D. C. Slaughter, M. Ruiz-Altisent, J. F. Thompson, P. Chen ...
Dra. Carme Altisent. Unitat d’Hemofília€¦ · 20-35% hemofilia A
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Nuevos tratamientos en hemofilia
Dra. Carme Altisent. Unitat d’Hemofília
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1900. . . . . . 1930. . . . . .
1950. . . . . . 1960. . . . . .
1980. . . . . .
1990. . . . . . 2000. . . . . .
2010 . . . . . .
Sin tratamientoSangre total
Plasma frescoCrioprecipitadoFactor VIII concentrado
Inactivación víricaConcentrados de alta pureza
Recombinante 1ª generaciónRecombinante 2ª generaciónRecombinante 3ª generaciónEnsayos clínicos en terapia génica
Nuevas moléculas
Cronología del tratamiento
Terapiagénica
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Tratamiento
Tipo de productoplasmáticorecombinante
Modalidad terapéuticaa demandaprofilaxis
1996 Primen factor VIII obtenido por biotecnología. Tres generaciones de productos recombinantes hasta 2005
1987 Primer concentrado de Factor VIII plasmático ultra puro(purificado mediante anticuerpos monoclonales murinos frente al factor VIII)
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Extensa biografia del gen desde Pitágoras hasta los avances más innovadores llevados a cabo en el siglo XXI
Somastatina 14 AA Insulina 51AAFactor VIII 2.350AA
Diciembre 1983: inserción del gen en un plásmido - CHOMarzo 1991: primera dosis de FVIIIr en un niño de 13 meses
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Factores recombinantes
GenLínea celular
Inactivación
Purificación
Estabilizador
Proteinas cultivo
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Factores recombinantesclasificación
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Factor VIII plasmático Noviembre 2012
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Factor VIII recombinante Noviembre 2012
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Factor Origen MétodoPurificación Inactivación
Indicación
Factor IX CSL Plasma Adsorción sobre resina Pasteurización Hemofilia B
Immunine SP Plasma CII e I.Hidrofóbica Calor húmedo + S/D Hemofilia B
Mononine Plasma C Inmunoafinidad Tiocianato sódico+UF Hemofilia B
Factor IX Grif Plasma C Afinidad + Quelante S/D + Nanofiltración Hemofilia B
Octanine Plasma C Afinidad S/D + Nanofiltración Hemofilia B
BeneFIX CHO CII Nanofiltración Hemofilia B
Factor IX
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Nuevos concentrados de factor VIII
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Novoeight®
Ozelo M. Haemophilia. 2015 Sep;21(5):e436-9
FVIIII recombinante con el dominio B truncado
Sin proteínas humanas ni derivadas de animales durante el proceso de cultivo de las células, la purificación o la formulación final
Sulfatación completa de la Tyr 1680
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50 IU/kg turoctocog alfa or Advate®
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®
Klukowska A. Haemophilia 2015: Sep 14. doi: 10.1111/hae.12797
Nuwik ®
FVIII recombinante con el dominio B truncado y producido en célula humana
Sulfatación de la Tyr 1680: mayor afinidad de unión al FvW
vida media en adultos: 15-17 horasvida media en niños: 13 horas
¿Reduce el riesgo de desarrollo de inhibidores?
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Inhibitor Development in Previously Untreated Patients with Severe Hemophilia a Treated with Nuwiq®, a New Generation Recombinant FVIII of Human Origin
20,8%12,8%
Datos interinos
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Kovaltry ®
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Nombre Origen MétodoPurificación Inactivación
Estabilización
ReFacto AF CHO CII + CAP (TN8.2) S/D + N Sacarosa
Kogenate/KovaltryHelixate Nexgen
BHK CII + Inmunoafinidad S/D Sacarosa
Advate CHO CII + Inmunoafinidad S/DTrehalosa ymanitol
Nuwiq HEK CII + Inmunoafinidad S/D + N Sacarosa
NovoEight CHO CII + Inmunoafinidad S/D + N Sacarosa
Elocta HEK-PF CII + Inmunoafinidad S/D + N Sacarosa
Factor VIII recombinante 2017
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Nuevos concentrados de factor IX
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Nonacog gamma
Células de ovario de hámster chino
Furina recombinante (enzima proteolítica)
Niveles más bajos de FIX activado que nonacog alfa
Nanofiltración
Solvente - detergente
Ther Adv Hematol 2014, Vol. 5(5) 168–180
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Tratamiento actual
Desarrollo de inhibidor20-35% hemofilia A<5% hemofilia B
Accesos venosos
Inicio en edades tempranas
Vida media corta
Indefinido en el tiempo
Coste elevado
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Tratamiento actual
Desarrollo de inhibidor20-35% en hemofilia A<5% en hemofilia B
Accesos venosos
Inicio en edades tempranas
Vida media corta
Indefinido en el tiempo
Coste elevado
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Tratamiento 1996-2016
Cajas de tratamiento reducidas
Viales con distintas presentaciones
Límites de temperatura de conservación ampliados
Reconstitución fácil
Bajo volumen de infusión
Coste elevado
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Farmacocinética
Bjorkman S, Oh M, Spotts G et al. Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood 2012; 119: 612–8.
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Time for FVIII to reach 1 IU/dL, depend of half life
Collins PW et al. FVIII requirement to maintain a target plasma level in the prophylactic treatment of severe HA: J Thromb haemost 2010; 8:269-75
Farmacocinética
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Age: 10-65 years
Children < 6 years
The longer a patient stays with FVIII trough levels <1% the higher the bleeding risk
Collins et al J Thromb Haemost. 2009 Mar;7(3):413-20
Farmacocinética
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Esperanza de vida
16-23 años
>70 años