Dr. Haldun Akoğlu...•SA Fenilalaninden sentezlenir. •Aspirinin hidrolizi (ASA) veya bir çeşit...

Salisilat

İntoksikasyonu

Dr. Haldun Akoğlu

Salisilat

• Salisilik asitten türeyen kimyasalların adı

• En iyi bilineni aspirin (asetilsalisilik asit)

• Salisin, Söğüt (Lat. Salix) kabuğundaki ana etkin maddedir

• Bir fitohormon ve fenoldür. Bitki büyüme ve gelişiminde etkindir. Endojen bitki savunmasında yer alır.

• Kalorijenik olup termogenez yapar.

UZM.DR.HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP 2

• SA Fenilalaninden sentezlenir.

• Aspirinin hidrolizi (ASA) veya bir çeşit amerikan kardeleni olan wintergreen yağının hidrolizi (metil salisilat) elde edilir.


Epidemiyoloji

• 2008‘de ABD ‘de 20,000 aspirin ve diğer salisilat intoks bildirilmiş

• 48 ölüm • Maruziyetlerin yarısı intihar amaçlı • Daha düşük dozda ve az sayıda paketleme

özellikle ingiltere’de insidansı belirgin derecede düşürmüş

• Wintergreen oil adı verilen losyonlarda %98 oranında metilsalisilat var, 1 ml’sinde 1400 mg salisilat mevcut, 5-10 ml’si ölümcül. GNC, Solgar bolca satıyor…


Patofizyoloji

• Mitokondriyal oksidatif fosforilasyonunun uncouplingini bozarak aerobik solunumu engeller

• H+ (proton) direk içeriye taşıyarak bir çeşit kısayol görevi görür aerobik ATP sentezini engeller

• Anaerobik solunuma dönülür, daha az enerjiyle ATP yapılır

• Elektron transfer zincirinden fazla enerji ısı olarak salınır - HİPERTERMİ


Patofizyoloji

• Anaerobik mekanizma asidoza ve protonların tamponlanamamasına ve laktat birikimine yol açar - ASİDOZ

• Salisilatın kendi molekülünün asidoza çok az etkisi vardır


Patofizyoloji

• Oksidatif fosforilasyonun bozulması glikoz hemostazını da etkiler ve glikoz etkili şekilde yıkılmadığından çabucak biter - HİPOGLİSEMİ

• Glukoneogenez, yağ ve protein katabolizması başlar

• Böylece kan şekeri düşer, hipoglisemiye sekonder SSS bulguları gelişir – BİLİNÇ BULANIKLIĞI


Salisilat temelli asit-baz

değişiklikleri

• Respiratuvar alkaloz

• Karışık asit-baz bozukluğu

• Metabolik asidoz


Respiratuar Alkaloz

• ↑ SS – medulla solunum merkezinin direk uyarılması

• Çok yüksek dozlarda ise ↓ SS

• ↑ İskelet kas metabolizması

– ↑O2 tüketimi, ↑CO2 üretimi

• ↑ SS (dominant) + ↑CO2 üretimi

= ↑ SS ve respiratuar alkaloz


Respiratuvar alkaloz

• Serebral medullanın direk uyarımıyla saf respiratuvar alkaloz oluşur

• pCO2 düşer ↓

• pH artar ↑

• HCO3 Normal ya da hafif düşüktür


Karışık asit-baz bozukluğu

• Zehirlenme ilerledikçe daha fazla aspirin emilir, mitokondri fonksiyonu bozulur, daha fazla laktat birikir

• Asidozun kompanse edilmesi için hiperventilasyon ana mekanizma haline gelir


Karışık asit-baz bozukluğu

• pCO2 ↓↓

• HCO3 ↓↓

• pH ↓ - hastanın kompanze edebilmesine göre – Bu noktada en büyük hata pH 7,4 ‘e yakın

veya hafif yüksek olarak bulunup hastanın asidozu yeterli derecede kompanze ettiğine inanılmasıdır, aslında normale dönmesi hastanın bozukluğunun ilerlediğini gösterir


Metabolik asidoz

• Artık hiperventilasyon kafi gelmediği zaman pH ↓ düşer

• Laktik asit birikir

• HCO3 biter

• pH 7,4 ‘ün altına inmiş, pCO2 düşük, HCO3 düşük olan hasta artık oldukça instabildir


Lipoliz – krebs – OxP

• ↑ lipoliz • ↓ Krebs siklusu • ↓ Oksidatif Fosforilasyon

• 1- katabolizma artar, CO2 üretimi ↑ • 2- Isı üretimi ↑ • 3- glikoliz ↑ glikoz ihtiyacı ↑ • 4- metabolik ara ürünler ↑

– Laktat, organik asit, pürüvat, keto asit

= Resp. Alkaloz + Met. Alkaloz + ↑ anyon Met.asidoz


Emilim

• Aspirinin farmakokinetik özellikleri kendine hastır

• Çözünme sabiti pKa 3 ‘tür, yani pH 3 iken yarısı çözünmüş halde bulunur

• Mide gibi asidik ortamlarda çok daha fazlası çözünür ve emilir

• Midede besin varlığı ya da enterik kaplı olması emilimini geciktirir


Atılım

• Terapötik dozlarda KC ‘de glisin ile konjuge edilerek atılır

• Az bir miktarı ise idrardan değişmeden atılır

• Dozaşımında KC kapasitesi aşılır ve idrar atılımı ana yol haline gelir


Klasik Salisilizm

• Hiperventilasyon

• Tinnitus – kohlear saçlı hücrelerin klor kanallarının etkilenmesi ile (serum[SA]=20-40 mg/dl)

• GI iritasyon


Klinik değerlendirme

evreleri

Hafif (150 mg/kg) Orta (150-300 mg/kg) Ağır (300-500 mg/kg)

Bulantı

Kusma

Baş dönmesi

Halsizlik

Bulantı

Kusma

Tinnitus

Baş ağrısı

Konfüzyon

Hiperventilasyon

Taşikardi

Ateş

Deliryum

Halüsinasyon

Konvülsiyon

Koma

Solunum aresti


Erken başvurular

• Yukarıdaki bulgular belirsiz ya da yok • Ateş yok • Taşikardi-takipne belki , anksiyete? • Beraberinde SSS depresanı alımı varsa

bilinç bulanık, hiperventilasyon yok, alkaloz gelişmez

• Lab genellikle normal • Serum [SA] hafif artmış 20-40 mg/dl • Kan gazı saf resp. alkaloz

– pH ↑ pCO2 ↓ HCO3 N


Geç başvuru

• Serum salisilat düzeyi hastanın vücudundaki toplam SA yükünü göstermez

• Seri ölçümler yapılmalı

• Vitaller hızla bozulur

• Sık kan gazı takibi

• Çoğunlukla geç başvurular SEPSİS veya MI tanısı alarak atlanır


Hangi ilaçları aldığı belirlenemeyen bir hastada normal anyon açıklığı salisilat

intoksisitesini ekarte ettirmez

Hiperventilasyonu engelleyen bir ilacın eş zamanlı alınması durumunda net yanıt

respiratuar asidoz olur

Anyon açıklığı normal ve salisilat alındığı biliniyorsa mutlaka ek başka ilaç alımı da

araştırılmalıdır


Ölüm

• Belirgin met. Asidoz

• Pulmoner serebral ödem

• Hacim defisiti

• Miyokart depresyonu

• Hipotansiyon

• SSS depresyonu

• KP arrest

UZM.DR.HALDUN AKOĞLU - KEAH ACİL TIP

24

Salisilat intoksikasyonunda resp.asidoz gelişmesi premorbid bir

durumdur


AS değerlendirmesi

• Done Nomogramı

• Eski, artık uygulanabilirliği yok

• Gerçek farmakokinetiği yansıtmıyor

• Kullanımı önerilmiyor (Tint.2011)


Lab değerlendirmesi

• Olası vakaları yakalamak için SA düzeyi bakılmasında rahat davranmalılar

• Lab hangi birimi kullanıyor bilinmeli (mg/dl mmol/L)

• Serum düzeyleri zehirlenmenin ağırlığını göstermez

Süpheli vakalarda seri kan gazı ve serum SA ölçümlerinde düşüş (sabit gidiş değil)

görülene kadar 1-2 saatte bir devam edilir


Lab değerlendirmesi

• Hastanın durumu

– Arter kan gazı

– Glu

– INR

– Elektrolitler

– Ağır maruziyet

• BUN, Kr vs

• KCFT

• Yatakbaşı

– Ferrik klorid testi

– Phenistix

Güvenilir değiller

• Kantitatif

– Salisilat düzeyi (alımdan 6 saat sonra)

– Diflunisal ile false(+)


Salisilat düzeyi

150 mg/kg Toksisite beklenmez

150-300 mg/kg Hafif orta toksisite

beklenir

300-500 mg/kg Hayatı tehdit edici

toksisite beklenir


Tedavi

1. ABC

2. Hacim defisitinin yerine konması

3. Metabolik bozukluğun düzeltilmesi

4. GI dekontaminasyon

5. Vücut salisilat yükünün azaltılması


GI dekontaminasyon

• Mide lavajı - etkin

– SA pilor spazmı yapıp bezoar oluşturabilir bu sebeple 1 saatten daha sonra başvuranlar da lavaj faydalıdır

– 40F tüp ile OG olarak yıkanmalı

– SA mide iritasyonu, bulantı tetikleme etkisi, hiperventilasyon ve bilinç değişikliği mide lavajını riskli hale getirir – aspirasyona dikkat


GI dekontaminasyon

• Aktif kömür – etkin

– 1-2 g/kg

• Ardışık dozlarda aktif kömür

– Tekrarlı ya da çoklu dozlarda aktif kömür verilmesini destekleyecek önemli yayın yok (Tint.2011)

• 3 saatte bir sorbitol (LİBALAKS, KANSİLAK) ile beraber verilen 25 gr aktif kömür


Hacim defisiti

• NS ile başla

• İdrar çıkışı ile beraber K ekle

– Serum K 4-4,5 arasında olacak

– Her litreye 40 meq KCl eklenmeli


İyon tuzağı

• pH=pKa (3.0), SA %50 ‘si iyonize

• pH=5, %90 iyonize

• pH=6, %99 iyonize

• pH ‘nın 7 ‘nin üzerine çıkarılmasının ek bir faydası yok!


Alkalizinasyon

• ASA membranlardan konsantrasyon gradyentine göre akarak uzaklaştırılır

• Asidemi ASA SSS ‘e doğru iter • ASA(-)-iyonize/ASA(+)-noniyonize oranını

yüksek tutarak sürekli atılımı sağlamak gerekli

• İdrar pH >7; serum pH <7,55 tut


Alkalizinasyon

• İdrar alkalinizasyonu forse diürez ve forse alkali diürezden daha etkili

– Hem de hastayı yüklemeden

• Ancak ağır toksisitede hemodiyalizin yerini almamalı


Alkalizinasyon

• AS ‘de izotonik alkali çözelti hazırlamanın en kolay yolu %5Dx’a HCO3 katmak

– Hem 50 gr dekstroz var, hem de alkalinizasyon yapılıyor

– Ayrıca sıvı resüsitasyonu gereğince başka damaryolundan devam etmeli


Alkalizinasyon

• 1 amp Molar HCO3 %8,4 ‘lük 44 meq içerir (HAVER, DROGSAN)

• %5Dx ½Dex gibi hipotonik bir 1 L çözeltiye 4 ampul NaHCO3

• 2-3 cc/kg/saat infüzyon (150-250 cc/sa), idrar pH’ına göre ayarlanır

• + NS infüzyon idrar çıkışına göre ayarlanır

– Hastaya üroflow tak, AÇT takibi

– Saatlik 100-200 cc idrar


38

Tintinalli, 2004

• K düşükse idrarın alkalinizasyonu imkansız, böbrekler K tutmak için H atacaktır

• K düşükse önce K replase et, kontrol et, sonra alkalinizasyon başla


Tintinalli, 2011

• Bu durumun doğru olduğu klinik araştırmalarla gösterilememiş

• Hatta 1 çalışma yanlış olduğunu göstermiş

• Serum K ölçülmeli, hipokalemi varsa replase edilmeli

• Ancak normokalemi oluşturulacak diye NaBikarbonat geciktirilmemeli


40

Takip

• Orta-ağır toksisitede

– Serum salisilat düzeyi – 1-2 saatte bir

– Elektrolitler – 1-2 saatte bir

– Nörolojik durum muayenesi - saatlik

– İdrar pH’ı – saatlik

– Salisilat düzeyi düşmeye başlayınca 4-6 saate bire düşürülebilir


Tedavi - Resüsitasyon

• Entübasyon gerektiren hasta aslında entübasyondan fayda görmeyecektir

• O derecede solunum işi olan hastanın entübe edildikten sonra da aynı hızda ventile edilmesi mümkün değil – edilmezse de metabolik bozukluk ani olarak ilerler, hipoventilasyona asla izin verilmemeli

• Ventilatör ayarlarının yaşa ve kiloya standart hızlarla değil yüksek hızlarla ayarlanmasına dikkat edilmeli


Entübe edilmeden önce bu hastaların çoğunda resp.alkaloz mevcut olup

hiperventilasyon «normal»e döndürüldüğünde serum pH’ı düşerve

salisilatın hızla SSS girmesine neden olur


• Solunumu kötüleşen, pulmoner ödeme giren, bilinci kapanan hastalarda serebral ödemden şüphelen

• Sıvıları kes

• Diyalize al


Hemodiyaliz

• Hemodiyaliz uç organ hasarını engelleyebilen tek kesin tedavi

• Aktif kömür hemoperfüzyonu genellikle pratik değil

• Ciddi salisilat toksisitesinde tercih edilmesi gereken tedavi


Hemodiyaliz endikasyonları

• Mekanik ventilasyon

• Uygun tedavi ve alkali diüreze rağmen klinik bozulma

• İdrarın alkalileştirilememesi

• Ağır asit-baz bozukluğu

• Bilinç bulanıklığı

• Akut akciğer hasarı

• Renal yetmezlik


Hemodiyaliz endikasyonları

• Yüksek serum aspirin konsantrasyonu (>100 mg/dl)

– Tek başına yeterli değil, kliniği kötü ama düşük [SA] olanlar da ampirik olarak HD alınabilir

• Yaşlı, komorbid, asidemik, bilinç bulanık, kronik intoks hastalarında diyaliz yönünde davranmak lazım


TUZAKLAR

Salisilat

• Salisilat toksisitesi olduğunu anlamamak

• Salisilatın emilmeye devam ettiğini düşünmemek

• Birimler yüzünden serum salisilat düzeyini yanlış yorumlamak

• Bir veya iki SA düzeyine bakarak bu iki ölçümle toplam vücut ASA yükünün azaldığını görebileceğini düşünmek


• Düşük serum salisilat düzeylerini toksik değil olarak yorumlayıp değişen kan gazı profilini dikkate almamak

• İdrar alkalinizasyonuna başlamadan önce serum salisilat düzeyinin çıkmasını beklemek

• Dekstroz gibi bir çözelti yerine SF içine HCO3 eklemek


50

• Sıvılara K eklemeyi unutmak

• Hemodiyaliz endikasyonlarını görmezden gelmek, hastane koşullarını zorlamamak için diyalizi bekletmek

• Uygunsuz ya da gereğinden ERKEN entübe etmek

• Hiperventile etmeden mekanik ventilasyon ya da ambu solunumu yaptırmak


• Aynı anda diyalize almadan entübe etmek

• Metabolik stabilite oluştuğunu, salisilat düzeylerinin düştüğünü, midede aspirin bezoarı olmadığını görmeden hastaları erkenden taburcu etmek


Teşekkürler


Dr. Haldun Akoğlu...•SA Fenilalaninden sentezlenir. •Aspirinin hidrolizi (ASA) veya bir çeşit...

Documents

Transcript of Dr. Haldun Akoğlu...•SA Fenilalaninden sentezlenir. •Aspirinin hidrolizi (ASA) veya bir çeşit...