www.spisaniemd.bg

Препечатано от Брой 4, Година XVII Септември 2020

DULOXETINE ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ГОЛЯМО ДЕПРЕСИВНО РАЗСТРОЙСТВО И ГЕНЕРАЛИЗИРАНО ТРЕВОЖНО РАЗСТРОЙСТВО

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

Медицински дайджест + Медицината Днес в България

2

ПСИХИАТРИЯ

Препечатано от брой 4, 2020

Duloxetine за лечение на голямо депресивно разстройство и генерализи-рано тревожно разстройство

Инхибиторът на обратното захва-щане на серотонина и норадреналина (serotonin-noradrenaline reuptake in-hibitor - SNRI) duloxetine e ефектив-на и добре толерирана терапев-тична възможност за пациенти-те с голямо депресивно разстрой-ство, а при болните с генерализи-рано тревожно разстройство ме-дикаментът води до бързо подо-бряване на симптомите, подобре-но качество на живот и понижена честота на рецидивите (1-16).

Фармакологични ефектиDuloxetine е открит през 1988

година от Wong и сътрудници и е регистриран за приложение като антидепресант при хора през 2004 година. Важно негово предимство пред останалите лекарствени сред-ства със сходен механизъм на дейст-вие е по-балансираното инхибира-не на обратното захващане на се-ротонина и на норадреналина, което води до значително подобряване на симптомите на депресия.

Поради по-слабия афинитет на duloxetine към останалите рецепто-ри (например мускаринови), прило-жението му е свързано с понижена честота на странични ефекти в срав-нение с другите антидепресанти.

Duloxetine е регистриран в Евро-па, включително в България (www.bda.bg), за лечение на:l голямо депресивно раз-

стройство

l генерализирано тревожно раз-стройство l лечение на диабетна перифер-

на невропатна болка

Фармакокинетика и метаболизъм

Duloxetine се резорбира бързо след перорален прием, като плазме-ните му концентрации се увелича-ват линейно и достигат максимал-ни стойности за около 6 часа. Хра-ната и приемът през нощта пони-жават максималните му плазмени нива, като нощното приложение на дозата показва тенденция за нама-лена степен на абсорбция.

Медикаментът се метаболизира основно в черния дроб чрез цито-хром P450 CYP2D6 и CYP1A2 до неактивни метаболити, които се ек-скретират основно с урината.

Леко нарушената бъбречна функция не оказва значим ефект върху клирънса на duloxetinе, но при чернодробна недостатъчност е нарушен метаболизмът му.

Duloxetine оказва различни ефекти върху чернодробните ензи-ми: инхибира CYP2D6 изоензима в умерена степен, CYP1A2 – в незна-чителна степен и не оказва никакъв ефект върху CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 изоензимите.

Медикаментите, които взаимо-действат с CYP2D6, са предим-но трицикличните антидепресанти, фенотиазини и тип 1C антиарит-мични средства, както и codeine и dextromethorphan. Необходима е повишена предпазливост при при-ложение на duloxetine в комбина-

ция с paroxetine и fluoxetine, които са мощни инхибитори на CYP2D6.

Ефективност при голямо депресивно разстройство

Ефикасността на duloxetine, приложен в дози от 40-120 mg/ден, при пациенти с голямо депресив-но разстройство (major depressive disorder – MDD) е оценeна в крат-косрочни проучвания с периоди на наблюдение от 7 до 9 седмици.

Данните от плацебо-контроли-рано изпитване показват, че ко-гато медикаментът се приложи в доза от 60 mg дневно, той превъз-хожда плацебо по отношение на понижаване на скора от 17-точ-ковата скала за депресия на Ха-милтън* (Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D-17), като ефектът се изявява още на втора-

та седмица.Честотата на постигнат те-

рапевтичен отговор след 8 до 9 седмици, дефиниран като пони-жение с 50% на HAM-D-17 ско-ра, е по-висок при лекуваните с duloxetine, спрямо получавалите плацебо. В различни проучвания честотата на отговор към лече-нието с duloxetine (40-120 mg/ден) варира межу 65 и 77% (2).

Ремисията се дефинира като скор <7 точки от HAM-D-17.

Честотите на постигната ремисия в краткосрочните проучвания са били 43-58%.

Анализът на резултатите от две независими изпитвания показва сигнификантно по-голямо понижа-ване на HAM-D-17 скора още на първата седмица при лекуваните с duloxetine пациенти, в сравнение с получавалите плацебо (3).

В шест изследвания duloxetine е сравняван с други медикаменти. Резултатите показват, че по отно-шение на честотите на постигнат терапевтичен отговор и на ремисия при MDD duloxetine е също толко-ва ефективен, колкото fluoxetine и paroxetine (4).

В едно от проучванията duloxetine, приложен в дози от 80

CMYK МЕДИЦИНСКИ Д стр. 2

3

ПСИХИАТРИЯ

Препечатано от брой 4, 2020

или 120 mg/ден, е показал значи-ма ефикасност на осмата седми-ца, докато терапевтичният ефект на paroxetine 20 mg дневно не се е различавал от този на плацебо (5).

В друго изследване честотата на изява на терапевтичен ефект, дефиниран като понижение от 20% на HAM-D-17 скора, е била 42.6% две седмици след започване на терапията с duloxetine (60 mg/дневно), спрямо 35.2% две седми-ци след началото на лечението с escitalopram (10 mg/ден) (6).

Данните от едно от изпитвания-та с участието на пациенти с MDD, нелекувани преди това с антиде-пресанти, показват, че и duloxetine, и escitalopram ефективно подобря-ват епизодичната памет, но пози-тивният ефект върху работната па-мет, скоростта на обработка на ин-формацията в мозъка и двигател-ните функции е по-силно изразен при получавалите duloxetine (7).

Взети заедно, данните от тези краткосрочни проучвания со-чат, че антидепресивната ефек-тивност на duloxetine е равна на тази на fluoxetine, paroxetine и escitalopram, докато escitalopram е по-ефикасен от duloxetine при на-рушения на съня.

Duloxetine е оценен и в пореди-ца от дългосрочни изпитвания. В 26-седмично проучване с поддър-жащо лечение получавалите ме-дикамента болни с MDD са има-ли по-ниски HAM-D-17 скорове, в сравнение с плацебо-групата (8).

В същото изпитване е установе-но, че при лекуваните с duloxetine (60 mg/ден) времето за настъпване на релапс е било сигнификантно по-продължително, отколкото при плацебо-групата.

Резултатите от 52-седмично проучване показват, че при прие-малите duloxetine (60–120 mg/ден) честотата на рецидивите е била сигнификантно по-ниска, отколко-то при плацебо-групата (9).

Данните от анализ на шест двойно-слепи, плацебо-контроли-рани проучвания с участието на

пациенти с MDD, имащи за цел оценка на връзката межу дозата и терапевтичния отговор, показ-ват, че duloxetine 60 mg дневно е най-ефективната доза за лечение на MDD.

Post-hoc анализът на чети-ри двойно-слепи, плацебо-кон-тролирани проучвания сочи, че duloxetine в доза от 60 mg на ден води до сигнификантно по-силно изразено подобряване на симпто-мите, в сравнение с плацебо, неза-висимо от тежестта на MDD.

Данните от 8-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано про-учване с duloxetine при възрастни пациенти (65-90 години) с MDD показват, че дозата от 60 mg/ден води до сигнификантно по-изра-зено подобрение на когнитивните функции, включително на обуче-нието и на паметта, отколкото пла-цебо. Същата доза на медикамента е била ефективна и при перимено-паузални жени с MDD (10).

Обобщените данни от двой-но-слепи, плацебо-контролира-ни проучвания демонстрират, че duloxetine оказва значително по-голям позитивен ефект, отколко-то плацебо, върху депресивните симптоми при болни с MDD с или без меланхолия.

Ефективност при генерализирано тревожно

разстройствоСимптомите на MDD и на тре-

вожните разстройства се припо-криват в значителна степен. Въ-преки че прецизните патогенетич-ни механизми на тревожността не са изяснени, има данни, че и при депресията, и при тревожността е понижена серотонинергичната функция (11).

Поради тази причина, антиде-пресантите, които увеличават се-ротонинергичната невротрансми-сия, като селективните инхибитори на обратното захващане на серо-тонина (selective serotonin reuptake inhibitors- SSRIs), оказват терапев-тичен ефект при лечението на ня-кои тревожни разстройства.

Ролята на норадреналин при ге-нерализирани тревожни разстрой-ства (generalized anxiety disorder - GAD) не е уточнена, но има много данни, подкрепящи хипотезата, че невротрансмитерът има роля при тези състояния. За норадреналина е демонстрирано, че модулира ак-тивността на определени участъ-ци в мозъка, участващи в проява-та на симптомите на тревожност, като амигдалата и locus coeruleus.

Освен това, повишените нива на 3-метокси-4-хидрофенилгликол (MHPG) – метаболит на норадре-налина и хиперсекрецията на но-радреналин в плазмата и церебро-спиналната течност, се асоциират със състояния на тревожност.

Ефикасността на duloxetine при лечението на GAD е станала обект на изследване на базата на наблю-дението, че медикаментът облекча-ва асоциираните с MDD симптоми на тревожност.

Dunner и сътр. са анализира-ли всички плацебо-контролира-ни проучвания с duloxetine при MDD, но са се фокусирали вър-ху четири изпитвания, в които duloxetine е превъзхождал плаце-бо спрямо първичния показател за ефективност – общия скор от ска-лата на HAM-A (12).

Те стигат до извода, че duloxetine ефективно повлиява широк спек-тър от симптоми, асоциирани с де-пресията, включително настрое-нието, тревожността и соматични-те оплаквания. В частност, те под-чертават, че медикаментът води до бързо облекчаване на симптомите на тревожност.

Проучванията, на които се ба-зира одобрението на duloxetine за приложение при GAD, са двой-но-слепи, плацебо-контролира-ни и включват 100 пациента. Ре-зултатите от тях показват, че duloxetine е по-ефективен от пла-цебо и поне равен по ефектив-ност на venlafaxine XR при тези състояния.

Russell и сътр. съобщават, че те-рапията с duloxetine води не само

CMYK МЕДИЦИНСКИ Д стр. 3

4

ПСИХИАТРИЯ

Препечатано от брой 4, 2020

до намаляване на симптомите на тревожност, но и до редуциране на тежестта на болката и до подобря-ване на всекидневното функциони-ране при възрастни с GAD, стра-дащи от изявена болкова симпто-матика (13).

Обобщените резултати от го-репосочените проучвания, които включват повече от 1100 участни-ци, показват, че duloxetine ефек-тивно понижава тежестта на тре-вожността и подобрява цялостното функциониране и свързаното със здравето качество на живот на бо-лните с GAD.

Резултатите от три краткосроч-ни (10 седмици) плацебо-контро-лирани проучвания показват, че duloxetine (60-120 mg/ден) превъз-хожда плацебо по отношение на понижаване на HAM-A скора.

В едно дългосрочно проучване (26 седмици) с участието на паци-енти с GAD е наблюдавана сигни-фикантно по-ниска честота на ре-лапс при лекуваните с duloxetine, в сравнение с получавалите пла-цебо – честота съответно 13.7% и 41.8%.

Множество анализи на двойно-слепи, плацебо-контролирани про-учвания с duloxetine при лечение-то на GAD сочат, че ранното подо-бряване на симптомите предсказ-ва постигането на терапевтичен

ефект и ремисия. Освен това, при лекуваните с duloxetine се наблю-дава по-голямо подобряване на ка-чеството на живота, спрямо полу-чавалите плацебо (14). (ЗВ)* Скалата за депресия на Хамилтън-17 (HAM-D17) представлява въпросник, включ-ващ 17 показателя, който насочва към наличие-то на депресия или към навлизането в ремисия. Резултат 0-7 съответства на липса на депре-сия; 8-13 – на лека депресия; 14-18 – на умере-но тежка депресия; 19-22 – на средно тежка де-пресия и >23 – на тежка депресия.** Скалата за тревожност на Хамилтън (HAM-A) оценява 14 параметъра, сред които тревожност, страхове, напрежение, безсъние, депресивност, соматични оплаквания. Всеки параметър се оценява по скала от 0 (липсва) до 4 (тежко изразено). Резултат 14-17 съответства на лека тревожност; 18-24 – на средно тежка тревожност и 25-30 – на тежка тревожност.

Използвани източници:1. Muneoka K. Pharmacotherapy of major depres-sive disorder: focus on duloxetine. Clinical Medi-cine: Therapeutics 2009;1:1541-1556 www.imed-pub.com/clinical-medicine-and-therapeutics2. Detke M., Wiltse C., Mallinckrodt C. et al. Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and par-oxetine-controlled trial. Eur Neuropsychophar-macol. 2004;14:457-70 www.journals.elsevier.com/european-neuropsychopharmacology3. Brannan S., Mallinckrodt C., Detke M. et al. Onset of action for duloxetine 60 mg once daily: double-blind, placebo-controlled studies. J Psy-chiatr Res. 2005;39:161-72 www.journals.else-vier.com/journal-of-psychiatric-research4.Goldstein D., Lu Y., Detke M. et al. Dulox-etine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with parox-etine. J Clin Psychopharmacol. 2004;24:389-99 www.journals.lww.com/psychopharmacology/pages/default.aspx5.Perahia D., Wang F., Mallinckrodt C. et al. Du-loxetine in the treatment of major depressive dis-order: a placebo- and paroxetinecontrolled trial. Eur Psychiatry. 2006;21:367–78 www.journals.elsevier.com/european-psychiatry6. Nierenberg A., Greist J., Mallinckrodt C. et

al. Duloxetine versus escitalopram and place-bo in the treatment of patients with major de-pressive disorder: onset of antidepressant ac-tion, a non-inferiority study. Curr Med Res Opin. 2007;23:401-16 www.tandfonline.com/toc/icmo20/current7. Herrera-Guzmán I., Gudayol-Ferré E., Her-rera-Guzmán D. Effects of selective serotonin reuptake and dual serotonergic-noradrenergic reuptake treatments on memory and mental pro-cessing speed in patients with major depres-sive disorder. J Psychiatr Res. 2009;43:855-63 www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022395608002434?via%3Dihub8. Perahia D., Gilaberte I., Wang F. et al. Du-loxetine in the prevention of relapse of major depressive disorder: double-blind placebo-con-trolled study. Br J Psychiatry 2006;188:346–53 www.cambridge.org/core/journals/the-british-journal-of-psychiatry9. Perahia D., Maina G., Thase M. et al. Dulox-etine in the prevention of depressive recurrences: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009;70:706-16 www.ascpp.org/resources/psychiatry-resource/jour-nal-of-clinical-psychiatry10. Burt V., Wohlreich M., Mallinckrodt C. et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder in women ages 40 to 55 years. Psycho-somatics. 2005;46:345–54 www.journals.elsevi-er.com/psychosomatics11. De Berardis D., Serroni N., Carano A. et al. The role of duloxetine in the treatment of anxi-ety disorders. Neuropsychiatric Disease and Treat-ment 2008;4(5):929-935 www.dovepress.com/neuropsychiatric-disease-and-treatment-journal12. Dunner D., Goldstein D., Mallinckrodt C. et al. Duloxetine in treatment of anxiety symp-toms associated with depression. Depress Anxi-ety 2003; 18:53–61 www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1296417113. Russell J., Weisberg R., Fava M., et al. Ef-ficacy of duloxetine in the treatment of gener-alized anxiety disorder in patients with clinical-ly signifi cant pain symptoms. Depress Anxiety, 2008; 25 (7):Е1-11 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/da.20337 14. Pollack M., Endicott J., Liebowitz M., et al. Examining quality of life in patients with gener-alized anxiety disorder: clinical relevance and re-sponse to duloxetine treatment. J Psychiatr Res. 2008;42:1042–9 www.sciencedirect.com/sci-ence/article/abs/pii/S0022395607001938

Издава Агенция protos, ООДтел. 02/8220418, www.spisaniemd.bg

CMYK МЕДИЦИНСКИ Д стр. 4

5

ПСИХИАТРИЯ

Препечатано от брой 4, 2020

CMYK МЕДИЦИНСКИ Д стр. 5