時間相依共變數之存活分析實作

慈濟醫學中心/研究部王仁宏/Paul Wang

paulwang@tzuchi.com.tw

分機17651

課程目標

希望同仁在上完這堂課能學到：

• 瞭解存活分析的基本概念及使用時機

• 評估模式適切性&解讀分析結果

• 如何處理”時間相依共變數”(time-varying)

• 學習利用統計軟體(Stata)完成常見的分析

2

Outline

• 存活分析資料的特質

–完整資料 vs 設限資料

• Kaplan-Meier Curve & Log-rank Test

• Cox Model如何處理”時間相依共變數”

• Cox Model：Diagnostics

3

基本觀念

事件發生時間(time-to-event)的資料

醫學研究 工程研究

存活分析(Survival Analysis)

可靠度分析(Reliability Analysis)

事件歷史分析(Event History Analysis)

社會學研究•癌症存活時間•手術後存活時間•疾病復發的時間

•產品壽命時間•系統維修時間

•經濟衰退結束時間•特定商品購買時間

PART I

存活分析資料的特質

5

存活分析資料的特質

• 存活分析是醫學統計中常見的一種分析方法，分析研究對象追蹤直到事件(ex:死亡)發生的時間。

– Ex: 癌症患者手術後的存活時間。

• 資料特性涵蓋兩種類型的資料

– 完整資料(Complete Data)

• 個案發生了研究感興趣的事件(ex:死亡) ，故有準確的時間

– 設限資料(Censored Data)不完整觀察值!!

• 個案直到可以追蹤到的時間點都未發生研究感興趣的事件

這樣的個案貢獻了至少活超過一段時間的資訊!!

6

存活分析資料蒐集示意圖(1/2)2000 2011

1

2

3

4

5

:

A療法

B療法

O

X

O

1

2

3

4

5

:

O

X

XO

X

XO

OX

2012

Cancer手術 死亡

存活

X

7

存活分析資料蒐集示意圖(2/2)

A療法

B療法

完整資料

設限資料

O

O

O

O

O

O

O

O

X

X

8

常見名詞(1/2)

• 失敗機率密度函數 f(t)

• 存活函數/Survival function S(t)

不同時間點存活比例

• 失敗函數/Failure function F(t)

累積死亡比例

• 危險函數/Hazard function h(t)

)(1)()()( tFdxxftTPtSt

)(1)()()(0

tSdxxftTPtFt

dt

tdF

t

ttTtPtf

t

)()(lim)(

0

)(

)()|(lim)(

0 tS

tf

t

tTttTtPth

t

9

常見名詞(2/2)

F(t)

S(t)f(t)

h(t)

S(t)

Survival rate

10

範例資料1：Example1.xlsx

ID Sex Group FU(Day) FU(Year) Death

1 1 0 25 0.07 1

2 0 0 890 2.44 1

3 0 0 560 1.53 1

4 1 0 302 0.83 1

5 1 0 48 0.13 1

6 0 1 1304 3.57 0

7 0 1 1701 4.66 1

8 0 1 300 0.82 1

9 1 1 400 1.10 1

10 0 1 1826 5.00 0

變項 0 1

Sex 女生 男生

Group A療法 B療法

Death 設限 完整

Excel資料格式 比較不同手術療法存活率

11

Excel to StataStataFileImportExcel spreadsheet

1

2 3

4

5

6

選擇檔案!!

將第一列視為變數名稱!!

<Stata指令>

import excel "D:\Stata\Example1.xlsx", sheet("Rawdata") firstrow12

查看Stata資料檔

1

23 查看資料!!

13

Survival Setting(1/3)Statistics Survival analysis Setup and utilities

Declare data to be survival-time data

1

2 3 4

將資料轉為存活分析所需資料格式!!

14

Survival Setting(2/3)設定Time variable 追蹤時間

Failure variable Failure變項Failure value Failure數值

1

2 3

4

<Stata指令>

stset FUYear, failure(Death==1)

15

Survival Setting(3/3)Stata資料檔自動產生下列欄位：_st 存活分析是否將此筆資料納入(0:No/1:Yes)

_d 是否發生感興趣的事件(0:No/1:Yes)

_t 追蹤截止時間_t0 追蹤起始時間

16

PART III

KAPLAN-MEIER CURVE &

LOG-RANK TEST17

存活曲線-- Kaplan-Meier法

• Kaplan-Meier法是常用來估計存活曲線的方法，此方法用每一個事件發生時間點及設限點來設定區間，適用於一般臨床相關研究。估計追蹤過程不同時間點的存活率!!

18

The History of the Kaplan-Meier EstimatorIn a paper published in the Journal of the American Statistical Association in June 1958, Edward Kaplan and Paul Meier put forth a new, efficient method for estimating patient survival rates, taking into account the fact that some patients may have died during a research trial while others will survive beyond the end of the trial. The method, called the Kaplan-Meier estimator (also known as the product limit estimator), is based on a mathematical formula using information from those who have died and those who have survived to estimate the proportion of patients alive at any point during the trial. The estimator is plotted over time. The resulting curve is called the Kaplan-Meier curve, which is a series of horizontal steps of declining

magnitude that, when a large enough sample is taken,

approaches the true survival function for that population.19

The KM curve has become the standard tool used

by medical researchers for determining the duration

of survival in thousands of studies, ranging from

cancer to AIDS to cardiovascular disease to

diabetes, to name just a few

-- New York Times (2011)

The KM estimate was a very, very important advance.

It seems so elementary now -- Washington

Post (2011)

Paul Meier’s work and the KM analysis have been

responsible for saving millions of lives

--- The Significance Magazine

(2011)

The KM estimator is used ubiquitously in medical

studies to estimate and depict the fraction of patients

living for a certain amount of time after treatment. It

has since been applied to data from clinical trials of

therapies for every disease from cancer to

cardiology to concussion

-- Science

Life (2011)

Selected Quotes in Honor of Meier’s Work at His Death in

2011

20

Kaplan-Meier Survival Curve(1/4)Statistics Survival analysis Graphs Kaplan-Meier

survivor function

1

2

3 4

21

Kaplan-Meier Survival Curve(2/4)•Main選擇圖形類型、設定Grouping variables!!

•其他細項設定設定Y axis、X axis、Titles、Legend!!

1

2

<Stata指令>

sts graph, by(Group) ytitle(Cumulative Survival Rate) xtitle(Follow-up Time(years))

title(Kaplan-Meier Survival Curve) legend(order(1 "A療法" 2 "B療法"))

Kaplan-Meier Survival Curve(3/4)Y axis

X axis

Titles

Legend

23

Kaplan-Meier Survival Curve(4/4)

24

Log-rank Test

• Kaplan-Meier法僅能讓我們大致瞭解不同組別(ex:

治療方式)的存活曲線分佈，若我們需要進一步比較組別間是否相同or是否有顯著差異，則需要用到Log-rank Test一種統計檢定方法(無母數檢定)!!

25

Log-rank Test(1/2)Statistics Survival analysis Summary statistics, tests, and

tables Test equality of survivor functions

1

2

3

426

Log-rank Test(2/2)•Main設定比較變項(Group)、選擇統計檢定方法!!

1

2

3

<Stata指令>

sts test Group, logrank

27

補充：存活時間估算(1/2)Statistics Survival analysis Summary statistics, tests, and

tables CIs for means and percentiles of survival time

1

2

3

428

補充：存活時間估算(2/2)•Main設定比較變項(Group)、選擇統計量(ex: Median)!!

1

2

3

<Stata指令>

stci, by(Group) median

29

Log-rank Test + 存活時間估計

•分析結果顯示B療法的存活時間(中位數)較A療法長!!

•但其差異尚未達統計顯著(p-value>0.05)!! 30

Kaplan-Meier Survival Curve + Log-rank Test

•Graph File Start Graph Editor Add Text !!

2

1

3

4

5

31

Kaplan-Meier Survival Curve + Log-rank Test

32

PART IV

COX MODEL

33

Cox Proportional Hazard Model

• 當我們需要同時分析多個因子(ex: Gender、Age

、手術)對存活時間的影響性時，則需要利用Cox

Regression Model來進行比較!!

類似迴歸分析的模式比較不同因素對不同時間點發生事件風險的影響!!

34

Cox Proportional Hazard Model(1/3)

Statistics Survival analysis Regression models

Cox proportional hazards model

1

2

3 4

35

Cox Proportional Hazard Model(2/3)

•Model設定Cox Model所需考慮的變項(ex: Sex、Group)!!

1

36

Cox Proportional Hazard Model(3/3)

1

2

3

4

•Step 1.選擇變項類型Type of variable

•Step 2.選擇變數若是類別變項，需設定比較基準

•Step 3.加入變項清單varlist

•Step 4.確認OK

<Stata指令>

stcox ib(first).Sex ib(first).Group

或 stcox i.Sex i.Group

37

Cox Proportional Hazard Model

•男性相較於女性死亡的風險比為11.5(發生死亡風險較高) ，且達統計顯著!!

•B療法相較於A療法死亡的風險比為0.248(發生死亡風險較低) ，但未達統計顯著(p-value=0.128 > 0.05)!!

38

Cox Model的存活曲線圖形(1/2)Statistics Survival analysis Regression models Plot survivor, hazard, cumulative hazard, or cumulative incidence function

1

2

3

4

39

Cox Model的存活曲線圖形(2/2)•Main選擇圖形類型& 設定需要呈現curve的條件!!

1

2[註]針對未設定的變數，軟體會自動以平均值代入模式!!

<Stata指令>

stcurve, survival at1( Group=0 ) at2( Group=1 )

40

Cox Model的存活曲線圖形

•A療法與B療法死亡風險無顯著差異!!

(p=0.128 )

•男性相較於女性死亡的風險顯著較高!!

(p=0.044)41

PART IV COX MODEL

如何處理”時間相依共變數”

範例資料2：hip1.dta

Hip-fracture data研究新保護裝置是否能降低老人hip fracture

•資料筆數共106筆48位≧60歲女性，隨機選取其中28位穿戴•資料包含：

•編號(id)、起始時間(time0)、終止時間(time1)

•是否發生hip fracture(fracture)、是否穿戴保護裝置(protect)、年齡(age) 、血液中鈣離子濃度(calcium)

43

Survival Setting(hip1.dtahip2.dta)設定Time variable 起始&終止時間

ID variable 識別個案的欄位Failure variable Failure變項

<Stata指令>

先開啟hip1.dta

stset time1, id(id) time0(time0) failure(fracture)

44hip1.dta hip2.dta增加的部分

Cox Proportional Hazard Model

•穿戴新保護裝置相較於未使用者發生hip fracture的風險比為0.11!!

發生hip fracture風險較低，且達統計顯著!!

•年齡大小&血液中鈣離子濃度與發生hip fracture的風險無顯著相關!!45

With time-varying covariate Calcium

<Stata指令>

stcox protect age calcium

Cox Model的存活曲線圖形

•穿戴新保護裝置相較於未使用者發生hip fracture的風險較低!!

(i.e. 免於hip fracture機率較高, p<0.001*) 46

<Stata指令>

(1)產生圖形 sts graph, by(protect) ytitle(Cumulative Free of Hip Fracture Rate)

xtitle(Follow-up Time(months)) title(Kaplan-Meier Survival Curve)

(2)Log-rank test sts test protect, logrank

PART V

COX MODEL DIAGNOSTICS

47

Cox Model：Diagnostics

•Cox Model的基本假設是Proportional Hazard

•類似檢定迴歸模式是否合適的殘差分析如果模式配適的好，殘差ei應該服從特定分配!!

48

Cox Model：Diagnostics

• 方法一、殘差檢定法

– Schoenfeld residuals指令：estat phtest

–補充：Cox-Snell residuals整體模式評估

• 方法二、圖形法適用於類別變項

–指令1：stphplot

–指令2：stcoxkm

49

EXAMPLE 1

比較不同手術療法存活率

50

方法一、殘差檢定法(1/3)Statistics Survival analysis Regression models

Test proportional-hazards assumption

1

2

3

4

51

方法一、殘差檢定法(2/3)•Main選擇Schoenfeld residuals(phtest)方法!!

•其他細項設定選擇Options!!

1

2

52

方法一、殘差檢定法(3/3)•Main勾選Test proportional-hazards assumption

separately for each covariate!!(針對每個變項都判斷)

1

2

3

<Stata指令>

estat phtest, detail

53

殘差檢定結果•檢定結果顯示global test p-value=0.921>0.05

未顯著違背Proportional Hazard Assumption

54

方法一、殘差檢定法(3/3)•Main勾選Plot smoothed, scaled Schoenfeld residuals

versus time & 設定Covariate為1.Sex 或1.Group

1

2

<Stata指令>

estat phtest, plot(1.Group)

補充

可產生殘差圖!!

355

殘差圖(針對個別變項)

•若殘差圖形看起來散佈在0附近沒有特殊pattern OK!!

補充

Group的殘差Sex的殘差

56

<Stata指令>

estat phtest, plot(Group)

<Stata指令>

estat phtest, plot(Sex)

整體模式之殘差檢定補充

•Cox-Snell殘差對殘差估計的累積危險函數圖藍色線看起來呈現45 °就代表模型配適效果還不錯!!

<Stata指令>

stcox i.Sex i.Group, efron

predict cs, csnell

stset cs, failure(Death)

sts generate H = na

line H cs cs, sort xlab(0 1 to 4) ylab(0 1 to 4)

藍色字體需對應修正

57

方法二、圖形法適用於類別變項Statistics Survival analysis Regression models

Graphically assess proportional-hazards assumption

1

2

3

4

stphplot

58

方法二、圖形法適用於類別變項•Main勾選Fit separate Cox models & 設定Independent

variable為Sex & 設定Adjust variables為Group!!

stphplot

1

4

2

3

5

<Stata指令>

stphplot, by(Group) adjust(Sex) zero

59

圖形法判斷

•若圖形看起來像兩條平行線OK!!

)exp()()|( 0 xxthxth

)exp(

0 )()|( xxtSxtS

xxtSxtS )}]({ln[)}]|(ln{ln[ 0

Y=aX+b

stphplot

60

方法二、圖形法適用於類別變項Statistics Survival analysis Regression models

Kaplan-Meier versus predicted survival

1

2

3

4

stcoxkm

61

方法二、圖形法適用於類別變項•Main勾選Fit separate Cox models & 設定Independent

variable為Sex & 設定Adjust variables為Group!!

stcoxkm

1

2

3

<Stata指令>

stcoxkm, by(Sex)

62

圖形法判斷•藉由K-M Curve(真實資料)和Cox Model(假設成立)的估計值的比較評估proportional –hazard假設是否成立!!

stcoxkm

63

EXAMPLE 2

HIP FRACTURE DATA

64

方法一、殘差檢定法

•檢定結果顯示global test p-value=0.958>0.05

未顯著違背Proportional Hazard Assumption65

<Stata指令>

estat phtest, detail

殘差圖(針對個別變項)

•若殘差圖形看起來散佈在0附近沒有特殊pattern OK!!

補充

Protect的殘差Age的殘差

66

<Stata指令>

estat phtest, plot(age)

<Stata指令>

estat phtest, plot(protect)

整體模式之殘差檢定補充

•Cox-Snell殘差對殘差估計的累積危險函數圖藍色線看起來呈現45 °就代表模型配適效果還不錯!!

<Stata指令>

stcox protect age calcium, efron

predict cs, csnell

stset cs, failure(fracture)

sts generate H = na

line H cs cs, sort xlab(0 1 to 4) ylab(0 1 to 4)

藍色字體需對應修正

67

方法二、圖形法適用於類別變項

•若圖形看起來像兩條平行線OK!!

stphplot

68

<Stata指令>

stphplot, by(protect) adjust(age calcium) zero

方法二、圖形法適用於類別變項•藉由K-M Curve(真實資料)和Cox Model(假設成立)的估計值的比較評估proportional –hazard假設是否成立!!

stcoxkm

69

<Stata指令>

stcoxkm, by(protect)

Review• 存活分析資料的特質

–完整資料 vs 設限資料

• Kaplan-Meier Curve & Log-rank Test

單變項個別分析

• Cox Model

多變項相互校正分析

資料準備即可處理”時間相依共變數”

• Cox Model：Diagnostics

• 中國醫藥大學生物統計中心生統e報

– http://biostatistics.cmu.edu.tw/

• An Introduction to Survival Analysis Using Stata (3rd)

• 存活分析(林建甫, 2008)

Reference

71

感謝聆聽Q & A

靜思語：知識要用心體會，才能變成自己的智慧。

Example2 ：Hip fracture data

use http://www.stata-press.com/data/cggm3/hip2

Stata範例資料：•研究目的比較某種醫材是否能有效降低hip fracture的發生風險?

73

Stata指令• Step 0.Import data from Stata website

– use http://www.stata-press.com/data/cggm3/hip2, clear

• Step 1.Cox Model

– stcox protect age calcium

• Step 2.模式診斷

– (1)殘差法

• estat phtest, detail

• estat phtest, plot(age) 或 estat phtest, plot(protect)

– (2)圖形法

• stphplot, by(protect) adjust(age)

• stcoxkm, by(protect) 74

Example2 ：Hip fracture data

use http://www.stata-press.com/data/cggm3/hip2

Stata範例資料：•研究目的比較某種醫材是否能有效降低hip fracture的發生風險?

75