2010年10月改訂） 2)：ペガシス®添付文書（2010年4月ｂ改訂） 3)：レベトール®添付文書（2010年10月改訂） 4)：ペグイントロン®添付文書（2010年10月改訂）

3剤併用療法の投与スケジュール

12週 24週 投与開始

テラプレビル 750mg×3回（毎食後）/日

ペグイントロン 1.5μg/kg/週

レベトール 200～600mg×2回（朝・夕食後）/日

テラビック錠 添付文書

前治療歴別の3剤および2剤併用療法：

臨床成績

テラプレビル国内臨床試験 総括報告書より

初回治療 前治療後再燃 前治療無効

※オープンラベル並行群間比較試験 73.0%

（92/126）

88.1% （96/109）

34.4% （11/32）

49.2% （31/63）

3剤併用療法（T12/PR24）

2剤併用療法（PR48）

ＳＶＲ率

0

20

40

60

80

100

（%）

平成24年のC型慢性肝炎に対する初回治療ガイドライン

Genotype 1 Genotype 2

高ウイルス量 5.0 Log IU/mL

300 fmol/L

1 Meq/mL

以上

Peg-IFNα2b：Peg-Intron ＋Ribavirin：Rebetol（24週間） ＋Telaprevir:Telavic（12週間）

Peg-IFNα2b：Peg-Intron

＋Ribavirin：Rebetol （24週間）

IFNβ：Feron

＋Ribavirin:Rebetol（24週間）

低ウイルス量 5.0 Log IU/mL

300 fmol/L

1 Meq/mL

未満

IFN （24週間）

Peg-IFNα2a：Pegasys

（24-48週間）

IFN （8-24週間）

Peg-IFNα2a：Pegasys

（24-48週間）

★ Genotype 1, 2ともにうつ病・うつ状態などの副作用の出現が予測される症例、高齢者などの副作用出現のリスクが高い症例に対してはIFNβ＋Ribavirin併用療法を選択することが望ましい。

★ 年齢、Hb値、性別を考慮して、Telaprevirを含む3者併用療法を行うことが困難と予測される場合は、 IFN+ Ribavirin併用療法を選択する。

★ Genotype 1・高ウイルス量症例では、治療効果に寄与するホスト側の因子であるIL28Bの遺伝子及びウイルス側の因子である遺伝子変異（ISDR及びCore領域aa70）等を参考にして、治療の開始を決定するのが望ましい。

平成24年のC型慢性肝炎に対する再治療ガイドライン

Genotype 1 Genotype 2

高ウイルス量

5.0 Log IU/mL

300 fmol/L

1 Meq/mL 以上

Peg-IFNα2b

＋Ribavirin (24週間)

＋Telaprevir（12週間） 併用療法

Peg-IFNα2b＋Ribavirin （36週間）

Peg-IFNα2a＋Ribavirin （36週間）

IFNβ＋Ribavirin

(36週間)

低ウイルス量

5.0 Log IU/mL

300 fmol/L

1 Meq/mL 未満

3剤併用療法で留意すべき副作用

*1 低：30％未満、中：30～60％未満、高：60％以上 *2 3剤併用期間中の発現頻度では10％以上増加

発現頻度*1

発現頻度 （2剤療法と比べて）

程度 （2剤療法と比べて）

臨床現場 において

貧血 高 ↑ ↑ ↑ 特に注意 頻度高、3剤で重症化 発疹、薬疹等 高 ↑ ↑ ↑

嘔吐、悪心 中 ↑ ↑ ↑ 要注意 3剤で重症化 食欲減退 中 ↑ ↑

血中尿酸増加、 血中クレアチニン増加

高 中

↑ ↑ 2剤でほとんどなし

↑ 要注意

3剤で特徴的

血小板数減少 高 ↑ ↑ ↑ 要注意

3剤で減少幅大

倦怠感 中 ↑ ↑

要注意 2剤療法と同様に

注意が必要

不眠症 中 →（↑）*2 ↑

発熱 高 → （↑）*2 ↑

白血球数減少 高 → →

頭痛 中 ↓ →

脱毛症 中 ↓ →

味覚異常 低 （↑）*2 ↑ 注意

ヒアルロン酸増加 中 ↑ → （臨床所見なし）

23

貧血・Hb減少の累積発現率

治療開始2〜6週後にかけて急激に減少がみられる

ヘモグロビン濃度の推移（中央値）

25

3剤併用療法では2剤併用療法よりHb低下が顕著である

Peg-IFNα2b+Ribavirin+Telaprevir 3者併用療法の ヘモグロビン値からみた開始時の両薬剤の減量の目安

開始時Hb量（g/dL）

Ribavirin

Telaprevir

14.0 以上

通常用量

通常用量 （2250mg）

13.0~14.0未満

女性のみ 200mg 減量

女性のみ 減量（1500mg）

12.0~13.0未満

200mg 減量

減量（1500mg）

12.0未満

3者併用療法の安全性は保たれていない

上記のHb値からみたRibavirinおよびTelaprevirの開始使用量はあくまでも臨床成績からの 推定量であって、年齢、体重などを考慮して専門医が判断し決定する必要がある。

初回治療患者を対象とした

国内第Ⅲ相臨床試験において出現した皮膚障害発現率

3剤併用療法は2剤併用療法より発現時期が早い

① 3剤中止（44日目）：体表面積50%超、紅斑、粘膜の潰瘍・びらん、表皮剥離、結膜発赤、発熱39.3℃、リンパ節腫脹

② 3剤中止（T：9日目、PR：15日目）：体表面積50%以下、多発性・びまん性、紅斑、発熱37.2℃

③ Telaprevir中止・PR休薬（36日目）：体表面積50%以下、多発性・びまん性

④ Teｌaprevir中止・PR休薬（44日目）：体表面積50%以下、多発性・びまん性、紅斑、丘疹

①

②

④

③

SJS （グレード3）:SVR

多形紅斑 （グレード3）:再燃

中毒性皮疹 （グレード2）:SVR

薬疹 （グレード2）:SVR

Telaprevirの中止を要した皮膚症状

テラプレビル開発治験 皮膚症状報告書より抜粋

2剤併用時のRBV総投与量

3剤併用療法

年齢（非高齢者）

性別（男性）

初回治療

肝線維化

IL28B

Genotype(1a/2a/2b)

HCV RNA（低ウイルス量）

Core70番変異

ISDR（変異数 2以上）

ウイルス側

患者側 薬剤側

インターフェロン治療効果予測因子

Rs8099917

（IL28B）

(n=66)

宿主側因子

TT

(n=37)

TG+GG

(n=29)

Core aa 70

Gln70(His70)

(n=17)

Arg70

(n=12)

11.8%

(2/17) ウイルス側因子

50.0%

(6/12)

83.8%

(31/37)

SVR率

Akuta, N et al. Hepatology, 52, 421-429, 2010

3剤併用療法においてウイルス要因のCoreアミノ酸置換と宿主要因のIL28B遺伝子多型の組み合わせで治療効果が予測できる。

（Wild型）

（Mutant型）

（メジャー）

（マイナー）

HCVに対する新規治療薬開発状況

国内治験中

Telaprevir Vertex/JNJ/MTPC

Boceprevir MSD

ITMN-191/R-7227 InterMune/Roche

TMC-435 Tibotec/Medivir/JNJ

BI201335 Boehringer Ingelheim

MK-7009 Merck

SCH-900518 MSD

BMS-650032 Bristol-Myers Squibb

ACH-1625 Achillion

GS 9256 Gilead

ABT-450 Abbot/Enanta

IDX320 Idenix

GS-9451 Gilead

MK-5172 MSD

ACH-2684 Achillion

R7128 Pharmasset/Roche

IDX184 Idenix

PSI-7977 Pharmasset

PSI-938 Pharmasset

INX-184 Inhibitex

GS-9190 Gilead

Filibuvir Pfizer

ANA-598 Anadys

ABT-333 Abbott

IDX375 Idenix

BMS-790052 Bristol-Myers Squibb

BMS-824393 Bristol-Myers Squibb

GS-5885 Gilead

PDI-461 Predidio

ーB型肝炎の治療ー

厚生労働省 Ｃ型肝炎疫学研究班

1.0

2.0

3.0

0.0

(%)

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 （歳）

日赤血液センター 初回献血者 1995.1～2000.12 3,485,648人 2000年時点の年齢に換算

日本におけるＨＢｓ抗原陽性率

慢性肝炎の治療ガイド2008, Infectious Diseases Weekly Report Japan 2004年第15週（4月5日～4月11日）：通巻第6巻第15号

年齢別のHBVキャリア数

日本のHBVキャリアは約１３０～１５０万人（全人口の約１％）です

B型肝炎ウイルスの構造（模式図） ヘパドナウイルス科 DNAウイルス 血液や体液中に存在する B型肝炎のウイルス量はC型肝炎の約1000倍 ウイルスの完全な排除は困難

英国

デンマーク

スウェーデン

オランダ

フランス

トルコ イタリア

インド エジプト

チュニジア

ケニア

マダガスカル

南アフリカ

カメルーン

ナイジェリア コート ディヴォアール

マラウイ

ウズベキスタン

バングラデシュ

ネパール

アルタイ モンゴル

中国 韓国

カムチャッカ

日本

ハワイ タイ

インドネシア

フィリッピン

台湾

香港

ソロモン諸島

パプアニューギニア

オーストラリア

北米

ドミニカ

中米

ブラジル

アルゼンチン

A B C D E F

イスラエル

Intervirology 46, 329, 2003

HBV genotypeの世界分布

主なHBV ジェノタイプの特徴

Genotype Subtype 主な特徴

A Aa（アフリカ型） 急性肝炎後遷延化傾向があり、キャリア化しやすい。

（約10%）。 発癌頻度は低く、比較的予後良好だが長期的には不明。 Ae（欧米型）

B

Ba（アジア型） HCCの発症リスクが高く、予後不良。

Bj（日本型）

Bjの病態は非常に穏やかで、無症候性キャリアとして一生を終えることが多く、肝癌発症頻度も非常に低い。プレコア変異が入りやすい傾向にあり、劇症肝炎に注意が必要。

C Ce（極東型）

Ba以上に肝癌発症リスクが高く、かつIFN治療抵抗性。 Cs（東南アジア型）

D

D1（中央アジア型）

GenotypeAと比べて、IFN治療抵抗性で予後不良。

D2（ロシア型）

D3（アジア内陸型）

D4（ヨーロッパ・アフリカ型）

杉山真也、溝上雅史；肝胆膵62（2）：217-225,2011

B型急性肝炎における HBV ジェノタイプの年代別推移

1982～1990

(n=42)

1991～1995

(n=50)

1996～2000

(n=92)

2001～2004

(n=117)

Medical Practice vol.25 no.10 2008 1793-1797

(東南アジア型）

(アジア型）

(欧米型）

(アジア・アフリカ型）

(東アジア型）

(日本型）

0%

20%

40%

60%

80%

100%

G

D

Cs

Ba

Ae

Aa

Ce

Bj

近年、外国種のジェノタイプAが増加傾向にあります

Ｂ型肝炎の自然経過

多くは無症候性

キャリアとなる

≧90%

＜10%

0.5～0.8%/年 1.2～8.1%/年

0.1～0.4%/年

HBV感染

垂直感染

乳幼児期水平感染

ウイルス排除・治癒

慢性HBV持続感染

（HBe抗原陽性無症候性キャリア） 慢性肝炎 肝硬変

肝細胞癌

HBe抗体陽性

無症候性キャリア

B型慢性肝炎の経過

HBe抗原陽性 HBe抗体陽性

慢性活動性肝炎

HBVDNA多い 少ない

無症候性キャリア 無症候性キャリア

肝硬変 肝癌

セロコンバージョン

HBVキャリアの自然経過 ＜良い症例＞

日本消化器病学会 肝機能研究班 ： 肝疾患における肝炎ｳｲﾙｽﾏｰｶｰの選択基準（4版）．日消誌，2006

（非活動性）

日本消化器病学会 肝機能研究班 ： 肝疾患における肝炎ｳｲﾙｽﾏｰｶｰの選択基準（4版）．日消誌，2006

HBVキャリアの自然経過 ＜悪い症例＞

HBs抗原およびHBe抗原の有無と発癌率

B型慢性肝炎 HBeセロコンバージョン後の肝炎持続・再燃例

HBe抗原が陰性化しHBe抗体が陽性化すること（Sero=血清、conversion=変換）。

HBeセロコンバージョンに伴い、多くの場合肝炎は沈静化するが約20-30％の例では自然経過でウイルスが再増殖し、ALTの変動が始まる。

HBeセロコンバージョンが起こってもウイルス量が十分に低下しない、また再上昇する症例では活動性肝炎が持続し、肝発癌の危険性が高い。

免疫寛容期

HBe抗原陰性の慢性肝炎

HBe抗原陰性の非活動性キャリア

HBe抗原陰性の慢性肝炎

HBe抗原

HBe抗体

セロコンバージョン

泉並木、黒崎雅之 編 「すべての内科医に役立つ肝疾患Q＆A」羊土社

20-30％

HBV DNA量で分けた肝硬変発症率

年

肝硬

変累

積発

症率

(%)

ベースライン HBV DNA 量, copies/mL

Log rank test of trend p<0.001

≥106 (n=602)

105–<106 (n=333)

104–<105 (n=628)

300–<104 (n=1,150)

<300 (n=869)

20

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0

40

30

4.5% 5.9%

9.8%

23.5%

36.2%

肝硬変累積発症率 (n=3,582)

Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.

HBV DNA量で分けた肝細胞癌発症率

肝細胞癌累積発症率 (n=3,653)

14

10

6

4

2

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

肝細

胞癌

累積

発症

率 (%)

≥106

105–<106

104–<105

300–<104

<300

ベースライン HBV DNA 量, copies/mL

16

12

8

14.89%

12.17%

3.57%

1.37% 1.30%

Chen C-J, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

年

Ｂ型慢性肝炎治療の目標

肝硬変・肝癌への進展を防ぐ

肝不全の発症を防ぐ

生存率を延ばす

最終目標

AST/ALTの正常化

HBe抗原の消失（セロコンバージョン）

HBV DNAの陰性化

HBs抗原の消失（セロコンバージョン）

B型慢性肝炎・肝硬変の治療対象

ALT≧31IU/L

HBe抗原陽性症例 HBV-DNA≧5log copies/mL

HBe抗原陰性症例 HBV-DNA≧4log copies/mL

肝硬変 HBV-DNA≧3log copies/mL

平成22年度 厚生労働科学研究 肝炎等克服緊急対策研究事業（肝炎分野）

ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究に関する研究～総括・分担報告書～より改変

B型肝炎の治療薬

✓インターフェロン

✓核酸アナログ ラミブジン（ゼフィックス：2000年-）

アデフォビル（ヘプセラ：2003年-）

エンテカビル（バラクルード：2006年-）

＊C型肝炎で有効な肝庇護療法（ウルソや強ミノC）、

瀉血療法はB型肝炎では効かない！

インターフェロンと核酸アナログ製剤

メリット デメリット

インターフェロン

・免疫賦活作用をもつ

・投与中止が容易である

・有効例では治療中止後も効果が

持続する

・耐性ウイルス出現はない

・非経口投与である

・発熱などの副作用がある

・ウイルス増殖抑制効果が弱い

・遺伝子型により有効性が異なる

核酸アナログ

・経口投与である

・副作用が少ない

・強力なウイルス増殖抑制

・遺伝子型による有効性の差はな

い

・治療中止後の再発が高頻度である

・耐性ウイルスが出現する

・投与中断や耐性の出現により、時に

致死的な増悪をきたす

・催奇形性の可能性がある

≧7 Log copies/mL ＜ 7 Log copies/mL

e抗原陽性

① Peg-IFNα2a(48週)または

IFN長期投与（24～48週）

② Sequential療法

③ Entecavir

① Peg-IFNα2a(48週)または

IFN長期投与（24～48週）

② Entecavir

e抗原陰性 ① Sequential療法

② Entecavir

① 経過観察またはEntecavir

② Peg-IFNα2a（48週）

35歳未満 B型慢性肝炎の治療ガイドライン

治療対象は、ALT≧31IU/Lで： HBe抗原陽性例は、HBV DNA量 5 Log copies/mL以上 HBe抗原陰性例は、HBV DNA量 4 Log copies/mL以上 肝硬変では、HBV DNA量 3 Log copies/mL以上

血小板数15万未満またはF2以上の進行例には最初からEntecavir

HBV-DNA

HBe抗原

（非活動性）

インターフェロン

IFNが効きやすいB型肝炎症例

✓若年者

✓女性

✓ALT値が高い

✓組織学的炎症の程度が強い

✓HBV-DNA量が少ない（7logコピー以

下）

✓Genotype AまたはB

（✓治療期間が1年以上）

B型肝炎に対するペグインターフェロン（ペガシス）の効果

複合評価で判定： HBeセロコンバージョンかつHBV-DNA 陰性化（5.0 Log コピー／mL 未満）かつALT 正常化（40 IU/L以下）

48週間 24週間

ペガシス皮下注 90μg・180μg製品情報概要

B型肝炎ウイルスの複製と核酸アナログ製剤の作用機序

HBV

Core particle

cccDNA Pregenomic RNA

Genomic DNA

Nucleus

Cytosol

核酸アナログ製剤 逆転写

核酸アナログの効果比較

Dienstag J.L,:Hepatology, 2009, 49（5 Suppl):S112-121

ラミブジン

（ゼフィックス）

アデフォビル

（ヘプセラ）

エンテカビル

（バラクルード）

核酸アナログに対する耐性出現頻度

八橋 弘:臨床研究プラクティス: vol.6 No.11: 2009, 28-34

ラミブジン

（ゼフィックス）

アデフォビル

（ヘプセラ）

エンテカビル

（バラクルード）

≧7 Log copies/mL ＜ 7 Log copies/mL

e抗原陽性 ① Entecavir

② Sequential療法

① Entecavir

②Peg-IFNα2a(48週）また

はIFN長期投与（24-48週）

e抗原陰性 ①Entecavir

②Peg-IFNα2a(48週）

① Entecavir

② Peg-IFNα2a(48週）

HBV DNA

HBe抗原

35歳以上 B型慢性肝炎の治療ガイドライン

治療対象は、ALT≧31IU/Lで： HBe抗原陽性例は、HBV DNA量 5 Log copies/mL以上 HBe抗原陰性例は、HBV DNA量 4 Log copies/mL以上 肝硬変では、HBV DNA量 3 Log copies/mL以上

ラミブジンによる肝病変進行遅延効果

Liaw YF, et al. NEJM 2004

対象: F3, F4相当の進行HBV患者

Na 136 mEq/l

K 4.2 mEq/l

BUN 31 mg/dl

Cr 0.8 mg/dl

TP 6.4 g/dl

Alb 3 g/dl

T.Bil 4.1 mg/dl

AST 101 IU/l

ALT 47 IU/l

γ-GTP 22 IU/l

NH3 23 μg/dl

FBS 112 mg/dl

PT 55 %

WBC 6200 /μl

RBC 326万 /μl

Hb 10.4 g/dl

Hct 32 %

PLT 6.9 /μl

AFP 52 ng/ml

AFP-L3 <0.5 %

PIVKA-II 36 mAU/ml

HBsAg +

HBsAb −

HBeAg −

HBeAb +

HBcAb +

HBV-

DNA

7.8 LGE/ml

HCV-Ab −

肝細胞癌

ラミブジン投与により肝機能が著明に改善し肝癌に対する治療が可能になった非代償性肝硬変症例

ラミブジン 100mg/day

アデフォビル 10mg/day

ラジオ波焼灼療法

PT (%)

Alb (g/dl)

T.Bil (mg/dl)

HBV-DNA 7.8 4.8 <3.7 <3.7 <3.7 <3.7 4.3 4.7 <3.7 (LGE/ml)

治療前 治療後

ラミブジンによる肝細胞癌発生率の低下

Matsumoto A et al Hepatol Res 32,173-184 (2005)

100

0

HC

C累

積発

現率

(%

)

Log-rank: P<0.001

肝生検後期間（年）

Control group (n=377)

Lamivudine group (n=377) 80

60

40

20

0

5 10 15 20

0.4% / year

2.5% / year

B型肝炎治療における問題点と対策

・薬剤耐性ウイルス対策（核酸アナログ製剤）

アデフォビルの併用

（テノフォビルなど新規薬剤）

・治療終了後の高い再燃率

Sequential therapy・併用療法

核酸アナログ

IFN

核酸アナログ IFN

核酸アナログ中止時のHBcrAg量/HBsAg量と中止後の再燃

厚生労働科学研究費補助金肝炎等克服緊急対策研究事業（肝炎分野）資料

Matsumoto A, et al. Hepatol Res 2011

Inclusion criteria 1. Age≧30 years

2. Japanese

3. Genotype C

4. HBV infection (HBsAg positive for more than 6 months)

5. No experience with antiviral treatment (interferon or NA)

6. Compensated liver function

7. Lack of co-infection with HCV or HIV

PEG-IFN α-2b+エンテカビル併用療法

PEG-IFN α-2b (1.5μg/kg)

エンテカビル (0.5mg/body)

0w 48w 72w

肝生検 肝生検

n=10/15,

66.7%

n=7/10,

70.0% n=3/5,

60.0%

(%)

PEG-IFN α-2b+エンテカビル併用療法

Inuzuka T, Hagiwara S, Kudo M, et al. AASLD 2011

エンドポイント：治療終了後24週時のALT正常化かつ

HBV-DNA<4logcopies/ml

HBeセロコンバージョン HBsセロコンバージョン

PEG-IFN α-2b+エンテカビル併用療法

Inuzuka T, Hagiwara S, Kudo M, et al. AASLD 2011

(%)

ー肝癌の治療ー

肝癌による死亡者数の推移 (1958-2006)

年齢

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

1958

1961

1964

1967

1970

1973

1976

1979

1982

1985

1988

1991

1994

1997

2000

80y-

-79y

-69y

-59y

-49y

-39y

2003

2006

死亡

者数

肝細胞癌の特徴 ハイリスク集団（C型,B型肝炎患者など）に対するスクリーニング検査により早期発見が可能。

背景肝に肝硬変が多い。

・治療方針は肝機能にも左右される。

・根治的治療を行っても再発しやすい。

治療法が多種多様。

初発肝細胞癌に対する治療内容

0

20

40

60

80

100

1996-1997 1998-1999 2000-2001 2002-2003 2004-2005

29.2 28 31.3 33.6 31.7

30.5 30.1 26.8 31.2

30.6

34.5 37.1 36.4 29.6 31.7

3.4 2.8 4.6 4.9 5.5 2.4 2.0 0.9 0.8 0.5

Others

Chemotherapy

TACE

Ablation

Resection

日本肝癌研究会 原発性肝癌追跡調査報告

0 2 4 6 8 10

I n=325

II n=657

III n=524

IVA n=238

IVB n=32

I

II

III

IVA

IVB

years

Survival rate

診断時ステージ別生存率

肝細胞癌の主な治療法

□手術（肝切除）

□ラジオ波焼灼療法

□肝動脈塞栓療法（TACE)

□肝動注化学療法（HAIC）

□全身化学療法

□放射線療法

□肝移植

□緩和治療

✓

✓

✓

✓

肝細胞癌

肝外病変なし 肝外病変あり

Child-Pugh A/B Child-Pugh C

脈管浸潤なし

単発 1〜3

肝外病変

肝予備能

脈管浸潤

個数

腫瘍径

治療

乏血性

早期肝がん

3cm以下

4 個以上

3cm超

・厳重観察

・局所療法

・肝切除

・局所療法

・ HAIC (Vp3,4)

・Sorafenib (Vp3,4)

・TACE (Vp1,2)

・肝切除(Vp1,2)

・肝移植

・TACE/局所療法

(Child-Pugh C)

緩和治療

・TACE

・HAIC

・肝切除

・局所療法

ミラノ基準内

かつ65歳以下

ミラノ基準外あるいは65歳以上

脈管浸潤あり

・肝切除

・TACE

・TACE+

局所療法

Child-Pugh A

Sorafemib

Child-Pugh B/C

Sorafenib (TACE 不応例,

Child-Pugh A)

Sorafenib (TACE/HAIC

不応例,

Child-Pugh A)

脈管浸潤なし 脈管浸潤あり

コンセンサスに基づく肝細胞癌治療アルゴリズム

肝細胞癌の主な治療法

□手術（肝切除）

□ラジオ波焼灼療法

□肝動脈塞栓療法（TACE)

□肝動注化学療法（HAIC）

□全身化学療法

□放射線療法

□肝移植

□緩和治療

✓

ラジオ波焼灼療法（RFA） 高周波（ラジオ波）電流を穿刺針（電極）により生体組織に流し、

組織抵抗で発生する熱（ジュール熱）を利用して焼灼する治療法。

RFA治療対象

3cm以下、3個以内

肝予備能 Child-Pugh A or B

血小板5万以上

プロトロンビン時間50%以上

コントロール不能の腹水がない

ラジオ波治療の効果判定

治療前 治療後

60 48 36 24 12 0

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

3年 5年 手術 80.5% 70.4% ラジオ波 90.1% 76.8%

P=0.561

治療後月数

肝機能良好かつ最大径3cm以下腫瘍数3個以内

の肝がんに対する治療後生存率

治療後生存率

肝細胞癌の主な治療法

□手術（肝切除）

□ラジオ波焼灼療法

□肝動脈塞栓療法（TACE)

□肝動注化学療法（HAIC）

□全身化学療法

□放射線療法

□肝移植

□緩和治療

✓

肝動脈化学塞栓療法（TACE）

治療後 治療前

肝細胞癌の主な治療法

□手術（肝切除）

□ラジオ波焼灼療法

□肝動脈塞栓療法（TACE)

□肝動注化学療法（HAIC）

□全身化学療法

□放射線療法

□肝移植

□緩和治療

✓

肝動脈

大動脈

肝臓

コイル

リザーバーカテーテルの仕組み

肝動注化学療法（HAIC） ー報告例の治療成績ー

CR PR SD PD (%)

Low dose FP 8 40 29 23 1)

7.7 30.8 26.9 28.8 2)

5FU+IFN 10.8 28.4 7.9 42.9 3)

16.4 36.2 1.7 45.7 4)

1) Ando E, et al. Cancer 2002

2) Ueshima K, et al. Oncology 2010

3) Nagano H, et al. Oncology 2011

4) Obi S, et al. Cancer 2006

40~50%程度の奏功率

治療前 HAIC 2クール施行後

症例呈示 初発時

RFA

症例呈示 再発時

RFA

症例呈示 再々発時

RFA

症例呈示

3回目再発時

肝動脈化学塞栓療法（TACE）

症例呈示

肝動注化学療法

（HAIC）

症例呈示

肝細胞癌（Stage I-II）

慢性肝炎・肝硬変

発癌抑制（抗ウイルス治療・肝庇護など）

局所根治（肝切除、RFAなど）

再発抑制（抗ウイルス治療など）

肝細胞癌（Stage III-IVA）

肝細胞癌(Stage IVA-IVB)

27.3%/y*

死亡

75.2%/y*

*Ikeda K, et al Liver Int 2011

TACE、HAIC

肝細胞癌の主な治療法

□手術（肝切除）

□ラジオ波焼灼療法

□肝動脈塞栓療法（TACE)

□肝動注化学療法（HAIC）

□全身化学療法

□放射線療法

□肝移植

□緩和治療

✓

肝細胞癌に対する全身化学療法

× アントラサイクリン系：doxorubicin, epirubicin

× 代謝拮抗薬： 5-fluorouracil, tegafur/uracil

× 白金製剤： cisplatin

× VP-16 (etoposide)

× Gemcitabine

× Interferon (IFN)

× Octreotide

× Tamoxifen

ネクサバール （ソラフェニブ） 世界で初めて肝細胞癌に対して有効と認められた薬剤

ソラフェニブの作用機序

97

アポトーシス

EGFR FLT-3 /c-KIT

核

RAF

MEK

ERK

RAS

RAF

MEK

ERK

RAS

核

VEGF-R PDGF-R

ミトコンドリア ミトコンドリア

アポトーシス アポトーシス

HGF

VEGF

PDGF

増殖

生存

血管形成

分化

増殖

血管内皮細胞

ソラフェニブ

ソラフェニブ

腫瘍細胞

ソラフェニブ

ソラフェニブ

SHARP study: Overall Survival

Sorafenib (n=299) Median: 10.7 mo 95% CI: 40.9-57.9

Patients at Risk

Surv

ival P

robab

ility

( %

)

Months

100

0

75

50

25

0 4 6 8 10 12 14 16 2 1 3 5 7 9 11 13 15 17

Placebo (n=303) Median: 7.9 mo 95% CI: 29.4-39.4

290 270 249 234 213 200 172 140 111 89 68 48 37 24 7 1 0 Sorafenib

295 272 243 217 189 174 143 108 83 69 47 31 23 14 6 3 0 Placebo

HR (95% CI): 0.69 (0.55-0.88) P=0.00058*

*O’Brien-Fleming threshold for statistical significance was P=0.0077.

Llovet JM, et al. NEJM 2008; 359: 378-90

SHARP: Response Assessment

Patients (%)

Sorafenib

(n=299)

Placebo

(n=303)

Overall response*

CR 0 0

PR 7 (2.3) 2 (0.7)

SD 211 (71) 204 (67)

PD 54 (18) 73 (24)

Median duration of treatment, weeks 23 19

TTSP (as assessed by FHSI-8) No significant differences between

treatment groups (P=0.77)

*Independent review by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).

CR = complete response, PR = partial response; SD = stable disease; PD = progressive disease.

Llovet JM, et al. NEJM 2008; 359: 378-90

投与前

1 month

2 month

3 month

4 month

5 month

6 month

7 month

ソラフェニブ 800mg/day

ソラフェニブ 400mg/day

ソラフェニブ：副作用

腎細胞癌患者を対象とした国内第Ⅱ相臨床試験及び

肝細胞癌患者を対象とした国内第Ⅰ相臨床試験において

145例中141例（97.2%）に副作用が認められた。

リパーゼ上昇 85例（58.6%）

手足症候群 80例（55.2%）

アミラーゼ上昇 59例（40.7%）

発疹 59例（40.7%）

脱毛 53例（36.6%）

下痢 51例（35.2%）

高血圧 40例（27.6%）

主な副作用の発現例数（発現率）

疲労 23例（15.9%）

食欲不振 21例（14.5%）

掻痒 21例（14.5%）

体重減少 18例（12.4%）

嗄声 16例（11.0%）

AST(GOT)上昇 15例（10.3%）

ネクサバール錠 添付文書より

手足皮膚症候群

Hand-Foot-Skin Reaction（HFSR)

Grade1 手・足の皮膚の感覚異常、しびれ感、刺痛、無痛性の腫脹または紅班。または、その他不快な皮膚症状のうち、日常生活に影響が無いもの

Grade2 手・足の皮膚の痛みを伴う腫脹または紅班。または、その他不快な皮膚症状のうち、日常生活に影響が及ぼすもの

Grade3 手・足の皮膚の湿性落屑、潰瘍形成、水泡形成または激しい疼痛。または、その他不快な皮膚症状のうち、仕事に支障をきす、あるいは日常の活動を制限するもの

Marrero JA, et al. ASCO 2011

肝予備能別にみた副作用出現率

GIDEON試験中間報告

肝細胞癌（Stage I-II）

慢性肝炎・肝硬変

発癌抑制（抗ウイルス治療・肝庇護など）

局所根治（肝切除、RFAなど）

再発抑制（抗ウイルス治療など）

肝細胞癌（Stage III-IVA）

肝細胞癌(Stage IVA-IVB)

死亡 *Ikeda K, et al Liver Int 2011

TACE、HAIC

ソラフェニブ STORM trial

SPACE trial, TACTICS trial

−30% risk of death

現在進行中の分子標的治療薬のTrials (PIII)

First line Comparison study between sorafenib and single agent (Head to head）:

Brivanib

Linifanib Combination with sorafenib and another agent:

DXR, Erlotinib (SEARCH), Everolimus, CS-1008, etc.

Second line ソラフェニブ無効例: Brivanib, Everolimus (RAD001), Ramucirumab , Axitinib,S-1, etc.

Combination with standard therapy Adjuvant setting after surgery or RFA： STORM Combination with TACE：SPACE, BRISK-TA, TACTICS,

ECOG1208 Combination with HAIC: SILIUS