808

肺Aspergillomaに お け る経 口抗 真 菌 剤itraconazoleの

有 用 性 に 関 す る検 討

千葉大学呼吸器内科,+現 千葉大学真核微生物研究センター*JR東 京総合病院呼吸器科,**千 葉大学真核微生物研究センター

亀 井 克 彦+ 河 野 典博 多 部 田弘 士

本 田 明 海 野 広道 長 尾 啓 一

栗 山 喬之 山 口 哲 生* 宮 治 誠**

(平成2年12月12日 受付)

(平成3年1月25日 受理)

Key words : itraconazole, aspergilloma, aspergillosis

要 旨

5例 の肺aspergillomaに 対 し,新 たに開 発 され たtriazole系 抗真 菌剤 で あ るitraconazole(ITZ)を

投与 し,そ の臨床 的 効果 を検 討 した.評 価 可能 であ った4例 中,自 覚症 状,画 像診 断 と も2例 に有効 性

が認 め られ,総 合 的 に2例(50%)で 有 効 と考 え られた.副 作 用 は軽度 の可 逆 的肝機 能障 害 が1例 に認

め られ たの みで あ った.画 像 診 断上,菌 球 の部 分的 消失 を見 た1例 で は,ITZ投 与 量 が200mg/日 と他 症

例 よ りも多 く,ま た血 中濃度 も2,068ng/mlと 他 症例 に比 しは るか に高値 を示 して いた.以 上 よ り,本 剤

は肺aspergillomaに 対 し,有 用 な薬 剤 と考 え られ た が,投 与 量,投 与方 法等 を工 夫 して血 中濃 度 を高 め

る こ とに よ り,さ らに有 効性 が高 ま る可能性 が示 唆 され た.

序 文

肺aspergillomaは,時 に非進行性で症状に乏 し

い場合があるため,日 常臨床では軽視 されがちで

あるが,実 際にはしばしぼ喀血,呼 吸不全などを

惹起 し,致 命的 とな りえる重大な疾患である.本

症の治療は,本 来外科的切除が最も根治性が高い

と考えられているが,先 行する肺疾患による肺機

能上の問題や,高 齢などのため,現 実には外科的

手技の適応 とならないことが多い1).こ のため,

Flucytosine(5FC),Miconazoleあ るい はAm-

photericin B(AMPH-B)と いった抗真菌剤の全

身的,あ るいは局所的投与法が主に選択 されてき

た2)～7).しかしこれ ら既存の治療法を用いても,そ

の奏効率は低 く,そ の 目的を達成 しえたとい うに

は ほ ど遠 い の が 現 状 で あ る.Itraconazole(ITZ)

は ベ ル ギ ー のJanssen Pharmaceuticaが 新 た に

開 発 したtriazole系 の 経 口抗 真 菌 剤 で あ り,そ の

特 徴 はAspergillusを は じめ とす る 各 種 の 病 原 真

菌 に対 し優 れ た抗 菌 力 を示 す こ とに あ る8)9).そ こ

で,肺aspergillomaに 対 し,本 剤 の全 身 投 与 に よ

る治 療 を 試 み,そ の 臨 床 的 有 用 性 を検 討 した の で

報 告 す る.

対 象 及 び方 法

千 葉 大 学 呼 吸器 内 科 及 び 関 連 施 設 を受 診 した 肺

aspergilloma患 者 の うち,肺 切 除 術 の適 応 が な い

か,あ る い は 患 者 の 拒 否 に よ り手 術 が 行 わ れ な

か っ た 症 例 計5例(男 性2例,女 性3例,年 齢

19～76歳,平 均55.4歳)を 対 象 と した.基 礎 疾 患

別 で は,陳 旧性 肺 結 核 症4例,悪 性 リンパ 腫(疑

診)に 対 す る放 射 線 照 射 後 に 神 経 性 食 思 不 振 症 を

合 併 した1例 で あ った.肺aspergillomaの 診 断 根

別刷請求先:(〒280)千 葉市亥鼻1-8-1

千葉大学真核微生物研究センター

亀井 克彦

感染症学雑誌 第65巻 第7号

Aspergillomaに 対 す るitraconazole療 法 809

Table 1 Patients profile treated with itraconazole

注: TBAC : transbronchial aspiration cytology, TBLB : transbronchial lung biopsy, PCNB : percutaneous

needle biopsy, MCZ : miconazole, 5FC : flucytosine

拠は,TBLB(経 気管支的肺生検),TBAC(経 気

管支的肺吸引細胞診),PCNB(経 皮的肺針穿刺生

検)等 により直接Aspergillusの 菌体を証明しえ

た症例のみ とし,菌 の検出なしに胸部X線 写真な

どか ら臨床的に肺aspergilloma疑 診 とされた も

のは除外した.前 治療 はMiconazoleの 全身投与

および5FCの 内服が各1例 であったが,い ずれも

有効性は認められなかった(Table1).本 剤治験

の主 旨を説明して承諾を得たのち,本 剤の投与を

開始 した1投 与量は原則 として50mg,食 後分1よ

り開始 し,速やかに100～150mg,食 後分1～3(一

部の症例で200mg,食 後分1)に 増量 した.投 与期

間は,投 与中止例を除 くと8ヵ 月か ら20ヵ 月で

あった.効 果判定は,画 像診断(胸 部X線 写真,

CTな ど),血 液検査(炎 症反応,抗Aspergillus抗

体など),さ らに本人の自覚症状を加味して,総 合

的に検討した.な お,経 過中,適 宜HPLC法 によ

りITZの 血中濃度を測定 した.

成 績

肝障害による脱落例が1例 あり,4例 が評価可

能であった。 この うち画像上,有 効 と考えられた

のは2例 で,空 洞の縮小,あ るいは菌球の縮小,

一部消失などが認め られた(Table2) .2個 の菌

球の内の1個 が消失した症例では,維 持量 として

200mgを 服用 してお り,血 中濃度 もこの時点で

2,068ng/mlと 高値を示 していた(Fig.1).自 覚症

状,検 査所見ともまった く異常を認めなかったが,

この後100mg投 与に減量した.血 清学的に抗体が

消失 した症例は見られなかった.喀 血,咳嗽 といっ

た臨床症状の改善,消 失は2例 に認められ,こ れ

は画像上有効 と考 えられた症例 と同一であった.

以上 より,総 合的に2例(50%)に 有効であった

と考 えられた.ITZ血 中濃度測定は,4例 で実施

し,そ の最高血中濃度は,そ れぞれ2,068,137,

330,154ng/ml(平 均672ng/ml)で あ り,同 量を

服用 している場合でも,各 症例間のぼらつきが大

きかった.副 作用は肝機能障害が1例 に見られた

のみであった.こ の症例では,投 与開始後4日 目

から軽度の全身倦怠感及び食思不振を訴 え,第8

日目にはGOT 1161U/l,GPT 198IU/l, LDH 645

1U/1と 軽度の肝機能障害が認められたため,第12

日目に投与を中止した.こ の後,自 覚症状はただ

Table 2 Clinical result of treatment of itraconazole

平成3年7月20日

810 亀井 克彦 他

Fig. 1 Computerized tomography of the chest in

case 1. Top. prior to the treatment. Bottom. after

the treatment. One of the fungus balls completely

disappeared and the other decreased in size.

ち に 消 失,ま たGOT,GPTは す み や か に低 下 し,

投 与 中 止 後 約6週 間 で 正 常化 した.後 遺 症 は認 め

られ な か った.こ の 症 例 は,後 にFluconazoleを

服 用 した 際 に も,軽 度 な が ら同 様 の肝 機 能 障 害 を

呈 し て お り,azole系 抗 真 菌 剤 に 対 し てallergic

に 肝 機 能 障 害 を 呈 す る体 質 で あ る可 能 性 が考 え ら

れ た.

考 察

現 在,肺aspergillomaの 治療 法 と して は,(1)外

科 的 療 法,(2)抗 真 菌 剤 の 全 身 投 与,(3)抗 真 菌 剤 の

局 所 投 与(経 気 管 支 鏡,経 皮 的 肺 穿 刺,経 皮 的 喉

頭 注 入,ネ ブ ラ イ ザ ー等 に よる)等 が 知 られ て い

る.こ の うち,外 科 的 療 法 と して は,肺 切 除 術,

空 洞 切 開 術 な どが考 え られ る.い ず れ も成 功 す れ

ぽ最 も根 治 性 の 高 い 方 法 で あ るが,慢 性 炎 症 部 に

外 科 的 処 置 を加 え る以 上,術 中 の大 量 出 血,術 後

の 肺機 能 低 下 な ど患 老 へ の 大 き な 負担 は 基 本 的 に

避 け られ ず1)10)'1),事 実,Varkeyら に よれ ぽ 手 術

に よ る死 亡 が7%,術 後 合 併 症 が22%に み られ た

と い う12).ま た(2)に つ い て は,通 常 の侵 襲 性 の 肺

A4sPergillus症 に比 し,全 身 投 与 に よ る 抗 真 菌 剤 の

病 変 部 へ の 到 達 が 期 待 し に く い こ と,さ ら に

Aspergillusに 対 す る有 力 な 薬 剤 が 未 だ 開 発 さ れ

て い な い こ とな どの 問 題 点 が あ る.実 際,Micon-

azoleや5FCは い ず れ もAspergillusに 対 す る 抗

菌 力 が 不 十 分 で あ り,副 作 用 の 問題 を 含 め 臨 床 例

で も満 足 で き る結 果 は得 られ て い な い2)6).Asper-

gillusに 対 す る抗 菌 力 とい う点 で は,AMPH-Bが

前2者 よ り優 れ て い る と思 わ れ るが,経 静 脈 的 投

与 で は 腎 障 害,発 熱 な ど副 作 用 が 強 い うえ に,実

際 の 治療 成 績 も必 ず し も 良好 と は い え な い4)12).(3)

に 挙 げ た 局 所 療 法 で は,気 管 支 鏡 や ネ ラ トン カ

テ ーテ ル を 用 い た 場 合,患 者 の苦 痛 の た め 反 復 施

行 が 容 易 で な く,術 後 の 発 熱,局 所 の 炎 症 の増 悪

な どが 知 られ て い る 凋.ま た 経 皮 的 肺 穿 刺 に よ る

場 合 は,気 道 出 血 や 気 胸 と い っ た 合 併 症 を 惹 起 し

や す い こ と,病 変 部 位 に よ っ て は 穿 刺 針 が 到 達 し

に くい こ と とい っ た 欠 点 が あ る13).経 皮 的 喉 頭 注

入 法 は,患 者 の 不 快 感 が 大 き い こ と に加 え,病 変

部 へ の薬 剤 到 達 に疑 問 が あ る7)14).ま た,こ れ らの

よ うに局 所 に高 濃 度 の 抗 真 菌 剤 を 注 入 す る方 法 で

は,薬 剤 に伴 う化 学 肺 炎 の 懸 念 を払 拭 し え な い12).

こ の よ うに考 え る と,い ず れ も一 長 一 短 で あ り,

決 定 的 な 治 療 法 とは な りえ な い.し か し,肺 切 除

術,局 所 療 法 と も,本 質 的 に 忌 避 で きな い大 きな

欠 点 を も っ て い る こ とを考 え る と,薬 剤 到 達 に 関

す る悪 条 件 を凌 駕 し え る強 力 な抗 菌 力 を もち,か

つ 安 全 性 の 高 い 抗 真 菌 剤 の 全 身 投 与 法 が も っ と も

好 ま し い と考 え られ る.

ITZはtriazole系 の 経 口的 抗 真 菌 剤 で あ り,そ

の 特 徴 はAspergillusを は じ め と す る 既 存 の

azole系 抗 真 菌 剤 が カバ ー し きれ な か っ た 起 因 菌

に 対 して 強 力 な抗 菌 力 を 獲 得 した 点 に あ る8>9).剤

型 が経 口剤 に限 られ て い る の が 難 点 で あ るが,肺

aspergillomaに 限 って 考 え る と,緊 急 性 に 乏 し い

場 合 が 多 く,む し ろ外 来 通 院 に て 長 期 投 与 が 可 能

な薬 剤 で あ る こ とが 重 要 と考 え られ るの で,経 口

剤 の み とい う点 は,必 ず し も欠 点 で は な い.こ の

点,同 じAspergillusに 起 因す る肺 真 菌 症 で も,短

期 決 戦 的 な 入 院 治 療 を 必 要 とす る侵 襲 性 肺 ア ス ペ

ル ギ ル ス症 に 比 し,肺aspergillomaに 適 した 薬 剤

感染症学雑誌 第65巻 第7号

Aspergillomaに 対 す るitraconazole療 法 811

であるといえよう.

今回の結果では,肺aspergillomaに 対する有効

性は菌球の改善を含めて50%(4例 中2例)で あっ

た.De Beuleら は42例 のaspergilloma症 例を対

象 として検討し,有 効率62%(菌 球の改善は30%)

と報告 しているが,我 々の結果はこれに比 してほ

ぼ同等か,あ るいはむしろ良好 といえるかもしれ

ない15).症例数が少ないため,今 回の検討のみから

断定することは出来ないが,本 症が本来,治 療抵

抗性であることを考慮すると,充 分期待のもてる

成績 といえよう.菌 球が一部消失 した症例では,

血中濃度が2,068ng/mlと 他の症例 に比 しきわめ

て高値を示 したことが注 目される.こ の症例では

副作用の発生を懸念 し,こ の後まもな く投与量を

減量 してしまったが,こ のまま投与を続 けていれ

ぽ,残 りの菌球 も消失 した可能性が考 えられる.

本剤 のAspergillusに 対す るMICは,Espinel-

Ingroffら に よ れ ば130ng/ml程 度16),ま た

Dupontら に よれば90以 下～360ng/mlの 範囲 に

あると報告 されている9).本 剤の肺内濃度は血中

濃度の2～3倍 に達する17)ことを考 えると,わ れ

われの菌球消失例で見 られた血中濃度(2,068ng/

ml)に おいては,肺 内濃度はMICを 遙かに凌駕す

る値に達 していたと思われる.aspergillomaの 病

巣は,薬 剤移行性が不良であるため,全 身的抗真

菌剤の有効性を疑問視する意見もあるが,本 剤で

高い血中濃度を維持すれば,有 効性が期待できよ

う.

ITZの 吸収率 は,摂 取 と同時に服薬す る こと

で,明 らかに向上す るとされてお り18),服薬 と食事

との関係に充分留意す る必要がある.我 々の症例

ではいずれ も食後の服薬を指示 したにとどまった

が,各症例間の血中濃度に大 きなばらつきが生 じ,

本剤の吸収,排 泄に関 して,か な りの個人差が見

られることが示された.本 剤の有効性が血中濃度

を上昇させ ることにより改善すると仮定すると,

高濃度を維持するためには,服 薬法に留意す ると

ともに,個 人差をも考慮して,血 中濃度をモニター

しつつ服薬量をコン トロールする必要があ り,ま

た これにより本剤の有効性がさらに高まる可能性

が充分考えられる.事 実,欧 米では既に投与量を

増 加 させ る傾 向 に あ り,400mg/日 を 標 準 的 とす る

報 告 もみ られ る よ うに な っ た19).こ の よ うに,充 分

な血 中濃 度 の 維 持 に 留 意 す る こ と に よ り,本 剤 は

肺aspergillomaに 対 し て,さ らに 有 力 な薬 剤 と な

る可 能 性 が あ ろ う.

なお,本 論文 の要 旨は,第34回 日本医真菌学会総会にて

本田が発表 した.

謝辞:本 剤 の提供,血 中=濃度の測定,お よび抗Aspergil-

lus抗 体の測定 などに関 し,御 協力 をいただ いた ヤソセン

協和(株)の 方 々に深謝 いた します.

文 献

1) 東 口隆一, 堅田 均, 阿見博文, 今井照彦, 三上

理一郎: 気管支 ファイバースコープによる空洞内

ア ンホ テ リシソB注 入法が有 効であ った菌球 型

肺 アスペルギルス症(Aspergillus Nigar)の1例.

気管支学, 6: 245-252, 1984.

2) 川村光夫, 小林保子, 米 田良蔵 二肺 アスペルギル

ス症 に対するMiconazoleの 治療効果. 新薬 と臨

床, 32: 2007-2010, 1983.

3) Ramirez, R.J. : Pulmoary aspergilloma endo-

bronchial treatment. N. Engl. J. Med., 271 : 1281-1285 , 1964.

4) Hammerman, K.J., Sarosi, G.A. & Tosh, F.E. :

Amphotericin B in the treatment of sapro-

phytic forms of pulmonary asperigillosis. Amer. Rev. Respir. Dis., 109 : 57-62, 1974.

5) 森 健, 泉 昭, 酒 井秀 朗, 池 本秀 雄: アス

ペル ギ ロー ムの2治 験 例 . 真 菌 誌, 15: 32-38,

1975.

6) 池 本秀 雄, 渡 辺 一功, 森 健, 泉 昭, 渡辺

浩 二: 肺 ア ス ペ ル ギ ル ス 症 の5-Fluorocytosine

治 療 経験. 真 菌誌, 17: 193-198, 1976.

7) 米 田 良蔵: 菌球 型 ア スペ ル ギル ス症. 日本 臨 床,

38: 103-108, 1980.

8) Cutsem, J.V., Gerven, F.V., Van de Ven, M.A., Borgers, M. & Janssen, P.A.J. : Itraconazole,

a new triazole that is orally active in aspergil-losis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 26 : 527-534, 1984.

9) Dupont, B. & Drouhet, E.: Early experience

with itraconazole in vitro and in patients : Pharmacokinetic studies and clinical results. Rev. Inf. Dis., 9(Suppl. 1) : S71-76, 1987.

10) Jewkes, J., Kay, P.H., Paneth, M. & Citron, K. M.: Pulmoanry aspergilloma : Analysis of

prognosis in relation to haemoptysis and sur-vey of treatment. Thorax, 38 : 572-578, 1983.

11) Soltanzadeh, H., Wychulis, A.R., Sadr, F., Bolanowski, P.J. & Neville, W.E. : Surgical treatment of pulmoanry aspergilloma. Ann.

平成3年7月20日

812 亀井 克彦 他

Surg., 186 : 13-16, 1977. 12) Varkey, B. & Rose, H.D. : Pulmoanry aspen

gilloma. Amer. J. Med., 61 : 626-631, 1976. 13) Hargis, J.L., Bone, R.C., Stewart, J., Rector, N.

& Hiller, F.C. : Intracavitary amphotericin B in the treatment of symptomatic pulmoary

aspergillosis. Amer. J. Med., 68 : 389-394, 1980.14)　米 田 良蔵: 肺 ア ス ペル ギ ル ス症 の 臨床. 日胸, 28:

171-187, 1969.

15) De Beule, K., De Doncker, P., Cauwenbergh, G.,

Koster, M., Legendre, R., Blatchfold, N., Daunas, J. & Chwetzoff, E.: The treatment of

aspergillosis and aspergilloma with intracon-azole, clinical results of an open International study (1982-1987). Mycoses, 31 : 476-785, 1988.

16) Espinel-Ingroff, A., Sandomy, S. & Gebhart, R.

J.: In vitro studies with R51, 211 (itracon-azole). Antimicrob. Aents Chemotherapy, 26 : 5-9

, 1984.

17) Heykants, J., Michiels, M., Meuldermans, W., Monbaliu, J., Lavrijsen, K., Van Peer, A.,

Levron, J.C., Woestenborghs, R. & Cauwenber-

gh, G.: The pharmacokinetics of intracon-azole in animals and man : An overview. In Recent Trends in the Discovery and Evaluation of Antifungal Agents. (Fromtling, R.A. ed), p. 57-83, J.R. Prous Science Publishers, S.A.,

1987. 18) Heykants, J., Van Peer, A., Van de Velde, Van

Rooy, P., Meuldermans, W., Lavrijsen, K.,

Woestenborghs, R., Van Cutsem, J. & Cauwen-bergh, G.: The clinical pharmacokinetics of

intraconazole : An overview. Mycoses, 32(Suppl. 1) : 67-87, 1989.

19) Dennig, D.W., Tucker, R.M., Hanson, L.H. &

Stevens, D.A. : Treatment of invasive asper-

gillosis with intraconzole. Amer. J. Med., 86 : 791-800, 1989.

The Treatment of Pulmonary Aspergilloma with Itraconazole

Katsuhiko KAMEI, Norihiro KOHNO, Hiroshi TABETA, Akira HONDA, Hiromichi UNNO, Keiichi NAGAO, Takayuki KURIYAMA,

Tetsuo YAMAGUCHI** & Makoto MIYAJI* Department of Chest Medicine, Chiba University School of Medicine

*Research Center for Pathogenic Fungi and Microbial Toxicoses, Chiba University **Department of Pulmonary Medicine, JR Tokyo General Hospital

We evaluated the efficacy of Itraconazole (ITZ), a newly developed triazole antifungal agent , in 5 cases of pulmonary aspergilloma. A daily dose of 100-200 mg of ITZ was given orally for 5 to 20 months. In one patient, administration of ITZ was discontinued because of mild and transient hepatic

injury. On computerized tomography and conventional roentgenogram of the chest , improvement was clearly observed in 2 of the remaining 4 cases. Symptomatic improvement, mainly disappearance of airway bleeding, was seen in 2 cases. Thus the overall improvement rate was 50% (two out of 4). No adverse response other than the hepatic injury mentioned above occurred.

In one patient, who had two fungus balls previously, one of the fungus balls disappeared completely and the other decreased significantly in size during the course of treatment. In this case, the daily dose of ITZ was larger (200 mg once a day) and the plasma concentration of ITZ was extremely higher (2068 ng/ml) than in other cases (137-330 ng/ml).

We conclude that ITZ is an efficacious drug in the treatment of pulmonary aspergilloma, and that this drug may be even more efficacious if we keep higher plasma concentration of ITZ.

感染症学雑誌 第65巻 第7号