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連続生産の取り組み～機械装置メーカーの視点～

2018年12月13日株式会社パウレック

技術本部研究開発部松井航

①標準処方研究フォーラムでの連続生産取り組み内容のご紹介

②CTS-MiGRA-Systemの装置紹介

③CtS-MiGRA-Systemの事例紹介と管理手法について

標準処方研究フォーラムでの取り組み国内連続生産装置メーカ、フロイント様、ダルトン様、菊水製作所様、パウレックにて各種課題に対する検討を実施。

DOME-EX

CTS-MiGRA-System

直打ライン

Granuformer®

前年度までの報告概要

連続生産への検討経緯新たなテーマ

『連続生産』

標準処方企画委員会

連続造粒装置について装置概要顆粒及び錠剤の物性に影響を与えるプロセスパラメータ(PP)の理解

(1)PATツールによるCQA(CMA)のモニタリング(2)連続生産時の含量均一性(3)デザインスペース(DS)構築

物性の異なる原薬を用いた薬物適応性の確認(アスコルビン酸/エテンザミド/アセトアミノフェン)

2017年

2016年

2015年

連続生産の中でも製品品質特性に大きく影響を与え、多くのプロセス理解が必要となる『造粒工程』に注目

第11回標準処方研究フォーラム杏林製薬渡邊様発表資料より


2015年度連続造粒の理解

○ 連続造粒装置について装置概要を紹介○ 顆粒及び錠剤の物性に影響を与えるプロセスパラメータ(PP)の理解○ 重要品質特性(CQA)に影響が予測されるプロセスパラメータ(PP)から重要工程パラメータ(CPP)を抽出し、連続造粒時の工程管理の考え方を提案

処方加水率

処理(供給)速度

・薬物含量均一性・安息角・ゆるみ見掛け密度・固め見掛け密度・圧縮度・粒度分布・水分など

粉体供給

混合・造粒・整粒

乾燥

原料

機器仕様回転速度

給気風量・温度

処理速度

処理速度

顆粒特性錠剤特性

・薬物含量均一性・錠剤硬度・崩壊時間・摩損度など

※薬物は用いず検討を実施

初年度



2016年度 CPPとCQAの理解検討2年目

(1)PATツールを用いた製造工程中でのCQA(CMA)のリアルタイムモニタリング

(2)実製造性を考慮した、連続生産時の含量均一性

(3)デザインスペース(DS)構築

連続造粒を導入するにあたり考慮すべき項目を実例とともに紹介

処方加水率



粉体供給


乾燥

原料



処理速度

処理速度



PAT

(1)

(3) (3)

(2)

アセトアミノフェン



2017年度連続造粒の薬物適応性検討3年目

処方

加水率



粉体供給


乾燥

原料



処理速度

処理速度



PAT(1)

(3)

(3)(2)

(1)PATツールを用いた製造工程中でのCQA(CMA)のリアルタイムモニタリング

(2)実製造性を考慮した、連続生産時の含量均一性

(3)デザインスペース(DS)構築

物性の異なる原薬を用いた際の工程パラメータへの影響と製品品質との関連性を評価

アスコルビン酸エテンザミドアセトアミノフェン

薬物名分子量水への溶解性溶解度(mg/mL) 融点(℃)

アスコルビン酸 176.1 溶けやすい 33 190(分解)

エテンザミド 165.2 ほとんど溶けない ― 131

アセトアミノフェン 151.2 やや溶けにくい 15.3 169


テーマ：連続生産に於ける種々課題へのアプローチ

2018年度本年度の検討内容

高含量薬物処方における連続製造時の課題抽出と安定生産に向けたアプローチ

(1)連続造粒プロセスにおける主薬高含量処方の対応とフィードバックの実例

(2)連続生産における薬物高含量処方の検討およびPAT例の紹介

(3)連続生産システムCTS-MiGRA-Systemのご紹介(PATデータ取得とプロセスモニタリングの実証)

(4)連続生産での直接打錠法による含量均一性

アセトアミノフェン

湿式造粒直打


本年度の検討内容

実験条件概要


湿式造粒

AAP含量※

30%60%

混合原料

滑沢混合

打錠錠剤整粒乾燥

顆粒

粒子径モニタリング

フィードバック

加水割合

造粒(混練)

● 高含量処方での造粒とフィードバック(FB)運転の可能性検証(FB運転により目標製品品質プロファイル(QTPP)を満たす造粒物が得られるか検証)

・加水割合・混練機回転数・結合剤溶液添加割合の変更で顆粒及び錠剤の品質特性を調節可能

・FB運転によって粒子径を調整し、錠剤硬度がQTPPを満たすよう管理FB運転は5分以内という短時間で品質確認・PP調節・応答確認を実現

※AAP：アセトアミノフェン

連続造粒プロセスにおける主薬高含量処方の対応とフィードバックの実例



実験条件概要


湿式造粒

AAP含量※

60%

● 高含量処方の連続生産における稼動パラメータおよび製造安定性を確認

アセトアミノフェン1%処方(2016年実施/開口率22%)及び60%処方(開口率51%)について、顆粒及び錠剤物性と理化学試験を評価

・高含量処方においても、顆粒及び錠剤の物性は、経時的に安定であり、良好

混合原料

造粒(混練)

滑沢混合

打錠錠剤整粒乾燥

顆粒

稼動パラメータの安定性の確認



連続生産における薬物高含量処方の検討およびPAT例の紹介



実験条件概要


湿式造粒

AAP含量※

30%60%

● 原料供給～錠剤コーティングまで一貫した連続生産システムの構築とPATデータ取得でのプロセスモニタリング

・NIRによる滑沢剤・薬物含量測定においては、いずれも理論値に等しい含有量を示し、安定していた

・NIRでのコーティング皮膜量及び水分量のモニタリング値と経時的なサンプリングによる測定結果には高い相関性があった

混合原料

造粒(混練)

滑沢混合

打錠整粒乾燥

コーティング錠剤


水分モニタリング

滑沢剤量薬物含量モニタリング

水分量皮膜量

モニタリング

原料供給～コーティング工程まで連続生産可能


連続生産システムCTS-MiGRA-Systemのご紹介(PATデータ取得とプロセスモニタリングの実証)



実験条件概要


直打

AAP含量※

5%15%30%

● 直打連続生産システムでの課題とその対応

・主薬含量5%及び15%では、打錠開始直後から安定した含量推移を示し、得られた錠剤の物性は経時的にも安定

・主薬含量30%では、打錠開始直後から錠剤物性の大きな変動はないものの、含量が低値を示した

原料供給

原料

混合(水平)

滑沢混合

打錠錠剤

含量モニタリング

混合(垂直)

直打法


連続生産での直接打錠法による含量均一性



本年活動のまとめ

連続生産システムにおける課題の抽出と安定生産に向けた各種アプローチに対して、具体的な情報及び提案を示した

＋

湿式及び乾式(直打)の両製法での実例紹介により、連続生産システムの適用範囲が広がり、より多くの処方に対応できる可能性を示した

高含量薬物処方の連続生産を通じて





湿式造粒直打


連続造粒装置について装置概要

PATツールによるCQA(CMA)のモニタリング

連続生産時の含量均一性

デザインスペース(DS)構築

顆粒及び錠剤の物性に影響を与えるプロセスパラメータ(PP)の理解

高含量薬物処方

課題抽出と安定生産に向けた各種アプローチの実例

連続生産をテーマにしたこれまでの活動は、各製薬企業が連続生産を導入する際に検討すべき項目とその手法について、実例をもとに評価しており、非常に実践的かつ有用と考える

直打連続生産システム

連続生産システムによる高品質な医薬品の製造を実現

フィードバック制御

原料供給～錠剤コーティングまで一貫した連続生産システムの構築

高含量処方での安定生産

標準処方研究フォーラムの位置づけ

物性の異なる原薬を用いた薬物適応性の確認(アスコルビン酸/エテンザミド/アセトアミノフェン)


連続生産を構成する他工程の管理戦略研究及びＰＡＴツールによるプロセス制御(フィードバック・排除システム)の更なる進展が望まれる

この後の総合討論にて皆様からのご意見を通じ、さらに議論を深めたい

予備混合工程打錠工程 etc.

今後の展望


なぜ連続式製造方法の確立に取り組んでいるのか？

• 現在主流の製造システムにおいて、医薬品の回収数が増加理由は品質に関する問題が現在の製造システム全体において、いかに見逃されているかを示している。

• 製造上の弱点を示すもうひとつの指標としては、仕様を満たさず再加工または廃棄せざるを得ない医薬品が5%～ 10%の割合で製造されている。

• FDAは医薬品の製造プロセス能力とパフォーマンスを早急に改善する必要性を正式に認め、連続製造装置での製造を推奨

なぜ連続式製造方法の確立に取り組んでいるのか？

• スケールアップ時のリスクが小さく、QbD構築の容易性等から、新薬開発のための開発期間とその費用の削減が見込まれる

• PATでの品質チェックにより、製造トラブル防止効果が高い

• 製品ライフサイクルに合わせた生産量の柔軟性

• その他

高い生産効率で作られた高品質な医薬品を、病気に苦しむ患者様にいち早く、しかも安く届けることが出来る連続製造装置の製造方法の確立に世界中の製薬業界が取り組んでいる。

2015年VERTEX社が連続製造設備で嚢胞性繊維症製剤の承認を受けた。現在では、連続製造設備で製造されている医薬品は4品目となり、今後ますます増えていくとともに、各国でこの製造法によって作られた医薬品が承認されていくと思われる。

連続製造装置(CTS-MiGRA System)概要

混合ユニット

打錠ユニット

造粒ユニット

乾燥ユニット

NIRS混合終点

SFV粒度

NIRS水分値/乾燥終点

NIRS混合終点

NIRS薬物濃度

打錠工程へ

滑沢剤混合ユニット

NIRS =Near Infrared SpectroscopySFV = Spatial Filter Velocimetry

整粒ユニット

混合ユニットセミバッチ式混合機 SCTS-MG-200

定量供給機を用い、各原料の処方量を切り出しで混合ユニットに供給する。

混合ユニットを密閉し、必要時間混合を実施する。

NIRを用いて終点を管理、品質をバラつきをなくす。

その後次の定量供給機に原料を投入し、造粒工程へと進む。

エアパージ

センターブレードスクレーパーブレード

本体傾斜機能内蔵

• スクレーパ形状と本体傾斜によって装置内の湿潤粉体の滞留時間をコントロールすることが可能。

• センターブレード及びスクレーパーブレードは複数種用意

混合/造粒ユニット連続混合・連続造粒機 CTS-MG-100

• 2分割式流動層×2台＝4セル/ユニット

• 全セルの風量制御及びPATによる水分モニタリング

• 傾斜＋指向性プレートの採用により製品を速やかに全量排出出来る

乾燥ユニット 2分割式流動層乾燥機SCTS-FD-01W

指向性メッシュと製品排出部

ロードセル付空気輸送装置

排出量測定用ロードセル付タンク

ロータリ―バルブ

セミバッチ式混合機

造粒物貯蔵タンク

滑沢剤定量供給機

崩壊剤定量供給機

乾燥機より

廃棄タンクへ

廃棄タンクへ

分岐バルブ

次工程へ

滑沢剤混合ユニット（連続式／セミバッチ式）

セミバッチ式滑沢剤混合ユニット連続式滑沢剤混合ユニット

滑沢剤定量供給機

連続式混合機

廃棄タンクへ次工程へ

造粒物定量供給機

廃棄タンクへ

乾燥機より

ロードセル付空気輸送装置

分岐バルブ

• FETTE社製 1090iWIP

• 杵立て本数：30本

• セグメント方式採用

• 回転盤回転数：25～120min-1

• 杵の規格：TSM19、FS19

打錠ユニット

NIR内蔵チェックマスター

• バッチ連続式錠剤コーティング装置 CTS-PRC-EVO

• バッチ式コーティング装置を複数台にて構成。

• 設置台数、バッチサイズをフレキシブルに調整可能

• NIRによる被膜量、水分値のリアルタイムモニタリング機構内蔵

錠剤カウンター規定錠剤数振り分け

錠剤カウンター収支確認

排出

打錠機より打錠機より

排出

錠剤コーティングユニット CTS-PRC-EVO

NIR設置位置

方式

製品名反射式小型BS

測定方式反射式

分光方式ポリクロメーター分校方式 (512画素）

測定距離 50～100mm

波長範囲 900～1700nm

測定径 φ20mm（100mm時）

チャンネル数最大100チャンネル

成分数最大3成分/チャンネル

校正機能ゼロ校正/バイアス調整

光源タングステンランプ（平均寿命20000hr）

検量線作成機能 BS検量線作成ソフト付属＊Windows用

通信有線LAN/無線LAN

電気電源 DC12V

環境動作温湿度 5～35℃，30～80%RH（結露なきこと）

構造

構造密閉構造（防塵、防水：IP65仕様）

材質ステンレス/アルミ

サイズ W：H：D＝250mm×150mm×185mm

NIR本体

新規開発NIR P-NIR 仕様

PAT解析ソフトウエアとPATミドルウエアの開発

予測精度について最も相関係数が高く、標準偏差が小さい検量線モデルを自動的に計算する検量線モデルの自動最適化機能を設けた。

PLCからの指示により、PATデータである予測値やスペクトルデータの保存のタイミング等を設定。同時に、PATから取得したデータや標準偏差の演算値もPLCに取り込むことも可能となった。

分光器

スペクトル

規格化処理

LAN経由BSプロトコル

HMIDBなど

MiGRA制御系外部PCPAT本体

2mまで

16bit The Unscranbler

予測値OLUP.DLLファイル

出力データ

プローブ

OPC

Server等

PATデータの制御系への取り込み

NIRからの予測値をダイレクトにPLCに取り組むことが出来る

各ユニットにおける装置構成と測定

APIExcipient

SFV造粒物粒度

NIRS乾燥終点水分値

SFV造粒物粒度

NIRS混合終点薬物濃度

プレ混合工程

NIRS混合終点薬物濃度水分値

造粒工程整粒滑沢剤混合工程乾燥工程

LIWフィーダ処方成分割合

LIWフィーダ処理速度

ロードセル＋LIWフィーダ処方成分割合

測定器装置

処方や製品特性に応じ測定機器を選択をする必要がある。

PAT NIRS薬物濃度

打錠工程

物性測定機質量/硬度厚み/径

セミバッチ連続


装置構成

工程

セミバッチセミバッチ連続連続連続

NIRS薬物濃度


APIExcipient

連続

混合ユニット造粒ユニット乾燥ユニット滑沢剤混合ユニット打錠ユニットコーティングユニット

錠剤コーティング工程

セミバッチ

NIRS皮膜量錠剤水分

錠剤計数機錠剤投入数錠剤排出数

整粒ユニット

セミバッチ式混合機 MG-200

NIR予測値を監視し、混合終点を見極め

●判別得点で検量線（PLS-DA）混合前のスペクトル群（判別得点：0点）混合完了時のスペクトル群（判別得点：100点）

運用時混合開始（NIR予測値：0）

↓混合完了（NIR予測値：100に近づく）

●含有量で検量線（PLS）検量線添加物の濃度による検量線を作成

運用時混合開始（NIR予測値：低濃度）

↓混合完了（NIR予測値：目標の濃度に近づく）

アセトアミノフェン混合（4％）

2次微分吸光度（1668nm）

～120sec

混合終点

連続式混合機での含量測定

0

5

10

15

20

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

予測値

[%]

時間[sec]

• 100cc程度のプラグ単位にてAPI含量を測定• ダンパ開閉動作にて静的な状態でNIRによる測定を実施• 高い精度でAPIの測定が可能

0

2

4

6

8

10

12

14

0 50 100 150 200

NIR予測水分値[%]

運転時間[min]

A層水分

測定水分値2%にて排出設定した時の45層分のうち11層のA層乾燥プロファイルを示す。ほぼ同じプロファイルにて推移していることと、PATによる終点管理が行えている。

乾燥開始

乾燥終了

流動層乾燥機層内水分測定

流動層からの排出量（

kg）

平均粒子径（μm）

サンプリング時にロードセルに負荷がかかった

流動層排出量と粒子径測定結果

流動層乾燥機からの排出量と粒子径測定結果確認

錠剤コーティング機皮膜量測定

錠剤コーティング装置へのNIR設置例

• ロングラン運転により得られたコーティング率のモニタリング結果の一台分のデータである。• 素錠（0%）から4％コーティングされるまでの工程中と終点をモニタリングして、素錠の投入とコーティング品の排出を繰り返し、コーティング率を管理する。

Time[min]

0

1

2

3

4

5

1400 1900 2400 2900 3400 3900

予測コーティング率[%]

144012201040860680500

1440min720min60min

連続製造装置フロー図

Parsum【粒度モニタリング】

NIR【乾燥モニタリング】

NIR【混合度確認】

Parsum【粒度モニタリング】

NIR【混合度確認】

NIR【含量確認】

系外廃棄

系外廃棄

ポンプ

給液装置

ロードセル付バキュームコンベア

ダイバータバルブ

NIR【皮膜量・水分量】

製品

錠剤計数機

錠剤計数機

連続工程の流れ（一例）

①定量供給機で混合粉、及び水を供給

②造粒用MiGRAで造粒

③乾燥機で乾燥A干渉フィルタ方式NIRによる水分モニタリング終点管理

⑤空気輸送にて排出

Bレーザー式粒子径測定装置で整粒物の粒子径測定

ホッパーに貯留ロードセルにて乾燥・整粒物の排出重量を確認

⑥定量供給機に投入

粒子径・重量フィードバック

規格内なら規格外なら乾燥室1層分（1～1.5kg）を

廃棄

自由落下

自由落下

自由落下

④整粒（空気輸送途中）

37


⑦混合用MiGRAで混合

定量供給機から造粒物を供給

規格内なら

規格外なら配管内（数百グラム）粒子を

廃棄

配管内で一旦滞留CNIRによる混合度をモニタリング

⑧打錠機で打錠

サンプリングによる錠剤品質測定（チェックマスタ）

自由落下

自由落下

自由落下

定量供給機から滑沢剤を供給

（割合は供給速度比）

38


錠剤計数機で錠数を計測

リフタで錠剤を輸送

DNIRにてコーティング中の水分・皮膜量をモニタリング（コーティング終点管理）

⑨錠剤コーティング機に投入


錠剤コーティング

錠剤計数機で錠数を計測


収缶

39

国内における連続製造装置による医薬品生産実現に向けた課題

2018年7月19日第16回新製剤技術とエンジニアリングを考える会

『固形製剤の連続生産実現に向けた小野薬品の取組み』

小野薬品工業株式会社角田様講演資料参照

連続製造装置に求められる性能

バッチ製造装置との互換性

ロングラン時の品質差異

⁃ 溶出率

⁃ 原薬物性違いにおける混合均一性

⁃ 錠剤の外観品質

混合機別の特性比較

0

0.6

1.2

1.8

2.4

3

3.6

0

1

2

3

4

5

6

0 50 100 150 200

C.V値

AP

I濃度

予測値

混合時間 [sec]

NIR予測値

C.V値

0

5

10

15

20

25

30

0 30 60 90 120 150 180

ΔEab,

Y(t

)

時間t [sec]

色素投入

30min-1, 0°

5min-1, 0°

15min-1, 0°

30min-1, +10°

セミバッチ式混合機連続式混合機

• スクレーパの回転数が低下するにつれて、滞留時間は長くなる。

• 傾斜角度を上げることで滞留時間が延びる傾向は確認された。

• 粉体面の表層におけるサンプル検体のC.V値は、60sec付近まで低下する傾向であった。

• PLSにより、API濃度の予測値を計算すると、20secを超える付近で一定値となっている。

連続運転においてバッフルやノズルの汚れ進行し、コーティング効率や外観品質の低下、不良錠の発生率上昇などが問題となる

製品に対し壁面影響が大きい小型ドラムの採用と多辺形ドラム形状を活かしたバッフルレスのドラム形状を採用

アンチスリップバー

連続錠剤コーティング装置におけるロングラン運転時のリスク

スプレーエアキャップが常にクリーニングエアにより綺麗な状態を保つことが可能なノズルを開発

Cleaning Air Port

ロングラン運転時における錠剤色差の確認

1バッチ目（処理量：6㎏処理時間30min相当）、7バッチ目（処理量：84㎏処理時間210min相当）、15バッチ目（処理量：180㎏処理時間450min相当）において、コーティング品は色ムラなく同等な品質を得られた。

液処方 TC-5系水溶液, 固形分14%

運転条件

仕込量6㎏

（φ８,180mg/T)

給気風量 7m3/min

スプレー速度 100g/min

ドラム回転数 30min-1

処理速度12.5㎏/hr/台

（25kg/hr/ユニット)

コーティング量 5wt%

処方および運転条件

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

0 5 10 15 20 25 30

標準偏差

時間[min］

1B目

7B目

15B目

液処方 TC-5系水溶液, 固形分14%

運転条件

仕込量6㎏

（φ８,180mg/T)

給気風量 7m3/min

スプレー速度 76g/min

ドラム回転数 30min-1

処理速度12.5㎏/hr/台

（25kg/hr/ユニット)

コーティング量 4wt%

処方および運転条件

ロングラン運転時における溶出性の同等性確認

1バッチ目（処理量：6㎏処理時間30min相当）、9バッチ目（処理量：108㎏処理時間210min相当）、17バッチ目（処理量：204㎏処理時間450min相当）において、コーティング品は色ムラなく同等な溶出性を得られた。

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

0 10 20 30 40 50 60 70

溶出率

[%]

時間[min]

◆：1B目

▲：9B目

■：17B目

監視システムについて

●下記のような情報を個別にモニタリングし個別に監視している。• NIR予測値• 温度• 風量• 液量

●廃棄量について• PATだけでの判断ではなく、RTDモデルとの組合せにて廃棄量を決定

●多変量統計的プロセス管理について複数のセンサー情報をT2統計量やＱ統計量で監視する方法も検討。（判別分析）

①原料混合工程②造粒／乾燥工程③打錠前の搬送④コーティング工程

装置全体としてQ統計量で監視

HHigh

High

Low

LLow

各工程及び装置全体におけるプロセス管理について

PV造粒物粒度

NIRS乾燥終点水分値

PV造粒物粒度

NIRS混合終点薬物濃度

プレ混合工程

NIRS混合終点薬物濃度水分値

造粒工程整粒滑沢剤混合工程乾燥工程

PP

PATNIRS薬物濃度

打錠工程工程

NIRS薬物濃度

Q値T2

Q値T2

セミバッチ連続セミバッチセミバッチ連続連続連続連続

回転数トルク電流値時間

投入量等

回転数電流値トルク等

回転数電流値温度

トルク等

温度風量時間差圧等

トルク電流値回転数等

回転数トルク電流値時間

投入量等

回転数電流値トルク等

回転数打圧等

物性測定機質量/硬度厚み/径

Q値T2

Q値T2

Q値T2

Q値T2

Q値T2

混合均一性顆粒水分顆粒/粒子径含量/外添量/水分錠硬/形状フィルム量/水分

PATSoftware

プロセスパラメータ

NIRからの予測値

データ統合（帳票）

Master PLC

PATSoftware


PATSoftware




ProgrammableLogic Controller

CTS-MiGRA

Q値、T2

どこのPPをどの様に変更するか

Review Understanding pharmaceutical quality by design.Yu LX, Amidon G, Khan MA, Hoag SW, Polli J, Raju GK, Woodcock JAAPS J. 2014 Jul; 16(4):771-83.

製造/分析/解析装置メーカー連続生産で想定される管理手法を可能とするツールを提供・製造装置・PAT機器・解析プログラム

⇒ これらの統合を大学、センサメーカと進行中。

○製薬企業個々の化合物特性/製品特性/製造プロセス特性(連続であること)を考慮しPP/CMAがCQAに与える影響をリスクアセスメントする

○製法開発（リスクに応じて）・許容PPレンジの確認・CMAのデータ蓄積(PATデータ含む)・CQAに与える影響度が高いPP/CMAを特定

○管理手法の構築（管理レベルに応じて）・CMA許容限界の設定・許容限界を超えた場合の不適品排除方法の設定・CQAを予測するモデルの構築・Feed-back (forward)法の構築

○当局との事前相談の活用

PAT: Process Analytical TechnologyPP: Process Parameter CMA: Critical Material AttributeCQA: Critical Quality Attribute

想定される管理手法の構築プロセス

ご清聴ありがとうございました。

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