Sandro Panese UOC Malattie Infettive – AULSS3 Serenissima

Gestione delle infezioni da germi multiresistenti: Durata, switch e de-escalation della terapia

Il sottoscritto Sandro Panese ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario X che negli ultimi due anni ha avuto rapporti diretti di finanziamento con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario con le seguenti modalità - Gilead: support for travel meetings - AbbVie, Gilead, Janssen: consulting fees as scientific advisor and speakers’ honoraria

• Stewardship: – Someone's stewardship of something is the way in

which that person controls or organizes it

Antimicrobial Stewardship

Antimicrobial Stewardship “…the optimal selection, dosage, and duration of antimicrobial treatment that results in the best clinical outcome for the treatment or prevention of infection, with minimal toxicity to the patient and minimal impact on subsequent resistance" Shira Doron, Lisa E. Davidson -Antimicrobial Stewardship: Symposium on Antimicrobial therapy- Mayo Clin. Proc. 2011

"A marriage of Infection Control (Epidemiologist) and Antimicrobial Management (Infectious Diseases specialist) finalized to share the principles of the optimized treatment between the bench to bed side point of view and the hospital-wide vision.“ Schuts EC et al. -Current evidence on hospital antimicrobial stewardship objectives: a systematic review and meta-analysis- www.thelancet.com/infection Vol 16 July 2016

Antimicrobial Stewardship Team

• Infettivologo • Microbiologo • Specialista di reparto (ICU, Ematologia e trapianti et

al.) • Farmacista clinico • Epidemiologo ospedaliero • Specialista dell’infection control

• Strategia antibiotica – Diagnosi microbiologica – scelta antibiotica

• Dosaggio • Associazione • Durata

– Eventuale switch – De-escalation

• Infection control • Formazione/Condivisione

E. coli

K. pneumoniae

Ps. aeruginosa

A. baumannii

MRSA

E. faecalis

E. faecium

K. Pneumoniae res. ai carbapenemi: • 2008 → ~1% • 2015 → 33,5%

Epidemiologia delle resistenze batteriche

Claudio Scarparo Direttore Medico U.O.C di Microbiologia

Azienda ULSS 3 Serenissima, Mestre (VE)

Vademecum per la gestione delle infezioni correlate con le pratiche assistenziali presso l’AULSS 3 SERENISSIMA

ANNO 2018

Microrganismi: Staphylococcus aureus Enterococcus faecium Enterococcus faecalis Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii

MATERIALI NOBILI: Bile Liquido articolare Liquido pericardico Liquido peritoneale Liquido pleurico Liquidi biologici vari Liquido cefalo rachidiano Aspirato tracheale BAL Biopsie Broncoaspirato Catetere arterioso Catetere drenaggio

Catetere tracheale Catetere venoso centrale Catetere vascolare Frammenti tessuto Materiale vario Protesi Protesi vascolare Pus Pus fistola Sangue Sangue CAT Tampone ferita chirurgica Tampone ferita profonda Tampone inserzione CVC

UROCOLTURE

Campioni biologici:

ANNO 2018 DISTRIBUZIONE MIC AULSS 3 EUCAST 2018 Materiali nobili Staphylococcus aureus Pazienti interni

Enterococcus faecalis Materiali nobili ANNO 2018 DISTRIBUZIONE MIC AULSS 3 EUCAST 2018

Pazienti interni

Enterococcus faecium Materiali nobili ANNO 2018 DISTRIBUZIONE MIC AULSS 3 EUCAST 2018

Pazienti interni

Escherichia coli Materiali nobili ANNO 2018 DISTRIBUZIONE MIC AULSS 3 EUCAST 2018

Pazienti interni

Klebsiella pneumoniae Materiali nobili ANNO 2018 DISTRIBUZIONE MIC AULSS 3 EUCAST 2018

Pazienti interni

Pseudomonas aeruginosa Materiali nobili ANNO 2018 DISTRIBUZIONE MIC AULSS 3 EUCAST 2018

Pazienti interni

Acinetobacter baumannii Materiali nobili ANNO 2018 DISTRIBUZIONE MIC AULSS 3 EUCAST 2018

Pazienti interni

• Strategia antibiotica – Diagnosi microbiologica – scelta antibiotica

• Dosaggio • Associazione • Durata

– Eventuale switch – De-escalation

• Infection control • Formazione/Condivisione

GRS: Giannella Risk Score

Possibili fattori di rischio per specifici patogeni multiresistenti e per infezioni sistemiche fungine

• Strategia antibiotica – Diagnosi microbiologica – scelta antibiotica

• Dosaggio • Associazione • Durata

– Eventuale switch – De-escalation

• Infection control • Formazione/Condivisione

HAP-HCAP-VAP 401 pts.

• Strategia antibiotica – Diagnosi microbiologica – scelta antibiotica

• Dosaggio • Associazione • Durata

– Eventuale switch – De-escalation

• Infection control • Formazione/Condivisione

La terapia antibiotica deve essere revisionata criticamente ogni giorno e modificata (con eventuale semplificazione: “de-escalation”) in base all’evoluzione clinica e/o agli esiti delle indagini microbiologiche eseguite 1. sospensione della terapia antibiotica qualora la sintomatologia non sia correlata ad

infezione 2. sospensione della terapia antistafilococcica qualora venga isolato un germe gram

negativo 3. sospensione degli antibiotici anti gram-negativi qualora venga isolato un gram- positivo 4. sostituzione del carbapenemico (ad esempio con piperacillina/tazobactam o

cefalosporina di 3ª generazione) qualora venga isolato un germe sensibile ad altre classi antibiotiche,

5. sostituzione del glicopeptide/daptomicina con oxacillina qualora venga isolato stafilococco aureo meticillino sensibile (altamente consigliata)

6. eventuale sostituzione di echinocandina con fluconazolo se il ceppo di Candida isolato è sensibile agli azolici

De-escalation

MIC: Minima Concentrazione Inibente

Breakpoints

I diametri degli aloni di inibizione o le MIC vengono poi rapportati a valori soglia breakpoint) fissati da alcune Istituzioni scientifiche per le diverse combinazioni microrganismo-antibiotico. Attraverso il confronto con i breakpoint, i risultati ottenuti possono essere tradotti nelle cosiddette: Categorie di Interpretazione • S (sensibile) • I (intermedio) • R (resistente)

Per ogni combinazione microrganismo-antibiotico vengono fissati: • due breakpoint (se sono previste tre categorie di interpretazione:

S-I-R) • un solo breakpoint (se sono previste due categorie di

interpretazione: S-R)

I breakpoint sono fissati in funzione di un complesso insieme di parametri: • microbiologici (es. distribuzione delle MIC o degli aloni di

inibizione dei ceppi selvaggi, cioè privi di meccanismi di resistenza acquisiti)

• farmacologici (es. dosaggio del farmaco terapeuticamente utilizzabile e concentrazioni sieriche ottenibili)

• clinici (es. studi di efficacia clinica).

EUCAST S= sensibile, il livello di attività dell’antibiotico nei confronti del microrganismo è associato ad una elevata probabilità di successo terapeutico

R= resistente, il livello di attività dell’antibiotico nei confronti del microrganismo è associato ad una elevata probabilità di fallimento terapeutico

I=intermedio, il livello di attività dell’antibiotico nei confronti del microrganismo è associato ad un effetto terapeutico incerto. Non è escluso che l’infezione possa essere trattata appropriatamente in distretti corporei in cui il farmaco è attivamente concentrato o utilizzando alti dosaggi

Come interpretare l’antibiogramma?

Se nel referto sono presenti più antibiotici con valori di MIC preceduti dal segno <= significa che la crescita del microrganismo è stata inibita dalla più bassa concentrazione dell’antibiotico testata, pertanto sono da considerare parimenti sensibili indipendentemente dal valore numerico. Un valore di MIC non preceduto da un segno deve essere considerato in relazione alla sua distanza dal “Limite di sensibilità” Esempi:

1 2

La correlazione tra categorie S/I/R e clinica non è assoluta ma dipende da :

1. Effettivo ruolo clinico del microrganismo esaminato

2. Sede dell’infezione e possibilità del farmaco di raggiungerla in concentrazione adeguata

3. Caratteristiche fisiopatologiche del paziente che deve essere trattato

4. Corretto dosaggio e corretta modalità e tempistica di somministrazione anche in relazione alle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche delle molecole

infezione

esame colturale

abg

antibiotico

guarigione

Gli Antibiotici – I Batteri

1) Le terapia antibiotiche INDUCONO resistenze: Batterio sensibileantibioticoresistenza 2) Le terapie antibiotiche SELEZIONANO i batteri : Batteri sensibili e batteri resistentiantibioticoselezione dei batteri resistenti (pressione selettiva) 3) Le terapia antibiotiche FAVORISCONO la colonizzazione

I BATTERI MDR “multidrug resistant”

“I pazienti con infezioni causate da batteri MDR hanno un rischio aumentato di prognosi sfavorevole e un rischio aumentato di morte, necessitano di maggiori risorse anche economiche rispetto ai pazienti con infezioni causate dagli stessi batteri che non presentano però resistenze” “LA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI rende la terapia dei pazienti affetti, difficile, costosa e a volte impossibile”

ANTI MICROBIAL RESISTANCE, Global Report on Surveillance, 2014 WHO

adesione reversibile (sec)

adesione irreversibile (sec-min)

crescita e replicazione

batterica (ore-gg)

produzione esopolimero e

formazione biofilm (ore-gg)

adesione di altri organismi al

biofilm (gg-mesi)

Ciclo di sviluppo di un biofilm

• Il 65-80% delle infezioni è causato da batteri

che crescono in un biofilm

• Tutte le infezioni batteriche associate all’uso di dispositivi medici impiantabili sono da biofilm

• Lenti a contatto • Valvole cardiache • Protesi ortopediche • Cateteri vascolari • Impianti dentali

UN INCUBO PREVEDIBILE

«There is the danger that the ignorant man may easily underdose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant» Sir Alexander Fleming (lettura magistrale in occasione del premio Nobel 1945)

Comparsa delle antibiotico-resistenze

Prescrizioni ed uso Efficacia clinica

ANTIBIOTICO RESISTENZA

INNATA ACQUISITA

Tramite mutazioni

Tramite trasferimento genico

orizzontale di

elementi genici mobili

ANTIBIOTICO-RESISTENZA

CAUSE EFFETTI

Maggiore morbosità

Maggiore mortalità

Ridotta efficacia degli antibiotici

Maggiori costi sanitari

Diffusione ad altri individui

Trasferimento della resistenza ad altri patogeni

SALUTE UMANA Casa

Ospedale Zootecnia

Agricoltura

Consumo 200.000 tonnellate/anno

50% 50%

Fluttuazioni annuali nelle resistenze seguono l’uso stagionale degli antibiotici

1 mese di ritardo tra uso e resistenza

Pz. con isolamento di batteri MDR

• Non trattare mai i pz. colonizzati • Non usare mai la colistina o la fosfomicina in

monoterapia • Nelle infezioni da germi MDR la scelta e le dosi della

TA devono essere basate sulle MIC in rapporto ai breakpoint

• In caso di panresistenza chiedere al laboratorio studi di sinergia in vitro

• I tentativi di decolonizzazione con TA orale protratta non hanno a tutt’oggi dimostrato reale efficacia

• β – lattamasi di classe A: – ESBL (res. a cefalosporine di 3a, β-lattamasi inibitori) – Serina carbapenemasi (res. a tutti i β-lattamici)

• β – lattamasi di classe B: – Metallo β – lattamasi - NDM – VIM (res. a tutti i β – lattamici)

• β – lattamasi di classe C: – AmpC - β – lattamasi (res. a tutte le cefalosporine)

• β – lattamasi di classe D: – Oxacillinasi – OXA23 like, OXA48 (res. a penicillina, parzialmente a

carbapenemici e cefalo)

β - lattamasi

• β – lattamasi di classe A – ESBL: meropenem, imipenem, ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/avibactam,

meropenem/vaborbactam – Serina carbapenemasi (KPC): ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam

• β – lattamasi di classe B – Metallo β – lattamasi (NDM – VIM): aztreonam, aztreonam+ceftazidime/avibactam,

polimixine

• β – lattamasi di classe C – AmpC - β – lattamasi: meropenem o ertapenem, cefepime, chinoloni,

ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam

• β – lattamasi di classe D – Oxacillinasi: ceftazidime/avibactam

• Enterobacteriaceae/Ps. Aeruginosa/A. baumannii pan-resistenti: cefiderocol,

aztreonam/avibactam

β – lattamasi: opzioni terapeutiche

Cprek JB - Treatment Options for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections –

Antimicrob Agents Chemother 2016

…Of the available carbapenems, ertapenem is the most readily hydrolyzed by KPC enzymes. Synergistic bactericidal activity has been

shown in vitro when ertapenem is given in combination with meropenem or doripenem. The proposed mechanism of synergy with ECDCT (ertapenem-containing double-carbapenem therapy) is that by

administering ertapenem with a second carbapenem, beta-lactamase enzymes are consumed by the interaction with ertapenem, allowing the

more active carbapenem to affect the organism…

Cosa c’è di nuovo

• Fosfomicina e.v. → MDR G+/G-, osso, UTI, LRTI, SNC

• Ceftolozano/tazobactam → MDR G-, add., UTI • Meropenem/vaborbactam → MDR G-, UTI • Ceftazidime/avibactam → MDR G-, UTI, add., HAP, VAP

• Ceftobiprolo → MDR G+, CAP • Dalbavancina → MDR G+, ABSSSI • Oritavancina → MDR G+, ABSSSI

Conclusioni

• L’infezione da MDR è spesso l’esito di una somma di fattori su cui non abbiamo possibilità di intervenire

• Possiamo però gestire correttamente il nostro approccio diagnostico/terapeutico al pz.: • non trattare il pz. colonizzato • tempestivi esami colturali • corretta scelta degli antibiotici • adeguata posologia • appropriata de-escalation • provvedimenti contenitivi dell’infezione

A pessimist sees the

difficulty in every

opportunity, an optimist

sees the opportunity in

every difficulty Winston Churchill