Dr. Mehmet KOÇ Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi ... · fizyolojik değişiklikler olarak da...

Böbrek nasıl yaşlanır?

Dr. Mehmet KOÇ

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Sunum Planı

• Yaşlanma nedir?

• Yaşla birlikte GFRde oluşan değişiklikler ve klinik

önemi

• Yaşla birlikte böbrekte oluşan anatomik/histolojik

değişiklikler

• Yaşla birlikte böbrekte oluşan fonksiyonel

değişikliklerle ilişkili parametreler

• Yaşla birlikte böbrekte oluşan fonksiyonel

değişikliklerin mekanizması/patogenezi/tedavi

Yaşlanma nedir

• Adaptif ve homeostatik mekanizmaların bozulması ile hücrede yaşlılık (senescence) gelişir.

• Organların yaşlanmasında birçok biyolojik mekanizma rol alırken somatik yaşlanma (senescence) en temel faktör olarak gözüküyor.

• Senescence terimi mitojenik uyarı alamayan canlı hücrelerde gelişimin geri dönüşümsüz olarak durması olarak tanımlanır.

• Hastalık teriminden farklı olarak ‘’senesce’’ terimi yaşlanma ile birlikte gelişen ve tahmin edilebilir fizyolojik değişiklikler olarak da tanımlanabilir.

• Epidemiyolojide, istatistiki anlamda olağanın (normalin) dışında olma durumu. Bu nedenle yaşlılarda KBH daha sık.

Richard J. Glassock, Kidney Int 2012

Emaad M. Abdel-Rahman, Nephron Clin Pract 2014

Murata K, cJASN 2011

Renal fonksiyonları yaşa bağlı olarak

değiştiren faktörler

• Atheroskleroz

• Hipertansiyon

• Glukoz intoleransı/DM

• Kalp yetmezliği

• Tespit edilememiş böbrek hastalığı

• Sigara

• Diyetle protein alımı

• Diğer hastalıklar

Böbrek yaşlanmasında temel noktalar

• Böbrek kütlesi yaşla birlikte azalır.

• Böbrek hacmindeki azalma fonksiyonel nefronların hipertrofisi ile kompanse edilir.

• Yaşlanma ile birlikte fonksiyone glomerül sayısı ve glomerül densitesi (kortekste birim alan düşen glomerül sayısı) azalır.

• Normal yaşlanma sırasında glomerüloskleroz, tübüler atrofi, arteriskleroz ve interstisyel fibrozis gelişir.

• Yaygın olarak izlenen histolojik değişiklikler kortekste afferent ve efferent arteriol kaybı ve bunun sonucunda kortikal kan akımının medullaya dönüşü (şantı) ile sonuçlanır.

• Glomerüler filtrasyon hızı azalır.

• Glomerüler bazal membran permeabilitesinde artışla birlikte idrarda atılan protein miktarında artış izlenir.

• Hem dilüe edici hem de konsantre edici kapasite azalır.

Karam Z, Clin Geriatr Med 2013

Yaşlanma ile GFR’de oluşan değişiklikler

ve klinik önemi

CREDIT: Türkiye KBH Prevalans Araştırması

p<0.001

Rowe JW, Journal of Gerontology 1976

•1958 – 1981 yılları arasında 446 gönüllüde 5 – 11 kez kreatinin klirens ölçümü ile

takip. Baltimore Longitudinal Study of Aging).

•254 “normal” kişide kreatinin klirensi 0.75 mI/dk/yıl azalıyor.

•Bu kişilerin 1/3 ünde klirens azalmıyor yada artıyor.

Lindeman RD, J Am Geriatr SOC 1985

KBH HT Normal

Hollenberg NK, Nephron 1999

O’Hare AM, JASN 207

Gansevoort RT, Kidney Int 2011

O’Hare AM, JASN 207

Yaşla birlikte böbrekte oluşan

anatomik/histolojik değişiklikler

Abdel-Rahman EM, Nephron Clin Pract 2014

Gourtsoyiannis N, AJR 1990

Glodny B, BMC Urology 2009

• Glomerülosklerozis, arteriosklerozis, tübüler atrofi, ve interstisyel fibrosis birlikte gelişir ve toplucana nefrosklerozisi oluşturur.

• Fibro-intimal hiperplazi glomerülosklerozise, lokal tübüler atrofiye ve interstisyel fibrozise neden olur.

• Transplant donörlerinde bu histolojik bulgulara göre bir sklerozis skoru tanımlanır.


Hoy WE, Kidney Int 2003

Tan JC, JASN 2009


fonksiyonel/yapısal değişiklikleri

belirleyen parametreler

Els

he

rbin

y H

E,

cJA

SN

20

14

Elsherbiny HE, cJASN 2014

Kretzler M, Virchows Archiv 1994

Lemley KV, Kidney Int 2002

Mundel P, JASN 2002


fonksiyonel/yapısal değişikliklerin

mekanizması/patogenezi/tedavi

Hollenberg NK, Circ Res 1974

Fliser D, NDT 2005

Scatterplots show the relation between age (x axis)

and the maximal percent change in RPF and

plasma cGMP in response to l-arginine (y axis).

Higashi Y, Hypertension 1997

Aging and Severity of Hypertension

Attenuate Endothelium-Dependent

Renal Vascular Relaxation in Humans

Asymmetric Dimethylarginine, Blood

Pressure, and Renal Perfusion in Elderly

Subjects

Kie

lste

in J

T,

Cir

cula

tion 2

003

Kielstein JT, NDT 2003

Barton M, NDT 2005

Schlanger L, JASN 2009

Telomerde kısalma ve yaşlanma

• Telomerler somatik kromozomalarda bulunan tekralayan TTAAGGG DNA dizinleri.

• Telomerler kromozom stabilitesini, genetik integritisini ve hücre canlılığını kontrol etmede rol alıyorlar.

• Kısaldıkları zaman bu etkileri ortadan kalkıyor.

• Hücre bölünmesi ile telomer boyu kısalıyor ve bölünme duruyor.

• İnsanlarda telomer boyu yılda 0.029 kbp kısalıyor.

• Telomerase enziminin telomerdeki kısalmayı önleyici etkileri var.

• Yaşlanma ile telomerase enzimi aktivitesi azalıyor.

Melk A, JASN 2000

Emaad M. Abdel-Rahman, Nephron Clin Pract 2014

Melk A, Kidney Int 2004

• 8 hafta ile 88 yaş

arasındaki bireylerden

alınan biyopsi örnekleri

inceleniyor.

• p16INK4a : Bir ‘’Cyclin

dependent kinase inh’’.

Hücre dögüsü

düzenleyicisi ve hücre

proliferasyonunu

yavaşlatır (senescence)

Melk A, Kidney Int 2004

Kuro

-o M

, N

atu

re 1

997

Klotho ve yaşlanma

• Klotho böbrekte ve özellikle distal kıvrımlı

tübülde eksprese edilirt.

• Klothonun antioxidan ve anti-inflamatuar

özellikleri var.

• Dolaşan Klotho mitokondrial oksidatif stresi

baskılayarak renal hasarı azaltır.

• Klotho ekspreyonundaki artış fare yaşam

süresini uzatıyor. (anti-aging gen??).

• KBH de düzeyleri azalmıştır. KBH’daki rolü??

Abdel-Rahman EM, Nephron Clin Pract 2014

Zha Y, Endocrinolgy 2006

• Bu çalışmada transjenik fare modelinde GH/IGF-1

•yolağı baskılanıyor.

Zha Y, Endocrinolgy 2006

α-SMA

CTGF

HSP47

Wild type Homozigot Tg

•α-SMA: α Smooth muscle actin

•CTGF: connective tissue growth factor

•HSP47: heat shock protein 47

Maric C, JASN 2004

Shurin GV, Cytokine 2007

The serum levels of IL-1b, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12p40, IL-13, IL-15,

TNF-a, IFN-c, G-CSF, VEGF, Fas, FasL, TNFR-I, ErbB2, IFGBPI, MCP-1,

MIP-1a, MIP-1b, FBFb, and HGF serum seviyeleri bütün yaş gruplarındaki kadın ve

erkelerde benzer.

IP-10: ʏ-interferon tarafından indüklenen protein-10 (CXCL10/IP-10)

MIG: ʏ-interferon-inducible protein-10 (CXCL10/IP-10)

EGF: Epidermal growth factor

Kang DH, AJKD 2001

3 ay 24 ay

Kang DH, AJKD 2001

3 ay 24 ay

Young Aging

TSP-1: damar oluşumunu inhibe eder.

Kang DH, AJKD 2001

Percy JC, Nephrology 2008

Wiggins JE, JASN 2006

•Fisher 344 sıçanları

•Ceruloplasmin (Cp): bir ferroxidase. Toksik ferrous demiri toksik olmayan ferrik demiire çevirir.


2 ay-kalori kısıtlı 24 ay-KK 24 ay-Ad libitum

Wiggins JE, J Gerontrol 2012

Normal yaşlanan yetişkinlerde renal fonksiyon, inflamasyon ve

oksidatif stres:

Diyetle alınan ‘’İleri Glikolize Sonürünlerin (AGE)’’ rolü

Vlassara H, JASN 2009

•CML: carboxymethyl lysine

•MG: methylglyoxal

Yetişkinlerde prooksidanların kaynağı


• Diyetle en yüksek

çeyrek dilimde AGE

alan kişiler iki

gruba alınıp 4 ay

süre ile takip

ediliyorlar.

• Birinci grup pişirme

alışkanlıına devam

ediyor.

• İkinci gruba pişirme

eğitimi verilerek

diyetle alınan AGE

miktarı azaltılmaya

çalışılıyor.


Figure 4.Correlations of serum levels of AGEs and levels of

oxidants markers of inflammation. (A) Serum levels of AGEs

directly correlate with markers of lipid oxidation (8-isoprostanes).

(B) Those subjects who consumed lower levels of AGEs had

lower serum levels of hsCRP and TNF�. hsCRP, high-sensitivity

C-reactive protein; TNF, tumor necrosis factor; sAGE, serum

advanced glycation factor


Figure 5.The influence of a reduction of the intake of AGEs on the blood levels of AGEs, measures of OS and

inflammation, and AGE receptors. (A) After a 4-mo period on a low-AGE diet (�50% reduction), the levels of serum markers

of OS, inflammation, and AGE receptors were all substantially reduced, whereas calorie intake remained essentially

unchanged. (B) After a 4-wk period on a low-AGE diet, CKD 2– 4 patients had a similar reduction of markers of OS and

inflammation. Note that whereas RAGE levels were reduced by the dietary intervention, AGER1 levels returned to normal

levels

Wiggins JE, JASN 2005GLEPP1: glomerular epithelial protein 1

Hartleben B, JCI 2010

Teşekkürler

Dr. Mehmet KOÇ Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi ... · fizyolojik değişiklikler olarak da...

Documents

Transcript of Dr. Mehmet KOÇ Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi ... · fizyolojik değişiklikler olarak da...