Farmacologia

DROGAS ANTITROMBÓTICAS – FISIOLOGIA 2

• HEMOSTASIA SECUNDÁRIA

Para entendermos a hemostasia secundária, precisamos imaginar o tampão pla-quetário, formado na hemostasia primária como os tijolos de uma parede e a fibrina como o cimento que dá coesão a essa parede. Portanto, quando falamos de coagulação e de hemostasia secundária, estamos falando de deposição de fibrina para melhorar a estabilidade do trombo.

Depositar fibrina nada mais é do que fazer com que uma proteína solúvel (fibri-nogênio) presente no soro seja transformada em insolúvel (fibrina), consolidado a rede plaquetária. Para que este evento se complete, precisamos que uma série de reações organizadas aconteçam. Damos o nome de cascata da coagulação para essas reações e dividimos elas em partes diferentes para que, didatica-mente possamos entendê-las melhor. As reações se baseiam na conversão de pró-enzimas, ditas zimógenos, para suas formas enzimáticas ativas, ditas pro-teases. A esses elementos damos o nome de fatores da coagulação, que são numerados de I a XII de acordo com seu descobrimento. Lembrando que o fator VI não tem atividade, pois é apenas um produto da metabolização da trombo-plastina.

• VIA COMUM

A deposição de fibrina depende da conversão do fibrinogênio em fibrina, esta conversão por sua vez demanda a clivagem da trombina, que é a forma ativa da

protrombina.

Entretanto, para que a protrombina seja ativada, é preciso que o complexo pro-trombinase clive a protrombina em trombina. Por sua vez, o complexo protrom-binase é composto pelo fator X ativado (Xa), pelo fator Va (é ativado tanto pelo próprio fator Xa, quanto pela trombina), além de conter também íons cálcio e fosfolipídios de membrana. O complexo protrombinase, juntamente com a trom-

bina e a fibrina formam a via comum da cascata de coagulação.

FATORES DA COAGULAÇÃO

Componente Nome Meia-Vida

Síntese Vitamina K de-pendente

Via

Fator I Fibrinogênio 3,7 d Fígado e SER Não Comum

Fator II Protrombina 28 d Fígado Sim Comum

Fator III Fator tecidual - Plaquetas e te-cidos diversos

Não -

Fator IV Cálcio - Absorção die-tética

Não -

Fator V Proacelerina 15-24 h

Fígado Não Comum

Fator VI - - - - -

Fator VII Proconvertina 1,5-6 h Fígado Sim Extrínseca

Fator VIII Glob. anti-hemo-fílica

20-40 h

SRE Não Intrínseca

Fator IX Fator Christmas 20-24 h

Fígado Sim Intrínseca

Fator X Fator Stewart-Power

32-48 h

Fígado Sim Comum

Fator XI Tromboplastina 40-84 h

Fígado Não Intrínseca

Fator XII Fator Hageman 48-52 h

Fígado Não Intrínseca

Fator XIII Estabilizador fi-brina

5-12 h Fígado e mega-cariócito

Não Estabilização

Ptn C - 8-12 h Endotélio Sim Anticoagulação

Ptn S - - Fígado Sim Anticoagulação

Antitrombina - ~3d Fígado Não Anticoagulação (cofator)

vWF - - Endotélio e megacariócito

Não -

Entretanto, esses fatores não se encontram sempre ativados pelo sangue, caso contrário, teríamos coagulação ocorrendo sem real necessidade. Para que o com-plexo protrombinase seja ativado, precisamos de outros fatores responsáveis por permitir que a via comum se ative e culmine na coagulação por deposição de fibrina. Existem basicamente duas maneiras de se ativar a via comum, são elas

as chamadas via intrínseca e via extrínseca.

• VIA INTRÍNSECA

Recebe esse nome pois todos os fatores da coagulação estão presentes no pró-prio soro para que o processo se desencadeie. São fatores intrínsecos a corrente sanguínea. As proteases que pertencem a via intrínseca são todas sintetizadas no fígado, com exceção do fator VIII. A via intrínseca se da com uma cascata de reações de ativação de pró enzimas. Pelo fato de conter uma série de reações que levam a ativação da via comum, esta via leva mais tempo para desempenhar seu papel, mas culmina em coagulação eficaz.

A ativação da via intrínseca ocorre quando o fator XII é ativado pelo contato com alguma superfície carregada negativamente, como por exemplo o colágeno, quando há lesão vascular, ou uma endotoxina, nos casos de bacteremia por uma bactéria produtora de endotoxina, comum na sepse, levando a quadros de coa-gulação intravascular disseminada.

A ativação da via extrínseca também depende de outros fatores a pré-calicreína e o cininogênio de alto peso molecular (HMWK = high molecular weight kinogen).

O fator XII ativado ativa o fator XI, que por sua vez ativa o fator IX. O fator IXa é capaz de ativar por si só o fator X, ativando a via comum, entretanto, em associ-ação com o fator VIIIa (fator VIII que pode ser ativado tanto por Xa e pela trom-bina), que se liga ao vWF formam o complexo tenase, que tem grande capaci-

dade de ativação do fator X, ativando a via comum.

Embora deficiências de cininogênio de alto peso molecular, pré-calicreína e fator XII prolongam o tempo tromboplastina parcial, eles não causam alterações sig-nificativas no sangramento. Pesquisadores que estudam a coagulação questio-nam se a via intrínseca tem de fato papel verdadeiro na hemostasia.

• VIA EXTRÍNSECA

Recebe esse nome pois sua ativação depende de um fator que não está em con-tato com o sangue, trata-se do fator tecidual. O fator tecidual é um cofator que está presente na superfície do músculo liso vascular e nos fibroblastos, que são expostos quando a parede do vaso é rompida. O núcleo lipídico da placa atero-matosa também contém o fator tecidual, o que explica o evento embólico ocor-rendo após a ruptura de uma placa.

Uma vez que o fator tecidual é exposto, este agora é capaz de se ligar ao fator VII, que por intermédio do cálcio, age sobre o fator X, ativando-o, e dando inicio as reações da via comum. O complexo formado pelo fator tecidual e fator VII (TF/FVII), iniciador da via extrínseca, pode também ativar o fator IX da via intrín-seca, reforçando a ideia de que a via intrínseca tem um papel de menor impor-tância na coagulação sanguínea.

• VITAMINA K

A vitamina K tem extrema importância no processo de coagulação sanguínea, uma vez que alguns dos fatores dependem dessa vitamina para se tornarem

biologicamente ativos. Os fatores II, VII, IX e X são fatores sintetizados pelo fí-gado que não apresentam ação biológica. Para que esses fatores se tornem bio-logicamente ativos, é necessário que eles passem por uma reação de carboxila-ção pela ação da enzima γ-glutamil carboxilase. Essa reação é dependente de gás carbônico, oxigênio e da vitamina K reduzida.

Quando participa da reação de carboxilação, a vitamina K é oxidada e, para voltar a forma reduzida, é preciso que ela sofra a ação da enzima vitamina K epóxido redutase. Outras enzimas também podem reduzir a vitamina k, caso essa se en-contre em altas concentrações, quando a enzima vitamina K epóxido redutase

está inibida por algum fármaco.

• FATORES DA ANTICOAGULAÇÃO

A coagulação sanguínea é necessária para que a hemostasia seja mantida e o fluxo vascular seja restaurado em casos de injúria, entretanto, esse sistema deve ser contrabalanceado para que não tenhamos efeitos deletérios a partir da coa-gulação.

O primeiro sistema de anticoagulação endógeno a ser discutido é o do inibidor da via do fator tecidual. Esse inibidor, como seu próprio nome já diz, é capaz de impedia a formação do complexo entre o fator tecidual e o fator VII, impedindo

então que a ativação da via comum se propague pela via extrínseca.

Outro componente importante da anticoagulação endógena são as proteínas C e S. A proteína C é encontrada na superfície da célula endotelial e sua ação anti-coagulante se dá quando em combinação com a proteína S. Quando combinadas, são capazes de degradar os fatores Va e VIIIa, que são necessários para susten-tar a formação de trombina na coagulação.

A antitrombina III é um fator anticoagulante de grande importância presente no sangue, sendo a maior inibidora dos fatores de coagulação. A antitrombina III é capaz de inibir a trombina, e os fatores IXa, Xa e XIa.

O sistema fibrinolítico endógeno consiste em um dos principais sistemas de con-trole da coagulação sanguínea. Sua ação se dá pela quebra da fibrina que está sendo depositada pela hemostasia secundária. A protease responsável por esta ação é a plasmina, que se encontra na circulação em sua forma inativada: plas-minogênio. O ativador tecidual do plasminogênio (TPA = tecidual plasminogen activator) liberado pelo endotélio que circunda a área da lesão é responsável pelo desencadeamento do processo de fibrinólise que limita a progressão

desnecessária da trombose.

O TPA converte plasminogênio em plasmina que quebra a fibrina em seus pro-dutos de degradação, como o d-dímero. A antiplasmina, presente no plasma, combina-se com o excesso de plasmina liberada, impedindo um processo de fi-brinólise generalizada.