Grigoris Leontiadis, MD PhDMcMaster University

Upper Gastrointestinal and Pancreatic  Diseases Cochrane Group 

No relevant financial relationships with any commercial interests

CDDW/CASL Meeting Session: Dyspepsia management in 2014

Medical Expert (as Medical Experts, physicians integrate all of the CanMEDS Roles, applying medical knowledge, clinical skills, and professional attitudes in their provision of patient-centered care. Medical Expert is the central physician Role in the CanMEDS framework.)

Communicator (as Communicators, physicians effectively facilitate the doctor-patient relationship and the dynamic exchanges that occur before, during, and after the medical encounter.)

Collaborator (as Collaborators, physicians effectively work within a healthcare team to achieve optimal patient care.)

Manager (as Managers, physicians are integral participants in healthcare organizations, organizing sustainable practices, making decisions about allocating resources, and contributing to the effectiveness of the healthcare system.)

Health Advocate (as Health Advocates, physicians responsibly use their expertise and influence to advance the health and well-being of individual patients, communities, and populations.)

Scholar (as Scholars, physicians demonstrate a lifelong commitment to reflective learning, as well as the creation, dissemination, application and translation of medical knowledge.)

Professional (as Professionals, physicians are committed to the health and well-being of individuals and society through ethical practice, profession-led regulation, and high personal standards of behaviour.)

CanMEDS Roles Covered in this Session:

Agenda

Uninvestigated dyspepsia; functional dyspepsia

definitions 

critical appraisal of treatments 

of established efficacy 

emerging, promising

conclusions

Evolving definition

Misleading etymology: two ancient Greek words

• dys (bad, abnormal, difficult, impaired) 

• pepsis (digestion)

Dyspepsia

One or more of the following:  epigastric pain epigastric burning postprandial fullness  early satiation 

It should not be called dyspepsia if the predominant symptoms are heartburn or acid regurgitation

Tack et al. Functional gastroduodenal disorders. In: Rome III, 2006  

Rome III definition

Dyspepsia

One or more of the following:  epigastric pain epigastric burning postprandial fullness  early satiation 

andNo evidence of structural disease (including at upper endoscopy)that is likely to explain the symptoms

Tack et al. Functional gastroduodenal disorders. In: Rome III, 2006  

Rome III definition

1.

Functional dyspepsia (FD)

2.

Criteria fulfilled for ≥ 3 months

symptom onset ≥ 6 months prior to diagnosis

Burden of dyspepsia

Prevalence of dyspepsia: 20‐40% (Marwaha et al. DDW 2009)

Incidence: 1% per year

70% of patients with dyspepsia have FD    (Ford et al. Clin Gastr Hepatol 2010)

Significant reduction of patients’ quality of life 

Significant economic burden to the healthcare system

Cause of frustration to physicians because no medication is currently approved in the US, Canada or the EU for the treatment of FD

Lacy et al. AP&T 2013 

Top three strategies: 

Prompt endoscopy (and treat accordingly)

H. pylori test (non‐invasively) and treat

Initial acid suppression (and scope the failures)  

Early endo: more effective in curing dyspepsia, but more costly and not cost-effective

No difference in efficacy or cost

Ford et al. Gastroenterol 2005 

Ford et al. AP&T 2008 

Management  of uninvestigated dyspepsia 

Clinical practice guidelines 

NICE 2004

Canadian 2005

AGA 2005

ASGE 2007

Asian Pacific 2012

(Lacy et al. AP&T 2012)

Management  of uninvestigated dyspepsia 

Fails

Van Zanten et al. Can J Gastroenterol 2005Talley et al. Gastroenterol 2005 

Uninvestigated dyspepsia no other obvious causes age < 50 no alarm features    

H. pylori test (UBT) 

Treat for H pylori

PPI trial 4‐6 weeks

If H. pylori prevalence  < 10%

‐ Reassurance‐ Reassessdiagnosis

(+)ve (‐)ve

Endoscopy 

Manage  accordingly

(+)ve (‐)ve

Functional dyspepsia

Fails Fails

Management  of uninvestigated dyspepsia 

Functional dyspepsia

FD probably includes multiple different entities with distinct underlying pathophysiologies

Ideally, the therapeutic approach should target the underlying  pathophysiology 

However, it has been very difficult to identify FD subgroups reliably based on symptoms 

FD subgroups

Causative agents

Pathophysiological change Symptoms

Pathophysiology of FD 

Postprandial distress syndrome (PDS) 

Epigastric pain syndrome (EPS)

FD subgroupsRome III definitions

may co-exist

Postprandial distress syndrome (PDS) 

Several times a week, one or both of:

1. Bothersome postprandial fullness, occurring after ordinary‐size meals

2. Early satiation that prevents finishing a regular meal

FD subgroupsRome III definitions

Tack et al. Functional gastroduodenal disorders. In: Rome III, 2006  

Epigastric pain syndrome (EPS)

All of the following:

1. Pain or burning localized to the epigastrium of at least moderate severity, at least once per week

2. Intermittent

3. Not generalized or localized to other abdominal or chest regions

4. Not relieved by defecation or passage of flatus

5. Not fulfilling the criteria for gallbladder or SOD disorders

FD subgroupsRome III definitions

Tack et al. Functional gastroduodenal disorders. In: Rome III, 2006  

“Proximate” causes of dyspepsia (microorganisms, foods, drugs, other environmental factors, genes, combinations of the above)

“Ultimate” causes of dyspepsia: Q: “Does dyspepsia serve the human species’ interest, and if so, how?”A:  possibly yes; it is beneficial for a population (it confers a survival advantage) to have: 

1.   a warning mechanism against life‐threatening behaviours (some variability among individuals would be inevitable)

2.   a proportion of individuals with chronic, moderate dyspepsia. Why?

Dyspepsia from an evolutionary perspective 

Management options for FD

H. pylori eradication therapy probiotics  dietary modifications  acid suppression  prokinetics  antidepressants  psychological therapy anti‐nociceptive agents herbal therapies acupuncture 

H pylori eradication therapy in FD

Systematic review & meta‐analysis of 21 RCTs Outcome:  dyspepsia cure at 3‐ 12 months  Comparator:  placebo, PPI, H2RA, prokinetic Results:

RR  for H pylori eradication group vs. control: 0.90 (95%CI 0.86‐0.94) NNT 14 (95%CI 10 to 25)

Informally updated; results hardly changed: NNT 13 Moayyedi. Arch Intern Med 2011

Moayyedi et al. Cochrane Dat Syst Rev 2006 

H pylori eradication therapy in FD

Systematic review & meta‐analysis of 21 RCTs Outcome:  dyspepsia cure at 3‐ 12 months  Comparator:  placebo, PPI, H2RA, prokinetic Results:

RR  for H pylori eradication group vs. control: 0.90 (95%CI 0.86‐0.94) NNT 14 (95%CI 10 to 25)

Informally updated; results hardly changed: NNT 13 Moayyedi. Arch Intern Med 2011

The beneficial effect of H pylori eradication Rx applies equally to “epigastric pain” and “dysmotility” FD subgroups   

Moayyedi et al. Cochrane Dat Syst Rev 2006 

Suzuki & Moayyedi. Nat Rev Gastroenterol 2013

H pylori eradication therapy in FD

“It is possible that the antibiotics used in H pylori eradication therapy are treating other organisms rather than H pylori, and this is the reason for their effect in functional dyspepsia”

What is the proportion of patients who were cured from dyspepsia after unsuccessful H pylori eradication treatment?

Moayyedi. Arch Intern Med 2011

103 H pylori +(ve) patients, scoped for various reasons (not all had FD)

43 species of bacteria cultured and isolated from 65% of the patients

• Several studies have systematically examined the role of small bowel microbiota in IBS

• No studies have systematically examined the role of the microbiota of the stomach, duodenal and proximal jejunum in FD

• No RCTs on the efficacy of probiotics in FD

Hu et al. World J Gastroenterol 2012

GI microbiota

GI microbiota

Eradicate if H. pylori (+)ve

Management  of FD

Functional dyspepsia

All 7 CPGs published since 2009 agree on this approach The benefit is small (NNT 14), but 

the effect is long term  H. pylori eradication has additional benefits (prevention of PUD, 

esp. complicated PUD, possibly prevention of gastric cancer)Suzuki & Moayyedi. Nat Rev Gastroenterol 2013

What if this approach fails to cure FD?

“Which foods should I avoid, doctor?” 

Diet in FD

Diet in FD

Nine studies have assessed dietary patterns/eating behavior in FD Inconsistent results (except with fatty foods) Patients identify specific foods as triggers of their symptoms, 

but blind challenge tests provide inconsistent results Possible cognitive factors 

(anticipation due to previous negative experience with certain foods)

No studies have assessed the efficacy of targeted dietary interventions in FD  Is there a role for GFD or low FODMAP diet for FD? Should all dyspeptics be tested for celiac disease or non‐celiac gluten 

sensitivity?    

Feinle‐Bisset & Azpiroz. Nat Rev Gastroenterol 2013

Probably reasonable suggestions (but, very low quality of evidence):

smaller meals (? better chewing, slower eating)

reduced fat intake 

? diet calendar?

related lifestyle modifications‐ reduce / modify alcohol consumption‐ stop smoking (tobacco, marihuana)   

Ford  & Moayyedi. BMJ 2013Lacy et al. AP&T 2012

Diet (and lifestyle) in FD

Acid suppression in FD 

A Cochrane SR&MA:

Antacids vs. placebo (1 RCT): no difference

H2RAs vs. placebo (12 RCTs): RRR 23% (95% CI 8% to 35%); NNT=7 unexplained heterogeneity publication bias   

PPIs vs. placebo (10 RCTs): RRR 13% (95% CI 4% to 20%); NNT=10 unexplained heterogeneity

Moayyedi et al. Cochrane Dat Syst Rev 2006 

PPIs in FD 

SR&MA and economic analysis (US setting):

Different efficacy according to FD dyspepsia subgroup

Moayyedi et al. Gastroenterol 2004 

Prokinetics in FD 

Logical choice... 

2006 Cochrane review of 24 RCTs (being updated currently)

Most of the RCTs used cisapride 

Cisapride withdrawn

Unexplained heterogeneity, likely publication bias, no effect seen in high quality studies 

Insufficient evidence for other prokinetics 

Moayyedi et al. Cochrane Dat Syst Rev 2006 

Prokinetics in FD 

Newer prokinetics 

itopride

tegaserod 

acotiamide 

buspirone

Phase IIb RCT (Germany) n= 554 Superior to placebo  

Prokinetics in FD 

Newer prokinetics 

itopride

tegaserod 

acotiamide 

buspirone

Holtman et al. NEJM 2006 

Two phase III RCTs (international & N. American)  n=1170 Excluded patients with heartburn No difference from placebo 

Talley et al. Cut 2008 

dopamine D2 antagonist & acetylcholinesterase inhibitor

Prokinetics in FD 

Newer prokinetics 

itopride

tegaserod

acotiamide 

buspirone

Two RCTs (US, Canada, UK, South Africa) 

n= 2,667 women with “dysmotility‐like” FD

Small improvement in dyspepsia scores, of doubtful clinical importance

Tegacerod withdrawn Vakil et al. Am J Gastroenterol 2008 

selective 5‐HT4 agonist

Four phase II RCTs (Japan, US, Europe) total n = 1363    100mg TD : slightly better than placebo (for partial improvement)

Prokinetics in FD 

Newer prokinetics 

itopride

tegaserod 

acotiamide

buspirone

Matsueda et al. NGM 2010 

Phase III RCT (Japan) n= 892 (PDS only)  100mg TID: slightly better than placebo NNT=6  (partial improvement) NNT=16 (complete resolution) 

Matsueda et al. Gut 2012 

Tack et al. DDW 2011 

Talley et al. DDW 2008 

Acetylcholine release promoteracetylcholinesterase inhiditor

Prokinetics in FD 

Newer prokinetics 

Itopride

Tegaserod

acotiamide 

buspirone5‐HT1A agonist

Fundic relaxant (not a prokinetic per se) 

Crossover RCT (Belgium) 

n= 17

Reduced bloating and postprandial fullness

Tack et al. Clin Gastr Hepatol 2012 

Gut‐brain axis in FD

Psychopathological factors  (esp. anxiety and depression) are positively associated with FD

This justifies two additional therapeutic approaches for FD: psychological therapy antidepressants 

Tack et al. Functional gastroduodenal disorders. In: Rome III, 2006  

Psychological therapies for FD 

Insufficient evidence for benefit:

Cochrane systematic review of 4 RCTs (Soo et al. Cochrane Dat Syst Rev 2006)

One subsequent RCT on cognitive behavioural therapy (Haag et al. AP&T 2007)

Antidepressants in FD 

Two TCAs were shown to be superior to placebo in RCTs: 

Imipramine

► n=107 (Hong Kong)       Wu et al. DDW 2011

Amitriptyline

► n= 292 (US & Canada)    Locke et al. DDW 2013‐ amitriptyline was also superior to escitalopram (SSRI)

► Three small RCTs (US; Japan; Europe)  Mertz et al. Am J Gastroenterol 1998Otaka et al. AP&T 2005Braak et al. AP&T 2011

Tricyclic antidepressants (TCAs)

Antidepressants in FD 

not different from placebo in RCTs

Escitalopram► n= 292 (US & Canada)    Locke et al. DDW 2013

Sertaline► n=193 (Hong Kong)     Tan et al. WJG 2012

SSRIs

SNRIs not different from placebo in an RCT

Vanlafaxine► n=160 (Netherlands)   van Kerkhoven et al. Clin Gastr Hepatol 2008

Anti‐nociceptive agents in FD

Pregabalin Post hoc analysis of data from 6 RCTs 

‐ Patients with generalized anxiety disorder and severe/ very severe “GI symptoms” (Item #11 in Hamilton Anxiety Scale)

‐ Small improvement in “GI symptoms” (as well as in anxiety levels)

Stein et al. Int Clin Psychopharmacol 2009  

Herbal therapies for FD

Iberogast (extracts from 9 plants):  a systematic (?) review of 4 RCTs  Slightly better than placebo Equally safe to placebo No meta‐analysis 

Acupuncture in FD 

Two well‐performed RCTs (China) 

n=712; n= 72

Superior to sham therapy 

Functional brain changes on PET‐CT 

Ma et al. AP&T 2012Zeng et al. Am J Gastroenterol 2012  

Take home messages 

If >50 yrs or alarm features:  scope and treat 

If <50 yrs and no alarm features:  test for H. pylori (UBT) and treat 

or PPI trial  

Uninvestigated dyspepsia management  

Test for H. pylori and treat PPIs [Reassess diagnosis] Dietary and lifestyle modifications Consider: 

• Tricyclic antidepressants • Prokinetics• Anti‐nociceptive agents• Psychological therapies• Herbal /complementary therapies, acupuncture  

FD management

Take home messages 

Final thoughts 

We cannot expect to find a silver bullet  that works for all FD patients – FD is more than one diseases 

We need a better understanding of the pathophysiology of FD: 

carve out entities out of FD (? biomarkers) 

role of microbiota

role of psychological factors 

mechanism of action of the (partially) effective treatments; identify prognostic markers for response (? biomarkers) 

Thank you for your attention!