Dr. Pablo Monge Zeledón. Fisiopatología Muscular.

Dr. Pablo Monge Zeledón.

Fisiopatología Muscular

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1b/Illu_muscle_tissues.jpg

Fisiología muscular

40 – 45% del peso corporal Macroscópicamente tiene forma fusiforme Rodeados por fascia Células gigantes multinucleadas (10 –100μm) Se organizan en fascículos: fibras tipo I, tipo

IIa y tipo IIb. Miofibrillas de 1μm de diámetro. Filamentos de actina y miosina en paralelos

que se engranan entre si.

Fibras muscularesTipo I Tipo II a Tipo II x Tipo II b

Tiempo Contracción

Lento Moderado rápido Rápido Muy rápido

Tamaño Pequeño Medio Grande Muy grandes

Resistancia a la fatiga

Alta Alta Intermedia Baja

Uso Aeróbico Anaeróbico largo plazo

Anaeróbico corto plazo

Anaeróbico corto plazo

Maxima duración de uso

Horas <30 minutos <5 minutos <1 minuto

Fuerza Baja Media Alta Muy alta

Mitocondrias Muchas Muchas Media Pocas

Densidad Capilares

Alta Intermedia Baja Baja

Capacidad oxidativa

Alta Alta Intermedia Baja

Capacidad glicolítica

Baja Alta Alto Alto

Almacén energético

TG CK, glucógeno CK, glucógeno CK, glucógeno

Fibras musculares, miofibrillas y miofilamentos

Sarcómero

Línea Z Banda A:

Miosina. Actina

Banda I. Banda H. Línea M

Sarcómero


La contracción muscular se desencadena por impulsos procedentes del SN periférico.

Potenciales de placa motora Despolarización del sarcolema Liberación de iones Ca++

Relajación Fosfatos ricos en energía: ATP,

creatinafosfato. Fuente energética: glucosa, glucógeno

Placa motora

Bases moleculares de la contracción muscular

Eventos moleculares de la contracción muscular.

1)En reposo, el ATP está unido a la cabeza de la miosina e hidrolizado, pero la energía de la reacción no puede ser liberada hasta que2)La cabeza de miosina pueda interactuar con la actina.3)La liberación de los productos de la hidrólisis es asociado con4)El golpe de poder5)Los puentes cruzados están ahora en el estado de rigor. 6)La separación es posible cuando una nueva molécula de ATP se une a la cabeza de miosina. 7)Esta es subsecuentemente hidrolizada

A, actina; M, miosina; *, vínculo químico.

Bases moleculares de la contracción muscular

Enfermedades hereditarias

Distrofias musculares progresivas Miopatías congénitas con

peculiaridades estructurales. Miopatías metabólicas hereditarias Enfermedades hereditarias de los

canales iónicos

Distrofias musculares progresivas

Enfermedades con herencia distinta, que cursan con una degeneración progresiva de la musculatura esquelética.

Según el tipo, la atrofia y la debilidad muscular predominan en los grandes grupos musculares proximales de la cintura pelviana o escapular

Citoesqueleto: Sarcolema Distrofina (Responsable de la estabilidad de la

membrana) Complejo sarcoglucano (Permite el anclaje) Matriz extracelular (Merosina y emerina)


Enfermedad Herencia Producto del gen

Tipo Duchenne Recesiva ligada al cromosoma X (Xp21)

Ausencia de distrofina

Tipo Becker Recesiva ligada al cromosoma X

Disminución de distrofina

Facioescapulohumeral

(Landouzy Dejerine)

Autosómica dominante

(4q35)

Desconocido

Cinturas(Limb-girdle muscular dystrophy LGMD)

Autosómica recesiva Complejo sarcoglucano

Congénitas Autosómica recesiva Deficiencia de merosina

Emery-Dreifuss Recesiva ligada al cromosoma X (Xq28)

Deficiencia de emerina

Cromosoma X


Inestabilidad de la membrana Salida del contenido de la célula muscular Elevación de la creatinafosfoquinasa (CPK) Degeneración del parénquima, sustituido por

tejido adiposo y conjuntivo. Debilidad muscular Atrofia muscular

Duchenne

• Es la distrofia muscular más frecuente

• Se transmite de forma recesiva y ligada al sexo

• La incidencia de esta enfermedad es alta– 13-33 casos por 100.000 habitantes

– Afecta a todos los países del mundo.

• Anomalía en la región p21 del cromosoma X.

• El producto proteico es la distrofina (427 kD) – Une la actina con DAG (dystrophin associated

glycoproteins), que a su vez se unen a la matriz extracelular a través de la merosina.

• Las DAG se pueden agrupar en familias– Distroglicanos

– Sarcoglicanos

– Sintrofinas

– La ausencia de algunas de estas proteínas facilita que la célula muscular sufra fenómenos de necrosis.

– Ello ocurre de manera especialmente manifiesta en ausencia de distrofina

Duchenne

• Se inicia en general antes de los 4 años• Continuas caídas al suelo al andar o al correr• La cintura pelviana se afectan primer

– Dificultades para la extensión de rodillas y caderas.

• Afección de los músculos glúteos medios– Marcha de pato.

• Se levantan con ayuda de las extremidades superiores, apoyando las manos en las rodillas para facilitar la elevación del tronco– Signo de Gowers

Duchenne

Signo de Gowers

• Pseudohipertrofia de las pantorrillas

• Hiperlordosis lumbar al andar– Marcha en "rey de comedia".

• La debilidad de los músculos que fijan las escápulas determina que éstas protruyan cuando el paciente levanta los brazos.

• La musculatura facial, ocular, bulbar y de las manos no se afecta hasta las fases finales de la enfermedad.

Duchenne

Marcha de Trendelenburg (balanceo de caderas)

Pseudohipertrofia de pantorrillas

Duchenne

• Pierden la capacidad para deambular a los 10-15 años– Confinados en una silla de ruedas.

• ROT abolidos• Contracturas musculares

– Posición con flexión y abducción de la cadera, flexión de la rodilla y pie en equinovaro.

• Suelen fallecer antes de los 25 años por insuficiencia respiratoria o cardíaca.

Duchenne

• Presentan cierto grado de lesión cardíaca. – Esta miocardiopatía cursa de forma asintomática o con

trastornos del ritmo cardíaco

– También puede originar cuadros de insuficiencia cardíaca.

• La mayoría de estos pacientes presentan cierto déficit intelectual, más acusado al valorar la capacidad del habla.

• Los análisis de laboratorio suelen mostrar una gran elevación de las enzimas musculares séricas– CPK, aldolasa, SGOT, DHL

Duchenne

• Los niveles de distrofina son casi normales pero la proteína es cualitativamente distinta.

• La clínica es semejante al Duchenne– El inicio es alrededor de los 11 años

– El curso es más benigno.

– Deja de andar entre los 25 y 30 años

– Fallecen después de la quinta década de la vida.

– Pseudohipertrofia de pantorrillas y contracturas.

– Afección cardíaca menos frecuente

– Capacidad intelectual suele mantenerse normal.

• La CPK se encuentra elevada

Becker

• Landouzy-Déjerine• Afecta sobre todo los hombros y la cara• Autosómica dominante

– Cromosoma 4q35

• Inicio entre los 6 y los 20 años– Dificultad para elevar los brazos o aparición de una

escápula alada.

– Debilidad de la musculatura facial con dificultad para cerrar firmemente los ojos, silbar o succionar.

– Se afectan siempre la facies y la cintura escapular

– La afección de la cintura pelviana es muy posterior.

Distrofia muscular facioescapulohumeral


Distrofia Facioescapulohumeral (Escapula alada)

• No se observan seudohipertrofias ni contracturas.

• La función mental es normal

• Las lesiones cardíacas son raras

• La CPK y otras enzimas musculares son normales o están ligeramente elevadas.

Distrofia muscular facioescapulohumeral

• Debidas a defectos de las DAG (sarcoglicanos) o de la calpaína

• Emery-Dreifuss• Herencia ligada al sexo

– Xq28• Emerina

• Transporte de vesículas transmembrana.

• Tríada diagnóstica– Debilidad progresiva escapulo-húmero-peroneal,

– Contracturas precoces

– Cardiomiopatía con bloqueos de conducción

Distrofia muscular de la cinturas(LGMD)

Miopatías congénitas con peculiaridades estructurales

Enfermedades hereditarias autosómicas, en menos casos ligadas al cromosoma X, que suelen manifestarse ya en el nacimiento y su curso es relativamente benigno.

Enfermedad del core central Miopatía nemalina Miopatía centronuclear Miopatía miotubular asociada al cromosoma X

Enfermedad Herencia Producto del gen

Enfermedad del core central.

Autosómica dominante (19q)

Receptor de rianodina

Miopatía nemalínica Autosómica dominante (1q21-23)

α-tropomiosina

Miopatía centronuclear

Autosómica dominante

Desconocido

Miopatía miotubular asociada al cromosoma X

Recesiva ligada al cromosoma X (Xq18)

Miotubulina


Enfermedad del core central– Anomalía redondeada de las fibrillas, que se produce en

multiples fibras.

Miopatía nemalínica (Nema = hilo) Bastones en fila a modo de red, formados por material de

la línea Z condensado (Tricrómico de Gomori)

Miopatía centronuclear Localización central de los núcleos de las fibras

musculares

Miopatía miotubular asociada al cromosoma X Similar a la anterior más estructuras similares a

miotúbulos


Miopatías metabólicas hereditarias

Grupo de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas.

Se caracteriza por una deficiencia enzimática determinada que afecta el metabolismo de:

Hidratos de carbono Lípidos Las mitocondrias Las purinas

Hidratos de carbono Enfermedades por almacenamiento del

glucógeno 9 enfermedades

Tienen en común defectos en la síntesis de glucógeno, glucogenolisis o glucolisis

Intolerancia al ejercicio Dolor Fatiga Rigidez Debilidad Calambres intensos

Rabdomiolisis asociada al ejercicio


Glucogenosis de tipo II (POMPE)• Déficit maltasa ácida (alfa glucosidasa ácida lisosómica)

• Autosómico recesivo (17q25.2)

• Cardiomegalia e insuficiencia cardíaca

• Retardo mental

• Afección musculoesquelética leve

Glucogenosis de tipo III (FORBES)• Déficit enzima desramificante (amilo-alfa-1,6

glucosidasa)

• Hepatomegalia.

• Hipotonía muscular

• Miocardiopatía

• Autosómico recesivo


Glucogenosis de tipo IV (ANDERSEN)

Déficit enzima ramificante

Glucogenosis de tipo V (McARDLE)

Déficit miofosforilasa.

Suele comenzar después de los 20 años

Calambres asociados al esfuerzo

Rabdomiolisis ocasional (Mioglobinuria)

Autosómico recesivo

Glucogenosis de tipo VII (TARUI)

Déficit de fosfofructoquinasa

Similar al McArdle


Lípidos

Déficit de carnitina muscular

Debilidad muscular en la niñez Asociado con mialgias, mioglobinuria,

cardiomiopatía Aumento de CPK Aumento de lípidos en los músculos

Déficit de Carnitina-palmitoil-transferasa Afecta tipicamente hombres Mialgias, calambres, rigidez y mioglobinuria. CPK normal.


Miopatías mitocondriales

Grupo heterogéneo Anormalidades en el número, tamaño o

estructura de la mitocondria (25 tipos) Puede asociarse con oftalmoplegia Kearns Sayre (Bloqueo AV completo) Intolerancia al ejercicio o debilidad

muscular progresiva


Enfermedades de los canales iónicos hereditarias

Se caracterizan por la alteración de un canal iónico determinado. Miotonías (Relajación muscular retrasada) Parálisis periódicas

Canales de cloro

Miotonía congénita dominante THOMSEN

Miotonía congénita recesiva BECKER

Canales de sodioParálisis periódica hiperkalémica (hiperpotasémica)

Paramiotonía congénita EULENBURG Canales de calcio

Parálisis periódica hipokalémica

Síndromes miotónicos Distrofia miotónica de Steinert

Miotonía Atrofia muscular

Cambios distróficos de tejidos no musculares

Cristalino, testículos, glándulas endocrinas, piel y encéfalo.

Autosómica dominante Cromosoma19q13.3

Regula la síntesis de una proteincinasa muscular

Síndromes miotónicos Distrofia miotónica de Steinert

Inicio en la tercera década de la vida Debilidad muscular

Elevador de los párpados Maseteros Esternocleidomastoideo Antebrazos Manos Músculos pretibiales.

Síndromes miotónicos • Miotonía congénita autosómica (Thomsen)

• Síntomas hasta los 10 años de edad• Fenómeno miotónico más generalizado• No se asocia a cardiopatía ni déficit intelectual. • Rigidez generalizada

– Se acentúa con el reposo y en los ambientes fríos

– Mejora gradualmente con el ejercicio.

• Tienden a mejorar de forma progresiva• Defecto en los canales del cloro

Síndromes miotónicos • Miotonía congénita autosómica recesiva

(Becker)

• Más común en Alemania que en el resto de países.

• Más invalidante que la miotonía de Thomsen• Inicio más tardío (12 años)• Empieza en las piernas, afectando después los

brazos y la cara.• Defectos en los canales de cloro.

Síndromes miotónicos • Paramiotonía congénita (Eulenberg)

• Miotonía tras exposiciones al frío• Asociado a pérdidas transitorias de la fuerza

muscular.• La actividad muscular agrava la miotonía

(miotonía paradójica), al contrario de lo que sucede con el fenómeno miotónico clásico.

• Defecto involucra la subunidad a del canal del sodio muscular.

Síndromes miotónicos • Parálisis periódica hiperpotasémica

• Autosómica dominante• Defecto en la subunidad a del canal del sodio • Aparece en edades precoces• Ataques duran entre 20 min y varias horas

– Extremidades inferiores

– Pueden desencadenarse por reposo tras un ejercicio, por frío, ayuno, gestación o administración de potasio

• Acompañando a la crisis se observan fenómenos miotónicos

Síndromes miotónicos

• Miotonía condrodistrófica (Schwartz-Jampel)• Autosómica recesiva• Propia de la infancia

– Miotonía

– Retraso del crecimiento

– Atrofia muscular

– Deformidades esqueléticas.

Enfermedades de los canales iónicos hereditarias

Parálisis periódica • Parálisis periódicas familiares hipopotasémicas

• Autosómica dominante– Cromosoma 1q31-32

– Subunidad a del canal del calcio muscular.

• Inicia entre los 10 y los 20 años• Episodios agudos de parálisis

– Extremidades inferiores

– Primero los músculos proximales

• ROTs disminuidos o abolidos durante la crisis

Parálisis periódica • Parálisis periódicas familiares hipopotasémicas

• Cuadro dura entre 12 y 48 h• Desencadenadas por el frío, el reposo tras un

ejercicio o una ingesta rica en hidratos de carbono y/o sodio.

• Potasio sérico durante las crisis es siempre bajo• Enzimas musculares séricas son normales

Miopatías secundarias (Adquiridas)

Enfermedad de la unión neuromuscular Naturaleza autoinmune

Destrucción específica, mediada por Ac, de los receptores de acetilcolina de la membrana postsináptica de la placa motora (90% de los pacientes)

Aparición de debilidad muscular Tras una actividad prolongada Con recuperación después de un período de

inactividad o la administración de fármacos anticolinesterásicos.

Miastenia gravis

Etiología no clara

Predisposición genética Asociación con antígenos HLA

A1, B8, DR3 5% presentan hipertiroidismo concomitante 30% con pariente materno con un trastorno

autoinmune Presencia con mayor frecuencia de otras

enfermedades autoinmunes: Artritis reumatoide, LES, polimiositis

Hiperplasia tímica (65%) Timoma (10 - 15%)

Miastenia gravis

Simplificación de la región postsináptica

Ausencia de hendiduras sinápticas

O espaciadas, poco profundas y anchas

Vesículas presinápticas normales

Colecciones dispersas de linfocitos T

Miastenia gravis

Miastenia gravis

Fatigabilidad anormal de la musculatura estriada Afección inicial de la musculatura externa del ojo

Ptosis palpebral uni o bilateral asociada a esfuerzo Diplopía intermitente.

Alteraciones de la deglución y la masticación, disfonía y alteraciones del habla.

Posteriormente debilidad muscular de las extremidades (proximal).

Insuficiencia respiratoria Prueba de Tensilón® (Cloruro de Edrofonio) Anticuerpos contra el receptor de ACh (RIA)

Miastenia gravis

Fatiga (Ptosis) en un paciente con MG

mio = músculoastenia = debilidadgravis = intensa.

Prueba de Tensilón®

(Cloruro de Edrofonio)

Tratamiento

Inhibidores de la colinesterasa

Fisostigmina Inmunosupresores

Azatioprina Glucocorticoides (Corticoesteroides) Plasmaféresis Timectomía

Miastenia gravis

• Trastorno adquirido autoinmune

• Amplitud del potencial de acción reducido– Con estimulación repetitiva se incrementa, llegando a ser

varias veces superior al original.

• Autoanticuerpos frente a los canales de calcio dependientes del voltaje, del nervio motor terminal.

Eaton-Lambert.

• En los varones y en edades superiores a los 40 años, – 70% con carcinoma pulmonar del tipo de células

pequeñas.

– Este tumor expresa canales de calcio dependientes del voltaje

– La sensibilización a estos antígenos conduce a la formación de los anticuerpos que reaccionan de manera cruzada con los canales de calcio de la región neuromuscular presináptica.

• En mujeres– Idiopático

– Asociado a enfermedad inflamatoria intestinal crónica o granulomatosa.

Eaton-Lambert.

• Debilidad y fatigabilidad proximal– Sobre todo de las extremidades inferiores.

• Puede existir ptosis palpebral– No hay afección ocular

– Si ocurre, es leve y transitoria.

• En el 80% de los casos existe disfunción autónoma – Disminución de salivación

– Lagrimeo y sudación

– Ortostatismo

– Impotencia

– Trastornos pupilares

Eaton-Lambert.

• Exploración física comprueba fatigabilidad muscular al esfuerzo repetido.

• Puede haber ausencia de ROTs• Algunos enfermos refieren parestesias.• Puede preceder al diagnóstico de neoplasia en años

– En ocasiones no se modifica con el tratamiento quirúrgico o quimioterápico del tumor.

• EMG – Falta de contracción muscular como respuesta a un

estímulo único, o a estímulos de baja frecuencia.

Eaton-Lambert.

Miopatías endocrinas

Muchos trastornos endocrinológicos producen debilidad

Se relacionan directamente con la alteración hormonal correspondiente

Etiología no clara Patogenia en relación con exceso o déficit de

la hormona correspondiente

1. Manifestaciones agudas

2. Miopatía crónica

Miopatías endocrinas Debilidad muscular rápidamente

generalizada

• Crisis tirotóxica (Hipertiroidismo)• Hipercalcemia

(Hiperparatiroidismo)• Hipoglicemia (Diabetes Mellitus)

Debilidad y atrofia musculares de predominio proximal

• Hipertiroidismo• Síndrome de Cushing

Miopatías endocrinas Hábito musculoso con escasa fuerza

• Acromegalia• Hipotiroidismo

• Fase de relajación prolongada• Síndrome de Hoffman

Debilidad muscular generalizada con un curso episódico

• Enfermedad de Addison• Síndrome de Conn

Miopatías endocrinas Hipotiroidismo

Debilidad muscular proximal (1/3) Contracción y relajación muscular lenta

(25%) Fase de relajación prolongada en los

reflejos osteotendinosos (ROT) CPK elevada

Hiperparatiroidismo Debilidad muscular y atrofia (rara vez se

quejan) ROT conservados y vivos

Miopatías endocrinas Hiperparatiroidismo

Debilidad muscular proximal, atrofia y ROT vivos

Síndrome de Cushing Debilidad muscular proximal Aspecto cushingoide

Acromegalia Debilidad muscular proximal sin atrofia Músculos aumentados de tamaño con

menos fuerza

Agudas Fibratos

Clofibrato Gemfibrozil

Emetina Alcohol

Crónicas Estatinas Cloroquina Glucocorticoides Zidovudina (AZT)

Polimiositis D-penicilamina

Miopatías tóxicas

Miopatías tóxicas

Agudas Debilidad muscular de rápida instalación Calambres Elevación de la CPK Biopsia muestra degeneración muscular reciente

Crónicas Debilidad muscular de curso progresivo y lento Atrofia muscular indolora CPK normal o a lo sumo levemente elevada

Inicio brusco de los síntoma Rápida progresión de éstos en un plazo de 2

semanas.

Relacionado con ingestas de grandes cantidades de alcohol.

Pueden desarrollarse Rabdomiólisis Mioglobinuria Insuficiencia renal aguda

Miopatía alcohólica aguda

• Debilidad muscular proximal– Con mialgias y moderada o nula elevación de la CK sérica.

• Relación con la dosis total acumulada (200 g)

• Fibras deshilachadas de color rojo en porcentajes (fibras AZT)

• Coexistir con otras miopatías asociadas con HIV-1– Miopatía nemalínica, microvasculitis o polimiositis,

Miopatía por zidovudina (AZT)

Miopatía inflamatoria Idiopática

A. Polimiositis/dermatomiositisI. Polimiositis II. DermatomiositisIII. Dermatomiositis asociada con malignidadIV. Dermatomiositis juvenilV. Asociada a otras enfermedades inmunológicas

Lupus eritematoso sistémico (LES) - Esclerodermia (ESP)

B. Miositis por cuerpos de inclusión

Polimiositis

• La etiología es desconocida.

• Patogenia inmunológica– Existen fenómenos de inmunidad celular y humoral

– Autoanticuerpo circulantes (1/3)

– responden a los tratamientos inmunodepresores.

• En la poliomiositis– Existencia de fenómenos de citotoxicidad directa

– Restringida a la expresión por parte del sarcolema de antígenos de clase I del CMH.

Polimiositis

• En la dermatomiositis• Disminución en el número total de capilares,

así como en la densidad capilar• Se ha demostrado lesión capilar con depósito de

C5b9 (complejo de ataque de membrana).– Se detecta precozmente

– Existe incluso en aquellos casos en los que aún no hay lesión cutánea evidente.

Laboratorio

Las enzimas musculares muy elevadas CPK, DHL y aldolasa.

ANA + (50-80%)• Jo1 (Histidil-tARN sintetasa)

• Mi-2

• PM/scl

• anti-SRP

Electromiografía característica Potenciales de fibrilación y un patrón típicamente

"miopático" Biopsia muscular

Polimiositis

Criterios diagnósticos (Bohan y Peter, 1975)

a) Debilidad proximal, simétrica• En las cinturas y los flexores del cuello• Semanas o meses de evolución

b) Biopsia muscular• Necrosis, fagocitosis, regeneración e infiltrado

inflamatorio • Puede existir atrofia perifascicular, asimetría en el

tamaño de las fibras y alteraciones de tipo oxidativo

Polimiositis

c) Elevación de las enzimas musculares• CPK, pero también aldolasa, SGOT y LDH

d) Potenciales de unidad motora polifásicos, fibrilación y "puntas" breves en el EMG.

e) Manifestaciones en piel• Coloración violácea de párpados (heliotropo), con

edema periorbitario• Signo de Gottron

• Dermatitis eritematosa descamativa en el dorso de las manos (MCF e IF)

MCF: metacarpofalángicasIF: interfalángicas

Polimiositis

Complejos inmunes

Debilidad muscular proximal y simétrica

Manifestaciones en piel:• Eritema en heliotropo• Pápulas de Gottron• Eritema en chal

Dermatomiositis

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