dragana malovic - utjecaj hcv/hiv ko-infekcije
-
Upload
partnerships-in-health -
Category
Health & Medicine
-
view
342 -
download
1
description
Transcript of dragana malovic - utjecaj hcv/hiv ko-infekcije
UTICAJ HCV/HIV KO-INFEKCIJE NA KONCENTRACIJE
NEVIRAPINA U PLAZMI
G. Dragović1, C. Smith2, Đ. Jevtović3, M. Youle4,
D. Back5
1-Institute of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Toxicology, School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia; 2-Department of Primary Care and Population Sciences, Royal Free and University College Medical School, London, United Kingdom; 3-Institute of Infective and Tropical Disease “Dr Kosta Todorovic”, School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia; 4-Royal Free Centre for HIV Medicine, Royal Free and University College Medical School, University College London, London, United Kingdom, 5 - Department of Pharmacology and Therapeutics, University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom;
EPIDEMIOLOGIJA HEPATITIS C VIRUSNE (HCV) INFEKCIJE
• Prevalenca hronične HCV infekcije u svetu: 170 miliona[1]
• Najveći broj pacijenata sa HCV infekcijom je bez simptoma sve do pojave ireverzibilnog oštećenja jetre [4]
• Dijagnoza HCV infekcije se bazira na adekvatnoj edukaciji i skriningu pacijenata/opšte populacije
• Neophodni vodiči za adekvatan skrining (CDC Guidelines for screening: birth cohort)
1. World Health Organization hepatitis C fact sheet 2011. 2. Chak E, et al. Liver Int. 2011;31:1090-1101. 3. Armstrong GL, et al. Ann Intern Med. 2006;144:705-714. 4. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1-40.
NAČIN TRANSMISIJE HCV INFEKCIJE:
Krv/perinatalna ekspozicija/seksualni kontakt:– HCV u krvi je 10X infektivniji od HIV u krvi
– Transmisija HCV infekcije seksulanim kontaktom još uvek nije jasno definisan
– Vertikalna transmisija sa majke na dete kod 2-5% porođaja
MMWR, Vol 58 (early release) March 24, 2009
HIV/HCV Co-Infection is Clearly Associated with More Rapid Progression
to Cirrhosis
Soto, et al. J Hepat 1997– Compared 547 HIV- vs. 116 HIV+– All with chronic hepatitis C
• Incidence of cirrhosis– HIV-
• 2.6% (mean HCV duration 23.2 years)– HIV+
• 14.9% (mean HCV duration 6.9 years)
REGISTROVANI ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI U SVETU
NNRTI
1987 19911992 1994 1995 1996 1998 1999 20001988 1989 1990
PI
abakavir
AZT+3TC
didanozinstavudin
zalcitabinlamivudin
ABC+AZT+3TC
nevirapin
delavirdin
efavirenz
ritonavir
sakvinavir
amprenavir
indinavir
lopinavir
nelfinavir
2003 2006
maravirokFI
NRTI
darunavir
2005 2007
fosamprenavir
tripranavir
zidovudin emtricitabin
atazanavir
1997
II enfuvirtid
tenofovir
reltegravir
Prednosti i nedostaci HAART-a
Prednosti• Smanjenje morbiditeta i mortaliteta• Produžetak životnog veka• Poboljšanje kvaliteta života
Nedostaci• Toksičnost/neželjeni efekti
– Lipodistrofija– Dislipidemije– Insulinska rezistencija– Kost, bubreg, CNS, KVS, reproduktivni organi
• Rezistencija • Nekompletna supresija replikacije HIV-a u rezervoarima • Cena
povišen kardiovaskularni rizik
KONCETRACIJA (Cmin) POJEDINIH ANTIRETROVIRUSNIH LEKOVA U PLAZMI
10
100
1000
10000
100000
Ko
nce
ntr
acij
a u
pla
zmi
Cm
in (
ng
/ml)
APV IDV LPV NFV RTV SQV EFV NVP
(350) (120) (700) (1000) (2100) (200) (1200)(3000)
Liverpool TDM Group, 2005
FARMAKOKINETIKA NEVIRAPINA • Farmakokinetski parametri nisu fiksni, već mogu da variraju od individue do individue (inter-individualni varijabilitet) ili unutar same individue (intra-individualni varijabilitet). • Inter-individualne varijacije dovode do promene koncentracija NVP u plazmi i različitog terapijskog odgovora.
Ko
nc
. Iek
a u
pla
zmi
Vreme
Toksičnost
Terapijski uspeh
Terapijski neuspeh (rezistencija)
• Inter-individualne varijacije farmakokinetskih parametara i različitog terapijskog odgovora se mogu objasniti genetskim faktorima i/ili uticajem HCV ko-infekcije.
UVOD
• Hepatitis C virus (HCV) ko-infekcija kod pacijenata sa istovremenom HIV infekcijom može da utiče i menja farmakokinetiku (PK) antiretrovirusnih lekova koji se metabolišu u jetri.
• Studija preseka (cross-sectional study) je dizajnirana tako da determiniše koncentracije NVP u plazmi (Cmin) kod HIV+ pacijenata sa ili
bez istovremene HCV ko-infekcije.
METODOLOGIJA• Mart - Novembar 2006, period u kome je trajala studija sa ciljem da
analizira NVP PK među pacijentima sa ili bez HCV ko-infekcije lečenih HAART-om.
• Uzorci krvi su sakupljani od pacijenata koji su lečeni nevirapiniom (NVP) kao sastavni deo HAART, u Centru za HIV/AIDS, Instituta za infektivne i tropske bolesti Dr Kosta Todorović, Beograd, Srbija.
KRITERIJUMI ZA UKLJUČIVANJE:• Dokumentovana HIV infekcija• Starost pacijenta > 18 godina • Prethodna terapija NVP najkraće 3 meseca
KRITERIJUMI ZA ISKLJUČIVANJE:• TB terapija • HCV terapija • IVDU • TRUDNOĆA
Za izradu studije dobijena je saglasnost etičkog komiteta Kliničkog Centra Srbije.
METODOLOGIJA
• NVP je primenjivan u dozi od 200 mg BID ili 400 mg QD tokom najmanje 12 nedelja.
• Koncentracija NVP u plazmi (Cmin) je
određivana metodom tečne hromatografije (High performance liquid chromatography, HPLC) u University of Liverpool, UK.
• Statistička analiza je urađena upotrebom SPSS softverskog paketa (verzija 11.0).
Projected *Cmin:Calculated from concentrations obtained from morning samples
for QD dosing ~24h after last dose for BID dosing ~12h after last dose
*LIVERPOOL HIV PHARMACOLOGY GROUP
MATERIJAL I METODEFARMAKOKINETSKA ANALIZA
Metoda tečne hromatografije (high performance liquid chromatography, HPLC) u kombinaciji sa dvostrukim masenim spektrometrom (mass
spectrometry/mass spectrometry, MS/MS): HPLC/MS/MS metod
MATERIJAL I METODE
Hemijski reagensi:• Acetonitril (ACN) (VWR Laboratory Supplies, UK),• Metanol - MeOH (VWR Laboratory Supplies, UK), • 20 mM amonijum-formatni pufer (Fisher Scientifis, UK),• Interni standard (IS; Ro31-9564) (Roche, UK), • Nevirapin (Boehringer Ingelheim, Switzerland), • Dejonizovana voda (Elga Lab Water, UK),• Čista plazma (”drug free plasma”) zdravih dobrovoljaca (The British
National Blood Transfusion Service, UK).
1. Priprema kalibracionih uzoraka: NVP/LPV + MeOH (1mg/mL) + čista plazma zdravih dobrovoljnih davalaca krvi. Za svaki od analiziranih lekova pravi se raspon vrednosti koncentracija kalibracionih uzoraka (5, 25, 100, 250, 500, 1000, 2500, 5000, 7500 i 10.000 ng/mL) da bi se konstruisale linearne kalibracione krive.
HPLC/MS/MS metod
MATERIJAL I METODE
2. Priprema kontrolnih uzoraka - namenjeni su za internu kontrolu kvaliteta rada (Quality Controls, QCs): 1 mg/mL NVP/LPV + neophodnom količinom čiste plazme u cilju postizanja 3 različita koncentracijska nivoa:
• nivo niske koncentracije (Low Quality Control, LCQ)• nivo srednje koncentracije (Medium Quality Control, MCQ)• nivo visoke koncentracije (High Quality Control, HCQ)
NVP:
LCQ=200 ng/mL
MCQ=4000 ng/mL
HCQ=12000 ng/mL
HPLC/MS/MS metod
MATERIJAL I METODE
3. Priprema internog standarda (IS): Ro31-9564 (1µg/mL) se rastvara u 4.5 mL metanola i 4.5 mL dejonizovane vode.
4. Priprema uzoraka za analizu:U 100 µL plazme naših pacijenata (nepoznate Cmin NVP i LPV) + 200 µL IS + 100 µL kalibracionih uzoraka + 100 µL internih kontrolnih uzoraka + 1 mL acetonitrila (ACN) + 300 µL amonijum-fosfatnog pufera (20 mM).
5. Priprema mobilne faze:Mobilna faza se priprema dodavanjem 6 mL amonijum- formatnog pufera (koncentracije 1 M) + 300 mL dejonizovane vode + 694 mL acetonitrila (ACN).
HPLC/MS/MS metod
Primarne (m/z) i sekundarne partikule (m/z), relativna koliziona energija (RKE) i retenciono vreme (RT)
korišćeno za kvantifikovanje internog standarda, Cmin nevirapina i lopinavira HPLC/MS/MS metodom
(Dickinson i sar., 2005).
Analit Prim.partikule
(m/z)
Sec. partikule (m/z)
RKE (%)
RT(min)
IS 674.4 388.2 573.3 35 6.14
Nevirapin 267.2 226.2 249.2 55 3.02
MATERIJAL I METODEHPLC/MS/MS metod
REZULTATI • 27 pts
Starost mediana: 43 godineŽenskog pola 11 (40.74%) pts
• 18 HIV mono-inficirano• 9 HCV/HIV ko-inficirano• HAART sa NVP
BID 17QD 10
• pVL <50 kopija HIVRNA/mL postignut kod svih pacijenata (100%) kod kojih je medijana CD4 ćelija bila 363/mm3.
IVDU 9 (33.3%) ptsMSM 6 (19.2%) ptsHeteroseks 9 (33.3%) pts Other 3 (11.1%) pts
UTICAJ POLA, GODINA STAROSTI I BMI NA VREDNOSTI MINIMALNIH KONCENTRACIJA (Cmin) NEVIRAPINA U
PLAZMI
muško žensko0
2000
4000
6000
8000
10000
12000muškožensko
Pol
NVP
(ng/
mL)
20 30 40 50 60 70 80 900
2000
4000
6000
8000
10000
12000
Godine starosti
NVP
(ng/
mL)
15 17 19 21 23 25 27 29 310
2000
4000
6000
8000
10000
12000
BMI (kg/m2)
NV
P (n
g/m
L)
M=5473.3±1239.8 ng/mlŽ=5735.2±2678.8 ng/mlPost-Hoc Test: p=0.7; df=1
Prosečna starost: 46.6±11.2R2=+0.36; p=0.0695% CI= -0.02 do +0.66
BMI =22.6 ± 3.1 kg/m2
R2= -0.33; p=0.0795% CI= -0.04 do +0.08
REZULTATI
POL GODINE STAROSTI BMI
UTICAJ HCV INFEKCIJE NA VREDNOSTI Cmin NEVIRAPINA U PLAZMI PACIJENATA SA VEĆ POSTOJEĆOM HIV
INFEKCIJOM
HCV - HCV +0
2000
4000
6000
8000
10000
12000HCV
istovremena HCV infekcija
NV
P (
ng
/mL
)
HCV -Opseg: 2533.0-8311.0 ng/mlCmin= 5102.2±1601.8 ng/ml
HCV+Opseg: 4784.0-11390.0 ng/mlCmin= 6535.7 ±2216.7 ng/ml
p=0.04; 95%CI= +67 do +2940 ng/ml
REZULTATI
REZULTATI
• HIV mono-infekcija: medijana NVP Cmin 4826 ng/mL (95% CI: 2533-8718 ng/mL).
• HIV/HCV ko-infekcija: medijana NVP Cmin 5810 ng/mL (95% CI: 4998-11783 ng/mL).
• U poređenju sa pacijentima sa HIV mono-infekcijom, pacijenti sa HCV/HIV ko-infekcijom imaju značajno veće koncentracije NVP u plazmi (Cmin) (95% CI: 67-2940 ng/mL; P=0.03).
• Pacijenti sa cirozom i bez ciroze HCV pts. se ne razlikuju značajno, odnosno njihove NVP Cmin(P=0.1):
5477±553 ng/mL vs. 7382±2523.6 ng/mL
ZAKLJUČAK
• Iako mali broj pacijenata uklučenih u studiju, ova studija pokazuje da koncentracije NVP u plazmi (NVP Cmin) mogu biti značajno
povišene kod pacijenata sa HCV/HIV ko-infekcijom.
ZAKLUČAK
• Neophodna su dodatna istraživanja za procenu upotrebe NVP kod pacijenata sa HIV/HCV ko-infekcijom.
• Rezultati novijih studija ukazuju da primena NVP ubrzava razvoj HCV infekcije kod pacijenata sa ko-infekcijom.
• Naši rezultati pokazuju da među pacijentima sa HIV/HCV ko-infekcijom kod kojih je došlo do ciroze, primena NVP ne utiče značajno na preživljavanje.
months
120100806040200
% a
live
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
NVP
1
1-censored
0
0-censored
Log rank =0.5
ZAHVALNICA
LondonMargaret Johnson
LiverpoolAndrew OwenSaye KhooLaura DickinsonSara GibonsDeirdre Egan
BeogradDubravka Salemović Jovan Ranin