Développement clinique des médicaments

Développement clinique des

médicaments

Dr Aimé Cézaire ADIKOAssistant Professor, Immunology

Project Manager and Investigator, Clinical Trial

PHASE I : OBJECTIFS

1. Tolérance clinique et biologique du médicament chez l’homme

2. Pharmacodynamie : propriétés pharmacologiques du médicament chez l’homme

3. Pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez l’homme sain

PHASE I - OBJECTIFS

1. TOLERANCE

➢ Etude de la tolérance clinique et biologique du médicament chez le sujet sain

➢ En doses uniques : Augmentation progressive des doses jusqu’au seuil d’intolérance

Étude des relations doses-effets indésirables

➢ Etudes en doses répétées

➢ Etude des relations entre les effets et les concentrations plasmatiques :

• produit parent• métabolites

PHASE I : TOLERANCE DOSE UNIQUE

Protocole double-insu, randomisé

N = 40

Dose 1

Dose 3

Dose 4

Dose 5

6 traitement2 placebo





Dose 2

PHASE I - OBJECTIFS

1. TOLERANCE (suite)

PROBLEMES

1. Hommes sains et femmes saines

• Bilan clinique et biologique

• Femmes : contraception efficace

2. Choix de la première dose

3. Incrément de doses

4. Délai entre chaque dose

5. Dose maximum tolérée

PHASE I - OBJECTIFS

1. TOLERANCE (suite)Nécessité d’une étude de tolérance après doses

répétées

administration d’une durée suffisante pour atteindre

l’état d’équilibre des concentrations avec étude des

effets à l’équilibre

Phase I : 2/ PHARMACODYNAMIE

➢ Etude des propriétés pharmacologiques du médicament étudié chez le sujet sain

• Méthodes non invasives

• Tests de pharmacologie (agonistes, antagonistes)

➢ Etude des relations

• Effets – doses

• Effets – concentrations plasmatiques = études PK-PD

Etudes doses uniques puis étude après doses répétées

Phase I : 3/ Pharmacocinétique

Etude du devenir du médicament dans l’organisme

• Absorption

• Distribution

• Métabolisme

• Excrétion

Données pharmacocinétiques à documenter

⚫ Biodisponibilité absolue, relative

⚫ Paramètres cinétiques t1/2, Vd, Clairance

⚫ Linéarité (proportion de l’exposition avec la dose)

⚫ Temps dépendence lors des administrations répétées (accumulation, induction)

⚫ Variabilité inter et intra-individuelle

⚫ Différences hommes / femmes

⚫ Influence ethnique

⚫ Influence du Poids

⚫ Influence de l’ âge : données chez le sujet âgé et chez l’enfant

Empaglifozine (Jardiance) : Etudes Pharmacocinétiques chez l’homme

Pharmacocinétique (suite)

Etude du métabolisme du médicament chez l’homme :

• métabolites plasmatiques/urinaires

• voies métaboliques principales :

- CYP 450

- sujets phénotypés pour des voies métaboliques connues en cas de polymorphisme génétique (M. rapides et M. lents)

➢ Etudes de bioéquivalence de formes galéniques différentes

PK first dose

PHASE I - Pharmacocinétique

➢ Etudes particulières

• Voie orale = influence de l’alimentation sur la pharmacocinétique du médicament

• Comparaison de la cinétique d’un racémique et de celle des énantiomères

• Interactions avec les traitements susceptibles d’être associés

PHASE I - Pharmacocinétique

➢Etudes particulières (suite)

• Interactions médicamenteuses chez l’homme sain :

Pharmacocinétiques

Pharmacodynamiques

• Modélisation PK-PD après doses uniques

puis doses répétées

études des relations concentrations plasmatiques (PK) - effets attendus (PD)

INFORMATIONS PHARMACOCINETIQUES

EN FIN DE PHASE I

1. Mode d’administration du médicament :

➢ Voie d’administration

➢ Intervalle de dose

➢ Rôle des repas

➢ Forme galénique +++

2. Métabolites :

➢ Identification

➢ Pharmacocinétique

INFORMATIONS PHARMACOCINETIQUES

EN FIN DE PHASE I

3. Précautions à prendre lors des augmentations de doses : cinétique linéaire ou non (saturation)

4. Etudes à prévoir pour le retentissement de la pathologie sur la cinétique :

➢ insuffisance rénale

➢ insuffisance hépatique

➢ insuffisance cardiaque

➢ sujets âgés

EN FIN DE PHASE I

On connaît :

➢ Gamme des doses du médicament bien tolérées chez le sujet sain

➢ Cinétique du médicament et ses effets chez le sujet sain

➢ Métabolisme du médicament dans l’organisme humain

EN FIN DE PHASE I

Mais on ne sait pas si :

➢ Il s’agit d’un médicament

(pas de mesure d’effets thérapeutiques chez l’homme sain)

➢ La cinétique sera perturbée ou non par la pathologie chez les malades

➢ La tolérance du médicament sera la même chez les malades que chez les sujets sains

Etude spécifiquement dédiée à l’effetsur le QT de l’ECG (TQT study = target QT study))

Phase I des Médicaments Anticancéreux

OBJECTIFS

- Tolérance chez l’homme et Dose Maximale Tolérée (DLT = Dose Limiting Toxicity)

- Pharmacocinétique et corrélations PK-PD avec la tolérance

INCLUSION DES PATIENTS

- Patients hospitalisés atteints de cancer en phase avancée

- Résistants aux traitements conventionnels

- Sans risque d’interaction médicamenteuse

- Fonctions hépatiques et rénales satisfaisantes

METHODES

Principe Escalade de doses limitée par la toxicité (DLT)

Définitions

- Dose Limiting Toxicity (DLT) : Neutropénie grade 4 pendant 7jrs,

• Thrombopénie grade 3 ou 4 avec hémorragies,

• Neutropénie fébrile,

• Toxicité extra-hématologique grade 3 (hors nausées-vomissements)

- Maximum Tolerated Dose (DMT) : Dose pour laquelle 1/3 des patients ont une DLT

- Dose recommandée pour les essais de Phase II : dose du palier inférieur à celui de la DMT

- Dose Biologique Optimale : Dose pour laquelle l’effet attendu est observé sur un biomarqueur

PHASE II – OBJECTIFS

1. Etudier l’efficacité thérapeutique chez des patients :

1. Preuve de concept

2. Etude des relations effets-doses

➢ Etude des relations effets-concentrations

DOSE RANGING

Ou Etude de recherche de doses

PHASE II – OBJECTIFS (suite)

2. Etudier la tolérance chez des patients

➢ Clinique

➢ Biologique

3. Etudier les effets de la pathologie sur la

cinétique du produit parent et des métabolites

PHASE II – OBJECTIFS (suite)

4. Mettre au point les formes galéniques

« définitives » du médicament

avant de passer en phase III

PROBLEMATIQUE DE LA PHASE II

Pour étudier les relations effets-doses dans le but

de choisir les doses efficaces et bien tolérées du

médicament, il est nécessaire de :

1. Choisir les effets qui seront mesurés :

➢ Efficacité thérapeutique

➢ Détection des effets indésirables

PROBLEMATIQUE DE LA PHASE II

(suite)

2. Choisir les doses qui seront testées :

➢ Dose minimale active = seuil d’efficacité

➢ Dose maximale tolérée = seuil d’intolérance

➢ Décrire les relations effets-doses entre ces deux bornes

analyse du rapport bénéfice/risque

RELATIONS EFFET-DOSE

.

DME DMT Dose

E

Effet thér max

Effet thér min

Placebo

Effet thérapeutique

Effet indésirable

Empaglifozine (Jardiance)Realtion dose effet sur la glycosurie chez l’homme

PHASE II - METHODES

1. Sélection des patients en fonction de l’objectif thérapeutique :

- critères d’inclusion- critères de non inclusion

2. Définition des critères d’efficacité thérapeutique méthodes de mesure

3. Définition des critères d’étude des effets indésirables

- tolérance clinique- tolérance biologique

PHASE II – METHODES (suite)

4. Choix du protocole de phase II

Impératifs :- Effets limités- Traitements de durée limitée- Etude de plusieurs doses

Protocoles :- Croisé- En groupes parallèles

ESSAI EN GROUPES PARALLELES

D1

D2

D3

D4

P

Effet

Effet

Effet

Effet

Effet

P


AVANTAGES

➢ Durée courte pour chaque patient

➢ Protocole simple

➢ Pas d’effet de report ni d’effet période (1 seule dose/patient)


AVANTAGES(suite)

➢Représentatif de l’effet sur un groupe de patients

➢ Double-insu

➢ Contrôlé versus placebo


INCONVENIENTS

➢ Nombre important de patients (variabilité inter-individuelle)

- durée totale allongée (recrutement)- organisation multicentrique

➢ Pas d’étude des relations individuelles effets – doses (variabilité intra-individuelle)

ESSAI CROISE OU CROSS OVER

1 groupe de patients – 2 traitements (les patients sont « leurs propres témoins »)

Traitement A

Traitement B

A

B

STOP

STOP

ESSAI CROISE OU CROSS OVER avec

répartition aléatoire des doses

ou des périodes

Malade Période 1 Lavage Période 2 Lavage Période3

1 A B Placebo2 Placebo A B3 B Placebo A

4 A B Placebo5 Placebo A B6 B Placebo A

PROTOCOLE D’ESSAI A DOSES

CROISSANTES

Effet Effet Effet Effet

D3

D2

D1

P

ESSAI CROISE - AVANTAGES

➢ Petit nombre de patients (patient = témoin)

car de la variabilité inter-individuelle

➢ Etude relations individuelles Effet-Dose

➢ Relative rapidité

➢ Double-insu possible (si répartition aléatoire)

ESSAI CROISE - INCONVENIENTS

➢ Effet de report (dose/dose) = nécessité de périodes de lavage (wash-out) entre chaque dose ou période

➢ Durée : pour chaque dose, mesure de l’effet à l’équilibre des concentrations (métabolites ?)

➢ Variabilité de l’état du patient : f(temps) donc stabilité de la pathologie

➢ Contraintes d’organisation : mesures au début et àla fin de chaque période de traitement chez tous les patients (pas de donnée manquante)

PHASE II - INTERETS

1. Recherche « rapide » doses efficaces et bien tolérées

élimination des autres doses

2. Nombre de patients relativement réduit

- Temps réduit- Coûts limités

PHASE II – INTERETS

(suite)

3. Possibilité d’études monocentriques

4. Possibilité de multiplier les études selon :- doses- patients sélectionnés- types de protocoles

PHASE II - LIMITES

➢ Effectifs limités de patients

➢ Sélection précise des patients

➢ Durée de traitement limitée

modifications relations effets-doses ou effets-concentrations en traitement prolongé

PHASE II – LIMITES (suite)

4. Si pathologie « instable »

risque d’amélioration ou d’aggravation spontanées

5. Tolérance : valeur prédictive limitée par

- durée brève des traitements- faible nombre de patients

CONCLUSION

EN FIN DE PHASE II

On sait que : médicament efficace et bien toléré dans une gamme de doses limitées (2 à 3 doses)

Etudes réalisées chez un nombre limité de patients traités pendant peu de temps

CONCLUSION (suite)

EN FIN DE PHASE II

On ne sait pas si :

➢ doses sélectionnées actives et bien tolérées pendantlongtemps (6 mois – 1 an) pour les maladies chroniques

➢ effets du médicament similaires chez un grand nombre de patients divers

Situation proche de l’utilisation thérapeutique future

PHASE III – OBJECTIFS

1. Efficacité – tolérance à long terme (essai pivot)

2. Etude des interactions médicamenteuses potentielles

3. Etude dans des groupes particuliers de patients

➢ Efficacité – tolérance chez des sujets âgés

➢ Efficacité – tolérance (et cinétique) :

- insuffisance rénale

- insuffisance hépatique (cirrhose)

➢ Efficacité – tolérance chez l’enfant

4. Essais comparatifs versus médicaments de référence

ESSAI CLINIQUE PIVOT - PHASE III

Efficacité – tolérance à long terme

PRINCIPES GENERAUX

1. But : Obtenir l’AMM pour un médicament : évaluation du bénéfice/risque

2. Objectifs généraux : efficacité-tolérance du médicament

➢ Indication thérapeutique➢ Critères de jugement➢ Population cible➢ Dose thérapeutique➢ Durée optimale de traitement



PRINCIPES GENERAUX

3. Essais contrôlés :

➢ comparer évolution simultanée

➢ groupe de patients traités par le médicament

➢ groupe de patients traités par un comparateur (placebo ou médicament de référence)



PRINCIPES GENERAUX

4. Répartition aléatoire des patients dans chaque groupe : randomisation

5. Définition de l’insu :➢Simple insu, double insu➢PROBE : analyse en aveugle➢Pas d’insu (essai ouvert)

6. Essais de supériorité ou d’équivalence (non infériorité)


DECISIONS PRATIQUES

1. Choix de l’objectif et des critères de jugement

2. Choix des patients : cible thérapeutique

3. Choix des traitements : problème du placebo

4. Durée du traitement

5. Choix du protocole



1. Objectifs et critères de jugement

A. Critères d’efficacité

➢ Critère principal de mesure de l’efficacité : unique ou composite

➢ Critères secondaires d’efficacité➢ Problème du critère de substitution (surrogate

endpoint) :- à la mortalité- au bénéfice clinique

ESSAI CLINIQUE PIVOT DE PHASE III


Objectifs et critères de jugement (suite)

B. Critères de tolérance

➢ Souvent critères secondaires, parfois critère principal

➢ Tolérance clinique :- Effets indésirables graves / non graves- Morbidité / mortalité- Interruption prématurée du traitement

➢ Tolérance biologique : foie, reins, cellules sanguines, glandes endocrines, ECG, EEG, etc.



2. Choix des patients

➢ Définition de la population cible

indication thérapeutique de l’AMM

➢ Critères d’inclusionde non inclusion



3. Choix des traitements

➢ Le nouveau médicament doit être testé : Sous forme galénique définitive (AMM) Aux doses choisies après la phase II

➢ Comparaison au placebo :• Possible en monothérapie si pas de traitement

validé• Si médicament de référence (ne peut être

interrompu) méthode « add-on » :

M + placebo vs M + méd. à tester



4. Durée du traitement :

➢ Dépend de la pathologie

➢ Dans affections chroniques

6 mois ou un an (ou plus)



5. Choix du protocole :

➢ Nombre de sujets à inclure et nombre de centresinvestigateurs à recruter : calcul selon hypothèsede départ : essai de supériorité ou d’équivalence(non infériorité)

➢ Faisabilité (loi de Lasagna)

➢ Organisation de l’essai et problèmes logistiques

PHASE III – ESSAIS CLINIQUES

COMPLEMENTAIRES POUR L’AMM

1. Etudes des interactions médicamenteuses potentielles

➢ En fonction des médicaments associés dans la pathologie

➢ En fonction du métabolisme du médicament

risque d’induction ou d’inhibition des CYP 450


COMPLEMENTAIRES POURL’AMM

2. Etudes dans des groupes particuliers de patients

a. sujets âgés- efficacité-tolérance si pathologie du sujet âgé

ou pathologie chronique- étude pharmacocinétique

b. enfants- étude pharmacocinétique et de recherche de dose- efficacité-tolérance si pathologie de l’enfant- étude de forme galénique adaptée



2. Etudes dans des groupes particuliers de patients (suite)

c. Pathologies particulières

- insuffisance rénale

- insuffisance hépatique (cirrhose)



3. Etudes comparatives efficacité – tolérance versus médicaments de référence

➢ indispensables pour la Transparence

➢essais cliniques en groupes parallèles en monothérapie =médicament nouveau versus médicament de référence

• respect de l’indication AMM• respect des doses AMM• respect de la durée du traitement si validée par AMM



Difficultés des comparaisons s’il existe des médicaments de référence qui ne peuvent être

interrompus (risque vital)

Essais cliniques en « add-on »

PHASE IV :

ETUDES PHARMACO-EPIDEMIOLOGIQUES

ET D’INTERET DE SANTE PUBLIQUE

ETUDES PHARMACO-EPIDEMIOLOGIQUESMETHODES : Différences entre essais cliniques et

études pharmaco-épidémiologiques

ESSAI CLINIQUE ETUDE PHARMACO-EPIDEMIO

1 L’essai vise à confirmer ou infirmer

une hypothèse non encore validée

par l’AMM

1 L’étude vise à documenter la façon

dont le médicament est prescrit,

efficace et toléré

2 Essai prospectif dans des conditions

très strictes définies par un protocole:

critères d’inclusion et de non

inclusion des patients, critère

d’efficacité et objectif principal,

modalités de suivi, etc.

2 Etude prospective ou rétrospective

avec un protocole allégé définissant les

caractéristiques des patients et les

modalités de l’enquête

3 Calcul du nombre de patients selon

puissance statistique de l’essai,

l’hypothèse à démontrer et la

variabilité du critère principal

3 Calcul du nombre de patients selon

l’hypothèse d’incidence d’un effet

recherché, désirable ou indésirable


ESSAI CLINIQUE ETUDE PHARMACO-EPIDEMIO

4 Perte de liberté de prescription et

modification de la relation

thérapeutique médecin-malade

4 Respect de la liberté de prescription et

de la relation thérapeutique médecin-

malade

5 L’avis favorable du CPP doit être

obtenu5 Soumission au CPP (Loi Jardé)

6 Information complète des patients qui

signent un formulaire de

consentement

6 Information des patients sur l’étude et

la constitution d’un fichier informatique

(formulaire de consentement

nécessaire si prélèvement biologique à

visée génétique)

7 Le promoteur de l’essai contracte

une assurance et demande

l’autorisation à l’autorité compétente

(AIRP)

7 Pas de nécessité d’une assurance

particulière ni de demande

d’autorisation

8 Les bordereaux de l’essai sont très

complets et détaillés8 Les fiches de suivi de l’étude sont

allégées et faciles à remplir


ESSAIS CLINIQUES ETUDE PHARMACO-EPIDEMIO

9 Le médicament est mis

gratuitement à disposition des

médecins investigateurs (via

pharmacie hospitalière si essai à

l’hôpital)

9 Le médicament est normalement

prescrit par le médecin et acheté

par le malade en pharmacie

10 Le promoteur (ou un autre

financeur) prend en charge la

totalité des coûts de l’essai

10 Le promoteur ne prend en charge

que les frais de recueil des

éléments de surveillance de

l’étude

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