ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCMTRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

THUYẾT MINH ĐĂNG KÝĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC SINH VIÊN NĂM 2011

(Thuộc chương trình hỗ trợ sinh viên kỹ sư tài năng tham gia NCKH)

1. TÊN ĐỀ TÀI: Nghiên cứu phản ứng tổng hợp hydrazinocurcuminoid trong dung môi xanh là CO2 siêu tới hạn.

2. MÃ SỐ

3. THỜI GIAN THỰC HIỆN 6 tháng

Từ tháng 7 năm 2010 đến tháng 1 năm 2011

4. CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI (trưởng nhóm sinh viên)Họ và tên:Dương Thị Thùy Dung Mã số sinhviên:60700351Khoa: KT Hóa học Năm học:2010-2011Địa chỉ nhà:171/20 Nguyễn An Ninh Tp Vũng TàuĐiện thoại nhà: Di động: 0909566407 Email:Tantanmu89@gmail.com

5. THẦY/CÔ HƯỚNG DẪNHọ và tên:ThS Phan Thị Hoàng Anh Học vị:Thạc Sĩ Mã số cán bộ:1932Chức danh Khoa học:Khoa, BM:Khoa Hóa, Bộ môn hữu cơ Điện thoạiBM:08386472-

5681Địa chỉ nhà:33/9 Chiêu Anh Các P.5, Q.5, Tp HCM Điện thoại nhà:08

8381658Điện thoại DĐ: 0938010515 Fax: Email:pthanh@hcmut.edu.vn

6. CƠ QUAN CHỦ TRÌTên cơ quan: Trường Đại học Bách khoa - Đại học Quốc gia Tp. HCMĐịa chỉ: 268 Lý Thường Kiệt, Q.10, Tp. Hồ Chí Minh

Điện thoại:8-8652442

Fax: 8-8653823 Email:

khcn@hcmut.edu.vn

7. SINH VIÊN THAM GIA THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

Họ và tên Mã số sinh viên Nội dung nghiên cứu dự kiến được giao Chữ ký

1.

Dương Thị Thùy Dung 60700351Nghiên cứu phản ứng tổng hợp

hydrazinocurcuminoid trong dung môi xanh là CO2 siêu tới hạn.

2.3.4.

8. CƠ QUAN PHỐI HỢP TRONG, NGOÀI NƯỚC VÀ NỘI DUNG PHỐI HỢP

Tên đơn vị trong và ngoài nước Nội dung phối hợp nghiên cứu

Họ và tên người đại diện đơn vị

1.2.3.4.

9. GIỚI THIỆU TỔNG QUAN ĐỀ TÀI:1. Hydrazinocurcuminoid (HC) là 1 dẫn xuất từ curcumin tinh khiết được chiết xuất từ củ nghệ

vàng. HC là 1 chất có khả năng ngăn chăn tiến trình phát triển của tế bào ung thư cao hơn rất nhiều so với curcumin. Vã đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất HC.

Năm2002, J. S. Shim và cộng sự [1] đã tổng hợp một số dẫn xuất hydrazinocurcuminoid (hình 1.1) và hydrazinobenzoylcurcuminoid (hình 1.2).

Hình 1. 1 : Phản ứng tổng hợp hydrazinocurcumin [1]

Hình 1.2: Phản ứng tổng hợp hydrazinobenzoylcurcumin [1]

Kết quả nghiên cứu cho thấy, hydrazocurcurcumin có hoạt tính ức chế tế bào BAEC (bovine

aortic endothelial cell), ngăn chặn tiến trình angiogenesis (một trong các tiến trình phát triển của

ung thư) cao hơn 30 lần so với curcumin (curcumin: IC50=15M). Hydrazinocurcumin có tác

dụng ức chế ngay ở nồng độ nanomolar (hydrazinocurcumin: IC50=520nM) và không gây đầu

độc các tế bào lành khác. Các dẫn xuất hydrazinobenzoylcurcuminoid cũng thể hiện hoạt tính ức

chế sự phát triển tế bào BEAC tốt hơn các curcuminoid ban đầu, nhưng kém hơn so với

hydrazinocurcumin. Ngoài ra, hydrazinocurcumin còn có khả năng ức chế các loại tế bào ung

thư khác như NIH3T3 (fibroblast), Chang... Hình 1.3 thể hiện khả năng gây độc của

hydrazinocurcumin đối với một số dòng tế bào ung thư.

Bảng 1.1: Giá trị IC50 của các dẫn xuất curcuminoid, hydrazinocurcuminoid, hydrazinobenzoyl

curcuminoid đối với tế bào BAEC theo phương pháp MTT [1]

Hoạt chất R1 R2 IC50

Curcuminoids

1

1a

1b

1c

OCH3

OCH3

H

OCH3

H

H

1,5 ± 0,3 x 10-5

2,2 ± 0,5 x 10-5

5,3 ± 0,6 x 10-5

Hydrazino curcuminoids

2

2a

2b

2c

OCH3

OCH3

H

OCH3

H

H

5,2 ± 0,4 x 10-7

1,8 ± 0,3 x 10-6

5,8 ± 0,2 x 10-6

Hydrazinobenzoyl curcuminoids 3a

3b

OCH3

OCH3

OCH3

H

9,3 ± 0,4 x 10-7

2,4 ± 0,1 x 10-6

3 3c H H 8,7 ± 0,2 x 10-6

Hình 1. 3 : Ảnh hưởng của nồng độ hydrazinocurcumin với các chủng tế bào ung thư khác nhau

(theo phương pháp MTT) [1]

Hydrazinocurcumin có khả năng ức chế sự phát triển tế bào BAEC ngay ở nồng độ 1µM (ức chế

70%). Ở nồng độ 1µM, hydrazinocurcumin ức chế ~60% tế bào Chang, ~40% tế bào NIH3T3

[1].

Nhóm nghiên cứu của D. Simoni và cộng sự [2] đã tổng hợp một số dẫn xuất imine của

curcumin (hình 1.4) và nghiên cứu khả năng ức chế sự phát triển các tế bào ung thư đa

kháng thuốc của chúng ở mức độ in vitro.

Hình 1. 4 : Phản ứng tổng hợp một số dẫn xuất imine của curcumin [2]

Kết quả cho thấy dẫn xuất (8) và dẫn xuất (7) có khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư

gan đa kháng thuốc HA22T/VGH, tế bào ung thư vú MCF-7, dòng tế bào ung thư vú đa kháng

thuốc MCF-7R cao hơn curcumin (bảng 1.5). Trong đó, dẫn xuất (8) có khả hủy diệt tế bào ung

thư cao hơn cả [2]

Bảng 1.5: Khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư sau 72 giờ xử lý (theo phương pháp

MTSa) [60]

Hoạt chấtHA22T/VGH MCF-7 MCF7-R

IC50 (M) IC70 (M) IC50 (M) IC70 (M) IC50 (M) IC70 (M)

Curcumin (1)

7

8

17.41.2

12.81.5

5.91.2

24.61.8

18.31.7

8.40.6

29.31.7

13.11.6

7.10.2

51.72.2

23.22.9

9.20.6

26.21.6

12.02.0

9.31.7

46.23.9

24.72.7

12.91.9

(a) MTS: (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium))

Nghiên cứu của C. Selvam và cộng sự [3] cho thấy dẫn xuất hydrazynocurcumin và

isoxazolcurcumin (dẫn xuất (7) hình 1.23) có hoạt tính kháng oxy hóa ở mức độ in vitro

(quét gốc DPPH), ở mức độ tiền in vivo (trên động vật); ức chế cyclooxygenase

(COX1/COX2); kháng viêm cao hơn các curcuminoids tương ứng.

Nghiên cứu của S. Mishra và cộng sự [4] cho thấy pyrazole curcumin và 3-

nitrophenylpyrazole curcumin có khả năng ức chế sự phát triển của Plasmodium

falciparum (ký sinh trùng gây bệnh sốt rét) cao hơn nhiều lần so với curcumin, thể hiện

hoạt tính này ngay ở nồng độ nanomolar.

Bảng 1.6: Hoạt tính kháng ký sinh trùng Plasmodium falciparum [4]

Hoạt chấtCQ-S IC50

µM

CQ-S MIC

µM

CQ-R IC50

µM

CQ-R MIC

µM

Curcumin

3.25±0.6 13.2±1.3 4.21±0.8 14.4±1.6

Hydrazinocurcumin

0.48±0.04 3.9±0.8 0.45±0.07 3.6±0.63

4-florophenylpyrazole curcumin

2.42±0.4 14.3±1.4 2.10±0.36 12.9±1.6

3-nitrophenylpyprazole curcumin

0.87±0.07 4.9±0.7 0.89±0.07 5.1±0.81

IC50: nồng độ hoạt chất để ức chế 50% ký sinh trùng

MIC: nồng độ hoạt chất tối thiểu có thể ức chế ký sinh trùng

CQ-S (chloroquine-sensitive) : ký sinh trùng nhạy với thuốc chloroquine

CQ-R (chloroquine-resistant) : ký sinh trùng kháng thuốc chloroquine

2. Và trong tiến trình tổng hợp HC, phản ứng xảy ra cần sự hỗ trợ của các dung môi hữu cơ. Các dung môi hữu cơ mặc dù hoạt động hiệu quả cho phản ứng nhưng luôn đi kèm theo những vấn đề liên quan đến cháy nổ, độc hại cho mội trường sống và cho con người. Trong bối cảnh đó, CO2 ở trạng thái lỏng hoặc trạng thái siêu tới hạn là 1 trong những môi trường phản ứng được lựa chọn để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thường. Rõ ràng hơn thì việc sử dụng CO2 siêu tới hạn (supercritical CO2- sc CO2) làm dung môi sẽ mang lại những thuận lời sau:

i. Thay thế dung môi hiện tại bằng dung môi xanh hơnii. Cải tiến hiệu suất, độ chọn lọc cho phản ứng, hạn chế đến mức thấp nhất năng lượng sử

dụng.iii. Đồng thời dử dụng CO2 làm tác chất cho phản ứng.

Một số công trình nghiên cứu tổng hợp phản ứng trong dung môi CO2 siêu tới hạn:

Tác giả Ikushima đã nghiên cứu thực hiện phản ứng hydrogen hóa các hợp chất aldehyde bất bão hòa ở vị trí α, β thành các sản phẩm alcohol bất bão hòa trong sc CO2.

Hình 4.13. Các sản phẩm hình thành trong quá trình hydrogen hóa citral Đây là quá trình quan trọng trong sản xuất hóa chất tinh khiết, sản xuất thành phần trong

hương liệu và trong công nghệ dược phẩm. Mặc dù đã có rất nhiều qui trình được sử dụng với các điều kiện khác nhau, vấn đề bảo toàn liên kết đôi C=C trong phản ứng hydrogen hóa chọn lọc vào liên kết đôi C=O vẫn còn gặp nhiều khó khăn. Tác giả đã thực hiện phản ứng của nhiều hợp chất andehyde bất bão hòa khác nhau trong sc CO2 và trong các dung môi thường để so sánh. Kết quả nghiên cứu được giới thiệu ở bảng 2.1. Tác giả kết luận rằng tính chất có một không hai của sc CO2 đã đóng vai trò quan trọng trong việc nâng cao hiệu suất và độ chuyển hóa của phản ứng so với trường hợp sử dụng các dung môi hữu cơ thông thường (5).

Bảng 2.1. Phản ứng hydrogen hóa các hợp chất aldehyde bất bảo hòa trong CO2 siêu tới hạn và trong các dung môi hữu cơ thông thường

Cũng nghiên cứu về phản ứng hydrogen hóa bất đối xứng vào liên kết đôi C=C thực hiện trong sc CO2, tác giả Lyubimov đã tồng hợp hệ ligand bất đối xứng họ carbonranylphosphite chứa các nhóm ortho-, meta-, closo-dodecarboranylHình 2.1aHệ ligand tạo thành được tham phản ứng tạo phức với [Rh(COD)2]BF4 ngay trong quá trình hydrogen hóa bất đối xứng dimethyl itaconate thực hiện trong scCO2.

Hình 2.1bTác hỉa còn thực hiện phản ứng hydrogen hóa trong dung môi dichloromethane nhắm so sánh với phản ứng trong dung môi tới hạn.Kết quả nghiên cứu cho thấy phản ứng đạt độ chuyển hóa 100% sau 17h với hàm lượng xúc tác 1mol% rhodium. Trong khi đó phản ứng thực hiện trong sc CO2với hàm lượng xúc tác 0.5 mol% đạt độ chuyển hóa 100% sau thời gian 2h.(6)

Hình 2.1. Tổng hợp ligand họ carboranylphosphite chứa các nhóm ortho- and meta-closo-dodecarboranyl (a) sử dụng cho phản ứng hydrogen hóa bất đối xứng dimethyl itaconate thực

hiện trong CO2 siêu tới hạn

Nghiên cứu thực hiện phản ứng Heck giữa iodobenzen hoặc bromobenzene với ethylen trong điều kiện 2 pha: pha scCO2 và pha lòng chứa dimethylformamide (DMF)kết hợp với 1 lượng dư amine [7,8]

Khi áp suất CO2 tăng lên, độ chọn lọc của sản phẩm chính styrene tăng 1 cách đáng kể và lớn hơn nhiều so với thực hiện trong dung môi thông thường. Một ưu điểm khác của quá trình là sản phẩm styrene dễ tan trong scCO2 hơn so với các sản phẩm phụ, do đó quà trình phân riêng diễn ra tốt hơn.

Hình 2.2. Phản ứng Heck thực hiện trong điều kiện hai pha CO2 siêu tới hạn kết hợp với pha lỏng

Ngoài ra, một loại phản ứng đóng vòng khác được quan tâm nghiên cứu được thực hiện trong CO2 siêu tới hạn là phản ứng cộng hợp đóng vòng của mesitonitrile oxide với các hợp chất alkene.Sản phẩm của phản ứng được hình thành với hiệu suất cao. Tác giả cũng đã thực hiện thêm phản ứng với các dung môi thông thường khác. Kết quả nghiên cứu cho thấy phản ứng trong scCO2 cho hiệu suất và độ chọn lọc cao hơn, chứng tỏ được ưu điểm của phương pháp CO2 siêu tới hạn.[9]

Bảng 2.2. Phản ứng cộng hợp đóng vòng của mesitonitrile oxide với các hợp chất alkene thực hiện trong CO2 siêu tới hạn

Với những đặc tính ưu việt của dung môi xanh CO2 siêu tới hạn thì việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp dẫn xuất hydrazinocurcumin hứa hẹn sẽ mang lại rất nhiều kết quả tốt, đáng được mong đợi.

Tài liệu tham khảo

1. J. S. Shim et al., Hydrazinocurcumin, a novel synthetic curcumin derivative, is a potent

inhibitor of endothelial cell proliferation, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10, 2987-

2992, 2002.

2. D. Simoni et al., Antitumor effects of curcumin and structurally [beta]-diketone modified

analogs on multidrug resistant cancer cells, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

18, 845-849, 2008.

3. C. Selvam, S. M. Jachak, R. Thilagavathi, A. K. Chakraborti, Design, synthesis,

biological evaluation and molecular docking of curcumin analogues as antioxidant,

cyclooxygenase inhibitory and anti-inflammatory agents, Bioorganic & Medicinal

Chemistry Letters 15, 1793-1797, 2005.

4. S. Mishra, K. Karmodiya, N. Surolia, A. Surolia, Synthesis and exploration of novel

curcumin analogues as anti-malarial agents, Bioorganic & Medicinal Chemistry 16,

2894-2902, 2008.

5. M. Chatterjee, A. Chatterjee, P. Raveendran, Y. Ikushima, 'Hydrogenation of citral in supercritical CO2 using a heterogeneous Ni(II) catalyst', Green Chemistry, 5, 445 (2006).

6. S. E. Lyubimov et al., 'Carboranylphosphites-new effective ligands for rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation of dimethyl itaconate', Tetrahedron Letters, 48, 8217 (2007).

7 F. Alonso, I. P. Beletskaya, M. Yus, 'Non-conventional methodologies for transition-metal catalysed carboncarbon coupling: a critical overview. Part 1: The Heck reaction', �Tetrahedron, 61, 11771 (2005).

8. Y. Kayaki, Y. Noguchi, T. Ikariya, 'Enhanced product selectivity in the Mizoroki-Heck reaction using a supercritical carbon dioxide-liquid biphasic system ', Chemical Communications, 2245 (2000).

9. C. K. Y. Lee et al., 'Nitrile oxide cycloadditions in supercritical carbon dioxide', Chemical Communications, 2622 (2004).

10 MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI

- Nghiên cứu phản ứng tổng hợp dẫn xuất hydrazinocurcumin từ curcumin trong củ nghệ vàng trong CO2 siêu tới hạn

- Đánh giá tinh khả thi của dung môi CO2 siêu tới hạn trong phản ứng tổng hợp dẫn xuất hydrazinocurcumin

11.TÓM TẮT NỘI DUNG CỦA ĐỀ TÀI VÀ QUÁ TRÌNH THỰC HIỆN (ghi thành mục rõ ràng)

Tóm tắt nội dung: Nghiên cứu phản ứng tổng hợp hydrazinocurcuminoid trong dung môi xanh là CO2 siêu tới hạn.

Quá trình thực hiện:- Tìm hiểu các tài liệu có liên quan đến dẫn xuất hydrazinocurcumin, và dung môi xanh CO2 siêu

tới hạn.- Phân lập curcumin từ hỗn hợp curcuminoid.- Khảo sát phản ứng tổng hợp hydrazinocurcumin trong CO2 siêu tới hạn.- Tổng kết, báo cáo

12 SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI (ghi thành mục rõ ràng)

- Sản phẩm là dẫn xuất hydrazinocurcumin và kết quả về tính khả thi trong việc ứng dụng dung môi xanh CO2 siêu tới hạn đối với phản ứng

13 KINH PHÍ THỰC HIỆN ĐỀ TÀITổng kinh phí thực hiện đề tài: 4.900.000 đồng,trong đó từ:

- nguồn trường đồng- các nguồn kinh phí khác đồng

Ngày __ tháng __ năm 200_Chủ nhiệm đề tài

(Ký và ghi rõ họ tên)

Ngày __ tháng __ năm 200_Thầy/Cô hướng dẫn(Ký và ghi rõ họ tên)

Ngày __ tháng __ năm 200_Ban Chủ nhiệm Khoa(Ký và ghi rõ họ tên)

Ngày __ tháng __ năm 200_Ban Giám hiệu

(Ký tên và đóng dấu)KT. HIỆU TRƯỞNGPHÓ HIỆU TRƯỞNG

PGS.TS. Phan Đình Tuấn