Better treatments for Major Depression; a Clinical neuroscience

perspectiveRodrigo Paz et al

The Neurobiology of Stress: An Evolutionary Approach (2007)

• Descubrir el sustrato neural de la depresión Mayor (MD) puede ayudar a desarrollar mejores tratamientos para pacientes severamente deprimidos.

• Propuesta:• Factores Genéticos + Ambientales = alteración

de circuitos entre la corteza prefrontal medial (MPC) y complejo amigdaloide (AC)

MDMDMPCMPC ACAC

• Circuito necesario para regulación emocional y extinción de comportamientos condicionados por el miedo.

• Por tanto, drogas dirigidas a circuitos prefronto-amigdaloide podrían ser efectivos en pacientes con MD que son refractarios a tratamientos convencionales.

MPCMPC ACAC

• La MD está caracterizada a través del DSMIV, y CIE-10, como un síndrome de pérdida de la capacidad de experimentar placer (anhedonia) persistente. Además usualmente se acompaña de ansiedad, perturbación del sueño y apetito y dificultades en la atención y memoria.

MDMD

• 1) El circuito cerebral alterado que modula la actividad del AC podría causar la MD.

• 2) Drogas antidepresivas que actúan específicamente en este circuito

• 3) Paciente con MD refractario a múltiples intervenciones con antidepresivos que obtuvo alivio mediante Clozapina.

Stress y MD

• Los primeros episodios son gatillados por eventos estresantes en pacientes con desórdenes del ánimo.

• Por lo cual, una incapacidad del cerebro en mantener una respuesta al estrés dentro de parámetros fisiológicos normales, podría gatillar un episodio de depresión mayor.

• Evidencias:– Pacientes con MD tienen niveles aumentados de

cortisol como también volúmenes aumentados de glándulas suprarrenales.

– Mecanismo de feedback negativo está inhibido:Está inhibición está mediada en parte por el

receptor de glucocorticode insensible en el hipotálamo, hipocampo, y pituitaria.

Drogas antidepresivas podrían restaurar el FeedBack del eje HPA

Genética y Ambiente

• La aparición de episodios de MD es relativo:• Pacientes con un polimorfismos de la proteína

transportadora de serotonina expuestos a una vida severamente estresante eran vulnerables.

• Personas con polimorfismo (+) y estrés (-), no desarrollaron episodios de MD.

• Personas sin el polimorfismo (-) y estrés (-), no desarrollaron episodios de MD.

Serotonina y AC

• Este polimorfismo también afecta la intensidad de Disparo del AC ante un estímulo que evoca miedo.

• ¿Cómo se relaciona la Serotonina con DM y estrés?

• Estrés agudo:– AC regula Liberación extrahipotalámica de CRF, el

cual estímula la liberación de ACTH y cortisol.– Una respuesta excesiva o descontrolada del AC

podría explicar anormalidades hormonales y de comportamiento en pacientes con MD

• Según estudios de neuroimagen funcional, el AC está hiperactivo en pacientes con MD

MPC-AC

• Proyecciones de MPC de rata son cruciales para mantener la actividad del AC en parámetros fisiológicos normales.

• Por ejemplo, para aprender a temer o no a estímulos asociados según su contexto.

ACACMPCMPC Interneurona

GABAérgica

NeuronasGlutamatérmicas

Expresión de memorias almacenadas

Expresión de memorias almacenadas

Intervenciones psicofarmacológicas antiguas y nuevas

• Antidepresivos podrían normalizar la actividad de las estructuras en el MPC, amortiguando la reactividad del AC.

• En animales la capacidad de aprender comportamientos condicionados por el miedo disminuye.

• La reactividad del AC se disminuye en pacientes tratados con antidepresivos ante estímulos que producen miedo.

Carencia de neurotransmisión serotoninérgica por dieta, en paciente

con DM• Aumento de la actividad metabólica de la MPC

y AC, tanto basal como ante miedo evocado.

• Efectos similares ocurren en pacientes con gen transportador de serotonina deficiente

MPC, AC, y 5-HT

Núcleo del RafeNúcleo del Rafe

MPCMPC

ACACAntidepresivos

• Neurotransmisión serotoninérgica es crítica en el desarrollo del cerebro y del circuito MPC-AC al mantener una excitabilidad neural.

• Una desmodulación serotoninérgica podría explicar los circuitos MPC-AC desconectados o atróficos vistos en:

• Variantes del trasportador de serotonina• Animales jóvenes con el receptor 5-HT-1A abolidos.• Exposición alcohol fetal que tienen MD en la adultez.

• Por lo tanto la vulnerabilidad de adquirir MD en presencia de estrés severo durante la adultez, es adquirida en etapas tempranas del desarrollo neural, cuando los circuitos MPC-AC están siendo establecidos.

De la neurociencia básica a la práctica clínica

• Potencial uso de clozapina en tratamiento de depresión mayor refractaria.

ACACMPCMPC Interneurona

GABAérgica

NeuronasGlutamatérmicas

Expresión de memorias almacenadas.Respuesta al estrés agudo.

Expresión de memorias almacenadas.Respuesta al estrés agudo.

VTADopamina: disminuye tren de descarga

D1 receptor

ACACInterneuronaGABAérgica

NeuronasGlutamatérmicas

Respuesta rápida al estrés de temor y lucha

Respuesta rápida al estrés de temor y lucha

VTADopamina: disminuye tren de descarga

D1 receptor:

MPC

• De esta manera señales mediadas por dopamina-D1 pueden permitir la liberación del AC del control inhibitorio del MPC, bajo condiciones que requieren respuestas rápidas de temor o lucha.

• De acuerdo a esto, se predice que antagonistas de receptores D1 pueden resultar en un tratamiento antidepresivo altamente efectivo.

Clozapina

• Clozapina es una droga comercial con propiedades Antagonistas de D1, disponible para MD como también para la regulación anormal del ánimo en pacientes que han resultado refractarios a tratamientos antidepresivos normales.

• Caso de una paciente R.B. • 41 años de edad• Síntomas depresivos continuamente durante 10 años.• Gatillado después de un divorcio a los 31 años de

edad.• Presentó anhedonia, anergia, inhibición psicomotora.• Refractaria múltiples intentos con fluoxetina,

sertralina, clomipramina, y venlafaxina.• También presentó insomnia e hiperfagia.

• Durante la primera semana de tratamiento comenzó a dormir bien y se sintió aliviada de su ansiedad crónica, y progresivamente sintió alivio de su anhedonia y anergia.

• 6 meses después toma 50 mg de clozapina asociado con 450 mg de venlafaxina

• Por lo tanto esta hipótesis dopamina-D1-GABA-AC-Interneurona de mecanismo de acción de clonazepina antidepresiva podría alentar el uso de antagonistas D1 como tratamientos potenciales para trastornos MD refractarios.

Consideraciones evolutivas sobre el circuito MPC-AC y regulación de

respuesta al estrés.

• Una neurona Halle Berry estaba representando el concepto de esta actriz en la mente/hipocampo de los sujetos experimentales.

• Esto necesita intermediarios sinápticos entre cortezas sensoriales y de integración multimodales .

• Tareas cognitivas de este tipo, relativamente simples, requieren aprox. 400 ms para activar la formación hipocampal.

• En cambio se necesita una capacidad de organizar respuestas rápidas y eficientes de lucha y huida ante ambientes letales

• Rápida: conexiones talámico – AC.• ¿Cuándo se necesitan respuestas rápidas, y

cuándo se necesitan respuestas procesadas en la corteza?

• ¿Cómo la evolución llegó a controlar esta respuesta?

Modulación para gatillar una respuesta rápida

ACACInterneuronaGABAérgica

NeuronasGlutamatérmicas

Respuesta rápida al estrés de temor y lucha

Respuesta rápida al estrés de temor y lucha

Dopamina: disminuye tren de descarga

D1 receptor:

• Anormalidades en el desarrollo normal de este microcircuito finamente regulado constituye un elemento biológico clave de vulnerabilidad de la MD en personas expuestas a insultos genéticos/ambientales tempranos en la vida.

FinFin

Drogas antidepresivas

Disminuye la velocidad de aprender comportamientos condicionados por el miedoDisminuye la reacción de la AC ante estímulos

que producen miedo.

MP y AC reciben proyecciones 5-HT masivas desde el núcleo del rafe

• Antidepresivos convencionales modulan la excitabilidad de áreas cerebrales que son críticas para el procesamientos del miedo asociado a estímulos.

Efecto de la 5HT depende del estado de desarrollo del cerebro

• Animales jóvenes: efectos excitatorios.• Animales viejos: efectos inhibitorios.