T.C

ÇURUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

SÜREKLİ AYAKTAN PERİTON DİYALİZİ HASTALARINDA PENTOKSİFİLİNİN PERİTON

FONKSİYONLARINA VE SİTOKİN DÜZEYLERİNE ETKİLERİ

Dr. Havva YEŞİL ÇINKIR

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. Saime PAYDAŞ

ADANA - 2011

T.C

ÇURUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

SÜREKLİ AYAKTAN PERİTON DİYALİZİ HASTALARINDA PENTOKSİFİLİNİN PERİTON

FONKSİYONLARINA VE SİTOKİN DÜZEYLERİNE ETKİLERİ

Dr. Havva YEŞİL ÇINKIR

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. Saime PAYDAŞ

Bu tez, Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından

TF2009LTP15 no’lu proje olarak desteklenmiştir.

ADANA - 2011

I

İÇİNDEKİLER

İÇİNDEKİLER ............................................................................................................. I TABLO LİSTESİ ......................................................................................................... II ŞEKİL LİSTESİ ..........................................................................................................III KISALTMA LİSTESİ ................................................................................................ IV ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER...........................................................................V ABSTRACT and KEYWORDS ................................................................................. VI 1. GİRİŞ........................................................................................................................1 2. GENEL BİLGİLER...................................................................................................2

2.1. Kronik Böbrek Yetmezliği ..................................................................................2 2.2. Periton Diyalizi...................................................................................................4

2.2.1. Periton Diyalizinin Tarihçesi.....................................................................4 2.2.2. Periton Diyalizinin Esasları .......................................................................5 2.2.3. Kronik Periton Diyalizi Çeşitleri ...............................................................7

2.3. Klirens Ölçümü ..................................................................................................9 2.4. Peritoneal Ultrafiltrasyon..................................................................................11 2.5. Peritoneal Dengelenme (Eşitlenme) Testi (PET) ...............................................12 2.6. Renal İnflamasyon ............................................................................................15 2.7. Beta-2 Mikroglobulin .......................................................................................16 2.8. Sistatin C ..........................................................................................................16 2.9. Pentoksifilin .....................................................................................................16

3. GEREÇ VE YÖNTEM............................................................................................18 3.1. İstatistiksel Analiz ............................................................................................20

4. BULGULAR...........................................................................................................21 5. TARTIŞMA ............................................................................................................31 6. SONUÇLAR VE ÖNERİLER .................................................................................36 KAYNAKLAR ...........................................................................................................38 ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................42

II

TABLO LİSTESİ

Tablo no: Sayfa no:

Tablo 1. Diyaliz solüsyonlarının içeriği ............................................................................................... 6 Tablo 2. Hızlı PET değerlendirme tablosu ........................................................................................ 18 Tablo 3. Pentoksifilinin serum biyokimya ve sitokin düzeyleri üzerine etkisi.................................. 22 Tablo 4. Pentoksifilinin periton biyokimya ve sitokin düzeylerine etkisi ......................................... 23 Tablo 5. Pentoksifilinin CrCl, Kt/V, ultrafiltrasyon, idrar volümü, vücut ağırlığı üzerine etkisi.... 24 Tablo 6. Diyabetik (I) ve Non-diyabetik (II) hastalarda Pentoksifilinin serum sitokinleri ve

albumin düzeylerine etkisi................................................................................................... 24 Tablo 7. Diyabetik (I) ve Non-diyabetik (II) hastalarda Pentoksifilinin periton sıvısında

sitokinler ve albumin düzeylerine etkisi.............................................................................. 25 Tablo 8. Transport tipine göre Pentoksifilinin; serum sitokin düzeyi, kreatinin klirensi,

ultrafiltrasyon, idrar volümü, peritoneal Na atılımı üzerine etkisi .................................... 28

III

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil no: Sayfa no:

Şekil 1. Periton dengelenme (eşitlenme) testi ................................................................................... 14 Şekil 2. Hastaların kronik böbrek yetmezliği nedenleri .................................................................. 21 Şekil 3. Pentoksifilinin peritoneal sıvı albumin ve total protein üzerine etkisi ............................... 25 Şekil 4. Pentoksifilinin serum ve periton IL-6 düzeyine etkisi......................................................... 26 Şekil 5. Pentoksifilin tedavisinden önce ve sonra serum ile periton TNF-α düzeyleri .................... 27 Şekil 6. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na atılımı ile Kt/V arasındaki ilişki (r;0.049) .................... 29 Şekil 7. Pentoksifilin sonrası peritoneal Na atılımı ve Kt/V arasındaki korelasyon (r;0,053)........ 29 Şekil 8. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na atılımı ile ultrafiltrasyon arasındaki ilişki (r;0,136)..... 30 Şekil 9. Pentoksifilinin sonrası peritoneal Na atılımı ile ultrafiltrasyon arasındaki ilişki (r;0,195) 30 Şekil 10. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na atılımı ile ultrafiltrasyon + idrar volümü arasındaki

ilişki (r;0,004)....................................................................................................................... 30 Şekil 11. Pentoksifilin sonrası peritoneal Na atılımı ve ultrafiltrasyon + idrar volümü arasındaki

ilişki (r:0.011)....................................................................................................................... 30

IV

KISALTMA LİSTESİ APD : Aletli periton diyalizi

CrCl : Kreatinin klirensi

D/P Cr : Diyalizat/Plazma kreatinin

D/P üre : Diyalizat/Plazma üre

D/P Na : Diyalizat/Plazma sodyum

GAPD : Gece aralıklı periton diyalizi

GFD : Glomerüler filtrasyon değeri

IL-1 : İnterlökin-1

IL-6 : İnterlökin-6

IL-10 : İnterlökin-10

KBH : Kronik böbrek hastalığı

KBY : Kronik böbrek yetmezliği

Na : Sodyum

PET : Peritoneal dengelenme (Eşitlenme) Testi

PDE : Fosfodiesteraz

SAPD : Sürekli ayaktan periton diyalizi

SDBY : Son dönem böbrek yetmezliği

SSPD : Sürekli siklik periton diyalizi

TDP : Tidal periton diyalizi

TNF-α : Tümör Nekroz Faktör alfa

UF : Ultrafiltrasyon

V

ÖZET

Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi Hastalarında Pentoksifilinin Periton Fonksiyonlarına ve Sitokin Düzeylerine Etkileri

Giriş ve Amaç: Sürekli ayaktan periton diyalizi; son dönem böbrek yetersizliğinde renal replasman tedavi seçeneğidir. Bu çalışmada; sürekli ayaktan periton diyalizi hastalarında pentoksifilinin periton geçirgenliğine ve sitokinlere etkisini değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem: Çukurova Üniversitesi İç Hastalıkları Nefroloji Bilim Dalında takip edilmekte olan 21 periton diyaliz hastası çalışmaya alındı. Hastaların standart tedavilerine ilaveten pentoksifilin 3 hafta süre ile 2x400 mg /gün verildi. Aktif infeksiyon, aktif kalp yetersizliği, peritonit ve kateterin iyi çalışmadığı veya herni gibi mekanik problemi olan hastalar çalışmaya alınmadı. Çalışmaya katılmayı kabul eden hastalardan bilgilendici yazılı onam alındı. Hastaların; yaş, cinsiyet, kronik böbrek yetmezliğinin etyolojisi, periton diyalizinin süresi, fizik muayene bulguları, idrar miktarı, vücut ağırlığı, kullandığı ilaçlar kaydedildi. Pentoksifilin öncesi ve sonrasında periton dengelenme (eşitlenme) testi yapıldı, Kt/V, ve kreatinin klirensi hesaplandı. Transport tipi, ultrafiltrasyon miktarı, idrar volümü ve peritoneal sıvı ile sodyum atılımı miktarı belirlendi. Pentoksifilin öncesi ve sonrası parametrelerin değerlendirilmesinde SPSS. 18 istatistik programı kullanıldı.

Bulgular: Başlangıca göre pentoksifilin kullanımı sonrasında serum ve periton sıvısında BUN, kreatinin, sodyum, total protein, albumin, IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alfa, sistatin C ve beta-2 mikroglobulin düzeylerinde, Kt/V, kreatinin klirensinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Hastalar diyabetik ve non-diyabetik olarak gruplandırıldığında da ölçülen belirteçlerde farklılık saptanmadı. Peritoneal sodyum ile Kt/V, ultrafiltrasyon ve idrar volümü + ultrafiltrasyon toplamı arasında ilişki saptanmadı. Pentoksifilin öncesi ve sonrası serum albumin düzeyi ile serum IL-10 arasında negatif korrelasyon mevcuttu, istatistiksel olarak anlamlıydı(p:0,049).

Sonuç: Sonuç olarak serum albumin düzeyinin yüksek olmasının inflamasyondan koruyucu olduğu, pentoksifilinin; periton membranı geçirgenliğinde etkili olmadığı saptandı. Pentoksifilin kullanım süresinin kısa olması ve/veya hasta sayısının nispeten az olması çalışmamızın sonuçlarını olumsuz etkilemiş olabilir.

Anahtar Sözcükler: Pentoksifilin, Periton diyalizi, Sitokinler, Son dönem böbrek

yetersizliği

VI

ABSTRACT

The Effects Of Pentoxifylline On Peritoneal Functions And Cytokine Levels in patients followed with Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis

Background and Aims: Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis is more frequently used as renal replacement therapy for end stage renal failure patients at last years. The aim of this study is to evaluate the effects of pentoxifylline on cytokines and permeability of peritoneum in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients.

Methods: In this study twenty-one patients with peritoneal dialysis followed at Çukurova University Department of Internal Medicine Division of Nephrology, were included. Patients with active infection, active heart failure, peritonitis, mechanic problems as herniation or catheter function, were excluded. Written informed concent was taken from the patients for inclusion into this study. Pentoxifylline was given 2x400 mg daily for three weeks in addition to the standart therapy. All of the patient characteristics such as age, sex, accompanied disease, duration of peritoneal dialysis, edema, body weight, drugs were recorded. Peritoneal equilibration test test was done before and after pentoxifylline therapy. Kt/V and creatinine clearance were calculated. Peritoneal transport type, ultrafiltrate and urine volumes and peritoneal sodium excretion were determined. SPSS 18. 0 statistical analysis was used for comparison of the parameters before and after Pentoxifylline administration.

Results: There was no difference for the Kt/V, creatinin clearence, the serum and peritoneal dialysate levels of BUN, creatinin, sodium, albumin, IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alpha, beta-2 microglobulin between baseline and after the pentoxifylline therapy. Additionally, there was no difference for measured parameters in diabetic and non-diabetic groups. Relationships between peritoneal sodium excretion and Kt/V, ultrafiltration and sum of urine volume-ultrafiltrate were not found. There was statistically significant negative correlation between serum albumin and serum IL-10 levels at baseline and after pentoxifylline therap (p; 0,049).

Conclusion: As a result high level of serum albumin was protective to inflamation. Pentoxifylline was not found to be effective in peritoneal permeability. This may be related due to short duration of pentoxifylline therapy and/or relatively small number of the patients.

Key words: Cytokins, End stage renal failure, Pentoxifylline, Peritoneal dialysis,

1

1. GİRİŞ

Periton diyalizi, son dönem böbrek yetmezliğinde renal transplantasyon ve

hemodiyalize alternatif tedavi yöntemidir. Türkiye’de son yıllarda giderek yaygınlaşan

bir tedavi şeklidir1.

Periton diyalizi, periton boşluğu ve periton zarından yararlanılarak

gerçekleştirilen bir diyaliz yöntemidir. Amaç, peritoneal kapiller kan ile periton

boşluğuna doldurulan diyalizat arasında yarı geçirgen periton membranı aracılığıyla

solüt ve sıvı değişiminin sağlanmasıdır2.

Periton diyaliz hastalarının mortalitesi; yaş, cinsiyet, diyabet olup olmamasına

göre ve ülkeden ülkeye değişir, fakat diğer hastalıklarla karşılaştırıldığında yüksektir.

Bu yüksek mortalitenin daha çok yetersiz diyaliz sonucu olduğu düşünülür. Yeterli

diyaliz en basit şekliyle böbrek yetmezliğine ve diyalize eşlik eden morbidite ve

mortalitenin azaltılması ve hastanın yaşam kalitesinin artırılması olarak tanımlanabilir.

Diyaliz yeterliliği sadece üremik toksin atılmasını değil, aynı zamanda yeterli volüm ve

kan basıncı kontrolü, yeterli beslenme sağlanması, asit-baz dengesinin, aneminin ve

böbrek yetmezliğine eşlik eden diğer komplikasyonların yeterli kontrolünü kapsar2 .

Sıvı yükü diyaliz hastalarında kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin yüksek

olmasında rol oynayabilir.

Pentoksifilin, ksantin türevi fosfodiesteraz inhibitörü bir ilaçtır. Kanın

akışkanlığını arttırarak ve antitrombotik etki göstererek mikrovasküler dolaşım

sisteminin perfüzyonunu arttırır. Böylece kan dolaşımı ve dokuların oksijenlenmesi

artar3. Ayrıca pentoksifilin MHC-class 2 antijen ekpresyonunu azaltır, periferal

mononükleer hücrelerden proinflamatuar sitokinlerin salınımını azaltır4.

Bu çalışmada amacımız; Çukurova Üniversitesi İç hastalıkları Nefroloji Bilim

dalında takip edilen SAPD hastalarında oral pentoksifilin kullanımı ile periton

geçirgenliğine ve serum ve peritoneal sıvıdaki inflamatuvar sitokinlere etkisini

değerlendirmekti.

2

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Kronik Böbrek Yetmezliği

Kronik böbrek hastalığı (KBH), dünyada ve ülkemizde epidemi halini almış

önemli bir halk sağlığı sorunudur5. Kronik böbrek hastalığında en önemli sorunlar;

başlatan neden ne olursa olsun, son dönem böbrek yetmezliği (SDBY)’ne ilerleme,

böbrek fonksiyon kaybına bağlı ortaya çıkan komplikasyonlar ve KBH’na bağlı artmış

kardiyovasküler risktir6. Bu sorunların şiddeti böbrek hastalığının ilerlemesi ile giderek

artmakta ve yeterince tedavi edilme şansları azalmaktadır7. Bu nedenle KBH’nın

önlenmesi ve/veya erken evrelerde yakalanarak SDBY’ne ilerleyişin yavaşlatılması

oldukça önemlidir8. Kronik böbrek hastalığının erken tanısının önündeki engellerden bir

tanesinin hastalığın ve evrelerinin doğru tanımlanamaması olduğu düşünülmektedir.

Kronik böbrek hastalığı, kronik böbrek yetersizliği, kronik böbrek yetmezliği ve SDBY

gibi kavramların yarattığı karmaşanın hastalığın tanı ve tedavi yaklaşımlarında

belirsizliğe yol açtığı düşünülmektedir9.

KBH’nın tanımı ve evrelerine ilişkin kılavuz 2002 yılında Ulusal Böbrek Vakfı

(National Kidney Foundation (NKF-KDOQI)) tarafından yayınlamıştır. 2004 yılında da

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) Tartışma Konferansında yeniden

düzenlenmiştir5.

Kronik böbrek hastalığının tanı kriterleri10;

1. Glomerüler filtrasyon değeri (GFD)’nde azalma bulunsun ya da bulunmasın

en az üç ay aşağıdaki kriterlerin yer aldığı, böbreğin yapısal ve fonksiyonel

bozuklukları;

- Patolojik bozukluklar veya

- Kan ya da idrar kompozisyon bozuklukları

- Görüntüleme yöntemleri ile saptanan bozukluklar

2. Böbrek hasarı bulunsun ya da bulunmasın GFD’nın en az 3 ay süre ile

60ml/dk/1,73m2’den düşük seyretmesi.

3. Son dönem böbrek yetersizliği (SDBY) ise, yaşamı tehdit eden üremi tablosu

ve bu üremiden korunmak için devamlı olarak diyaliz ve ya transplantasyon gibi böbrek

yerine koyma tedavilerinin uygulanması gereken klinik tablodur11.

3

GFD her koşulda böbrek fonksiyonlarının en iyi ölçütlerinden birisidir12. GFD; yaşa,

cinsiyete ve vücut ölçülerine göre değişkenlik göstermekle birlikte genç erişkinlerde

normal değer yaklaşık 120-130 ml/dk/1,73 m2’dir13,14. GFD’nin 60 ml/dk değerinin

altına inmesi ile KBH’na bağlı komplikasyonlarda artış görülür9. Bu nedenle yeni

kılavuz KBH’nı GFD’ne göre evrelendirme ve bu evrelere göre klinik eylem planlarını

önermektedir10.

Evre Tanım GFD Eylem

(ml/dk/1,73 m2)

- Risk altında birey ≥ 60 Tarama, KBH riskinin azaltılması

(KBH risk faktörleri var)

1- Normal veya yüksek GFD ≥ 90 Tanı ve tedavi, eşlik eden sorunların

varlığında böbrek hasarı tedavisi, progresyonun azaltılması,

KVH riskinin azaltılması

2- GFD’nde hafif ↓ ile 60-89 Progresyon hızını belirle ve önlem al

birlikte böbrek hasarı

3- GFD inde orta derecede↓ 30-59 Komplikasyonları değerlendir ve tedavi et

4- GFD’nde ileri derecede↓ 15-29 Renal replasman tedavisi hazırlığına başla

5- Böbrek yetersizliği <15 Renal replasman tedavisi(veya diyaliz)

(eğer üremi varsa)

Bu kılavuzda GFD’nin serum kreatinin değerini kullanan iki formül aracılığıyla

hesaplanması önerilmektedir. Bunlar:

1. Cockcroft-Gault formülü:

(140-Yaş)xVücut Ağırlığı (kg) Kreatinin Klirensi (mL/dk)= x 0,85 (Kadınlar için)

72xserum kreatinin(mg/dl)

2. MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Formülü:

GFD (ml/dak/1,73 m2)=186x(serum kreatinin)-1,154 x(yaş)-0,203x(0,742 kadınlar için)

KBY’ne yol açan nedenlerin dağılımı ülkeden ülkeye, ırk ve cinsiyete göre

farklılıklar gösterir. Bununla birlikte dünyanın her yerinde diyabete bağlı SDBY

oluşumu giderek artmaktadır. Ülkemizde SDBY ile başvuran hastalarda kronik böbrek

yetmezliğine götüren ilk üç neden diabetes mellitus, hipertansiyon ve glomerulonefritler

4

olup ürolojik hastalıklar, kronik tübülointerstisyel hastalıklar ve pyelonefritler bunları

izlemektedir11.

Ulusal Böbrek Vakfı tarafından hazırlanan 2002’deki klavuzda tedavi planı ile ilgili

öneriler;

1- Altta yatan hastalığın tedavisi

2- Böbrek yetmezliğinin ilerlemesini hızlandıran faktörlerin kontrolü, böbrek

yetmezliğine gidiş hızının yavaşlatılması

3- Böbrek fonksiyonlarında azalmanın yol açtığı sorunların önlenmesi ve

tedavisi

4- Son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalarda renal replasman tedavisi

A- Hemodiyaliz

B- Periton diyalizi

C- Böbrek Nakli

2.2. Periton Diyalizi

Periton diyalizi son dönem böbrek yetmezlikli hastaları renal transplantasyona

hazırlarken hemodiyalize alternatif tedavi yöntemidir. Son yıllarda dünyada olduğu gibi

ülkemizde de giderek artan sayıda hastaya uygulanmaktadır15.

Türk Nefroloji Derneği 2009 yılı verilerine göre ülkemizde 2009 yılında periton

diyalizi programına dahil edilen hasta sayısı 1069, 2009 yılı sonu yılı itibari ile düzenli

periton diyalizi programında olan hasta sayısı 4626’dır16.

2.2.1. Periton Diyalizinin Tarihçesi

Periton Yunanca’da etrafını sarmak anlamına gelen ‘peritonaion’ tanımından

gelmektedir. Periton kaviteye ait ilk kayıtlar M.Ö. 1550 yıllarına ait Ebers

papiruslarında yer almaktadır17.

Periton zarının makroskopik ve mikroskopik tanımlaması ilk olarak 1862’de

Van Recklinghausen tarafından yapıldı. 20. yüzyıl ilk çeyreğinde periton diyalizinin ilk

temelleri atıldı. Ganter ilk olarak periton lavajın renal yetmezlik tedavisinde

kullanılabileceği düşüncesini kabul etmiştir. İlk üremik modeller tavşan ve domuzlarda

üretrayı bağlayarak oluşturuldu. İntraperitoneal değişim 2-4 saatte bir yapıldı. Bu

hayvanlarda, üremik plazma ile ilgili olarak hipotonisiteden kaynaklanan diyalizatın

5

emiliminin azalmasına rağmen, diyaliz sonrasında tam tersi klinik iyileşme

gözlenmiştir. Ganter ilk olarak obstrüktif üropatisi olan bir kadında periton diyalizini

tedavide kullanmıştır18. Hastanın daha sonra ölmüş olmasına karşın elde edilen

deneyim, periton diyalizi tedavisinin temel özelliklerinin kavranması sürecini

başlatmıştır19. 1951’de Grollman ve arkadaşları üremik köpeklerde aralıklı periton

diyalizini kullandılar ve bunun insanlarda da uygulanabileceğini öne sürdüler. 1983’de

Rhoods aralıklı periton diyalizini 2 nefrotik hastayı tedavi etmek için kullandı20.

Bekleme süresi 50 dk ile 6-11 L arası total diyalizat volümü kullanıldı. 1976’da

Popovich ve arkadaşları periton diyalizinde dengeli ve düşük volümlü devamlı periton

sistem teorisini öne sürdüler21. Bu teoride periton kavitesinde sürekli diyalizat bulunur,

yalnızca drenaj ve yeni diyalizat infüzyonu gereken zamanlarda diyalizat bulunmaz.

Teorik olarak çeşitli matematiksel formüller uygulayarak, günlük 2 litrelik 5

değişimle 7 günde haftalık yeterli kontrolün sağlanabileceği ileri sürülmüştür.

Dr.Popovich ve Dr.Moncrief ile Dr.Nolph’un işbirliği ile başlattıkları çalışmanın

sonuçları 1978 yılında yayınlanarak, ilk defa “Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi” terimi

telaffuz edilmeye başlanmıştır.

Kronik börek yetmezliği tedavisindeki hemodiyalizin başarısına rağmen periton

diyalizi kullanılmaktadır. Birkaç dekad sessiz kalmasına rağmen 1960’larda kalıcı

kateterlerin, ticari diyalizatların ve otomatik makinaların kullanıma girmesi ile periton

diyalizine ilgi canlandı. Dengeli diyaliz düşüncesinin kabul edilip uygulanması renal

replasman tedavilerinden biri olarak periton diyalizini tanınan ve etkili hale getirdi21.

2.2.2. Periton Diyalizinin Esasları

Periton kapillerindeki kan ve diyalizat arasında solütlerin difüzyonu ve

hipertonik solüsyonların periton boşluğunda ultrafiltrasyona yol açmaları, peritonun bir

diyaliz membranı olarak kullanılması esaslarını oluşturmaktadır.

Periton diyalizi, periton zarı ile çevrili periton boşluğu içerisine konulan diyaliz

sıvıları ile yapılır. İşlem hasta tarafından ve hastane dışında gerçekleştirildiği için,

tedavinin başarısı eğitimi de içeren alt yapının yetkinliğine bağlıdır11.

6

Teknik olarak üç unsura gereksinim göstermektedir:

1. Kateter: Periton boşluğuna sürekli bir ulaşım için gereklidir. Periton

boşluğuna uzun bir süre kalmak üzere yerleştirilen kateterin doku reaksiyonunu

azaltacak, fibrin ve debris ile lümenin tıkanmasını önleyecek şekilde biyouyumlu olması

gerekmektedir (silikon kateter). Buna karşılık kateterin aşırı hareketliliğini ve

mikroorganizmaların periton boşluğuna ulaşmasını engelleyen keçelerin (cuff), lokal

olarak fibroblast proliferasyonunu ve granülasyon dokusu gelişimini uyaracak

özelliklere sahip olması önemlidir11.

Torakar kullanılarak kapalı yöntemle yerleştirildikleri gibi, açık cerrahi girişim

veya laporoskopik olarak da yerleştirilebilir. Kateterin ucu kadınlarda douglas

boşluğuna erkeklerde ise mesane arkasına konulmaya çalışılır. Günümüzde birçok

periton diyaliz kateteri tipi olmakla birlikte en çok Tenckhoff kateterler kullanılır22.

2. Uygun formüllerde diyaliz solüsyonları: Plastik torbalar içerisinde

kullanıma sunulan (genellikle 2 lt) diyalizatlar, mezotel hücrelere ve periton yüzeyini

nemlendiren yüzey aktif maddesine zarar vermeyecek niteliklere sahip olmalıdır11.

Tablo 1. Diyaliz solüsyonlarının içeriği1

Na 132- 134 mmol/L Ca 1,25- 1,75 mmol/L Mg 0,5- 1,5 mmol/L Cl 95- 102 mmol/L K 0 mmol/L Laktat 35- 40 mmol/L pH 5,5 Glukoz % 1,36, % 2,27, % 3,86 Dekstroz % 1,5, % 2,3, % 4,25 Ozmolarite 346, 396, 486 mOsm/L Volüm 1, 1,5 , 2, 2,5, 3 litre

Periton diyalizi tedavisi uygulanan hastalarda görülen beslenme bozukluğu,

ultrafiltrasyon yetersizliği, periton sklerozu gibi sorunlar yeni solüsyonların araştırılma

ihtiyacını doğurmuştur. Yeni geliştirilen solüsyonlar üç başlık altında toplanabilir15.

a- İsodextrin: Bir karbonhidrattır, ultrafiltrasyon için gereken yüksek doz

glukoz kullanımını önlemek amacı ile geliştirilmiştir. Extreneal ismi ile satılmaktadır.

Periton eşitleme testinde periton geçirgenliği yüksek olan hastalarda tercih edilmelidir15.

7

b- Aminoasit içeren solüsyonlar: Periton diyalizi hastalarının beslenme

dengesini düzeltme amacı ile geliştirilmiştir. Nutrireneal ismi ile satılmaktadır15.

c- Nötral pH’ya sahip solüsyonlar: Düşük pH, periton membranı için zararlı

olan formaldehit ve asetaldehit gibi glukoz parçalanma ürünlerinin oluşumuna neden

olur. Bu amaçla geliştirilen solüsyonlar iki torba içerirler; bir torbada glukoz, diğer

torbada ise bikarbonat, laktat gibi tampon maddeler bulunur. Bu solüsyonlar periton

sklerozu gelişimini önleyebilir, azaltabilir15.

3- Bağlantı sistemleri: Değişimler sırasında diyalizatı içeren torba ve boşaltma

torbası, bir transfer seti ile katetere bağlanmaktadır. İnfeksiyonların önemli bir nedeni

olan kontaminasyon bu değişimler sırasında meydana geldiği için, hastanın işlemi en az

dokunma ile tamamlayabilmesi önemlidir. İki torbanın tek işlem ile katetere

bağlanmasına olanak sağlayan ve işlem tamamlandıktan sonra bağlantı yerinden

ayrılarak, hastanın üzerinde torba taşımasını gereksiz kılan Y-transfer seti, infeksiyon

ile ilgili komplikasyonları belirgin olarak azaltmıştır11.

2.2.3. Kronik Periton Diyalizi Çeşitleri

1- Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi (SAPD): Periton diyaliz tiplerinin en

temel ve halen günümüzde yaygın olarak kullanılan tipidir23. SAPD’nin basitliği,

nispeten ucuzluğu ve makineden bağımsız olması tercih edilmesini sağlamıştır24.

Hastalar tipik olarak gün içinde, elle, her biri ortalama 5 saat süren gün içi 3

değişim ve 8 veya 9 saat süren bir gece değişimi yaparlar25.

Bu sistemde periton boşluğunda sürekli diyaliz sıvısı bulunmaktadır. Peritondaki

sıvı hasta tarafından günde üç veya dört kez dışarıya boşaltılır ve peşinden yeni bir

diyalizat periton boşluğuna verilir. Bir sonraki değişime kadar periton boşluğunda kalır.

Diyalizat akım hızının düşük olmasına karşın sistem basit, kullanılışlı ve etkilidir.

Diyalizat ve plazma arasında, transperitoneal olarak solütlerin konsantrasyon farkı

doğrultusunda geçişleri zamana ve solütün molekül büyüklüğüne bağlıdır. SAPD’de

diyalizatın uzun süre periton boşluğunda bekletilmesi bu transperitoneal dengelenme

için yeterli zamanı sağlamaktadır.

Standart SAPD tekniğinde, erişkinler için şeffaf ve yumuşak plastik torbalardaki

2000, 2500 ve 3000 ml hacmindeki diyalizatlar kullanılmaktadır. Hasta ara set aracılığı

ile kateterle bağlantıyı sağladıktan sonra diyalizatı periton boşluğuna akıtmakta ve

8

diyaliz boşaltıldıktan sonra bağlantı üzerindeki seti bir klemp aracılığı ile kapatarak, bir

sonraki değişim işlemine kadar torbayı yanında taşır. Yeni değişim olacağında, klemp

açılmakta, diyalizat aynı torbaya boşaltılmakta ve sistem kateterden (ara setten)

ayrıldıktan hemen sonra yeni bir diyalizat sistemi bağlanarak işlemler

tekrarlanmaktadır. İnfeksiyon sıklığını azaltmak ve daha rahat bir diyaliz sağlamak

amacı ile standart sistemde bir takım değişiklikler yapılmıştır. Bu değişikliklerden

günümüzde en yaygın olarak kullanılanı, bir defa kullanılan Y-set ve iki torba aracılığı

ile diyalizat değişim işleminin yapıldığı ve hastanın bekleme döneminde yanında torba

taşımadığı sistemdir15.

2-Aletli Periton Diyalizi (APD): SAPD halen en yaygın kullanılan periton

diyalizi formudur ancak aletli periton diyalizi en hızlı artan böbrek replasman tedavi

modalitesidir. Hastalar ya doğrudan APD’ye başlarlar veya çeşitli medikal veya

psikolojik sorunlar nedeniyle APD’ye transfer edilirler. En önemli medikal transfer

nedenleri karın içi basınç artışına bağlı komplikasyonlar, yetersiz ultrafiltrasyon ve

yetersiz diyalizdir. APD uygulama şekilleri sürekli siklik periton diyalizi, gece aralıklı

periton diyalizi ve tidal periton diyalizi olmak üzere üç çeşittir26.

a- Sürekli siklik periton diyalizi (SSPD): Hasta karnında gün boyu periton

diyaliz solüsyonu taşır, fakat değişim yapmaz ve bir transfer setine bağlı değildir.

Yatma vakti, hasta, karnındaki diyaliz solüsyonunu gece boyu veya daha fazla

değiştirecek olan otomatik bir periton diyaliz makinesine bağlanır. Sabahleyin hasta,

karnında kalan son değişimle birlikte makineden ayrılır ve günlük aktivitelerini yapmak

üzere serbest kalır27.

Diyaliz etkinliği SAPD kadar olup, peritonit sıklığının daha az olduğu

bildirilmektedir15.

b- Gece aralıklı periton diyalizi (GAPD): Hasta siklus periyodunun sonunda

karnını tamamen drene eder ve böylece karnı gün boyu kuru kalır27. Makine aracılığı

ile gece, değişim zamanı 20-60 dakika olan 8-10 değişim yapılır. Diğer sistemlere göre

daha fazla diyalizat kullanılır (16-20 L). Bu periton diyalizi tipi, periton geçirgenliği

yüksek olan hastalar ve peritonda 2-3 litre diyalizat taşıyamayacak hastalar için uygun

olabilir15.

c- Tidal Periton diyalizi (TDP): Periton boşluğundaki sıvı hiçbir zaman tam

olarak boşaltılmaz. Bir rezidüel sıvı volümü periton boşluğunda sürekli olarak vardır ve

9

belirli bir miktar diyalizat makine aracılığı ile verilir, bekletilir ve alınır. Volüm

kontrollü cihazlar gerektirmesi ve fazla diyalizat kullanılması dezavantajları, SAPD’ne

göre küçük solüt klirensinin daha yüksek olması ise avantajı olarak bildirilmiştir15.

3-Periton diyalizinin melez formları: Son yıllarda SAPD ile aletli periton

diyalizi arasındaki melez formlar, esas olarak daha yüksek klirensler ve daha iyi bir

ultrafiltrasyon sağlamak amacı ile popüler olmuştur. Bu melez formlar şu şekilde

sınıflandırılabilir27.

a-Otomatik gece değişimleriyle birlikte SAPD: Bu yöntem, hasta uyurken bir

değişim yapmak üzere yatma vakti ayarlanabilen bir gece değişim cihazıyla

gerçekleştirilir. Bunun uzun gece değişimini bölme avantajı vardır, böylece klirens

kadar ultrafiltrasyon da artar.

b- Gündüz yapılan ek değişimlerle aletli periton diyalizi; Günün ilk değişimi

periton diyaliz makinesi tarafından son değişim olarak karında bırakılır. İkinci gündüz

değişimi, ya SAPD tipi manuel değişim olabilir ya da bir çeşit dolum istasyonu olarak

bir periton diyaliz makinesi kullanılarak, makine setleriyle yapılır. Periton diyalizinde

sağlanabilen klirensleri maksimuma çıkartma avantajı vardır27.

2.3. Klirens Ölçümü

Optimum klirens, daha fazla artışın hasta sonuçlarında klinik olarak anlamlı bir

iyileşme yaratmadığı klirens olarak tanımlanabilir.

Periton diyalizinde klirens, tipik olarak, ya Kt/V ya da CrCl (kreatinin klirensi)

ile ölçülür.

Her ikisi de bir peritoneal, bir de rezidüel komponent içerir. Periton diyalizinde

reziduel renal fonksiyon çok önemlidir. Çünkü rezidüel renal fonksiyon total klirensin

büyük bir kısmından sorumludur27.

Hastaların nispeten önemli bir kısmında Kt/V ile CrCl arasında pozitif

korelasyon mevcuttur. Ancak bazı hastalarda bu iki küçük solüt klirensi arasında

uyumsuzluk gözlenir. Bu uyumsuzluğun diyaliz süresinin uzunluğu, rezidüel böbrek

fonksiyon düzeyi, peritoneal geçirgenlik özelliği, vücut hacmi ve diyaliz reçetesi gibi

birçok nedeni olabilir28.

1-Kt/V’nin ölçülmesi: Kt/V, orijinal olarak hemodiyaliz için tasarlanmış olan ve fraksiyonel üre klirensini ölçen birimsiz bir indekstir. Peritoneal Kt/V, drene edilen diyalizatın 24 saat süre ile toplanması ve üre içeriğinin ölçülmesi ile hesaplanır. Bu

10

sonra, klirens terimi, Kt’yi vermek üzere, aynı 24 saatlik periyoda ait ortalama plazma üre düzeyine bölünür. Rezidüel renal Kt, 24 saatlik idrar toplanarak aynı şekilde hesaplanır. Daha sonra, iki Kt terimi toplam Kt’yi vermek üzere toplanır ve total vücut suyunu gösteren V’ye göre normalize edilir. V’nin Watson veya Hume-Weyers gibi total vücut suyunu veren standart formüllerden biri kullanılarak hesaplanması önerilmektedir. Bu formüller, hastanın yaşına, boyuna, kilosuna ve cinsiyetine dayanmaktadır. Böyle bir normalizasyon günlük Kt/V’yi verecektir. Sonra bu değerin 7 ile çarpılması ile haftalık Kt/V hesaplanır27.

Kt/V:

Kt: Total Kt: peritoneal Kt+renal Kt

Peritoneal Kt: 24 saatlik diyalizatın üre azotu içeriği/serum üre azotu

Renal Kt: 24 saatlik idrarın üre azotu içeriği/serum üre azotu

V (Watson formülü ile):

V: 2,447+0,09516A+0,1074H+0,3362W (Erkeklerde)

V: 0,1069H+0,2466W -2,097 (Kadınlarda)

A: yaş (yıl) H: boy (cm) W: ağırlık (kg)

2-CrCl: Periton diyalizinde genellikle çok önemlidir, çünkü rezidüel renal

fonksiyon hemodiyalizdekine göre daha uzun sürer ve toplam klirensin büyük

kısmından sorumludur. Peritoneal komponent 24 saat süre ile toplanan drenaj sıvısının

kreatinin içeriği ölçülerek hesaplanır ve sonra bu değer serum kreatinine bölünür.

Hastaların çoğunda rezidüel renal kreatinin klirensinin, gerçek glomerüler filtrasyon

hızının belirgin şekilde üstünde tahmin edildiği bilinmektedir. Bu nedenle idrar üre ve

kreatinin klirensleri ortalamasının, toplam kreatinin klirensini vermek üzere peritoneal

klirense eklenmesi, geleneksel yaklaşımdır. Bu daha sonra 1,73 m2’lik vücut yüzey

alanı için düzeltilir; vücut yüzey alanı DuBois formülü kullanılarak belirlenir27.

Total CrCl: Peritoneal CrCl+renal CrCl

Peritoneal CrCl: 24 saatlik diyalizatın kreatinin içeriği/serum kreatinin

Renal CrCl: 0,5 [24 saatlik idrarın kreatinin içeriği/serum kreatinin

+ 24 saatlik idrarın üre azotu içeriği/serum üre azotu]

Vücut yüzey alanı (BSA, duBois formülü)

BSA(m2)= 0,007184 x W0,425 x H0,725

W: ağırlık (kg) H:boy (cm)

11

Günümüzde tüm periton diyalizi modelleri için fikir birliğine varılan hedef Kt/V

değeri, daha önce kabul edilen 2,0 yerine 1,7’dir. Çünkü bunun üzerindeki düzeylerin

sonuçları iyileştirdiği gösterilememiştir. Ancak daha düşük düzeyler için kanıt net

değildir.

NKF/DOQI 2006 klavuzunda haftalık Kt/V değerinin minimal 1,7 olmasını

önermektedir. Kt/V değerinin yanında rezidüel böbrek fonksiyonlarının çok önemli

olduğu yönünde kanıtlar mevcuttur. Çünkü Kt/V küçük solüt klirensinin

göstermektedir. Bu nedenle anürik hastalarda yani idrar miktarı 100cc/gün ‘den az olan

hastalarda günlük idrar miktarı 100 cc’den fazla olan hastalarda önerilen Kt/V değerleri

arasında fark bulunmaktadır. Aşağıda NKF/DOQI 2006 klavuzunda klirensle ilgili

bilgiler verilmiştir28.

A- Hastanın rezidüel böbrek fonksiyonu 100 ml/günden fazla ise;

- Önerilen minimum haftalık Kt/V değer >1,7 olmalıdır (rezidüel böbrek+

peritoneal klirens toplamı)

- Periton diyalizi tedavisine başlayan hastalarda ilk bir ay içinde Kt/V bakılmalı,

daha sonra en az her dört ayda bir Kt/V değeri bakılmalıdır.

- Hastanın idrar miktarı >100 ml/gün ise ve rezidüel idrar klirensi haftalık

toplam klirensi önemli bir parçası ise bu durumda en geç iki ayda bir 24 saatlik idrar

toplanarak klirens ölçümü yapılmalıdır.

B-Hastanın rezidüel böbrek fonksiyonu 100 ml/günden az ise;

- Önerilen minimum peritoneal solüt klirensi yani Kt/V değeri >1,7 olmalıdır.

Kt/V değeri ilk ay içinde bakılmalı ve her dört ayda bir kontrolü yapılmalıdır28.

2.4. Peritoneal Ultrafiltrasyon

Peritoneal kapillerlerdeki kanla hipertonik diyalizat arasında glukozun yarattığı

ozmotik gradient sayesinde gerçekleşir. Bekleme periyodunun başlangıcında

maksimumdur, fakat zamanla glukozun diyalizattan kana absorbsiyonuna ve suyun

kandan diyalizata geçişi nedeniyle diyalizatın dilüsyonuna bağlı olarak azalır.

Ultrafiltrasyon daha hipertonik solüsyonların kullanılmasıyla veya bekleme süresinin

kısaltılmasıyla daha uzun süre devam edebilir. Ozmotik ajan olarak glukoz

kullanıldığında, periton zarının transport özellikleri de UF’yi belirlemede önemli

olmaktadır. Düşük transportlular glukozu daha yavaş absorbe ederler ve bu şekilde,

12

sonuçta daha fazla UF sağlayacak ozmotik gradienti devam ettirirler. Yüksek

transportlular gradienti süratle kaybederler ve bekleme süresi 2 ile 4 saati aştığı zaman

UF’leri azalır. Son drenaj volümü, diyalizatın periton boşluğundan absorbsiyonuna da

bağlıdır. Bu tip absorbsiyon, direkt lenfatik akım yoluyla ve peritoneal sıvının dokular

tarafından absorbe edilmesiyle gerçekleşir. Saatte yaklaşık 120 ml kadar olan bu

absorbsiyon, tüm veya net UF volümünü anlamlı olarak azaltır27.

Sıvı dengesini korumak için günde ikiden fazla hipertonik diyalizat kullanılması

gereken olgularda ultrafiltrasyon yetersizliğinden şüphelenilmelidir. İki litre % 3,86’lık

diyalizat kullanılarak yapılan 4 saatlik değişimde drenaj volümünü 2400 ml’den az

olması ultrafiltrasyon yetersizliğini gösterir. Periton diyalizi hastalarında başlıca 4 tip

ultrafiltrasyon yetersizliği görülür2:

Tip 1: Yüksek peritoneal geçirgenlik nedeniyle ozmotik gradientin erken

kaybolması. Peritonit sırasında geçici olarak da ortaya çıkabilir.

Tip 2: Yetersiz peritoneal membran yüzey alanı veya membran sklerozu

Tip 3: Aşırı lenfatik absorbsiyon

Tip 4: Aquaporinlerin fonksiyon bozukluğu veya kaybı

Ultrafiltrasyon yetersizliği olan hastalarda tercihan % 3,86’lık 2 litre diyalizat

ile PET testi yapılmalı ve standart testten farklı olarak diyalizat örnekleri saat başı

alınarak, örneklerde sodyum konsantrasyonu da tayin edilmelidir. Hesaplanan D/P

kreatini oranı önceki testlere göre artmış ise tip 1, azalmış ise tip 2 membran yetersizliği

mevcuttur. Oran değişmemişse ultrafiltrasyon yetersizliğinin nedeni aşırı lenfatik

emilim veya aquaporinlerin kaybı olabilir. Aquaporinlerin fonksiyonu saatlik D/P

sodyum oranları ile değerlendirilir. 1. saatteki D/P sodyum oranında bazale göre

beklenen azalmanın olmaması aquaporinlerin kaybını düşündürür2.

2.5. Peritoneal Dengelenme (Eşitlenme) Testi (PET)

PET ilk defa Twardowski ve arkadaşları tarafından peritondan solüt geçişini

değerlendirmek için tanımlanmıştır29. Standart olması, kolay uygulanabilirliği, tanı ve

prognozu belirlemede yararlı olması nedeni ile en yaygın kullanılan periton fonksiyon

testidir30. Birçok klinik uygulamada kullanılmasına rağmen özellikle periton membran

fonksiyonu sınıflandırılması ve diyaliz yeterliliğini saptamada kullanılır.

13

PET’e dayalı bilgisayar modeli (PD, ADEQUEST, Baxter Healthcare

Corporation, Round Lake, Ilionis) küçük solütlerin klirensini ve çeşitli periton diyalizi

reçetelerinde ultrafiltrasyonu tahmin etmeye imkan sağlamak üzere geliştirildi.31

Başlangıçtaki diyalizat dekstroz konsatrasyonu üzerinden diyalizat dekstroz

konsantrasyonu ve kreatinin diyalizat/plazma oranını ölçer.

Klasik PET 4 saatlik bir bekleme ve 2 litre % 2,5 dekstroz değişimine

standardize edilmiştir ve içe akım ile örnekleme işlemleri sırasında diyalizat çözeltisinin

periton boşluğunda karışmasını sağlayacak spesifik talimatlar gerektirir. Diyalizat

örnekleri diyalizatın içe akıtılmasından hemen sonra, bekleme süresinin 2. saatinde kan

örneği ile birlikte ve 4 saatlik bekleme süresinin sonunda değişimin total hacim ve

konsantrasyonların ölçümü için drene edildiği zaman alınır32. İşlemi basitleştirmek,

maliyeti azaltmak ve teste uyumu kolaylaştırmak için hızlı PET düzenlenmiştir33. Bu

testte yalnızca bir diyalizat örneği gerektirir; içe akış işleminin denetlenmesini, bazal ve

2 saatlik ölçümleri ortadan kaldırır ve 4. saatteki diyalizat glukozu 4. saatlik değerin

başlangıç glukoz diyalizatına oranının yerine kullanılır. Diyalizat örneğinin sonuçları

peritonun geçirgenlik özelliklerine göre verileri standart tabloyu kullanarak yeni verilere

uygulanması ile sonuçlar değerlendirilir34. Bu testin asıl sınırlılığı ara kontrollerin

olmaması ve yeniden oluşturulamamasıdır.

Protokol;

1- Hastanın periton boşluğu, ideal olarak 2 litre, % 2,5 dekstroz içeren bir

diyaliz solüsyonunun kullanıldığı 8 ile 12 saatlik bir gece değişiminden sonra, en az 20

dakika süre ile drene edilir.

2- % 2,5 dekstroz içeren, ısıtılmış 2 litrelik bir diyaliz solüsyonu torbaya

tutturulmuş klamplarla birlikte tartılır.

3- Torbanın içeriği 10 dakikada karına verilir. Hasta, her 400 ml diyaliz

solüsyonu infüze edildikçe, bir yandan öbür yana dönmelidir.

4- Bekleme periyodu sırasında bir kan örneği alınır. İnfüzyonun sonlanmasından

4 saat sonra diyalizat, 20 dakikada drene edilir. İyice karıştırıldıktan sonra drenaj

torbasının ilaç uygulama yerinden, aspire edilerek drenaj sıvısı örneği alınır. Daha sonra

kan ve diyalizat örneklerinin kreatinin ve glukoz konsantrasyonları analiz edilir.

5- Drenajdan sonra, torba içerdiği diyalizat ve üzerine tutturulmuş klamplarla

birlikte tekrar tartılır. İnfüzyondan önce belirlenen torba ve eklerinin ağırlığı çıkarılmak

14

suretiyle drenaj torbasındaki ultrafiltratın ağırlığı ve dolayısıyla volümü hesaplanmış

olur.

Hastalar 4 saatlik D/P Cr oranlarına göre dört kategoriden birine girerler;

yüksek, yüksek-normal, düşük-normal, düşük transportlular.

Şekil 1. Periton dengelenme (eşitlenme) testi35

Periton geçirgenliği yüksek olan hastalarda, bekleme süresinin kısa olduğu gece

diyalizi uygun olacaktır. Periton geçirgenliği düşük olan hastalarda solüt klirensinin

yetersizliğinden dolayı, yetersiz diyaliz ve buna bağlı üremik semptomlar ortaya

çıkabilir.

1- Yüksek transportlular: Diyalizat/plazma kreatinin oranı 0,82-1,03’dir. Daha

geniş bir efektif peritoneal yüzey alanına veya daha yüksek bir intrensek membran

geçirgenliğine sahip oldukları için, kreatinin ve ürenin en hızlı ve tam bir şekilde

dengelenmesini sağlamaktadırlar. Diyalizattaki glukoz bu fazla geçirgen membrandan

kana diffüze olduğu için ultrafiltrasyon açısından ozmotik gradientlerini hızla

kaybederler. Bu hastalarda ultrafiltrasyon yetersizliği mevcuttur. Bu nedenle bu

hastalarda yapılması gereken kısa ve daha sık değişimlerdir. Yani diyalizat periton

boşluğunda daha kısa kalmalıdır. Eğer bu mümkün olmuyorsa, aletli periton diyalizi

uygun bir seçenek olabilir28. En yüksek D/P Cr, D/P üre ve D/P Na değerlerine

sahiptirler fakat net ultrafiltrasyonlarıyla D/Do G değerleri düşüktür.

15

2- Yüksek normal transportlular: D/P kreatinin oranı 0,65-0,81 dir. Bu

hastalarda 24 saatte 7,5 -9 litre diyaliz solüsyonu kullanılarak SAPD veya CCP0D

uygulanmalıdır. Ayrıca 2,5 litrelik diyalizatların kullanılması, değişim sayısının

artırılmasına gerek kalmadan, diyalizat hacmi artırılarak hastanın diyaliz ihtiyacını

karşılar. Bu hastalarda reziduel böbrek işlev kaybından sonra bile yeterli diyaliz ve orta

dereceli glukoz konsantrasyonlu diyaliz solüsyonu ile yeterli ultrafiltrasyon

sağlanabilir28.

3- Düşük normal trnasportlular: D/P kreatini 0,50-0,65’dir. Bu hastalarda

rezidüel böbrek işlevleri tamamen kaybolmadıysa standart doz SAPD sürdürülür. Ancak

bu hastaların çoğu özellikle de geniş yüzey alanına sahip kişiler yüksek doz periton

diyalizine ihtiyaç duyarlar. Bu hastalarda orta derecede glukoz içeren diyaliz

solüsyonuyla mükemmel ultrafiltrasyon sağlanabilir28.

4- Düşük transportlular: D/P kreatinin 0,34-0,50’dir.Bu hastalarda düşük

transport olduğu için bozulmuş üre ve kreatinin klirensine eğilim vardır. Rezidüel

böbrek işlevleri yoksa standart doz SAPD’de muhtemelen diyaliz yetersizliğine ait

semptomlar görülür. Bu hastalar APD veya SAPD ile 24 saatte 9 litreden fazla diyalize

ihtiyaç gösterirler28.

2.6. Renal İnflamasyon

Kronik böbrek yetmezlikli özellikle SDBY olan hastalarda tekrarlayan veya

kronik inflamasyon sıklıkla gözlenir. İnflamasyon oluşumundan birçok neden

sorumludur.

Bunlar; üremik çevre, dolaşan proinflamatuar sitokin artışı, oksidatif stres,

karbonil stres, protein-enerji kaybı, infeksiyon sıklığında artış.

Renal fonksiyonlarda azalma inflamasyon cevabını etkiler. Renal klirenste

azalma ile inflamasyona direkt veya indirekt olarak katılan inflamatuar sitokin

düzeylerinde değişiklik oluşur. Periton diyalizi hastalarında kronik inflamasyona

katkıda bulunan birkaç faktör bulunur. Bunlar

1- Peritonit atakları ya da periton kateteri ilişkili infeksiyonlar

2- Periton diyaliz solüsyonlarına sürekli maruziyet

3- Reziduel fonksiyon kaybı

4- Volüm yüklenmesi

16

Renal iflamasyonla ilgili birçok inflamasyon markerları çalışılmıştır.

Proinflamatuar sitokinler; İnterlökin 1-beta, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, tümör

nekrozis faktör-alfa

Anti-inflamatuar sitokinler; İnterlökin-4, IL-10, IL-1 reseptör antagonisti36

2.7. Beta-2 Mikroglobulin

Beta-2 mikroglobulin çekirdekli hücrelerin yüzeyinde bulunan HLA klas 1

molekülünün parçasıdır. HLA klas 1 molekülünün hafif zincirinde bulunur. Ağır zincir

ayrıldıktan sonra serumda serbest monomer olarak dolaşır ve glomerüllerden filtre

edildikten sonra, proksimal renal tübüllerde sırası ile reabsorbsiyon ve degradasyona

uğrar. Böbrek fonksiyonlarındaki bozulmalar beta-2 mikroglobulin düzeylerini arttırır.

Böbrek yetmezliğinde beta-2 mikroglobulin düzeyi amiloidozis ve peritoneal sklerozis

ile ilişkilidir.

2.8. Sistatin C

Sistatin C, sistein proteaz inhibitörleri süper ailesinin parçasıdır37. 122

aminoasitli 13kDa ağırlığında nonglikolize polipeptittir. Düşük molekül ağırlığı ve

bazik ph’sından dolayı glomerüllerden serbestçe filtre olur, proksimal tübüllerde

tamamına yakını geri emilerek tamamı katabolize edilir38. Tüm çekirdekli hücrelerde

sabit bir hızda üretilir. Sistatin C’ nin gün içerisinde diürnal ritmi yoktur. Serum

düzeyleri yaş ve cinsiyete göre değişiklik göstermez.

2.9. Pentoksifilin

Pentoksifilin, ksantin türevi fosfodiesteraz inhibitörü bir ilaçtır. Diğer adı

oksipentifilindir39.

Fosfodiesteraz (PDE) ailesi, en az 11 gen ailesinden oluşmaktadır. Pentoksifilin

PDE 1-5’i inhibe eden non-selektif PDE inhibitörüdür40,41. Diğer periferik vazodilatatör

ilaçların çoğundan farklı olarak kanda reojenik etkiler de gösterir. Periferik ve beyin

damarlarına ait hastalıkların ve mikrosirkülasyon bozukluğu içeren hastalıkların

tedavisinde kullanılan hemoreolojenik bir ajandır. Asıl terapötik etkinliği, hemoreolojik

etkileriyle kan akımı ve dokuların oksijenasyonunu artırmasına bağlıdır. Pentoksifilin,

kanın akışkanlığını arttırarak ve antitrombotik etki göstererek mikrodolaşım

17

perfüzyonunu arttırır. Yani kan dolaşımı ve dokuların oksijenlenmesi artar42. Bu

hemoreolojik etkisini intrasellüler siklik adenozin 3’-5’(c AMP) düzeyini artırarak

gösterir. cAMP artışı hücresel proliferasyonu engeller43. Pentoksifilin’in kullanım

alanları içinde başlıcaları periferik vasküler hastalıklar ve serebrovasküler

hastalıklarıdır. Pentoksifilin hematolojik malignitesi olan hastalarda, özellikle kemik

iliği transplantasyonları sonrası ortaya çıkan toksik yan etkileri ve greft reddi

reaksiyonlarının önlenmesinde halen koruyucu ajan olarak kullanılmaktadır. Son

yıllarda yapılan çalışmalarda fosfodiesteraz inhibitörü olan Pentoksifilin’in özellikle

Tümör Nekrozis Faktör alfa (TNF-α), IL–1 ve IL–6 gibi kemotaktik mediatörlerin

yapımını azalttığı ve bu yüzden de inflamatuar reaksiyonları baskıladığı gösterilmiştir39.

18

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışmaya Çukurova Üniversitesi Dahiliye Nefroloji Bilim Dalı Periton

Diyalizi Ünitesi takibinde olan, 2003-2010 tarihleri arasında periton diyaliz kateteri

takılan 3’ü kadın,18’i erkek toplam 21 hasta dahil edildi. Çalışmanın başlangıcında

Çukurova Üniversitesi Etik Kurulu’ndan onay alındı. Hastalardan yazılı onam alındı.

Aktif infeksiyonu (peritonit gibi), malnütrisyonu, kalp yetersizliği, herni veya

kateter ilişkili mekanik problemi olan hastalar çalışmaya alınmadı.

Hastalar 3 hafta süre ile 2x400 mg dozunda oral pentoksifilin kullandı.

Pentoksifilin öncesi ve sonrasında hızlı PET testi yapıldı. Serum ve % 1,36 glukoz

içeren periton sıvısından örnek alındı, tahlil zamanına kadar -70 °C’de saklandı.

Hızlı PET testi protokolü aşağıdaki gibi uygulandı 44 :

- Hasta, bir önceki gece rutin değişim işlemini gerçekleştirdi

- Sabah 20 dakika içerisinde oturur pozisyonda sıvı boşaltıldı

- 10 dakika içerisinde % 2,27 glukoz içeren solüsyonu hastanın karnına

dolduruldu

- Bağlantı işlemi gerçekleştirildi, 4 saat sonra bağlantı ayrıldı

- Hasta oturur pozisyondayken 20 dakika sürede boşaltım işlemi gerçekleştirildi,

boşaltılan miktar kaydedildi

- Boşaltılan sıvı torbası çalkalandı ve aseptik teknikle 10 ml diyalizat örneği

alındı, hastadan kan örneği alındı.

Hesaplama:

4. saat diyalizat kreatinini D/P: 4. saat plazma kreatinini

4. saat diyalizat glukozu kaydedildi

4. saat D/P değeri PET eğrisinde işaretlendi

Tablo 2. Hızlı PET değerlendirme tablosu44

Geçirgenlik D/P Kreatinin Diyalizat Glukoz Yüksek 0.82-1.03 230-501 Yüksek orta 0.66-0.81 502-722 Düşük orta 0.50-0.64 724-944 Düşük 0.34-0.49 945-1214

19

Kt/V hesaplaması aşağıdaki gibi uygulandı44:

- 24 saatlik idrar toplandı

- Hasta bir önceki güne ait olan ilk değişimi attı

- Öğle, akşam, gece ve ertesi sabah boşaltım sıvılarını tarttı

- Her sıvının içerisinden 10 ml örnek alındı

- Hastanın kilosu ölçüldü

- Getirilen sıvı örnekleri karıştırılarak içinden 10 ml alındı

- Hastadan kan örneği alındı

- Alınan diyalizat sıvısı, idrar ve kan örnekleri laboratuara BUN, protein,

albumin ve glukoz ölçümü için gönderildi

- Gelen laboratuar sonuçları standardize edilmiş Kt/V formülüne göre

hesaplandı.

Kreatinin klirensi hesaplaması aşağıdaki gibi uygulandı44:

- 24 saatlik idrar toplandı

- Hasta bir önceki güne ait olan ilk değişimi attı

- Öğle, akşam, gece ve ertesi sabah boşaltım sıvıları tartıldı

- Her sıvının içerisinden 10 ml örnek alındı

- Hastadan kan örneği alındı

- Diyalizat, idrar ve kan örneklerinde kreatinin ölçümü yapılarak standardize

edilmiş formüle göre hesaplandı.

PET testi: Kt/V, kreatinin klirensi hesaplaması için PET’e dayalı Baxter

Healthcare Corporation kullanıldı. D/P kreatinin değerine göre transport tipi hesaplandı.

Daha önce alınıp dondurulmuş kan serum ve periton sıvı örnekleri oda ısısında

çözdürüldükten sonra Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Biyokimya

Laboratuarında çalışıldı. Serum ve periton sıvısındaki BUN, Cr, Na, K, albumin, total

protein, ürik asit Roche Moduler DPP cihazıyla enzimatik kalorimetrik yöntemle,

IL-1β, IL-6, IL-10 seviyesi Diasource marka ELİSA kit (Belgium) kullanılarak,

TNF-alfa seviyesi Diasource marka ELİSA kit (Belgium) kullanılarak, Human Cystatin

C Biovendor marka ELİSA kit (Çek Cumhuriyeti) kullanılarak, beta 2- mikroglobulin

Roche modular kit kullanılarak çalışıldı.

20

3.1. İstatistiksel Analiz

Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 18. 0 paket programı kullanıldı. Kategorik

ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli

yerlerde ortanca ve minimum - maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin

gruplar arasında karşılaştırılmasında Ki Kare test istatistiği kullanıldı. Normal dağılım

göstermeyen sayısal ölçümlerin iki grup arasında karşılaştırmasında Mann Whitney U

testi kullanıldı. Önce Sonra gibi normal dağılım göstermeyen iki sayısal ölçümü

karşılaştırmada Wilcoxon Signed Rank test kullanıldı. Bazı sayısal ölçümlerin normal

dağılım varsayımını sağlamaması nedeniyle bu sürekli ölçümler arasındaki korelasyon

Sperman Korelasyon katsayısı ile incelendi. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi

0.05 olarak alındı.

21

4. BULGULAR

Hastaların yaş ortalaması 53,67±10 idi (yaşları 29 ile 68 arasında). Periton

diyaliz süresi ortalaması 24,6±21,4 ay idi (2 ile 84 ay arasında). Hastaların kronik

böbrek yetmezliği etiyolojisi: hipertansiyon 8, Tip 2 Diabetes Mellitus 7, nedeni

bilinmeyen 3, Sistemik Lupus Eritematozus nefriti 1, polikistik böbrek hastalığı 2

hastada mevcuttu (Şekil 2). Hastaların % 76‘sı antihipertansif ilaç, % 23’ü insülin, %

42’si vitamin D, % 19’u eritropoetin, % 33’ü fosfat bağlayıcı, % 23’ü asetilsalisilik asit;

1 hasta ise prednisolon kullanmakta idi. Çalışma süresi boyunca hastalarda advers olay

gözlenmedi. Başlangıçta 6 hastada ödem mevcuttu, takipte 2 hastada ödem kayboldu, 1

hastanın ödeminde gerileme oldu, 3 hastada değişiklik olmadı.

10%

33%

5%14%

38%

Polikistik Böbrek HastalığıDMSistemik Lupus EritematozusBilinmeyenHT

Şekil 2 . Hastaların kronik böbrek yetmezliği nedenleri

22

Pentoksifilin öncesi ve sonrası serum biyokimya ile sitokin düzeyleri ortalama

değerleri tablo 3’de özetlenmiştir. Pentoksifilin önce ve sonrasında ortalama BUN;

49,06 ± 11,48 -48,69 ± 10,44, kreatinin; 7,28 ± 2,2 - 7,5 ± 2,1, albumin; 3,7 ± 0,43 – 3,7

± 0,51, total protein; 6,7 ± 0,7 – 6,7 ± 6,3, ürik asit; 6,17±1,18 - 6 ±1, IL-1; 7,9±21,9 -

7,8 ±20,7, IL-6; 49,4±94,6 – 18,4 ± 26,4, IL-10; 9,8 ± 29,2 – 7,9 ±20,3, TNF-alfa;

18,9±11,8 – 16,3± 4,8, sistatin C; 4955,4 ±1292 - 5090±1557, beta-2 mikroglobulin;

15,2 ± 3,2 - 15,2 ± 3,6 idi.

Tablo 3. Pentoksifilinin serum biyokimya ve sitokin düzeyleri üzerine etkisi Pentoksifilin öncesi

Ortalama ± SS Ortanca (min - max)

Pentoksifilin sonrası Ortalama ± SS

Ortanca (min - max) p

Serum BUN 49,06 ± 11,48 48,69 ±10,44 mg/dl 48 (27-72) 49,4 (29,1-68,3) 0,876

Serum kreatinin 7,28 ± 2,2 7,5 ± 2,1 mg/dl 7(2,3-12,9) 7,5(2,9-12,2

0,082

Serum Albumin 3,7 ± 0,43 3,7 ± 0,51 g/dl 3,7(3-4,6) 3,8(2,6-4,7)

0,866

Serum total protein 6,7±0,7 6,7±6,3 g/dl 6,6(5,7-8) 6,5(5,6-8)

0,630

Serum ürik asit 6,17±1,18 6,0±1,0 mg/dl 6,1(4,1-8,5) 6,1(3,6-8,3)

0,168

Serum IL-1 7,9±21,9 7,8±20,7 pg/ml 0(0-96,2) 0(0-85)

0,735

Serum IL-6 49,4±94,6 18,4±26,4 pg/ml 16(0-409,3) 10(0-89,5)

0,256

Serum IL-10 9,8±29,2 7,9±20,3 pg/ml 0(0-116,3) 0(0-89,5)

0,878

Serum TNF-α 18,9±11,8 16,3±4,8 pg/ml 16,8(4,6-52,9) 15,9(5-24)

0,348

Serum sistatin C 4955,4±1292 5090±1557 ng/ml 4781,2(301-7224) 52968(2733-7955)

0,543

15,2 ± 3,2 15,2 ± 3,6 Serum beta-2 mikroglobulin mg/L 15,2 (6,8-20,2) 14,9 (5,7-20,08)

0,737

SS: Standart sapma

23

Pentoksifilin öncesi ve sonrası periton biyokimya ile sitokin düzeyleri ortalama

değerleri tablo 4’ de özetlenmiştir. Pentoksifilin önce ve sonrasında ortalama BUN; 46

± 9,6 – 44,2 ± 8,8, kreatinin; 5 ± 1 - 5 ±1,5, albumin; 5,5 ±5,8- 6,7 ± 9,7, total protein;

11,4± 8,1-11,4 ± 8,9, ürik asit; 4 ±0,88 – 3,9 ±1, IL-1; 12,2 ± 13,8 – 10,05 ± 9,4, IL-6;

118,5 ± 92,6 – 113,3 ± 97,6 IL-10; 0 ± 0 – 1,9 ± 9,0, TNF-α; 1,29 ±1,6 – 3,3± 6,3,

sistatin C; 269,2 ± 166 – 261,7 ± 113,6, beta-2 mikroglobulin; 2,2 ± 1,5 - 2,13 ± 1,2 idi.

Tablo 4. Pentoksifilinin periton biyokimya ve sitokin düzeylerine etkisi

Pentoksifilin öncesi Ortalama ± SS

Ortanca (min-max)

Pentoksifilin sonrası Ortalama ± SS

Ortanca (min-max)

P

Periton BUN mg/dl

46 ± 9,6 42,7 (26,9-72,5)

44,2 ± 8,8 44,6 (29,7-65,2) 0,401

Periton kreatinin mg/dl

5 ± 1,6 4,8 (2-8,2)

5 ± 1,5 5,3 (2-7,8) 0,747

Periton albumin g/dl

5,5 ±5,8 3,03 (0-22)

6,7 ± 9,7 3,1 (0-33) 0,594

Periton total protein g/dl

11,4 ± 8,1 10,9 (0-36,5)

11,4 ± 8,9 0,12 (0-36,3) 0,994

Periton ürik asit mg/dl

4 ± 0,88 4,1 (2,2-6,5)

3,9 ±1,0 4 (2,1-6,2) 0,321

Periton IL-1 pg/ml

12,2 ± 13,8 7,6 (0-53)

10,05 ± 9,4 8,5 (0-32,3) 0,852

Periton IL-6 pg/ml

118,5 ± 92,6 95,2 (17,8-390,3)

113,3 ± 97,6 63,6 (0-327) 0,664

Periton IL-10 pg/ml

0 ± 0 0 (0-0)

1,9 ± 9,0 0 (0-41) 0,180

Periton TNF α pg/ml

1,29 ±1,6 0,5 (0-5,7)

3,3± 6,3 0,5 (0-22,8) 0,308

Periton sistatin C ng/ml

269,2 ± 166 279,3 (0-570,2)

261,7 ± 113,6 276 (0-470) 0,958

Periton beta-2 mikroglobulin mg/L

2,2 ± 1,5 2 (0,6-6,1)

2,13 ± 1,2 1,9 (0,4-4,6) 0,768

SS: Standart sapma

24

Pentoksifilinin ultrafiltrasyon, idrar volümü, kreatinin klirensi, vücut ağırlığı,

Kt/V üzerine etkisi tablo 5’de özetlendi.

Pentoksifilin öncesi ile sonrası karşılaştırıldığında ultrafiltrasyon ve idrar

volümü ortalama değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan artma gözlendi

(ultrafiltrasyon p:0,204, idrar volümü p:0,825). Kreatinin klirensi ortalamasında azalma,

vücut ağırlığı ve Kt/V değeri ortalamasında değişme olmadığı gözlendi. Ortalama

kreatinin klirensi; 101,1±4,3 - 100,8 ± 48, ultrafiltrasyon; 945±646 - 1117±746, idrar

volümü; 921±792 - 928±1071, vücut ağırlığı: 78, 7 ± 17,2- 78, 7 ± 17,2, Kt/V; 2,7 ±

1,3-2,7 ± 0,9 idi.

Tablo 5. Pentoksifilinin CrCl, Kt/V, ultrafiltrasyon, idrar volümü, vücut ağırlığı üzerine etkisi Pentoksifilin öncesi

Ortalama ± SS Ortanca (min-max)

Pentoksifilin sonrası Ortalama ± SS

Ortanca (min-max) P

Kreatinin klirensi ml/dk

101,1 ± 4,3 88 (44,6- 230)

100,8 ± 48 91,5 (50- 248) 0,848

Kt/V 2,7 ± 1,3 2,2 (1,3- 6,6)

2,7 ± 0,9 2,4 (1-5) 0,499

Ultrafiltrasyon ml/gün

945 ± 646 705 (0- 2750)

1117 ± 746 1100(0- 3000) 0,204

İdrar volümü ml/gün

921 ± 792 500 (0- 2900)

928 ± 1071 500(0- 4500) 0,825

Vücut ağırlığı kg

78,7 ± 17,2 78 (57- 126)

78,7± 17,2 78 (56- 133) 0,723

SS: Standart sapma

Hastalar diyabetik ve diyabetik olmayan olarak iki gruba ayrıldığında da

pentoksifilin öncesi ve sonrasında serum ile periton sıvısında bakılan IL-1, IL-6, IL-10,

TNF-alfa, albumin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo

6 ve 7).

Tablo 6. Diyabetik (I) ve Non-diyabetik (II) hastalarda Pentoksifilinin serum sitokinleri ve albumin

düzeylerine etkisi

IL-1 ortalama±SS

önce sonra

IL-6 ortalama±SS önce

Sonra

IL-10 ortalama±SS

önce sonra

TNF α ortalama±SS

önce sonra

Albumin ortalama±SS

önce sonra

I 1± 2,8 5,8 ± 12

93±144 19,3±26

10,5 ±28 7,2± 3,3

17,9 ±14,2 15,6 ±4,5

3,7 ± 0,3 3,6 ±0,5

II 73,2 ±256 8,8 ±24

27,6±51 17,9±27

9,4±30 8,2±23,5

19,4±11 6,6 ±5

3,76 ±0,5 3,8 ±0,5

SS: Standart Sapma

25

Tablo 7. Diyabetik (I) ve Non-diyabetik (II) hastalarda Pentoksifilinin periton sıvısında sitokinler ve albumin düzeylerine etkisi

IL-1 ortalama±SS

önce sonra

IL-6 ortalama±SS

önce sonra

IL-10 ortalama±SS

önce sonra

TNF α ortalama±SS önce

sonra

Albumin ortalama±SS

önce sonra

I 7,4 ±11,3 7,9 ±5,8

121 ±72 93 ±81,5

0 5,9 ±15

0,17 ±0,2 0,4 ±0,6

0,1 ±0,1 0,09 ±0,08

II 14,5 ±14,7 11 ±10,8

117 ±103 123 ±106

0 0,02±0,08

1,85 ±1,7 4,8 ±7,4

0,05 ±0,05 0,07±0,13

SS: Standart Sapma

Pentoksifilin kullanımının günlük peritoneal albumin ve total protein atılımına

etkisi değerlendirildiğinde azalma olduğu saptandı, istatistiksel olarak değişme

gözlenmedi (Şekil 3).

Şekil 3. Pentoksifilinin peritoneal sıvı albumin ve total protein üzerine etkisi

Periton protein sonra

Periton protein önce

Periton albumin sonra

Periton albumin önce

40

30

20

10

0

26

Pentoksifilin öncesi ile sonrası karşılaştırıldığında serum ve periton sıvısında IL-

1 seviyesinde de istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilemedi (serum p:0,735,

periton p:0,852). Serum ve periton sıvısı IL-6 düzeyleri ortalama değerlerinde

pentoksifilin öncesine göre tedavi ile düşme izlendi fakat istatistiksel olarak anlamlı

farklılık tespit edilmedi (serum p:0,256, periton p: 0,664)(Şekil 4).

Şekil 4. Pentoksifilinin serum ve periton IL-6 düzeyine etkisi

Periton IL-6 sonra

Periton IL-6önce

Serum IL-6 sonra

Serum IL-6 önce

500

400

300

200

100

0

27

Pentoksifilin tedavisi ile serum ve periton sıvısı IL-10 seviyelerinde değişiklik

saptanmadı (serum p:0,778, periton p:0,180). Pentoksifilin öncesi ile sonrası

karşılaştırıldığında serum ve periton sıvısı TNF-alfa düzeyinde pentoksifilin ile azalma

gözlendi fakat istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (serum p:0,348, periton p:0,308)

(Şekil 5).

Şekil 5. Pentoksifilin tedavisinden önce ve sonra serum ile periton TNF-α düzeyleri

Pentoksifilin öncesi serum IL-10; serum total protein, serum albumin düzeyi,

periton IL-1 ve periton IL-6 düzeyi ile istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon

gösterdi (p:0,002, p:0,001, p:0,043, p:0,046 ).

Pentoksifilin sonrası serum albumin düzeyi ile serum IL-10 arasında istatistiksel

olarak anlamlı negatif korelasyon mevcuttu (p:0,049).

Periton TNFsonra Periton TNF önce Serum TNF sonra Serum TNF önce

30

25

20

15

10

5

0

28

Pentoksifilin öncesi ve sonrası serum beta 2 mikroglobulin ile idrar volümü

arasında negatif korelasyon mevcuttu, istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı

(p:0,000, p:0,000).

Hastalar PET testinde saptanan D/P kreatinin düzeylerine göre transport tip 1 ve

2 olarak iki gruba ayrıldı. Transport tip1 grubunu yüksek ve yüksek normal

transportlular; transport tip 2 grubunu düşük ve düşük normal transportlular

oluşturmakta idi. Transport tip 1 ve 2 grubunda serum IL-1, IL-6, IL-10, serum TNF

alfa, serum albumin, kreatinin klirensi, Kt/V, ultrafiltrasyon, idrar volümü ve peritoneal

Na atılımı değerleri pentoksiflin öncesi ve sonrası olarak karşılaştırıldı, istatistiksel

anlamlılık saptanmadı.

Transport tip 1 grubunda pentoksifilin önce ve sonrasında serum IL-1, IL-6, IL-

10, TNF-alfa ortalama değerlerinde azalma; serum albumin, kreatinin klirensi,

ultrafiltrasyon, idrar volümü, peritoneal Na atılımı ortalamasında artma; Kt/V değerinde

değişiklik olmadığı saptandı.

Transport tip 2 grubunda pentoksifilin önce ve sonrasında serum IL-1, IL-6, IL-

10, TNF-alfa, serum albumin, kreatinin klirensi, ultrafiltrasyon, idrar volümü, peritoneal

Na atılımı ortalamasında azalma; Kt/V ortalamasında artış gözlendi (Tablo 8).

Tablo 8. Transport tipine göre Pentoksifilinin; serum sitokin düzeyi, kreatinin klirensi,

ultrafiltrasyon, idrar volümü, peritoneal Na atılımı üzerine etkisi Transport tip 1

Önce Ortalama ± SS

Transport tip 1 Sonra

Ortalama ± SS

Transport tip 2 Önce

Ortalama ± SS

Transport tip 2 Sonra

Ortalama ± SS Serum IL-1 pg/ml 2,5 ±8 1,2 ± 2,4 1,4 ±361 1,3 ± 3,4

Serum IL-6 pg/ml 58,3 ± 113 22,7± 29 31,5 ± 33,9 9,8 ±16,4

Serum IL-10 pg/ml 9,4 ± 30,8 7,7 ± 23 10,5 ± 28 8,1 ± 13,2

Serum TNFalfa pg/ml 18 ± 11,2 15,6 ± 5,2 21 ± 13,7 17,5 ±3,9

Serum albumin g/dl 3,6 ± 0,4 3,7 ±0,4 3,9 ± 0,5 3,8 ± 0,7

Kreatinin klirensi ml/dk 105 ± 52 106 ± 57,4 92,7 ± 9,5 89,8 ±18

Kt/V 2,9 ± 1,5 2,9 ± 1,0 2,13 ± 0,4 2,3± 0,4 Ultrafiltrasyon ml/gün 848,6 ± 567 1136 ±870 1138 ±793 1078 ± 459

İdrar volümü ml/gün 967 ± 918 1017 ± 1249 828 ± 499 750 ± 621

Periton Na atılımı mmol/gün 1102 ± 338 1229 ± 322 1124 ± 217 1064 ± 181

SS:Standart sapma

29

Yapılan regresyon analizinde pentoksifilin kullanımı öncesi ve sonrasında

peritoneal Na atılımı ile Kt/V arasında anlamlı ilişki saptanmadı (Pentoksifilin öncesi

r:0,049, pentoksifilin sonrası r:0,053) (Şekil 6 ve 7). Pentoksifilin öncesi ve sonrası

bakılan peritoneal Na atılımı ile ultrafiltrasyon arasında yapılan regresyon analizinde de

anlamlı ilişki saptanmadı (pentoksifilin öncesi r:0,136, pentoksifilin sonrası r:0,195)

(Şekil 8 ve 9). Peritoneal Na atılımı ile ultrafiltrasyon ve idrar volümü arasında

pentoksifilin kullanımının etkisini göstermek için yapılan regresyon analizi sonucunda

anlamlı ilişki saptanmadı (pentoksifilin öncesi r:0,011, pentoksifilin sonrası r:0,004)

(Şekil 10 ve 11).

Kt/V7654321

Peritoneal Na atılımı

mmol/gün

2500

2000

1500

1000

500

R Sq Linear = 0,049

Şekil 6. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na

atılımı ile Kt/V arasındaki ilişki (r:0,049)

Kt/V54321

Peritoneal Na atılımı

mmol/gün

2500

2000

1500

1000

500

R Sq Linear = 0,053

Şekil 7. Pentoksifilin sonrası peritoneal Na

atılımı ve Kt/V arasındaki korelasyon (r:0,053)

30

Ultrafiltrasyon ml300025002000150010005000

Peritoneal Na atılımı

mmol/gün

2500

2000

1500

1000

500

R Sq Linear = 0,136

Şekil 8. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na

atılımı ile ultrafiltrasyon arasındaki ilişki (r:0,136)

Ultrafiltrasyon ml300025002000150010005000

Peritoneal Na atılımı

mmol/gün

2500

2000

1500

1000

500

R Sq Linear = 0,195

Şekil 9. Pentoksifilinin sonrası peritoneal Na

atılımı ile ultrafiltrasyon arasındaki ilişki (r:0,195)

Ultrafiltrasyon+idrar volümü ml

350030002500200015001000500

Peritoneal Na atılımı

mmol/gün

2500

2000

1500

1000

500

R Sq Linear = 0,004

Şekil 10. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na

atılımı ile ultrafiltrasyon + idrar volümü arasındaki ilişki (r:0,004)

Ultrafiltrasyon+idrar volümü ml

50004000300020001000

Peritoneal Na at

ılım

ı mmol/g

ün

2500

2000

1500

1000

500

R Sq Linear = 0,011

Şekil 11. Pentoksifilin sonrası peritoneal Na

atılımı ve ultrafiltrasyon + idrar volümü arasındaki ilişki (r:0,011)

31

5. TARTIŞMA

Periton diyalizi tüm dünyada yaklaşık olarak 100,000 hasta tarafından kullanılan

bir renal replasman tedavi yöntemidir. Özellikle son yıllarda sürekli ayaktan periton

diyalizi (SAPD) uygulamalarının basit, rahat ve nispeten ucuz olması nedeni ile daha

çok tercih edilmektedir27. Diyaliz tedavisinin temel amaçları atık ürünlerin ve fazla

suyun vücuttan uzaklaştırılmasıdır.

Yeterlilik tanımı kinetik modelle (Kt/V, kreatinin klirensi) yapılan ölçümlerle

değerlendirilmekle beraber, gerçekte hastanın sağkalımı ve yaşam kalitesinin artmasını

etkileyen durumları da içerir. Yeterli diyaliz, hastanın volüm durumunun korunması,

kan basıncının kontrolü, kalsiyum-fosfor dengesinin sağlanması, yeterli beslenmenin

devamının sağlanması gibi hastanın yaşam koşullarını iyileştirecek çok sayıda faktörü

de içerir45. Biriken atık ürünler düşük ve beta-2 mikroglobulin gibi orta moleküler

ağırlıklı solütlerdir. CANUSA çalışmasında serumda ölçülen beta-2 mikroglobulin

düzeyinin düşük olmasının yaşam süresi üzerine olumlu etkisi olduğu gösterilmiş, fakat

bu etki tümüyle residuel glomerüler filtrasyon oranının önemine atfedilmiştir46 . Yapılan

çok sayıda prospektif, kohort çalışmada üre ya da kreatinin renal ve peritoneal

klirensinin mortalite, morbidite ve yaşam kalitesi üzerine etkileri gösterilmiştir47.

Blake ve ardaşlarının yaptığı kohort çalışmanın ilk değerlendirilmesinde Kt/V

formülünde V değeri hastanın vücut ağırlığı olarak hesaplanmış. Çalışmanın ilk

verilerinde Kt/V’nin yaşam süresi üzerine etkisi bulunamamış48. V değerinin Watson

formülü ile hesaplanması üzerine tekrarlanan analiz sonuçlarında toplam Kt/V değerinin

<1,5 olması ile mortalitenin arttığı gösterilmiştir49. Diaz-Buxo ve arkadaşlarının 2686

periton diyalizi hastası ile yaptığı çalışmada peritoneal klirens ile hasta sağkalımı

arasında ilişki bulunamamıştır50.

Meksika’dan gönderilen ADEMEX çalışması ve Hong Kong’dan Lo ve

arkadaşlarının yaptığı çalışmada peritoneal klirens ile hasta sağkalımı arasındaki ilişki

yayınlanmış.

ADEMEX (ADEquacy of PD in MEXico) çalışması prospektif, randomize

kontrollü, 965 periton diyalizi hastası ile yapılmıştı. Bu çalışmada haftalık peritoneal

kreatinin klirensinin 45 L/1,73 m2 ’den 60 L/1,73 m2’ye artışının hasta sağkalımı

üzerine etkisi gösterilememiştir51. ADEMEX ile Lo ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada

32

haftalık Kt/V’nin 1,7’den 2’ye artışının daha iyi bir hasta sağkalımı ile ilişkili olmadığı

gösterilmiştir52-53. CANUSA çalışmasında 680 CAPD hastası Kanada ve ABD’de

izlenmiş. Bu çalışma sonucunda haftalık total Kt/Vüre’de her 0,1 birim azalmaya relatif

ölüm riskinde % 6 artış, haftalık total kreatinin klirenste her 5 L/1,73 m2 azalmaya

relatif ölüm riskinde % 7 artış eşlik ettiği gösterilmiştir46. Çalışmamızda pentoksifilin

kullanımının Kt/V’yi değiştirmediği, kreatinin klirensini arttırdığı gözlendi. Fakat

istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı.

Ultrafiltrasyon yetersizliği periton diyalizi hastalarında görülen önemli bir

komplikasyondur54. Overhidrasyon ve mortalite artışına neden olur55. Yapılan

prospektif kohort çalışmalarda sıvı uzaklaştırılması ile, özellikle reziduel GFR ile,

mortalite arasında ilişki gösterilmiştir56.

Ateş ve arkadaşları 319 periton diyalizi hastasını ortalama 30,6 ay süre

izlemişler. Periton diyalizi hastalarında sıvı ve sodyum uzaklaştırılmasının mortalite

üzerine etkisi araştırılmış. Yapılan çalışmada yeterli diyaliz olarak değerlendirilen

peritoneal sıvı uzaklaştırılması sağkalımı artırdığı gözlenmiş. Yeterli diyaliz ile birlikte

normal hemostaz, normal kan basıncı ve yeterli beslenmenin sağlanacağı

gösterilmiştir57.

EAPOS (The European APD Outcome Study) Brown ve arkadaşlarının 177

periton diyalizi hastası ile yaptığı prospektif, çok merkezli çalışmadır. 2 yıl süre ile

izlenen anürik olan aletli periton diyalizi hastalarında sağ kalım ile peritoneal sıvı

uzaklaştırılması arasındaki ilişki gösterilmiş. Çalışmada tanımlanan ultrafiltrasyon

hedefi 750 ml/gün olarak saptanmış. Ultrafiltrasyonu <750 ml/gün olan hastalarda

düşük sağkalım gösterilmiştir58.

Prospektif, kohort, çok merkezli NECOSAD (The Netherlands Cooperative

Study on the Adequacy of Dialysis) çalışmasında anürik olan hastalarda düşük

ultrafiltrasyonun azalmış sağkalım ile ilişkisi gösterilmiş59.

Ateş ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada günlük diyalizat ile uzaklaştırılan sıvı

miktarı 1302 ml/gün olarak bulunmuş. Bu değer günlük uzaklaştırılan sıvının %78’ini

oluşturmaktaymış57 .Twardowski ve arkadaşlarının ratlar üzerinde yaptığı çalışmada

pentoksifilin kullanımının ultrafiltrasyonu etkilemediği gösterilmiş60. Çalışmamızda

pentoksifilin kullanımı ile ultrafiltrasyon artışını göstermeyi amaçladık. Pentoksifilin

33

öncesinde ultrafiltrasyon ortalaması 945 ml, sonrasında ise 1117 ml olarak saptandı.

Fakat ultrafiltrasyon artışı istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.

SAPD tedavisinde periton membranının geçirgenlik hızının belirlenmesi tedaviyi

hastaya göre şekillendirmenin ilk basamağıdır. Periton membranının geçirgenlik hızını

belirlemek için PET testi yapılır. Tedavi süresi boyunca belli aralıklarla tekrar edilerek

periton geçirgenlik hızındaki değişiklikler izlenebilir. PET testi sonuçları hastanın

periton membranının işlevsel durumunu ortaya koyduğu gibi tedavi yeterliliği hakkında

nesnel verilere ulaşılmasını da sağlar61.

Birçok çalışmada peritoneal transport hızı artışının kısa yaşam süresi ile ilişkili

olduğu gösterilmiş. Bunun nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte düşük peritoneal

sıvı volümü, küçük solütlerin uzaklaştırılmasında azalma sorumlu olabilir62.

Twardowski ve arkadaşlarının ratlar üzerinde yaptığı çalışmada pentoksifilinin

peritoneal transportu etkilemediği gösterilmiş60. Periton diyalizi boyunca peritoneal

membran, yüksek konsantrasyonlu glukoz solüsyonları ve glukoz degradasyon

ürünlerine maruz kalır. Bu degradasyon ürünleri düşük pH ve yüksek ozmolaliteye

sahiptir. Tüm bu maruziyetler proinflamatuar cevap için potansiyel aktivatördür63.

Marcela ve arkadaşlarının 183 hasta üzerinde yaptığı çok merkezli, prospektif çalışmada

kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda mevcut olan inflamasyonun mortalite için

güçlü bir gösterge olduğu saptanmış. Bu hasta grubunda mortalitenin özellikle

kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiş64.

Foley ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada diyaliz hastalarında kronik

inflamasyonun yaygın olduğu saptanmıştır. Bu inflamasyonun kardiyovasküler ve diğer

mortalite nedenlerine yol açtığı gösterilmiştir65. Carvalho ve arkadaşlarının 31 periton

diyalizi hastasıyla yaptığı retrospektif çalışmada sistemik ve intraperitoneal

inflamasyonun periton diyalizinin ilk yılında arttığı gösterilmiştir. Sistemik ve

peritoneal inflamasyonun birbiriyle ve IL-6 ilişkili olabileceği gösterilmiş66. Üremik

hastalarda IL-6 artışı ateroskleroza neden olur. IL-6’nın protein metabolizmasını ve

enerji harcamasını artırmaktadır67. Girndt ve arkadaşalarının yaptığı çalışmada IL-6’nın

periton diyalizi hastalarında inflamasyonda ve malnütrisyonda ana rolü olduğu

gösterilmiştir68.

Pentoksifilinin proinflamatuar sitokinlerin üretimini inhibe ettiği ve anti-

inflamatuar özelliklere sahip olduğu bildirilmiştir68,69. Pentoksifilinin eritrosit

34

flexibilitesini arttırdığını, lökosit aggregasyonunu, kan viskozitesini, fibrinojen düzeyini

ve trombosit aggregasyonunu azalttığını bildiren yayınlar vardır70. Akut ve kronik

inflamatuar proçeslerde sitokinlerin rolleri ortaya konulmuştur71. Bunların içinde TNF-

alfa ve IL-1, IL-6'nın daha önemli olduğu vurgulanmıştır72. Metilksantin derivesi,

fosfodiesteraz inhibitörü olan pentoksifilinin; endotoksemi, multiorgan yetmezlikleri

gibi durumlarda özellikle TNF-alfa üretimini, kısmen IL-1 ve IL-6 üretimini inhibe

ettiği gösterilmiş ve ümit verici bir ‘immunoterapötik ajan’olarak görülmüştür73.

Pentoksifilin MHC-class 2 antijen ekprsyonunu azaltır, periferal mononükleer

hücrelerden proinflamatuar sitokinlerin salınımını azaltır. Fosfodiesteraz-4 inhibisyonu

ile proinflamatuar sitokinlerin (IL-1, IL-6, TNF alfa, IFN-gama) de novo sentezini ve

dokularda depolanmasını inhibe eder4.

Çalışmamızda pentoksifilinin inflamasyonu azalttığını göstermeyi amaçladık.

Serum ve periton sıvısında IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alfa düzeyleri ölçüldü. Serumda

ölçülen IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alfa ortalama düzeylerinde azalma saptandı. Periton

sıvısında ölçülen IL-1 ve IL-6 düzeylerinde azalma, IL-10 ve TNF alfa düzeylerinde

artış saptandı. Pentoksifilin öncesi ve sonrasında elde edilen sonuçlarda istatistiksel

olarak anlamlı sonuçlara ulaşılamadı. Yapılan çalışmaların aksine pentoksifilinin

inflamasyon üzerine etkisinin olmadığı saptandı.

CAPD hastalarında azalmış serum albumin düzeyinin morbidite ve mortalite için

güçlü bir gösterge olduğu saptanmıştır. Canada-USA (CANUSA) Periton Diyalizi

Çalışma Grubunun yaptığı 2 yıllık prospektif bir çalışmada yeni CAPD uygulanmaya

başlanmış 680 hasta da serum albüminde her 1 g/L düşüş ölüm riskinde % 6’lık artışa

neden olmuştur74.

Kook-Hwan Oh ve arkadaşlarının 195 periton diyalizi hastasıyla yaptığı

çalışmada diabetik hastalarda non-diabetiklere göre yüksek serum IL-6, düşük serum

albumin düzeylerinin olduğu gösterilmiş. Çalışmamızda bundan yola çıkarak hastaları

diabetik ve non diabetik olarak iki gruba ayırdık. İki grupta da serum IL-1, IL-6, IL-10,

TNF alfa, serum albumin bakıldı. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmadı75.

Ateş ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada fazla miktarda sıvı ve sodyum

uzaklaştırılmasının iyi volüm kontrolü sağladığı gösterilmiştir57. CANUSA

çalışmasında total sodyum uzaklaştırılmasında 10 mmol/gün/1,73 m2 azalma ve total

35

sıvı uzaklaştırılmasında 100 ml/gün/1,73 m2 azalma ölüm riskini %10 arttırdığı

gösterilmiş. Sıvı ve sodyum uzaklaştırılmasında azalmanın hastaneye yatış oranını

artırdığı gösterilmiştir46. Çalışmamızda pentoksifilin kullanımının günlük peritoneal

sodyum atılımı ile ultrafiltrasyon, günlük toplam uzaklaştırılan sıvı miktarı (idrar

volümü+ultrafiltrasyon) ve Kt/V arasındaki ilişkisine bakıldı. İstatistiksel olarak anlamlı

farklılık gözlenmedi, pentoksifilinin etkisi olmadığı düşünüldü.

Bu çalışmada pentoksifilin kullanımı ile ultrafiltrasyonda artma, serum IL-6 ve

TNF- alfa seviyesinde azalma ve periton sıvısında IL-6’ da azalma ve TNF-alfa’da hafif

artma saptandı. Ancak umut verici bu bulgular istatistiksel olarak önemli değildi. Serum

albumin düzeyinin yüksek olmasının inflamasyondan koruyucu olduğu gözlendi.

Pentoksifilin kullanımı ile periton membranı geçirgenliğinde değişiklik gözlenmedi. Bu

durumdan pentoksifilin kullanım süresinin kısa olması veya hasta sayısının az olması

sorumlu olabileceği gibi pentoksifilinin membran geçirgenliğine etkisinin olmadığı da

düşünülebilir.

36

6. SONUÇLAR VE ÖNERİLER

Bu çalışmada SAPD ile takip edilen 21 hastanın başlangıç ve 3 haftalık

pentoksifilin (800 mg/gün) tedavisinden sonra serum ve periton sıvısında; albumin,

total protein, IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alfa, beta-2 mikroglobulin, sistatin C düzeyleri

kıyaslandı. Bunun sonucunda;

1- Serum ve periton sıvısında IL-1 düzeyi açısından gruplar arasında anlamlı

fark bulunmadı.

2- Başlangıca göre pentoksifilin sonrasında, serum ve periton sıvısı ortalama IL-

6 seviyelerinde düşme gözlendi fakat istatistiksel olarak gruplar arasında fark olmadığı

görüldü.

3- Serum ve periton sıvısı IL-10 seviyesi açısından gruplar arasında fark

görülemedi.

4- Pentoksifilin öncesine göre sonrasında serum ortalama TNF-alfa seviyesinde

azalma saptandı. Ancak farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. Buna karşılık

periton sıvısı ortalama TNF-alfa düzeylerinde istatistiksel önemli olmayan artış

saptandı.

5- Serum ve periton sıvısında; beta-2 mikroglobulin, albumin, total protein

seviyeleri pentoksifilin tedavisi ile değişiklik göstermedi.

6- Pentoksifilin sonrasında ölçülen Kt/V değerleri başlangıca göre değişmedi.

7- Pentoksifilin tedavisi ile ortalama ultrafitrasyon miktarında artış gözlendi

fakat bu artış istatistiksel olarak önemli değildi.

8- Diabetik ve non-diabetik olarak ayrılan gruplarda pentoksifilinin serum

sitokin, serum albumin düzeylerine etkisi açısından fark bulunmadı.

9- Transport tipine göre ayrılan gruplarda pentoksifilin kullanımı ile serum

sitokin, serum albumin, ultrafiltrasyon, Kt/V, kreatinin klirensi, idrar volümü, peritoneal

sodyum atılımı arasında anlamlı fark tespit edilmedi.

10- Pentoksifilin öncesi serum IL-10 ile serum albumin, serum total protein,

periton IL-1 ve periton IL-6 düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif

korelasyon mevcuttu (p:0,001 p:0,002, p:0,043, p:0,046).

11- Pentoksifilin sonrası serumda albumin düzeyi ile serum IL-10 arasında

istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon mevcuttu (p:0,049).

37

Sonuç olarak serum albumin düzeyinin inflamasyondan koruyucu olduğu

gözlendi. Pentoksifilin kullanımı ile ultrafiltrasyonda artma; serum IL-6, serum TNF-

alfa, periton IL-6 düzeyinde azalma saptandı. Fakat bu sonuçlar istatistiksel olarak

anlamlı değildi. Pentoksifilinin periton geçirgenliği, peritoneal sodyum atılımı üzerine

etkisinin olmadığı düşünüldü.

38

KAYNAKLAR

1. Akçiçek F.Renal Replasman Tedavisi. Akpolat T, Süleymanlar G, Utaş C. Nefroloji El Kitabı, 4.baskı, İstanbul, Nobel Tıp, 2007; 340-348

2. Ateş K. Periton Diyalizi. Arık N, Ateş K, Süleymanlar G, Türk S.Hekimler için Hemodiyaliz Kaynak Kitabı. Güneş Tıp Kitabevi, 2009; 421-448

3. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: A review of its Pharmacodynamics and Pharmacokinetic Properties, and its Therapeutic efficacy. Drugs 1987; 34: 50–97.

4. Shuei-Liong Lin, Wen-Chih Chiang, Yung-Ming Chen, Chun-Fu Lai, Tun-Jun Tsai, Bor-Shen Hsieh. The Renoprotective Potential of Pentoxifylline in Chronic Kidney Disease. Chin Med Assoc. March 2005; Vol 68 . No 3

5. Süleymanlar G. Kronik Böbrek Hastalığı ve Yetmezliği: Tanımı, Evreleri ve Epidemiyolojisi Türkiye Klinikleri Nefroloji, 2007; cilt.3 sayı.38

6. Remuzzi G, Ruggenenti P, Perico N. Chronic renal diseases: renoprotective benefits of renin-angiotensin system inhibition. Ann Intern Med. 2002; 136:604-15

7. McClellan WM, Knight DF, Karp H, Brown WW. Early detection and treatment of renal disease in hospitalized diabetic and hypertensive patients: important differences between practice and published guidelines. Am J Kidney Dis. 1997; 29:368-75

8. Hsu CY, Chertow GM. Chronic renal confusion: insufficiency, failure, dysfunction, or disease. Am J Kidney Dis. 2000; 36:415-8.

9. Levey AS, National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003; 139: 137-147

10. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. AJKD, National Kidney Foundation, February 2002; Vol 39, No 2 Suppl, 1

11. Çamsarı T,Sağlam F. Kronik Böbrek Yetmezliği. Erol Ç, İç Hastalıkları,1.baskı, Ankara: Nobel Tıp, 2008;2783-2784

12. Smith HW. Comparative physiology of the kidney. In: Smith HW, ed. The Kidney: Structure and Function in Health and Disease. New York: Oxford Univ Pr; 1951:520-74.

13. Davies DF, Shock NW. Age changes in glomerular filtration rate, effective renal plasma flow, and tubular excretory capacity in adult males. J Clin Invest. 1950; 29:496-507

14. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc. 1985; 33:278-85

15. Oymak O, Akpolat T. Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi. Akpolat T, Utaş C. Hemodiyaliz Hekimi El Kitabı. 2. baskı, Kayseri: Anadolu Yayıncılık, 2001:124-144

16. Türkiye’de Nefroloji-Diyaliz veTransplantasyon, 2009

17. Cunungham RS. The physiology of the serous membranes. Physiol Rev 1926-6;242

18. Akoğlu E, Yeksan M. Periton Diyalizinin Klinik Kullanımı. Akoğlu E, Klinik Diyaliz, Ankara. Öncü, 2009;421-422

19. Gokal R, Khanna R, Krediet R, Nolph KD. Textbook of Peritoneal Dialysis. 2nd

Ed. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publishers, 2000

20. Grollman A, Turner LB, Levitch M. Hemodynamics of bilaterally nephrectomized dogs subjected to intermittent peitoneal lavage. Am J Physiol 1951;165;167

21. Popovich RP, Moncrief JW, Decherd JF. The definition of a novel portable/wearable equilibrium peritoneal dilaysis technique. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1976;5,64

39

22. Sifil A. Böbrek Yetmezliğinde Diyaliz. Erol Ç, İç Hastalıkları 1.baskı, Ankara: Nobel Tıp, 2008; 2805

23. Kathuria P. Twardowski ZI. Automated peritoneal dialysis. In Gokal R, Khanna R, Krediet R, Nolph K, Textbook of Peritoneal Dialysis. Kluwer Academic publishers, Dordrecht 2000; pp 435-463

24. Kaynar K, Ulusoy Ş. Periton Diyalizi Tipleri. Türkiye Klinikleri Nefroloji. 2007;16:31-33

25. Burkart JM, Daeihagh P, Rocco MV. Peritoneal Dialysis. In; Brenner and Rector’s The Kidney, Brenner BM. Saunders, Philadelphia 2004; pp2625-2695

26. Twardowski ZJ. Tidal Peritoneal Dialysis. In; Nissenson, Dialysis Therapy 3. Edition, 2004;225

27. Bozfakıoğlu S. Diyaliz El Kitabı.3.baskı Ankara: Güneş Kitabevi. 2003;304-307

28. Şahin İ. Periton Diyalizi. Arık N, Dilek M(ed), Nefroloji. İstanbul, 2008;363-365

29. Twardowski ZJ. Determination of CAPD and CCPD prescriptions. In; Dialysis Therapy 3. Edition 2004;222

30. Twardowski ZJ. Clinical value of standardized equilibration tests in CAPD patients. Blood Purif 1989;7:95

31. Paydaş S. Periton Diyalizinin Fizyolojisi. Akoğlu E,Klinik Diyaliz. Ankara, Öncü; 2009;374

32. Evrenkaya TR. Periton Diyalizinde Kinetik Modelleme. Akoğlu E,Klinik Diyaliz. Ankara: Öncü, 2009:412

33. Twardowski ZJ. Nightly peritoneal dialysis why?who? and when?. ASAIO Trans 1990; 36:8

34. Twardowski ZJ. The fast peritoneal equilibration test. Semin Dial 1990;3:141

35. Golper TA. Peritoneal equilibration test. Erişim:(http:∕∕uptodate.online18.3) Eri şim Tarihi:27.10.2010

36. Berns J.S. Inflammation in renal insufficiency.Erişim:(http:∕∕uptodate.online18.3) Eri şim tarihi:26.09.2010

37. Turk, B, Turk, V, and Turk, D. 1997, Structural and functional aspects of papain-like cysteine proteases and their protein inhibitors Biol. Chem., 1997;378;141

38. Grubb AO. Cystatin C. Properties and use as diagnostic marker (Review, 183 refs) Adv Clin Chem 2000;35;63-99

39. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: A review of its Pharmacodynamics and Pharmacokinetic Properties, and its Therapeutic efficacy. Drugs 1987;34: 50–97

40. Dousa TP. Cyclic-3’,5’-nucleotide phosphodiesterase isozymes in cell biology and pathophysiology of the kidney. Kidney Int 1999;55:29–62

41. Essayan DM. Cyclic nucleotide phosphodiesterases. J Allergy Clin Immunol 2001;108:671–80

42. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: A review of its Pharmacodynamics and Pharmacokinetic Properties, and its Therapeutic efficacy. Drugs 1987; 34: 50–97

43. Shichiri M, Hirata Y. Regulation of cell growth and apoptosis by adrenomedullin. Hypert Res 2003; (Suppl):9–14.)

44. Şanlıdağ C. Periton Diyalizi Tedavisinde Diyaliz Başarısının Değerlendirilmesi. Ertürk J, Korkmaz E, Şentürk S. Periton Diyalizi El Kitabı 2. baskı, 2009

45. Rippe B. Peritoneal dialysis; principles, techniques and adequacy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ(eds), Comprehensive Clinical Nephrology (3 th ed), Mosby, Philedelphia 2007;pp 979-1000

46. Churchill DN, Taylor DW, Keshaviah PR for the Canada-USA (CANUSA) peritoneal dialysis study group. Adequacy of dialysis and nutrition in continuous peritoneal dialysis: association with clinical outcomes. J Am Soc Nephrol 1996; 7:198–207

40

47. Dombros NV, Dratwa M,Feriani M, Gokal R, Heimbürger O, Krediet RT, Plum Jörg, Rodrigues AS, Selgas R, Struijk DG, Verger C. European Best Practice Guidelines for Peritoneal Dialysis, Nephrol Dial Transplant (2005) 20 [Suppl 9]: ix24–ix27

48. Blake PG, Sombolos K, Abraham G. Lack of correlation between urea kinetic indices and clinical outcomes in CAPD patients. Kidney Int 1991; 39: 700–706

49. Blake PG, Baluskas E, Blake R, Oreopoulos DG. Urea kinetics has limited relevance in assessing adequacy of dialysis in CAPD. Adv Perit Dial 1992; 8: 65–70

50. Diaz-Buxo JA, Lowrie EG, Lew NL, Zhang SMH, Shu X, Lazarus M. Associates of mortality among peritoneal dialysis patients with special reference to peritoneal transport rates and solute clearance. Am J Kidney Dis 1999;33: 523–534

51. Paniagua R, Amato D, Vonesh E . Effects of increased peritoneal clearances on mortality rates in peritoneal dialysis: ADEMEX, a prospective, randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1307–1320

52. Lo W-K, Ho Y-W, Li C-S. Effect of Kt/V on survival and clinical outcome in CAPD patients in a randomized prospective study. Kidney Int 2003; 64: 649–656

53. Paniagua R, Amato D, Vonesh E. Effects of increased peritoneal clearances on mortality rates in peritoneal dialysis: ADEMEX, a prospective, randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1307–1320

54. Mujais S, Nolph K, Gokal R. Evaluation and management of ultrafiltration problems in peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2000; 20 [Suppl 4]: S5–S21, 39

55. Wang T, Heimburger O, Waniewski J, Bergstro¨m J, Lindholm B. Increased peritoneal permeability is associated with decreased fluid and small solute removal and higher mortality in CAPD patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1242–1249

56. Dombros NV, Dratwa M, Feriani M, Gokal R, Heimbürger O, Krediet RT, Plum Jörg, Rodrigues AS, Selgas R, Struijk DG, Verger C. European Best Practice Guidelines for Peritoneal Dialysis, Nephrol Dial Transplant (2005) 20 [Suppl 9]: ix24–ix27

57. Ates K, Nergizoglu G, Keven K. Effect of fluid and sodium removal on mortality in peritoneal dialysis patients. Kidney Int 2001;60:767–776

58. Brown EA, Davies SJ, Ruthersford P. On behalf of the EAPOS Group. Survival of functionally anuric patients on automated peritoneal dialysis: the EUROPEAN APD Outcome Study. J Am Soc Nephrol 2003;14: 2948–2957

59. Jansen MAM, Termorshuizen F, Korevaar JC, Dekker FW, Boeschoten EW, Krediet RT. For the NECOSAD study group. Predictors of survival in anuric peritoneal dialysis patients. Kidney Int 2005;68:1119-1205

60. K.D. Nolph, H.L. Moore, R. Khanna, Z.J. Twardowski. Pentoxifylline Does Not Influence Maximum Ultrafiltration Rates and Peritoneal Transport in Rats,Peritoneal Dialysis International, 1989; Vol.9, pp131-134

61. Tokgöz B, Oymak O, Sipahioğlu HM, Utaş C. Redefining of solute transport groups in continuous peritoneal dialysis patients and comparison with previous reports. Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 2003;12(I);16-19)rk Nefroloji

62. Wang T, Heimbürger O, Cheng H, Bergström J, Lindholm B. Does a high peritoneal transport rate reflect a state of chronic inflamation? Peritoneal Dialysis International 1999;Vol. 19, pp. 18–22

63. Libetta C, De Nicola L, Rampino T, De Simone W, Memoli B. Inflammatory effects of peritoneal dialysis: evidence of systemic monocyte activation. Kidney Int 1996; 49:506–11

64. Ávila-Díaz M, Ventura M, Valle D, Vicenté-Martínez M, García- González Z, Cisneros A, Gómez MG. Inflamation and extracellular volume expansion are related to sodıum and water removal in patients on peritoneal dialysis. Peritoneal Dialysis International, Vol. 26, 2006; pp. 574–580

41

65. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl 5): s.112–119

66. Carvalho MJ, Pecoits-Filho R, Steinvinkel P. Systemic and intraperitoneal interleukin-6 system during the first year of peritoneal dialysis, Peritoneal Dialysis International, 2006;Vol. 26, pp. 53–63

67. Pecoits-Filho R, Lindholm B, Axelsson J, Stenvinkel P. Update on interleukin-6 and its role in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1042–5.

68. W Girndt M, Ulrich C, Kaul H, Sester U, Sester M, Köhler H. Uremia-associated immune defect: the IL-10-CRP axis. Kidney Int 2003;(Suppl 84):s76–9

69. Gomez CL, Camps B, Asungcion JG. Pentoxifylline ameliorates cerulein-induced pancreatitis in rats: Role of glutathione and nitric oxide. J Pharmacol Exp Ther 2000; 293:670-6

70. Ibelgaufts H. Pentoxifylline. In: Dictionary of cytokines. Editiones Roche, Basel, Switzerland 1995; pp 605-606

71. Zabel P, Schade FU, Schlaak M. Inhibition of endogenous TNF formation by pentoxifylline. Immunobiology 1993;187: 447-63

72. Rieneck K, Diamant M, Haarh PM. In vitro immunomodulatory effects of pentoxifylline. Immunol Lett,1993; 37:131-8

73. Rieneck K, Diamant M, Haarh PM. In vitro immunomodulatory effects of pentoxifylline. Immunol Lett 1993; 37: 131-8

74. Adequacy of dialysis and nutrition in continuous peritoneal dialysis: association with clinical outcomes. Canada-USA (CANUSA) Peritoneal Dialysis Study Group. J Am Soc, 1996; 7(2): 198-207

75. Oh KH, Moon J, Oh J, Kim SG. Baseline peritoneal solute transport rate is not associated with markers of systemic inflammation or comorbidity in incident Korean peritoneal dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2008;23(7):2356-2364

42

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Havva YEŞİL ÇINKIR

Doğum Tarih ve Yeri : 16.01.1982/ADANA

Medeni Durumu : Evli

Adres : Huzur Evleri Mah. 77154 Sok. Orhan Öz Apt.

Kat.7 No.14 Çukurova/ADANA

Telefon : 0 (532) 278 09 85

E-Mail : doctoryesil82@yahoo.com

Mezun Oldugu Tıp Fakültesi : Hacettepe Üniversitesi (2006)

Görev Yeri : Çukurova Üniversitesi

Yabancı Dil : İngilizce