DR. HORACIO VULLO Servicio de Neumonologia Instituto Oulton / Sanatorio Mayo Manejo del Asma...
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DR. HORACIO VULLODR. HORACIO VULLOServicio de Neumonologia Instituto Oulton / Servicio de Neumonologia Instituto Oulton / Sanatorio MayoSanatorio Mayo
Manejo del Asma Manejo del Asma Crónico : Crónico : “ “ Una escalera al Una escalera al control”control”
Tipo de drogas en AsmaTipo de drogas en Asma
Normal Broncoconstricción Inflamación
BD o de rescateB2 Agonistas cortos
Teofilina
Anticolinérgicos
ControladoresCorticoides inhaladosAntileucotrienosTeofilinaCromonasTerapia anti IgEInmunomoduladores(Metotrexate, oro y Ciclosporina-A)
B2 Agonistas largos
Sensory nerve activationAntigen
Virus?
Macrophage Eosinophil
T- lymphocyte
ß2 AgonistasVirus?AdenosineExerciseFog
Corticoides inhalados
Mast cellBronchoconstriction Plasma leak
Modificado de P J Barnes
Tratamiento del AsmaEfectos celulares
Tratamiento del AsmaEfectos celulares
(-)(-)
LABALABA
TeofilinaTeofilina
ATLATL
Cortic.VOCortic.VO
Anti IgEAnti IgE
2corto2
corto
Drogas en AsmaGINA2005
Drogas en AsmaGINA2005
Inmuno-supresores
Inmuno-supresores
P E R S I S T E N T E EPISODICA
SS MM LL II
C IC I<500 µg
500-800 µg+ de 1000 µg
Comenzar
con
Nivel alto
Comenzar
con
Nivel alto
Mantener
control 3 meses
antes de
desescalonar
Mantener
control 3 meses
antes de
desescalonar
Comenzar con Nivel
bajo
Comenzar con Nivel
bajo
PASO 1: INTERMITENTE
PASO 2: LEVE PERSISTENTE
PASO 3: PERSISTENTE MODERADO
PASO 4: PERSISTENTE SEVERO
B2 de rescate
CI dosis bajas
CI dosis media + LABA
CI dosis altasCombinaciones múltiples
Ac anti IgE
Corticoides orales + Inmunosupresores
ASMA REFRACTARIO
Paso 1Paso 1
Paso 1: Asma leve intermitente
Controlador
No necesario
Aliviador
Evitar o controlar los desencadenantes
GINA Guidelines 2005
2-agonistas inhalados a demanda
Umbral para comenzar con Corticoides Inhalados (regla del 2)
Umbral para comenzar con Corticoides Inhalados (regla del 2)
Uso de ß2 agonistas 2 veces por
semana o más
Síntomas 2 veces por semana o más
Despertares nocturnos > de 2 veces por
mes
Exacerbaciones de asma en los últimos
2 años
Uso de ß2 agonistas 2 veces por
semana o más
Síntomas 2 veces por semana o más
Despertares nocturnos > de 2 veces por
mes
Exacerbaciones de asma en los últimos
2 añosGina 2005
Paso 2Paso 2
GINA Guidelines 2005
Paso 2: Asma leve persistentePaso 2: Asma leve persistente
Corticoide inhalado
diario, dosis bajas
(< 500 g BDP)
Otras opciones
• Cromona, teofilina de
liberación prolongada, o
anti-leucotrienos. Si hay
sintomas nocturnos LABA
B2 de acción corta a demanda
Evitar o controlar los desencadenantes o agravantesTécnica inhalatoria
Busse et al. J Allergy Clin Immunol 1998
–0.4
Ca
mb
io p
rom
edi
o d
el b
asa
l en
el
FE
V1
ma
tina
l (L
)
0
–0.1
–0.2
–0.3
0.1
0.2
0.3
0.4
0–2 2–4 4–6 6–8 8–10 10–12Baseline Semanas de Tratamiento
400g bid800g bid
200g bid
100g bid
Placebo
n=92-98 para cada grupo
Curva Dosis- Respuesta Curva Dosis- Respuesta de Budesonide inhaladode Budesonide inhalado
Dosis baja diaria (µg)
Dosis media diaria (µg)
Dosis alta diaria (µg)
Beclometasona 200-500 500-1000 >1000
BUD/HFA 100-250 250-500 > 500
Budesonide 200-600 600-1000 >1000
Ciclosonide HFA
100-200 200-400 400-800
Fluticasona HFA
100-250 250-500 > 500
Equivalencias en dosis µg/día/CIEquivalencias en dosis µg/día/CI
Laitinen LA et al, J Allergy Clin Immunol 1992J Allergy Clin Immunol 1992
ß2 a demanda Budesonida 3 meses
Asmático Tratamiento con esteroides
Aerosoles /IDMVehículos
Aerosoles /IDMVehículos
CFC : Cloro flúor carbonado > de 5 micrones
(suspensión)
HFA : Hidro flúor Alcano < de 2 micrones (solución)
CFC : Cloro flúor carbonado > de 5 micrones
(suspensión)
HFA : Hidro flúor Alcano < de 2 micrones (solución)
Deposición de BDPDeposición de BDP
HFA -BDP 50 µµg CFC -BDP 50 µµg
31% 94%
Oral
Pulmón
51% 4%
18% 1%Exhalado
Leach CL et al. Eur Respir J 1998; 12(6): 1346-53
CiclesonideCiclesonide
Activación en el pulmón, convertido en principio activo (CIC-
AP) via esterasas .
Lipofilia extremadamente alta (mayor concentracion tisular)
Alto grado de unión a proteínas (efectos sistémicos
similares al placebo)
Biodisponibilidad <1%, Droga madre y principio activo
Distribución adecuada en vía aérea: deposición >50%.
IDM con HFA-134a
Activación en el pulmón, convertido en principio activo (CIC-
AP) via esterasas .
Lipofilia extremadamente alta (mayor concentracion tisular)
Alto grado de unión a proteínas (efectos sistémicos
similares al placebo)
Biodisponibilidad <1%, Droga madre y principio activo
Distribución adecuada en vía aérea: deposición >50%.
IDM con HFA-134a
1. Dietzel K. BY9010: Ciclesonide. Investigator’s Brochure. Konstanz: Byk Gulden. Version 7E, October 2000.
Woodcock et. al./ Ward C. modificado
Normal
Anormal
Días Semanas Meses Años
ONeONe
SíntomasSíntomas
FEV1FEV1
HRBHRB
Suspensión
de CI
Inicio de tratamiento con CI en asma persistente
Paso 3Paso 3
GINA Guidelines 2005
Paso 3: asma persistente moderada
Otras Elecciones
Antileucotrienos o +..Teofilina AP o +..Corticoides inhalados dosis altas.(1000 g BDP)
Corticoide inhalado diario 200 - 800 g BDP (dosis baja a media)
Broncodilatador de acción prolongada
++
B2 de acción corta a demanda
Evitar o controlar los desencadenantes o agravantes Checar adherenciasDerivación al especialista
Agregado de B 2 inhalados de acción larga, vs aumento de los corticoides inhaladosAgregado de B 2 inhalados de acción larga, vs aumento de los corticoides inhalados
Semanas de tratamiento
Ca
mb
io e
n P
EF
(L/
min
)
BDP 200 ug b.d. + Salmeterol 50 ug b.d.
Greening et al, 1994
5 9 13 17 211
0
5
10
15
20
25
30
35
BDP 500 ug b.d.
Agregado de Formoterol a BudesonidaAgregado de Formoterol a Budesonida
Zetterström et al, Eur Respir J 2001
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
400
360
370
380
390
Treatment days
p<0.001 both treatments vs. budesonide alone
Mor
ning
PE
F (
L / m
i n)
budesonide 200 µg
2 inhalations bid
budesonide 800 µg/día +
formoterol 9 µg 2 inhalations bid
Combinación Bud.640 , Form 9 budesonide 800 µg/dia
Davies et al Resp Med 1998
* p < 0.001
-20 -10 0 10 20 30 40 50
23456789
Combinado
Favor deTeofilina
Favor de salmeterol
Estudio
*
1
Meta-analisis of salmeterol vs teofilinaCambio promedio en el PEF mat. (L/min)Meta-analisis of salmeterol vs teofilina
Cambio promedio en el PEF mat. (L/min)
Abs: Kalberg et al JACI 1999
* p < 0.01 vs zafirlukast
30
21Weeks
30
20
10
4
*
* * *
L/min
40
0
Salmeterol vs zafirlukast PEF mat promedio:cambio desde el basal
SALM 50µg bdZafirlukast 20mg bd
0
Biosìntesis de leucotrienos
5-LO = 5 lipoxygenase; FLAP = 5-lipoxygenase-activating protein; 5-HPETE = 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid; CysLT1 = cysteinyl leukotriene antagonists
Adapted from Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13; Smith LJ Arch Intern Med 1996;156:2181-2189.
Arachidonic Acid
CysLT1 receptor antagonists
5-HPETE
LTB4LTC4
LTD4
LTE4
LTA4
FLAP
5-LO5-LO and
FLAP inhibitors
Zileuton
MontelukastZafirlukast
CysLTs
epitelio
Aumento de la producciòn de mocoProteina Cationica(daño cel epitelial)
Aumento liberacion taquikininas
fibrasSensoriales C
Musculo liso
Contracción y proliferacion
Cel.Inflammatorias(e.g.,mastocitos,
eosinofilos)
Vasossanguineos
edema
Adapted from Hay DW et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309
Rol de CysLTs en vías aéreasRol de CysLTs en vías aéreas
alergenos
Influjo
*Once daily at bedtime**200 µg twice daily via spacer
Adapted from Malmstrom K et al Ann Intern Med 1999;130(6):487-495; Data on file, MSD.
Ref 1,pp 488C,490A,B
Ref 1,pp 488C (doses),492ARef 2,Source B,p 69A (n’s)
Estudio comparativo . Montelukast vs. Beclomethasona inhalada 400 µg (12 semanas)
Distribución de FEV1 Respuesta
30
25
20
15
10
5
0
% de pacientes
Montelukast 10 mg (n=375)*
Beclomethasone 400 µg (n=246)**
% change from baseline FEV1
N values refer to all patients included in the intention-to-treat analysis for FEV1
<–30 –30 to –20 to –10 to 0 to 10 to 20 to 30 to 40 to >50<–20 <–10 <0 <10 <20 <30 <40 <50
Slide 18
895 Pacentes de 15–85 años.
Antileucotrienos + CIEstudio doble ciego paralelo
Antileucotrienos + CIEstudio doble ciego paralelo
Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.
ANTILEUCOTRIENOSUSO CLINICO
ANTILEUCOTRIENOSUSO CLINICO
Pueden indicarse en todos los niveles de asma persistente.Mas recomendable como “terapia adicional".Costo-eficaz en comorbilidad asma-rinitis.Especifico en triada ASA.Menos potentes que los CI.Montelukast util en niñosAdministracion VO/muy bajos efectos colaterales
Pueden indicarse en todos los niveles de asma persistente.Mas recomendable como “terapia adicional".Costo-eficaz en comorbilidad asma-rinitis.Especifico en triada ASA.Menos potentes que los CI.Montelukast util en niñosAdministracion VO/muy bajos efectos colaterales
Paso 4Paso 4
GINA Guidelines 2005
Paso 4: Asma persistente severa
Combinaciones múltiplesCorticoide inhalado diario > 1000 g BDP
(dosis alta) +..Broncodilatador de acción prolongada +..Teofilina AP +..Antileucotrienos +..Terapia Anti IgECorticoides orales diarios o días alternos
Evitar o controlar los desencadenanteso agravantes Checar adherencias Derivar a especialistaDefinir diferentes fenotipos
B2 de acción corta a demanda
Elección de drogas en AsmaElección de drogas en Asma
Tratamiento ÒPTIMO
Tratamiento ÒPTIMO
Eficacia de la Droga
Largo plazo(remodelación)
AdherenciaAdherencia
Oral vs InhaladoOral vs Inhalado
Frecuencia de dosis
Frecuencia de dosis
Efectos colaterales
Efectos colaterales
CostosCostos
Educación del pacienteEducación del paciente
Percepción del comienzo de
la acción
Percepción del comienzo de
la acción
Técnicas de inhalaciónTécnicas de inhalación
= +Estudios
controlados
Mediadoresinflamatorios
Rinitis alérgica
AsmaEczemaatópico,urticaria
Alergiaalimentaria
Adaptado de Roitt J. Essential Immunology 1994
AlergenoSíntesis
de IgE
Degranula-ción del
mastocitoSíntomas clínicos
Omalizumab (anti-IgE) bloquea la unión de la IgE a las células efectoras
Evitacióndel
alergeno
Desensi-bilización
Estabilización del mastocito :
cromonas,isoprenalina
Inhibidores dela fase tardía:
corticoides
Antagonistas del mediador :antihistamínicos,antileucotrienos
Mecanismo
Tratamiento
Fundamento para la terapia anti IgEFundamento para la terapia anti IgE
Cascada Alérgica y OmalizumabCascada Alérgica y Omalizumab
Célula BCélula B
IgE
Omalizumab forma complejoscon la IgE libre
OmalizumabMastocito
La célula B estimulada por el
alergeno secreta IgE
FcRI
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
******
******
************
Score síntomas nocturnosScore síntomas nocturnos2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
********** **** **
5
4
3
2
1
0
5
4
3
2
1
0
************
************
Score síntomas diurnosScore síntomas diurnos
Agonistas 2 (puffs/día)Agonistas 2 (puffs/día) FEV1 (% predicho)FEV1 (% predicho)75
70
65
75
70
65
**
****** ******
0 4 8 12 16 20 24 280 4 8 12 16 20 24 28 0 4 8 12 16 20 24 280 4 8 12 16 20 24 28
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. placebo*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. placebo SemanaSemana
** ** **** **** ********
******
************
******
******
**** ******
************
******
******
**** ******** ****
** **
Xolair® Placebo
Xolair® Placebo
Omalizumab: mejoría significativa de los parámetros convencionales del asma
Omalizumab: mejoría significativa de los parámetros convencionales del asma
Fuente: CTR 009Fuente: CTR 009
Omalizumab, Indicaciones Omalizumab, Indicaciones
En asma severa persistente Edad > de 12 años Asma de dificil control o refractario [IgE sérica total 30-700 IU/ml].- Evidencia clínica (Historia o síntomas
actuales) de enfermedades alérgicas o de una prueba cutánea (prick test) o de IgE específica.
En asma severa persistente Edad > de 12 años Asma de dificil control o refractario [IgE sérica total 30-700 IU/ml].- Evidencia clínica (Historia o síntomas
actuales) de enfermedades alérgicas o de una prueba cutánea (prick test) o de IgE específica.
Controlador:Ninguno
Grado IIntermitente
Dosis bajas de CI
Grado IIPersistente
leve
Grado IIIPersistente moderado
CI en dosis baja a Media
Comenzar con Nivel elevadoComenzar con Nivel elevado
Mantener terapia 3 meses de control y desescalonarMantenimiento de controladores por años...
Grado IVPersistente
Severa
CombinacionesDosis altas de CI (>1000 µµgr.)+ LABA + ATL +Teofilina +
OmalizumabOmalizumab
CS (VO)
y/o
Inmunosu-
presores
Asma Refractario
B2 corto solo a demanda
CiclosenideCiclosenide
ClínicoClínico ESPECIALISTASESPECIALISTAS
Subtratamiento en todos los nivelesSubtratamiento en todos los niveles