DROGAS NEFROTÓXICAS 3. 2. 1. Antibióticos y Otros Agentes Antiinfecciosos 3. 2. 1. 1. Beta-Lactámicos Clásicamente éste es el grupo de fármacos que representa la causa más frecuente de nefritis túbulo-intersticial aguda (NTIA) por hipersensibilidad.  Entre los agentes responsables destaca la meticilina, que produce insuficiencia renal hasta en un 17 % de los casos que reciben tratamiento.  Se han descritos casos de NTIA con la mayoría de las penicilinas y las cefalosporinas, aunque su frecuencia es sensiblemente menor que con la meticilina. Aparece más frecuentemente en adultos jóvenes afectando más a hombres que a mujeres, con una relación 2-3:1.  La mayoría de los casos mejoran al suspender el antibiótico, aunque en algunas ocasiones puede quedar como secuela una lesión renal permanente.  Los contactos posteriores con éstos fármacos pueden producir un empeoramiento o incluso recidivas del proceso.  La utilidad de los cortico-esteroides es dudosa. 3. 2. 1. 2. Aminoglucósidos La incidencia de nefrotoxicidad por aminoglucósidos ha aumentado de forma progresiva desde su introducción en 1969, en que se estableció en un 2-3 % de los casos, hasta la actualidad, cifrándose en 1993 hasta en un 20 %. Los aminoglucósidos se acumulan a nivel de la corteza renal, concretamente en las células tubulares proximales, eliminándose lentamente durante un período de unos 10-20 días.  Penetran en el interior celular, activando a las fosfolipasas lisosomiales, produciendo acúmulo intracelular de fosfolípidos llamados cuerpos mieloides.  La vacuolización citoplasmática y el edema mitocondrial preceden a la muerte celular.  Otros mecanismos de lesión renal se han descrito con la gentamicina, que induce una disminución del GFR y un aumento de las resistencias vasculares sin muchas alteraciones histopatológicas. Se han descrito una serie de factores que favorecen o predisponen a la nefrotoxicidad por aminoglucósidos entre los que podemos destacar: la hipovolemia, la sepsis, una edad avanzada, una insuficiencia renal previa, la duración del tratamiento y un determinado método de administración.  Numerosos estudios han demostrado la eficacia y seguridad de la administración de los aminoglucósidos en una sola dosis diaria, debido a que la captación a nivel cortical es saturable, por lo que la acumulación renal total es menor.  Otro factor de riesgo frecuente es la administración conjunta con otros agentes nefrotóxicos .  La combinación con penicilinas y cefalosporinas no parece aumentar la nefrotoxicidad.  La vancomicina aislada es asociada con mínimos efectos nefrotóxicos, pero en combinación con aminoglucósidos aumenta la incidencia hasta un 35 % de pacientes. Numerosos estudios han demostrado que la tobramicina y la amikacina son menos nefrotóxicas que la gentamicina, posiblemente en relación con su menor acumulación.  Además, la amikacina produce menos alteraciones histopatológicas y fosfolipidosis por lo que teoricamente es menos nefrotóxica,. Como hallazgos clínicos de nefrotoxicidad por aminoglucósidos podemos encontrar discreta elevación de creatinina sérica (1-3 mgr/dl) a los 5-10 días de iniciar el tratamiento, una FRA no oligúrica, la aparición en orina de proteínas de bajo peso molecular y las pérdidas renales de Mg ++ y K+.  Generalmente la recuperación se produce a los pocos días de retirar el fármaco. Para la prevención de su nefrotoxicidad es importante recalcar que ésta está directamente relacionada con la dosis y la duración del tratamiento; por tanto, se debe evitar en lo posible la utilización prolongada de estos agentes.  Si su administración es

necesaria, se debe mantener una adecuada hidratación del paciente, evitar la administración conjunta con otros agentes nefrotóxicos, vigilar los  niveles de creatinina sérica y, si es posible, medir las concentraciones máximas y mínimas de estos antibióticos en sangre, ajustando su dosis.  3. 2. 1. 3. Rifampicina La rifampicina produce un cuadro de NTIA, que fue descrito inicialmente con su uso para la tuberculosis.  Aunque ha sido relacionado con su uso intermitente en el tratamiento , también ha sido descrito en tratamientos continuos Las manifestaciones clínicas que aparecen, difieren según el modo de administración; así en los tratamientos discontinuos la clínica suele ser florida con escalofríos, fiebre, mialgias, coluria, cefaleas y erupción cutánea.  En la administración continua aparecen alteraciones tubulares como la diabetes insípida y otras.  En los casos de clínica florida la oliguria es frecuente y casi dos terceras partes de los pacientes requieren diálisis.   La recuperación de la función renal tras la retirada de la droga, suele ser lo habitual. En los pacientes que reciben tratamiento con éste antibiótico, se deben evitar por tanto, las interrupciones de su administración y realizar controles periódicos de creatinina sérica, sobre todo en los tres primeros meses de tratamiento que es cuando más frecuentemente se producen las alteraciones. 3. 2. 1. 4. Vancomicina La vancomicina es un antibiótico muy efectivo para el tratamiento de las infecciones por gérmenes gram-positivos, fundamentalmente para las producidas por estafilococos meticilin-resistentes, estafilococos coagulasa negativos y las enterocolitis por Clostridium dificille. El mecanismo de lesión no es bien conocido, pero pudiera deberse a que la vancomicina alterara el transporte de cationes orgánicos a través de la membrana basolateral renal. Cuando es administrada como único fármaco, se han descrito efectos nefrotóxicos hasta en un 5 % de casos.  Cuando se asocia a otros agentes nefrotóxicos  se eleva la incidencia de nefrotoxicidad, llegando hasta  un 35 %, cuando se administra junto a los aminoglucósidos. 3. 2. 1. 5. Sulfamidas En los últimos años, el uso de altas dosis de este grupo de antibióticos para el tratamiento de infecciones oportunistas relacionadas con la infección por el virus de inmunodeficiencia humana y el SIDA (VIH / SIDA), ha producido un aumento en la frecuencia de aparición de efectos tóxicos renales.  El mecanismo principal de nefrotoxicidad es la NTIA, aunque cuando la orina es ácida (pH < 5.5), muchos de estos agentes pueden precipitar produciendo nefropatía por obstrucción intratubular.  Para prevenirlo, debemos hidratar adecuadamente al paciente y alcalinizar su orina. 3. 2. 1. 6. Anfotericina La anfotericina B  (A-B) es un antibiótico poliénico muy eficaz para el tratamiento de las micosis.  En los últimos años se ha producido un aumento importante en las infecciones causadas por hongos en los pacientes con VIH / SIDA, trasplantados y en aquellos que han recibido tratamiento prolongado con antibióticos de amplio espectro. La nefrotoxicidad de la A-B se produce por un incremento de la permeabilidad celular a nivel de la membrana plasmática y por una hipoperfusión asociada a una vasoconstricción renal.  Las manifestaciones clínicas iniciales se producen a nivel del túbulo distal con alteración de la capacidad de concentración de la orina, una acidosis tubular distal y la pérdida de Mg++ y K+.  En estudios experimentales, se ha comprobado que la administración prolongada de A-B produce lesión a nivel medular renal que parece estar relacionada con un estado de hipoxia.  Habitualmente, en casi

todos los pacientes que reciben este fármaco, se observa una elevación de los niveles de creatinina sérica, que se suele normalizar al disminuir la dosis o al suprimir el fármaco. El principal factor predisponente a su nefrotoxicidad es la hipovolemia, por lo que se precisa una correcta hidratación del paciente durante su administración. 3. 2. 1. 7. Pentamidina La pentamidina es un agente activo frente al Pneumocystis carinii. Habitualmente este medicamento requiere administración intravenosa para el tratamiento de la neumonía producida por este gérmen, produciendo efectos nefrotóxicos en un 25 - 65 % de los casos.  Cuando se administra en forma de nebulizador la nefrotoxicidad se da pocas veces. Al igual que los aminoglucósidos, la pentamidina se acumula a nivel renal tras varias dosis.  Aunque el mecanismo de toxicidad no es totalmente conocido, sí se ha comprobado su efecto tóxico a nivel tubular.  Produce elevación de los niveles de creatinina y pérdidas renales de Ca++, K+ y Mg++. El uso simultáneo con anfotericina potencia sus efectos nefrotóxicos . 3. 2. 1. 8. Antivirales 3.2.1.8.1. Aciclovir Agente antiviral utilizado en el tratamiento de las infecciones por Herpesviridae.  Se excreta por la filtración glomerular y la secreción tubular.  Debido a su escasa solubilidad en orina, puede producir precipitados intraluminales que obstruyen el flujo urinario.  Se han observado áreas de inflamación intersticial adyacentes a las zonas de obstrucción. Generalmente produce FRA no oligúrica acompañada de náuseas, dolor lumbar y hematuria.  Tras la retirada del fármaco, suele normalizarse la función renal.  La hipovolemia es un importante factor predisponente. El ganciclovir es un agente antiviral, relacionado estructuralmente con el aciclovir, que se utiliza para el tratamiento de la coriorretinitis producida por el citomegalovirus.  No se han descrito efectos nefrotóxicos con este fármaco. 3.2.1.8.2. Foscarnet Es un fármaco inhibidor de las enzimas DNA-polimerasa, RNA-polimerasa y transcriptasa inversa, se utiliza para el tratamiento de las infecciones causadas por citomegalovirus.  Se han descrito efectos nefrotóxicos hasta en un 66 % de pacientes. El mecanismo de lesión a nivel renal no está claro, pero parece estar relacionado con necrosis a nivel del túbulo proximal .  Produce elevación de hormona paratiroidea, hipocalcemia e hipofosfatemia. Se ha comprobado que la administración de suero salino (2.5 L / 24 h) antes y durante la administración del fármaco disminuye los efectos nefrotóxicos. 3. 2. 2. Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) Como grupo farmacológico, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), son probablemente los medicamentos más ampliamente utilizados.  Actualmente se conocen más de 20 clases.  Todos ejercen su efecto antiinflamatorio principalmente reduciendo la producción de prostaglandinas, tras inhibir la ciclooxigenasa.  Las prostaglandinas  actúan en la regulación del filtrado glomerular y en la reabsorción de sal en la rama ascendente del asa de Henle.  Los AINEs pueden producir efectos nefrotóxicos a través de varios mecanismos, relacionándose la mayoría de ellos con una hipoperfusión motivada por una vasoconstricción renal y mediada por la inhibición de las prostaglandinas.  Podemos agrupar estos mecanismos lesivos en 5 grupos:  A.- Funcionales: Se produce por una reducción del flujo sanguíneo renal y una activación de los mecanismos de compensación como son la secreción de la hormona

antidiurética, la retención de agua y ClNa y la hiperpotasemia debido a un  hipoaldosteronismo hiporreninémico. B.- Necrosis tubular aguda isquémica: En individuos sanos, los AINEs no producen alteraciones hemodinámicas renales significativas, pero sí pueden agravar la situación en determinados estados patológicos que producen hipoperfusión renal como son la  insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis con ascitis, la deshidratación, la sepsis o la anestesia general . C.- Nefritis tubulo-intersticial aguda: Este mecanismo es mucho menos frecuente que los producidos por una hipoperfusión renal.  Los dos fármacos que desencadenan con mayor frecuencia este proceso son el fenoprofeno y el meclofenamato.  En muchas ocasiones se asocia a un síndrome nefrótico. D.- Síndrome Nefrótico: Generalmente aparece relacionado con la administración de dos grupos de fármacos: el ácido propiónico y el ácido indolacético, a los cuales pertenecen: ibuprofeno, naproxeno e indometacina.  Se asocia frecuentemente a NTIA, aunque se han descrito casos de síndrome nefrótico aislado con sulindac, tolmetín e ibuprofeno. E.- Insuficiencia renal crónica: Se produce generalmente por un uso prolongado de estos fármacos e implica la existencia de una necrosis papilar . Como factores predisponentes a la nefrotoxicidad, encontramos situaciones similares a las descritas para otros agentes. El tipo de AINE utilizado tiene escasa importancia porque, como hemos visto, se han descrito efectos nefrotóxicos con practicamente todos los grupos.  Teóricamente, el efecto renal debería estar en función de la potencia del fármaco y su capacidad de inhibición de las prostaglandinas.  En este sentido, los salicilatos son los menos potentes. El ketorolaco, un nuevo AINE muy utilizado en situaciones de urgencia y en postoperatorios por sus potentes efectos analgésicos, similares a los de los opiáceos, sin llegar a inducir una depresión cerebral.  También han sido descritos en numerosos trabajos casos de insuficiencia renal aguda e hiperpotasemia con su uso.  En un reciente estudio controlado a doble ciego en 67 pacientes postoperatorios, se ha comprobado que bajas dosis de ketorolaco (10 mgr / 4 h) tiene efectos analgésicos terapéuticos sin producir efectos renales adversos. El pronóstico de la toxicidad renal por estos agentes suele ser favorable, requiriendo en escasas ocasiones depuración extrarrenal y recuperándose la función renal tras la retirada del fármaco.  Para la prevención de los efectos nefrotóxicos con el uso de AINEs podemos establecer los siguientes puntos): 1.- Cuando un paciente de moderado o alto riesgo requiere analgesia, se debe iniciar el tratamiento con paracetamol u opioides en un lugar controlado. 2.- Si el tratamiento con AINEs es necesario en situaciones de hipoperfusión renal, se debe empezar con bajas dosis de fármacos de vida media corta que producen menos inhibición de las prostaglandinas como los salicilatos: ácido acetil-salicílico, diflunisal, etc. 3.- Independientemente del AINE utilizado, se debe realizar un estudio basal de creatinina sérica e iones y, en pacientes de riesgo, vigilar estos parámetros durante, al menos, los primeros 5-7 días. 4.- Se debe evitar la administración conjunta con otros agentes con efectos sobre la perfusión renal como los diuréticos o inhibidores de la angiotensina II. 5.- Interrumpir el tratamiento si se detectan signos de FRA y corregir, si hay hipovolemia o trastornos metabólicos. 3. 2. 3.- Contrastes Radiológicos

Aunque desde que se inició su uso se han descrito efectos tóxicos renales con estos agentes, debido a lo variado en cuanto a definición, población y tratamiento realizado, no se pueden precisar datos concretos en cuanto a la frecuencia real.  Lo que sí está ampliamente demostrado, es que en pacientes sanos, estas sustancias no producen o tienen mínimos efectos tóxicos sobre el riñón, mientras que la incidencia de nefrotoxicidad aumenta de forma proporcional al número de factores de riesgo predisponentes.  En pacientes que tienen uno o más factores de riesgo, se producen alteraciones renales en un 2-20 % de casos En cuanto a la dosis de contraste total utilizada, hay estudios que recomiendan administrar dosis bajas, menores que 5 ml / kg de peso dividido por la creatinina sérica en mg / dl . Recientemente, se ha propuesto la utilización de agentes no iónicos o de baja osmolalidad, pero en estudios posteriores se ha demostrado que no existen claros beneficios con estos productos . Varios mecanismos lesivos parecen estar implicados en la acción de estas nefrotoxinas, pero ninguno está claramente establecido.  Una teoría indica que estos agentes determinan una vasoconstricción renal prolongada, mediada por factores locales, las endotoxinas …  Otros mecanismos descritos establecen un efecto tóxico directo sobre las células tubulares, algunos mecanismos inmunológicos o la acción de precipitados de proteínas intraluminales. El curso clínico es muy variable, la mayoría presenta una discreta elevación de la creatinina sérica aproximadamente al 4º día, sin determinar oliguria, y normalizándose estas cifras, en los días siguientes.  En los pacientes con nefropatía  severa subyacente, el curso evolutivo suele ser desfavorable, apareciendo FRA oligúrica que llega a requerir diálisis. Aunque ningún estudio ha demostrado medidas de prevención eficaces, se deben tomar una serie de medidas para disminuir la toxicidad renal.Estudios recientes han demostrado la ineficacia e incluso perjuicio con el uso de manitol en pacientes de alto riesgo. 3. 2. 4. Inmunosupresores 3. 2. 4. 1. Ciclosporina Es un fármaco inmunosupresor que se utiliza principalmente para prevenir el rechazo inmunitario en los trasplantes de órganos.  Tiene efectos tóxicos sobre los riñones, mediante dos mecanismos: una alteración de la perfusión renal, o por una acción tóxica directa sobre túbulos y glomérulos.  Produce, por tanto, unas alteraciones funcionales y estructurales que pueden ser o reversibles o bien irreversibles. La ciclosporina tiene una acción vasoconstrictora a nivel de la arteriola aferente y eferente, tras activar la secreción de endotelina e inhibir las prostaglandinas vasodilatadoras, produciendo una reducción del GFR.  Algunos estudios atribuyen a los antagonistas del calcio un efecto protector frente a la nefrotoxicidad de la ciclosporina; pero en otros estudios no se demuestran estos efectos.  El misoprostol, un análogo de la prostaglandina E, se ha utilizado en numerosos estudios para contrarrestar la vasoconstricción renal inducida por la ciclosporina, con resultados contradictorios. El otro mecanismo de lesión renal, es por toxicidad celular directa, produciendo una elevación del K+ sérico, hiperfosfaturia, alterando la capacidad de concentración de la orina e induciendo una acidosis metabólica.  El uso prolongado puede producir arteriopatía obliterativa con nefritis intersticial progresiva e irreversible, aunque actualmente se piensa que esta complicación es extremadamente rara. Podemos tomar diversas medidas para intentar amortiguar los efectos nefrotóxicos de la ciclosporina, como son: el no administrarla en situaciones de necrosis tubular, el

intentar sustituir la droga después de 3-6 meses (cuando la mayoría de las lesiones renales suelen ser reversibles),  o bien el usar dosis más bajas.

3. 2. 4. 2. Tacrolimus   (Fk 506)  

Es un potente agente inmunosupresor (antibiótico macrólido que inhibe la acción de la interleucina-2) utilizado inicialmente en los receptores de trasplante hepático, aunque

también se está usando en trasplantes renales y cardíacos.  Ya desde el inicio de su utilización, se observaron importantes efectos nefrotóxicos, llegando en algunos

estudios a producir una disminución del GFR, más importante que con la ciclosporina. Al igual que con la ciclosporina, el uso prolongado de este fármaco produce fibrosis intersticial en la corteza renal, lo que sugiere que los mecanismos lesionales son similares en ambos agentes.  

3. 2. 5. Antineoplásicos: Interleucina - 2  

Agente antineoplásico muy eficaz en el tratamiento del melanoma y del cáncer renal, produciendo una regresión de los tumores y de las metástasis.  Su uso está limitado por sus importantes efectos indeseables, fundamentalmente el aumento de la permeabilidad vascular con extravasación de proteínas y líquido al espacio intersticial con disminución

del volumen intravascular.  Esto, se produce por un efecto directo sobre el endotelio vascular, y por la liberación de citocinas tras la activación inflamatoria de los linfocitos. 

La reducción del volumen intravascular induce una activación de los mecanismos compensadores renales -sistema renina-angiotensina, retención de agua y sal,

vasoconstricción renal- y un desarrollo de una FRA.  En estudios recientes se ha comprobado que la administración continua de dopamina a bajas dosis (2-2.5 mcgr/kg/m) puede disminuir la toxicidad renal.

3. 2. 6. Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs).  

Desde que se inició el uso de estos agentes, se observaron casos de FRA reversible, sobre todo en estados de hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca congestiva.  El

efecto tóxico renal se relaciona con el papel de la Angiotensina de mantener la circulación renal en situaciones que cursen con una escasa volemia o una reducida

presión arterial.  Cuando disminuye la perfusión renal, se produce una vasodilatación de las arteriolas aferentes y una vasoconstricción de las arteriolas eferentes para mantener un adecuado GFR.  El aumento de las resistencias de las arteriolas eferentes se debe en

gran medida a la acción de la angiotensina II.  Con el uso de IECAs se inhibe este efecto induciéndose una vasodilatación selectiva de las arteriolas eferentes y reduciéndose el

GFR. Cuando observamos un deterioro de la función renal tras el tratamiento con IECAs en el seno de una insuficiencia cardiaca congestiva, la reducción en las dosis administradas, la restricción de la sal en la dieta y la disminución del tratamiento con diuréticos. Otros mecanismos de toxicidad renal descritos con el uso de IECAs, pero mucho menos frecuentes son: nefropatía membranosa, nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda.

3. 2. 7. Diuréticos  

A pesar de su frecuente uso, son pocos los casos de nefropatía por diuréticos.  El tipo de lesión que producen es la NTIA, habiendo sido descrita principalmente con las tiacidas y la furosemida.  El cuadro clínico es similar a otras NTIA, normalizándose la función

renal al suprimir el fármaco.

Cuando se produce esta lesión renal, asociada al tratamiento con estos diuréticos, se ha recomendado como alternativa la bumetanida.

3. 2. 8. Metales Pesados  

Se han descrito diferentes cuadros de afectación renal motivada por la acción de los metales pesados, destacando los producidos por el plomo.  Este agente puede causar

diferentes procesos según la intoxicación sea aguda o crónica: 1.-Aguda: produce una lesión renal que puede variar desde un síndrome de Fanconi hasta una FRA con necrosis tubular. 2.- Crónica: se produce por una disminución en el GFR, observándose alteraciones histopatológicas sugestivas de nefritis túbulo-intersticial crónica con fibrosis y atrofia tubular.