Dr Pierre Blanchard Département de...

Tumeurs du nasopharynx Dr Pierre Blanchard Département de radiothérapie Cours national SFjRO – Juin 2014

Juin 2014 – Cours national SFjRO – P Blanchard

Cancers du cavum

� Différents des autres cancers des VADS �  Histologie �  Épidémiologie �  Etiologie multifactorielle �  Evolution locorégionale �  Risque ganglionnaire et métastatique �  Place réduite de la chirurgie (biopsie – rechute N) �  Radiosensibilité et chimiosensibilité


Cancers du cavum: histologie �  Classification OMS 2003

�  Carcinome non kératinisant (différencié / indifférencié) �  Carcinome épidermoïde kératinisant �  Carcinome basaloïde �  Adénocarcinome papillaire de bas grade du cavum �  Carcinomes de type salivaire �  Autres : lymphomes, sarcomes

�  Sous l'entité "carcinome nasopharyngé non kératinisant" �  Un sous-type différencié (carcinome épidermoïde différencié non

kératinisant) �  Un sous type indifférencié (carcinome indifférencié de type

nasopharyngé UCNT ou carcinome lympho-épithélial). �  Ces deux sous-types histologiques - souvent intriqués au sein

d'une même tumeur - sont associés dans presque 100% des cas avec l'EBV (hybridation in situ ou immunohistochimie).


Epidémiologie (I)

�  Répartition géographique : �  Haut risque : le sud de la Chine et l'Asie du Sud-Est (18% de

l'ensemble des cancers en Chine), Groenland �  Risque intermédiaire : nord-est de l'Afrique et le pourtour

méditerranéen �  Risque faible sont l'Europe, le Japon, l'Amérique du Nord et

l'Océanie (0,1 à 0,2 cas / 100000 habitants): - 1 à 3% des cancers des voies aéro-digestives supérieures. - en France majoritairement la population immigrée nord-africaine ou vietnamienne (300 cas par an environ).

�  Age �  Pays à haut risque pic de fréquence vers 50 ans. �  Pays à risque intermédiaire, deux pics : entre 10 et 25 ans et

vers 60 ans.


Epidémiologie (II) �  Sexe

�  Prédominance masculine (sex-ratio entre 2 et 3) �  Étiologie

�  Virus Epstein-Barr et UCNT : EBV intra-tumoral et profil sérologique (IgG anti-VCA) § aide diagnostique en cas de tumeur sous-muqueuse §  rôle physiopathologique exact de l'EBV n'est pas connu.

�  Facteurs génétiques : relation groupes HLA, risque élevé persistant chez les migrants

�  Facteurs environnementaux : nitrosamines alimentaires, huiles végétales inhalées

�  Tabagisme


Epidémiologie (III) : HK

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En 25 ans, modifications majeures de mode de vie diminution tabac, poissons salés augmentation fibres alimentaires végétales réduction de l’incidence (50%) et de la mortalité (60%)


Regroupement en stades (TNM 2009)

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Stade global Stade T Stade N Stade M 5y DSS (Lee et al, 2012)

0 Tis N0 M0 100% I T1 N0 M0 100% II T1 N1 M0 95% T2 N0, N1 M0 III T1-2 N2 M0 90% T3 N0,1,2 M0 IVA T4 N0, 1, 2 M0 67% IVB tt T N3 M0 68% IVC tt T tt N M1 18%


Cancers du cavum: diagnostic

�  Symptômes peu spécifiques �  hypoacousie, �  obstruction nasale, anosmie, épistaxis �  trismus �  paires crâniennes V, VI, III �  Adénopathie +++

�  examen au fibroscope �  aires ganglionnaires

�  cervicosusclaviculaire, spinal+++ �  axillaire si N+ bas situé


Bilan paraclinique : Extension

Endoscopie et biopsies

TDM (os) IRM (tissus mou – base du crâne)

TEP–scanner au 18 FDG (scinti os inutile si TEP)


Cavum : anatomie


Tx La tumeur primitive ne peut être évaluée T0 Pas de tumeur décelable Tis Carcinome in situ T1 Tumeur limitée au nasopharynx – ou extension fosses nasales/oropharynx T2 Extension tumorale parapharyngée T3 Invasion tumorale des structures osseuses et/ou des sinus maxillaires T4 Tumeur avec extension intracrânienne et/ou atteinte des nerfs crâniens, de la fosse

sous-temporale, de l'hypopharynx ou de l'orbite ou de l'espace masticateur Nx Les adénopathies régionales ne peuvent être évaluées N0 Pas d'adénopathie régionale métastatique N1 Adénopathie(s) métastatique(s) unilatérale(s), < ou égale à 6 cm dans la plus

grande dimension, au dessus du creux sus-claviculaire (NB : les adénopathies situées sur la ligne médiane ou RP sont considérées comme homolatérales)

N2 Adénopathies métastiques bilatérales,< ou égale à 6 cm dans la plus grande dimension, au dessus des creux sus-claviculaires

N3 Adénopathie(s) métastatique(s) : N3a > 6 cm N3b au niveau du creux sus-claviculaire

Cancers du cavum : TNM 7ème édition (2009)


Extension antérieure : fosse ptérygopalatine

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Puis espace masticateur – fosse infratemporale; V2 – foramen rond – endocrâne; fissure orbitaire inf puis apex orbitaire - endocrâne


Extension latérale

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Fascia pharyngobasilaire – espace masticateur – V3 – foramen ovale


Extension postérieure

� Espaces �  Rétropharyngé �  Prévertébral �  Carotidien �  Nerfs IX, X, XI �  Canal hypoglosse �  Fosse postérieure

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Extension supérieure-inférieure

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Directe trans-osseuse Plus rare (12% TDM, 31% IRM) – intérêt du scanner pour érosion Inférieure directe muqueuse (PPP, PPL) ou sous muqueuse (RP, PP)


Cancer du nasopharynx : Traitement

Radiothérapie (IMRT) Chimiothérapie concomitante Précédée de chimiothérapie néoadjuvante si T4 ou N3

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Cancers du cavum: volume cible tumoral

�  Le volume cible 60 Gy �  Cavum �  Base du crâne: clivus et sinus

sphénoïdal (1/3 inf) �  Espaces parapharyngés

jusqu’au trou oval + partie inf du sinus caverneux

�  Tiers postérieur des sinus maxillaires, fosses nasales, fosses ptérygopalatines

�  Oropharynx sup post/lat �  Premiers relais ganglionnaires

(II bilat et RP)


Cancers du cavum: volume cible ganglionnaire

� Aires Ib à V bilatérales

� Rétropharyngés � Si hémicou N-

possibilité d’exclure le Ib

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Cancers du cavum: techniques d’irradiation


Fibrose musculo-cutanée cervicale Trismus

Patiente 50 ans – 10 ans post RT-CT (Pr Daly-Schveitzer)

Incidence trismus (tout grade) : 25% après RT, 30% après RT-CT, 5% après IMRT (Bensadoun Support Care Cancer 2010)


Cancers du cavum: radiothérapie 2D

�  Séquelles – complications �  Hyposialie �  Dégâts dentaires �  Fibrose des tissus sous

cutanés �  Trismus (ankylose de l’ATM) �  Paralysies du XII, IX, X… �  Nécrose cérébrale

habituellement temporale �  Hypo-acousie �  Insuffisance hypophysaire

Loong Tuan, Radiother Oncol 2012


Amélioration du contrôle tumoral par l’IMRT ?

� Probable �  Distribution de dose régulièrement « meilleure » que lors d’une

irradiation “classique” conformationnelle 3D �  Possibilité d’une escalade de dose à la tumeur sans majoration

de celle apportée aux tissus sains �  Amélioration du contrôle local vraisemblable

� En pratique �  Premiers essais randomisés (Pow, Kam) à visée salivaire:

faible puissance �  Comparaisons rétrospectives en faveur de l’IMRT (Ma et al.) �  Essai randomisé récent �  Excellent contrôle local avec les séries actuelles d’IMRT

�  Sous réserve d’une bonne maitrise de la technique et de la maladie


� Monocentrique – 2003/2008 � Tous patients avec NPC (consentement ?) � Randomisé (?) – n=640 / analysés n=616 � 2D (70-74 Gy +/- boost X/e/brachy)

vs IMRT (70Gy SIB 33 fractions) doses/fractionnements différents

� CT si indiqué (idem dans les 2 bras) � Suivi 42 mois � Fiable ?

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IMRT 2D


Amélioration du contrôle tumoral ?

Lee et al. Semin RO 2012

Hypofractionnement modéré fréquent – CT conco Recul 2-5 ans n : 30-512 Local FFR: 91-100% Nodal FFR : 91-98% Distant FFR : 66-100 %

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T3N3b


T3N3b

Meta-analysis of chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma (MAC-NPC): An update on 4,806 patients.

Pierre BLANCHARD, Anne LEE, Julie LECLERCQ, Sophie MARGUET, Wai Tong NG, Jun MA, Anthony TC CHAN, Pei-Yu HUANG, Guopei ZHU, Daniel TT CHUA, Hai-Qiang MAI, Joseph WEE, Dora LW KWONG, James MOON, Kwan-Hwa CHI, George FOUNTZILAS, Masuto HAREYAMA, Li ZHANG,

JeanBOURHIS, Jean Pierre PIGNON, on behalf of the MAC-NPC collaborative Group

Gustave Roussy, Villejuif, France

Introduction

•  This work is the update of the individual patient data meta-analysis of chemotherapy (CT) in nasopharyngeal carcinoma (MAC-NPC, Baujat et al, IJROBP 2006)

•  International collaboration •  Aim: update the meta-analysis to perform

new analyses on timing of chemotherapy, new endpoints and long term effect

Presented by:

Introduction •  English and Chinese literature search •  Inclusion criteria

–  Randomized trials – NPC patients –  Performed up to 2010 –  Compare local treatment (LT) to LT + CT –  Trials comparing the same treatment strategy

(concomitant RT+CT or induction CT + RT) +/- the addition of chemotherapy (in another timing) eligible

•  Endpoints –  Primary: overall survival –  Secondary: progression-free survival, local, regional or

distant failure, cancer and non cancer mortality, treatment compliance, early and late toxicity

Presented by:

Methods Data collection and checking

Updated individual data collected for all

randomized patients from published and

unpublished trials

Extensive checking & validation to ensure

integrity of randomization and follow-up in collaboration with

investigators

Statistical methods Intent-to-treat analysis

Logrank test stratified by

trial

Survival times used to calculate

Hazard Ratio (HR)

Absolute benefit calculated from

Survival rate and HR

(Peto methods)

Cancer/ Non cancer

mortality based on cause of death and

occurrence of progression

(Peto methods)

Overall description: 19 trials and 4798 patients •  Male: 75% •  < 50 ans: 60% •  PS 0: 60% •  stage III-IV: 90% •  WHO grade 2-3: 96% •  Median follow-up: 7,7

years

•  Number of comparisons: –  Induction CT: 6 (1,039

pts) –  Adjuvant CT: 4 (888 pts) –  Concomitant CT: 7

(1,834 pts) –  Concomitant + adjuvant

CT: 6 (1,267 pts)

Presented by:

Trials of conc. + adj. more homogeneous (CDDP/5FU; all compared to RT only), more recent, longer follow-up

Overall survival: Forest plot

Overall survival: Curves

Cancer vs Non Cancer Mortality

Summary results (1)

Presented by:

Overall Survival Cancer death Non cancer death

Induc6on* 0.96 [0.80;1.16] 0.89 [0.73;1.09] 1.85 [1.05;3.29] ***

Adjuvant* 0.87 [0.68;1.12] 0.84 [0.64;1.10] 1.08 [0.59;1.95]

Concomitant* 0.80 [0.70;0.93] 0.74 [0.62;0.89] 1.20 [0.77;1.87]

Concomitant and adjuvant* 0.65 [0.56;0.76] 0.63 [0.52;0.77] 1.19 [0.77;1.85]

Overall* 0.79 [0.73;0.86] 0.76 [0.69;0.84] 1.27 [0.99;1.64]

Overall test ** <0.001 <0.001 0.06

Interac6on test (between 6ming and treatment effect)**

0.01 0.08 0.55

Residual heterogeneity test** 0.36 0.54 0.25 * Hazard ra6o [95% confidence interval]; ** p-‐value; *** toxicity related to one trial, disappears aZer exclusion of this trial (new HR: 0.91 [0.39;2.15])

Summary results (2)

Presented by:

Progression-‐Free Survival

Loco-‐regional Control

Distant control

Induc6on* 0.81 [0.69;0.95] 0.84 [0.66;1.07] 0.62 [0.48;0.79]

Adjuvant* 0.80 [0.64;1.00] 0.61 [0.41;0.93] 0.80 [0.59;1.09]

Concomitant* 0.81 [0.71;0.92] 0.82 [0.67;1.01] 0.74 [0.61;0.90]

Concomitant and adjuvant* 0.62 [0.53;0.72] 0.54 [0.41;0.71] 0.56 [0.45;0.70]

Overall* 0.75 [0.69;0.81] 0.73 [0.64;0.83] 0.67 [0.59;0.75]

Overall test** <0.0001 <0.0001 <0.0001 Between 6ming interac6on test** 0.04 0.05 0.17

Residual heterogeneity test** 0.62 0.78 0.03 * Hazard ra6o [95% confidence interval]; ** p-‐value


Messages clés �  Tumeur agressive – mais CURABLE même à des

stades avancés. �  Sujets souvent jeunes – risque de tox long terme �  RARE – expertise clinique/radiologique nécessaire

�  RTCT concomitante – IMRT �  Cisplatine 100 mg/m² J1J22J43

�  Phase adjuvante standard aux US/HK �  Discutée ailleurs, remplacement par Induction

(surtout si N3 ou T4) ?

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Renseignements – inscriptions : [email protected]

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