Dr. med. Jeroen Goede

FMH Innere Medizin, Medizinische Onkologie, Hämatologie

FAMH Hämatologie

Chefarzt Hämatologie

Kantonsspital Winterthur

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Überblick

Diagnostik

Therapie

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Hämatologische Neoplasien

Todesursachen durch Krebs in der Schweiz 2009

(Quelle: Institut für Krebsepidemiologie und –Registrierung NICER)

[percentage]

(7)

(6)

(10)

(5)

Hämato-Onkologie: ca. 10% aller Krebstote

5

Erkrankungen des älteren Menschen

Epidemiologie

CLL: ~3 pro Jahr

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Diagnose der CLL

WHO-Definition:

Leukämisches, lymphozytisches Lymphom, welches

vom SLL (small lymphocytic lymphoma) nur durch das

leukämische Bild zu unterscheiden ist.

B-Lymphozyten >5‘000/µl während mindestens 3 Monaten.

Die B-Zell-Klonalität muss mittels FACS-Analyse verifiziert

werden. Typisches Marker-Muster (Matutes-Score)

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Das periphere Blutbild:

8

9

Therapie-Indikationen der CLL

• Immer, wenn nach Binet ein

Stadium C vorliegt

• Bei „active disease“

Fortschritte in der Therapie der CLL

American Journal of Hematology, Vol. 91, No. 3, March 2016

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Therapeutika bei CLL

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Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisation

(FISH)

Alterationen können in ca. 80% aller CLL-Fälle

identifiziert werden.

Deletionen des langen Armes von Chromosom 13

(del(13q14.1))

Deletionen und/oder Trisomie von Chromosom 12

Deletionen des langen Armes von Chromosom 11 und 6

(del(11q), del (6q))

Deletionen des kurzen Armes von Chromosom 17

(del(17p))

13

IGHV-Mutation, TP53, CD38

Schlechtere Prognose bei:

Unmutiertem IGHV-Gen

Speziell gutes PFS bei mutiertem IGHV-Gen nach

Therapie mit FCR

Mutiertes TP53

Oberflächenexpression von CD38

Long-term remissions after FCR Overall survival by Subgroups

OS by IGHV Mutational status

FCR IGHV MUT

FC IGHV MUT

FC IGHV UNM

FCR IGHV UNM Median OS (mo)

FCR MUT NR

FC MUT NR

FCR UNM 86

FC UNM 75

Fischer et al. Blood 2016;127(2):208-215

MRD negative remission (<10−4) 68% IGHV MUT

CLL-Therapie 2017

Erstlinie Rezidiv

Asymptomatisches

Frühstadium

Watch + wait Watch + wait

< 65 Jahre, fit Fludarabin-Cyclophosphamid-

Rituximab (speziell bei

mutiertem IGHV und del11q)

≤ 3 Jahre

Ibrutinib

Idelalisib-Rituximab

≥ 3 Jahre

Wiederholung der

Erstlinientherapie

> 65 Jahre, fit Bendamustin-Rituximab

Komorbider Patient Chlorambucil-Obinutuzumab Ibrutinib

Idelalisib-Rituximab

Deletion 17p/

TP53-Mutation

Ibrutinib

Idelalisib-Rituximab

Ibrutinib

AlloHSCT

Venetoclax

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Multiples Myelom

Plasmazell-Erkrankungen

Monoklonale Gammopathie

unklarer Signifikanz

(MGUS)

Asymptomatisches

Multiples Myelom

(SMM)

Multiples Myelom

(MM)

Menge an klonalem

Immunglobulin

Anteil Plasmazellen

Im Knochenmark

Myelom-definierendes

Ereignis

< 30 g/l im Serum

UND

< 10%

UND

Nein

> 30 g/l im Serum

UND / ODER

10-60%

UND

Nein

VorhandenSerum / Urin

UND

> 10%

UND

Ja

• Hyperkalzämie (>11 mg/dL > 2.75 mmol/l)

• Niereninsuffizienz (Kreatinin >2 mg/dL > 176 µmol/l)

• Anämie (Hb < 100 g/l)

• Ossäre Läsionen (Xr, CT, PET)

• Oder: Plasmazellen im KM >60% oder >1 fokale Läsion im MRI

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Multiples Myelom beim fitten Patienten

INDUKTIONKombination von 3 Medikamenten

VTD

VCD

PAD

RVD

Melphalan 200 mg/m2

ASCTMaintenance

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Multiples Myelom beim fitten Patienten

The EMN02/HO95 trial: first interim analysis

Cavo et al. Presented at ASCO 2016 (Abstract 8000), oral presentation

PFS by randomization

ASCT(N=641)

VMP(N=451)

P-value

sCR, % 17.0 18.2

CR, % 25.3 25.3

VGPR, % 43.2 30.4

PR, % 11.2 14.9

<PR, % 3.3 11.2

At least VGPR, %

85.5 73.8 <.0001

Best response

ASCT VMP

PFS median, mos NR 44

PFS at 3 yrs, % 66.1 57.5

HR (95% CI): 0.73 (0.59-0.90); p = 0.003Pro

gre

ssio

n-f

ree s

urv

ival (%

) 1.00

0.50

0.00

0 12 48 60Time (months)

24 36

ASCT VMP

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Multiples Myelom beim älteren Patienten

Ambulante milde Therapie:

Kombination von 3 oder von 2 Medikamenten

Wichtigste Vertreter: Bortezomib und Lenalidomid in

Kombination mit Steroiden

MPT

VMP

CyTD

RD

San Miguel et al. JCO 2013; 31(4):448-55

TTP OS

0 3 6 9 12

Time (months)

15 18 21 24 27

0

20

40

60

80

100

VMP

MP

Patients

without event (%

)

VMP: 24.0 months

MP: 16.6 months, P<0.000001

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Pa

tie

nts

with

ou

t e

ve

nt

(%)

Median follow-up 60 months

Median OS:

VMP: 56m

MP: 43m, P=0.0008

Median OS benefit: 13.3 m100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Time (months)

VMP is one standard of care

Multiples Myelom beim älteren Patienten

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Hämatologische Neoplasien

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Polyzythämia vera

Definition:

Chronische myeloproliferative Neoplasie mit autonom erhöhter Produktion von Erythrozyten.

Beinahe alle Patienten zeigen eine somatische Mutation der Janus Kinase 2 (JAK2 mit „gain-of-function“).

Die JAK2 V617F-Mutation oder eine andere, funktionell ähnliche Mutation resultiert in eine Proliferation aller drei Zellreihen.

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Diagnostik bei Verdacht auf PV

Kontext, Anamnese, Laborverlauf.

Morphologie peripheres Blut.

Erythropoietin im Serum.

Knochenmarksmorphologie

Janus-Kinase 2 V617F-Mutationsstatus

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Diagnose wird gestellt wenn:Alle Drei Major-Kriterien erfüllt

oder

Die ersten beiden Major-Kriterien und das Minor-Kriterium erfüllt sind

Major-Kriterien:- Hämoglobinkonzentration >165g/l bei Männer, >160g/l bei Frauen oder

Hämatokrit >49% bei Männer, >48% bei Frauen oder 125% der

vorausgesagten Erythrozytenmasse in der Doppelvolumenmessung

- KMP: trilineär gesteigertes Knochenmark mit Atypien der Megakaryopoiese

- JAK2-Mutation: V617F oder Exon12

Minor-Kriterium:- Serum-Erythropoietin erniedrigt

Diagnostische Kriterien der

Polyzythämia vera gemäss WHO 2016:

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Epidemiologie der PV

Die Inzidenz beträgt in Europa und Nordamerika 0.7 – 2.6 Neuerkrankungen pro 100‘000 Einwohner pro Jahr.

In Japan ist die Inzidenz deutlich tiefer.

Es findet sich eine Prädominanz von Männern (fast 2:1).

Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 60 Jahre.

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Klinischer Verlauf der PV

Die Erstdiagnose:

Meist Zufallsbefund

In etwa 20% der Fälle Diagnose nach einem thrombo-

embolischen Ereignis:

venöse oder arterielle Thrombose

Speziell: Mesenterial-, Portal- oder Milzvenen-

Thrombose

myokardiale Ischämie

cerebrovaskulärer Insult

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Klinischer Verlauf der PV

Symptome:

Thrombo-embolische Komplikationen

Kopfschmerzen

Schwindel

Intermittierende Visus-Störungen

Parästhesien

Pruritus

Erythromelalgie

Beschwerden einer Gicht

Status:

Plethora

Palpable Splenomegalie (70%)

Palpable Hepatomegalie (40%)

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Klinischer Verlauf der PV

Meist über Jahre hinweg gutartig

Erhöhtes Risiko eines Überganges in eine akute Leukämie

(AML in ca. 4%)

Nach Jahren ist der Übergang in eine „post-polyzythämische

Myelofibrose“ möglich.

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Take home message

Hämatologische Neoplasien manifestieren sich praktisch immer

durch quantitative Veränderungen im peripheren Blut

Bei unklaren Veränderungen der Hämoglobinkonzentration, der

Thrombozyten- oder Leukozytenzahl sind weitere Abklärungen

notwendig

Die Diagnose kann selten durch den Pathologen alleine gestellt

werden

Die Integration aller Befunde von Labor und Klinik ist zentral

Die sorgfältige Diagnostik ist der Boden für jede erfolgreiche

Therapie

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