Torino 08 Aprile 2014

Simona Di Mario, Serv. Assistenza

Distrettuale, Medicina Generale, pianificazione e Sviluppo dei Servizi Sanitari

Due vaccini, due prevenzioni?

Piano dell’incontro

- Vaccini in Italia

- Dati della letteratura

- Efficacia contro cervicocarcinoma

- Problema dell’eterogeneità e della mancanza

dei dati

- Significato della risposta immune

- Vaccini nei pazienti HIV+

- Efficacia contro i condilomi

- Difficile decidere quando si è sotto pressione

- Quale conclusione?

Gardasil®Quadrivalente (Sanofi Pasteur MSD) contro HPV 6/11/16/18

Tre dosi a tempo 0, 2 e 6 mesi

A breve (?) due dosi a tempo 0, 6 mesi nelle ragazze 9-13 aa

Cervarix®Bivalente (GSK) contro HPV 16/18

Tre dosi a tempo 0, 1 e 6 mesi

Da 21/11/2013 Due dosi a tempo 0, 6 mesi nelle ragazze 9-14 aa

Due vaccini in commercio dal 2007

Differiscono anche per il tipo di adiuvante

http://www.epicentro.iss.it/problemi/hpv/pdf/HPV_30-06-2013.pdf

Giugno 2008

Giugno 2013

Vaccini offerti nelle regioni

Efficacia dei due vaccini

Stessa efficacia contro

cervicocarcinoma?

Vaccino

bivalente

Vaccino

quadrivalente

Studi disponibili, bivalente

GSK Lancet 2009; 374:1975-1985

Lehtinen Lancet Oncol 2012;13:89-99

Konno Int J Gynecol Cancer 2010;20:847-55

1. Harper (2001)

1.000 donne

follow up medio 5.9 aa

2. PATRICIA (2004-2005)

18.000 donne

follow up medio 4 aa

3. Konno (2006)

1.000 donne

follow up medio 14 mesi

Studi disponibili, quadrivalente

Muñoz J Natl Cancer Inst 2010;102:325-339

2. FUTURE II (2002-2003)

12.000 donne

follow up medio 3.6 aa

1. FUTURE I (2001-2003)

5.000 donne

follow up medio 3.6 aa

Follow-up più lunghi, piccoli sottogruppi

436 ragazze

Brasile

Roteli-Martins Hum Vacc Imm 2012;83:390-7

Luna J. PLoS One. 2013 Dec 31;8(12):e83431

1335 donne (25-50 aa)

Colombia, no placebo

Follow-up più lunghi, VERI

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00092534?term=NCT00092534&rank=1

Lehtinen M et al. Int J STD AIDS 2006;17:517-21

FUTURE II (NCT00092534): second extension study, V501-015-20

effectiveness, immunogenicity and safety of GARDASIL™,

10-14 years. Subjects from Denmark, Iceland, Norway and

Sweden: safety and effectiveness will be assessed by registry-

based follow-up. Immunogenicity will be assessed by serological

testing at approximately Year 5 and Year 10 of the V501-015-20

extension, respectively.

2020

Efficacia, popolazione considerata

TVC naïve

almeno una dose di vaccino + all’arruolamento

i. citologia normale

ii. HPV DNA negativo per 14 tipi HPV oncogeno

iii. sieronegative per HPV 16 and 18

Le naïve sono le più simili alla popolazione target

ADOLESCENTI DI 12 ANNI

Efficacia contro i CIN2+ nelle naïve

65% (54; 74)

58% (35; 72)

Efficacia vaccinale

43% (23; 57)

Di Mario S. et al. submitted

Efficacia contro i CIN3+ nelle naïve

93% (77; 98)

78% (<0; 97)

Efficacia vaccinale

43% (12; 63)

Di Mario S. et al. submitted

Eterogeneità dovuta a…

Vera differenza fra i vaccini?

Diverse popolazioni studiate nei trials?

Come scegliere fra i due

vaccini?

Pooling dei risultati

Abbiamo 5 RCTs, di cui 3 numerosi

Riusciamo a metanalizzare solo pochi esiti

- Come fare una comparazione?

- Ruolo delle agenzie regolatorie

Pochi risultati

comparabili

EMA, fine 2012

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/12/W

C500135841.pdf

PLoS riprende l’argomento

Vedula S et al. PLoS Med 2013;10:e1001378

Editors. PLoS Med 2013;10:e1001379

Iniziativa del BMJ

http://www.bmj.com/open-data

BMJ

Godlee F. BMJ 2012;345:e7304; Godlee F. BMJ 2012;345:e7888

Da Gennaio 2013 non pubblicherà trial i cui dati non

siano messi a disposizione dei ricercatori

Differenze fra i vaccini

Malagón T, et al. Lancet Infect Dis 2012;12:781-9

Metanalisi del FUTURE e del PATRICIA

Il bivalente sembra più efficace del

quadrivalente contro HPV 31, 33 e 45, ma:

• differenze non significative

• forse dovute a differente disegno dei trial

L’efficacia inoltre sembra svanire nel tempo

Più dati sono necessari

Potrebbe dipendere dalle popolazioni

Safaeian M, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1547-54

Nel FUTURE e nel PATRICIA due diversi

metodi per identificare e dosare gli

anticorpi sono stati usati la definizione

di naïve potrebbe differire

Quadrivalente cLIA (competitive Luminex

immunoassay)

Bivalente ELISA (enzyme-linked

immunoassay)

Fanno i due dosaggi su donne non

vaccinate del CVT e li comparano con un

terzo: SEAP-NA secreted alkaline

phosphatase neutralization assay

• 75.2% dei campioni erano negativi per entrambi

• 7.2% erano positivi ad entrambi

• 17.7% erano ELISA+ e cLIA -

Safaeian M, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1547-54

Differenze fra i vaccini

Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825

RCT in due città inglesi

96 ragazze 12-15 aa ricevono bivalente

102 il quadrivalente

Si dosano nel sangue gli anticorpi

neutralizzanti 1 mese dopo ogni dose e a

1 anno dalla prima e a 7 mesi nelle

secrezioni vaginali

Il campione è metà di quello pianificato.

Un quarto delle arruolate fornisce il

tampone vaginale

Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825

Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825

1. Controllo di qualità/stabilità dei vaccini

2. Bridging studies - estensione approvazione

3. Durata protezione

4. Correlato clinico

5. Comparazione fra vaccini in assenza di head to head trials

La risposta immunitaria

È importante?

Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71

Le tre metodiche

Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71

Però…

Una domanda cruciale è se un vaccino più

immunogenico è anche necessariamente un

vaccino più efficace…

….Dal momento che non è stato stabilito una

correlazione fra immunità e protezione clinica

per questi vaccini , non conosciamo il livello

minimo di anticorpi necessari per conferire una

solida protezione e non sappiamo se più elevati

livelli conferiranno una protezione più duratura

Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71

La RER a fine 2012 con DGR 1702/2012

«prevede la vaccinazione gratuita nelle persone

a rischio aumentato in quanto HIV positive, su

richiesta delle stesse, o di chi esercita la tutela in caso

di minore, con i limiti di età previsti dalla scheda tecnica,

cioè da 9 a 26 anni nei maschi e da 9 a 45

nelle femmine»

Circa 2700 nuovi casi dal 2006 al 2012 (70% maschi,

75% italiani, fascia di età più rappresentata 30-49 aa)

Parentesi (breve) su vaccino e HIV

http://www.saluter.it/documentazione/rapporti/hiv_rer_2013.pdf

PERCHÉ?

Se si decide in base all’immunità…

Denny L, et al. Vaccine 2013;31:5745-53

Kahn JA, et al. Clin Inf Dis2013;57:735-44

Bivalente, tre dosi, Sud

Africa, 120 donne HIV+

asintomatiche

randomizzate alla

vaccinazione

Quadrivalente, tre dosi,

USA e Porto Rico, 99

donne HIV+ con o senza

terapia antiretrovirale

vaccinate e controllo

storico 267 donne HIV-

vaccinate

EMA approva il Cervarix in due dosi

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/000721/WC500024632.pdf

240 ragazze

9-14 anni txt. e 239

controlli

Quindi…

Abbiamo ancora dubbi ma il bivalente potrebbe avere maggiore efficacia contro il

cervicocarcinoma

Sicuramente il quadrivalente ha elevata

efficacia contro i condilomi genitali

Impatto in Australia del quadrivalente

Fairley CK, et al. Sex Transm Infect 2009;85:499-502

Sempre in Australia

Due survey telefoniche donne 18-39 anni

2001: 4874 donne (baseline) 2011: 2394 donne

Liu B, et al. Sex Transm Infect 2014; Feb 25 Epub ahead of print

STI Popolazioni Anni n/N OR aggiustata

HPV Target della

vaccinazione

2001 101/23850.59 (0.39, 0.89)

2011 45/1845

Non target della

vaccinazione

2001 152/2477

1.64 (1.05, 2.54)2011 43/518

Chlamydia Target dello screening 2001 28/10731.97 (1.15, 3.37)

2011 46/928

Non target dello

screening

2001 164/3784

1.30 (0.93, 1.82)2011 81/1445

Un risultato inatteso

PH segnala che dall’inizio della campagna

vaccinale riduzione del 21% delle nuove

diagnosi di condilomi nelle under 19.

Post-hoc analisi dei dati del PATRICIA

(infezione persistente-6M-PCR dei tipi a

basso rischio, non dati clinici)

VE 34.5% (11.3, 51.8) for HPV-6/11

VE 34.9% (9.1, 53.7) for HPV-6

VE 30.3% (−45.0, 67.5) for HPV-11

VE 49.5% (21.0, 68.3) for HPV-74

Condilomi o tumori?

Che cosa ci interessa

prevenire?

Rossi Tumori 2013;99:416-24;

http://www.epicentro.iss.it/temi/tumori/TumoriPoliticheSanitarie.asp

2012

Nuovi casi 1515

Incidenza 4/100mila

N° morti 697

Mortalità 1.5/100mila

2006

Nuovi casi 3500

Incidenza 10/100mila

N° morti 1000

Mortalità 2/100mila

Rothman SM, Rothman DJ. JAMA 2009;302:781-6

…i messaggi e i metodi con i quali i

vaccini […anti HPV…] sono stati

commercializzati presentano una sfida

importante per l’attività dei

professionisti e la professionalità dei

medici. Scegliendo come target del

vaccino il cervicocarcinoma, l’aspetto

della trasmissione sessuale dell’HPV è

stato minimizzato, la minaccia del

cervicocarcinoma verso le adolescenti

è stato ingigantito, e i gruppi più a

rischio praticamente ignorati

Mello Am J Public Health 2012;102:893–898

Tomljenovic Am J Public Health 2012;102:e13-4

…l’esempio della vaccinazione anti

HPV suggerisce che c’è una relazione

simbiotica fra le ditte di vaccini e chi, a

livello di governo, decide le politiche di

salute.

Le ditte dipendono dai decisori per

stimolare la domanda, finanziare e

distribuire il vaccino… i decisori, a loro

volta, dipendono largamente dalle ditte

per ricevere informazioni, soprattutto in

caso di scarse risorse (competenze e

personale)…

Saremo in grado di fare meglio nel futuro?

Due prove ci attendono

VARICELLA

ROTAVIRUS

Non conclusioni