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Drug Induced Liver Injury DILI
Liliana Mendes
Doutora em Gastroenterologia USP – Sp
Supervisora do PRM de Hepatologia
HBDF – Brasília - DF
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• Palestras técnico científicas para a SBH e FBG e eventos patrocinados pelas industrias
• Participação como convidado em eventos médicos de Hepatologia e Gastroenterologia
• Organização de eventos médicos patrocinados pelas industrias sobre Hepatologia
Declaração de conflito de interesse em relação a hepatite C
Resolução RDC 96/2008 da ANVISA
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Definição de DILI
Sinais e sintomas de lesão hepática após uso de
XENOBIÓTICO
SUBSTÂNCIAS ATIVAS
FARMACOLOGICAMENTE ENDOCRINOLOGICAMENTE
TOXOCOLOGICAMENTE
Licata A. Eur J Intern Med. 38:9-16, 2016
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10% de mortalidade nos casos de elevação intensa
de ALT e icterícia
Kaplowitz N. Nat Rev Drug Discov 2005, 4: 489-499
0,1-3% das internações hospitalares
600 Tx hepáticos ao ano (EUA)
Dig Dis Sci 2007, 52: 2463-71
DILI - Introdução
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DILI - Mecanismos
Toxicidade mitocondrial Injuria direta ou
indireta aos hepatócitos Modulação de ezimas
metabolizadoras Transportadores de
drogas Inibição do Bile Salt
Export Pump (BSEP) Modulação de reações
imunes (idiossincrasia) Acetilação de histonas
DILI colestática
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idiossincrasia Intrínseca
Tipos de lesão - DILI
Acetaminofen
46% das causas de ALF nos EUA
Fatores correlacionados: Sexo feminino
Asiaticos Alcool
Infecções
Liverdetox database http://livertox.nih.gov
Drug Induced Liver Injury Network, http://www.dilin.org
Fontana RJ et al. Gastroenterology. 2014;147(1):96-108
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Intrinseca - Presumivel - Período de latência (horas a dias) - Bastante consistente em modelos
de pessoa a pessoa e animais - ALT AST: 8 a 500 x acima do normal - FA menos elevada - Geralmente a droga é retirada do
uso clínico
hepatotoxicidade em grandes doses: acetaminofen, sulfato de ferro Dose-Efeito conhecido (etanol,
tetraciclina, L-asparaginase
Idiossincrasia - Não presumivel - Período de latência variáveis (1-3 m) - Especie específica não reprodutível
em modelos animais - Doses > 50 mg ao dia são mais
provaveis de causar DILI comparado com doses < 10 mg
Tipos de lesão - DILI
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Genético • Etnia e Sexo • Comorbidade • alelos HLA • Polimorfismos • variações mitocondriais Metabólicos • Alteração no transporte de medicamentos e clareamento • Erros do processo de desintoxicação • Inibições enzimáticas • idade Fatores do Composto
• Peso molecular • dose • Estrutura química • Lipofilicidade
AACN Advanced Critical Care Volume 27, Number 4, pp. 430-440© 2016
Fatores do hospedeiro Fatores ambientais • co-infecção viral (Epstein-Barr, hepatite B e C, HIV) • Produtos de estresse mitocondrial • Co-prescrição de imunomoduladores • Consumo de álcool
Causas
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DILI – Critério cronológico Quando suspeitar?
• Intervalo entre o início do tratamento e injúria hepática : 1 semana a 3 meses • Regressão das anormalidades hepáticas após o desmame do
tratamento • Recidiva de anormalidades após administração acidental da
droga
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DILI – Critério clínico Quando suspeitar?
Afastar: - Hepatopatia prévia - Abuso de álcool - Hepatites virais hepatotrópicas e não hepatotrópicas - Obstrução biliar - Hepatopatias autoimunes ou metabólicas
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ALT >2N ou
ALT > 5
FA
FA > 2N ou
ALT < 2
FA
ALT : 2-5
FA
HEPATOCELULAR COLESTÁTICA MISTA
Classificação De DILI de Acordo Com Laboratório
International Consensus Meeting 1990
Estudos prospectivos: DILI colestática ou mista Incidencia annual por 100.000 habitantes
França : DILI 13,9+2,4 COL-mix 6,5 estudo de população
(Sogro et al, Hepatology 2002)
Islândia: DILI 19,1 COL –Mix: 11,1 estudo de população (Bjomsson et al, Gastroenterology, 2013)
Espanha: DILI 3,42 Col -Mix 1,1 estudo de registro
(Andrade et al, Gastroenterology, 2005)
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AACN Advanced Critical CareVolume 27, Number 4, pp. 430-440 2016
Enzimas hepáticas anormais
Historia com revisão de suplementos, chás e medicamentos
Calcular valor R=> AST ou ALT : FA (VMN)
R > 5 Hepatocelular
R entre 2- 5 Mista
R < 2 colestase
1a. Linha Excluir hepatites virais por VHA, VHB< VHC, HAI,
US abdome
2a. Linha Excluir dç wilson, outros virus (VHE, CMV, EB)
Considerar biópsia hepática
1a. imagem US abdome
2a. Linha CPRNM – CPRE Auto anticorpos para CBP
Considerar biópsia hepática
Exclusão de lesões não DILI Uso do Liver Tox
Julgar possibilidade de DILI Consultar expert
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Walkins, Hepatology 2008, 48, 1680
Niveis de gravidade - DILI
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Toxicologic Pathology, 2005, 33: 155-164
DILI – RUCAM Russel Uclaf Causality Assestment Method
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DILI - fenótipos
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A DHGNA – EHNA pré existente confunde o diagnóstico de DILI?
- Sugerir DILI hepatocelular se ALT > 10x VN - Outros fenótipos de DILI (colestática ou mista não são
compatíveis com piora espontânea da DHGNA
Cirrose requer individualização para acessar causalidade:
- ALT > 5 x VN pode estar ausente - RUCAM não ajuda neste contexto
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Liver tree – EASL –ILC 2018 DILI
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Drogas COM e SEM potencial efeito
retardado
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Hepatotoxicidade pelo Acetaminofen • Normalmente metabolizado por glucoronidação e sulfatação: - N-hidroxilação (CYP2E1) N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI) NAPQI depurado pela glutationa • Overdose usualmente > 7-10 g em não alcoolistas Depleção de glutation Aumento NAPQI hepatotoxicidade TRATAMENTO: IPECAC Se ingestão < 4 h N-acetilcisteina Aumenta nivel de glutation
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Hepatotoxicidade por Isoniazida Mecanismos:
• Metabolitos reativos • Imunoalergia (HLA DQB1*0201)
• Lesão mitocondrial • Inibição da histona deacetilase
• Se apresenta insidiosamente 4-6 meses após
Amoxicilina-clavulanato Injuria imunoalergica: Classes 1 & 2 HLA DQB1*0602 *1501 Hepatite colestática semanas após a primeira dose
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Nitrofurantoína • Injuria hepática é comum em mulheres (uso> 6 meses) • Elevadas transaminases, HLA-B8 e FAN usualmente +
Esteroides (anabólicos, tamoxifen, glicocorticoides) • Injuria colestática • Injuria canalicular
• Risco aumenta com a maior exposição e se apresenta dentro de duas semanas
• Eosinofilia, transaminases entre 500-1000UI L • Mecanismos: metabolitos reativos e autoantigenos
• Prognóstico ruim : idade > 40anos, obesidade e INR largo
Halotano
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Ervas e suplementos
• 9-14% dos casos de DILI no Ocidente • Exposição longa antes da DILI • 42% nos EUA usam como terapia alternativa
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Tratamento do DILI
• Descontinuar a droga na maioria dos casos traz a resolução espontânea
• N-Acetilcisteina: lesões por acetaminofen • Transplante hepático • Uso limitado ou experimental: - Carnitina IV lesão por Valproato - AUDC colestase - Corticoide para casos de hiperssensibilidade - Plasmaferese