Dr. Güzin Gönüllü Demirağ

Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Tıp Fakültesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Metastaz sayısı,büyüklüğü

Yaş,performans

Sistemik hastalığın yaygınlığı

Nörolojik bulgular

Kemosensitivite

1. Kan Beyin Bariyeri:

Yağda çözünebilirlik,plazma proteinlerine afinite ve molekül boyutuna bağlıdır.

(Grimm S et all 2012)

2. Kemosensitivite:

Germ hücreli,küçük hücreli akciğer,meme tümörleri, koryokarsinom.

Birçok tedavi almış hastalardır.

( Grimm S et all 2012)

3. Destek İçin Kullanılan Ajanlar:

Anti konvulzan ilaçlar (Fenitoin, Karbamazepin, Fenobarbital)

Anti epileptikler

Histon deasitelaz inb. (Karbamazepin, Topiramate, Valproik Asit)

Valproik asit, gabapentin,tiagabin

Kortikosteroidler

Kamar FG, Posner JB. Brain metastases. Semin Neurol. 2004;30 (3):217–35.

Akciğer tümörleri

Meme tümörleri

Melanom

Kolorektal tümörler

Böbrek tümörleri

Ekstrakranial

Yanıt oran

Kranial Yanıt oranı

Genel Yanıt oranı

Medyan sağkalım

Yanıt süresi

PFS (ay)

Franciosi V ( 1999)

n:43

RT

öncesi

Etoposid+sisplatin

%30

32 hafta

Kim DY (2005) n:31

RT sonrası

Taksan+Platin Gem+Platin VNR+Platin

%36

58. hafta

29 h.afta

Barlesi F (2011) n: 43

RT öncesi

PEM+Sisplatin

%35

% 42

%35

7.4 ay

4

Lee DH ( 2008)

n:48

VNR+GEM

RT

%28 %39

9.1 9.9

p:0.61

3.6 4.4

p:0.62

Hastalık kontrol oranı

Ekstrakranial Yanıt oranı

Genel yanıt oranı medyan sağkalım

PFS (ay)

Gefitinib

Namba Y (2004) n:15 Poon AN (2004) n:1 Ceresoli GL (2004) n.:41

% 27

%60

8.3 ay

.

8.7 9

13.5

Erlotinib

Porta R (2011) n:69 EGFR+17 hasta EGFR(-) Grammes (2011) n:9 Wu YL (2012) n:48 EGFR(+) EGFR(-)

% 82.4

%67

%58

12.9 ay 3.1 ay

11.7 5.8

15.2 4.4

Beva. Kevin C (2010) n:6 14.1 ay 7.8

Rejim Hasta TY YE YO (%)

Kleisbauer HD VP-16 5 0 2 40

Postmus HD VP-16 23 3 7 43

Giaccone VM-26 8 2 1 37

Groen VM-26 80 6 20 33

Groen Karboplatin 19 2 6 40

Rejim Hasta TY PY YO (%) Kristjiansen,Hansen CCNU, CTX, VCR

CCNU, CTX, VP16, VCR

CDDP, VM26, VCR 7 4 3 100

Humblet CBDCA, DX, VP-16

CBDCA, epiDX, VP-16 6 4 2 100

Lee CTX, DX, VCR 11 1 8 81

Twelves CTX, VP-16, VCR 19 1 8 47

Kristjansen CDDP, VM26, VCR 21 4 7 52

% 10-30 oranında

İleri evre, 40 yaş altı, akciğer ve karaciğer

metastazı olanlar,

Trastuzumab kullananlar % 25-30

n

Kemoterapi Önce Radyoterapi

YO (%)

TS (ay)

Freilich 52 Paklitaksel Tüm hastalar 35 -

Oberhoff 24 Topotekan

8 hasta 68 6.3

Gruschow 20 Topotekan (13 hasta devam)

Beraber 33 5

Kocher 9 Topotekan Beraber 33 5.1

Hedde 8 Topotekan Beraber 72 7.5-4.3

Coconi 22 Sisp+Eto 2 hasta 55 13

Franciosi 56 Sisp+Eto - 38 8

Kouvaris 7 Temozolomid Beraber 55 12

Ekenel 7 Kapesitabin 5 hasta 43 13

Kurt 20 Kapesitabin Tüm hastalar 45 -

Naskhietashvili 10 Kapesitabin 3 hasta 60 -

Rivera 1o Kap+tem 8 18 -

Boogerd 22 CMF,CAF % 32 47 25

Murphy 45 Patupilon 35 19 -

Conlin 17 Patupilon 14 6 -

Yanıt oranı (%)

>%20 vol.azalma

Pfs (ay) Medyan sağkalım (ay)

Lin NU (2009 ) HER (+),TRAS(+)(RT)

lapatinib 242 6 %21 2.3 9.56

Lin NU (2011 ) HER (+),TRAS(+),RT

Lap+Kap 13 38

LEAP Lap+Kap 138 18

Nam BH (2008) (RT),HER (+),TRAS(+)

Lap+Kap 22 32

LANDSCAPE (RT),HER (+),TRAS(+)

Lap+Kap

45 67 5.5

Mukozal kaynaklı

Baş-Boyun ve gövde yerleşim

Kalın ülsere lezyonlar

Lenf nodu pozitifliği

Visseral organ metastazı

Fotemustin

Temozolomid (Yanıt %3-5)

Avril MF, 2004;Jacquillat C, 1990;Agarwala SS,2004

(n:51)

mWHO irRC

Global Hastalık Kontrolü 9 (%18,8-31) 13 (%25,14-40)

SSS Hastalık Kontrolü 12 (%24,13-38)

13 (%25,14-40)

Global Yanıt Oranı 5 (%10,3-21)

5 (%10,3-21)

SSS Yanıt Oranı 8 (%16,7-29)

8 (%16,7-29)

SSS Dışı Yanıt Oranı 7 (%14,6-26)

7 (%14,6-26)

A (n:74) Tedavi (-)

B (n:65) Tedavi (+)

Total intrakranial yanıt (TY+PY)

% 39 %31

İntrkranial hastalık kontrolü %89.1 % 81.2

İntrakranial yanıt süresi

28 hafta 20 hafta

Progresyonsuz sağkalım 16 hafta 17 hafta

Toplam sağkalım 33 hafta 32 hafta

Testis germ hücreli tümörler, küçük hücreli akciğer tümörler, meme tümörleri, koryokarsinom

Küçük asemptomatik, multipl beyin metastazlarında,

Ekstrakranial hastalık kontrol altında değilse

Görülme oranı %3-8. Solid tümörlerde %1-5, hematolojik malignitelerde %5-15.

Çoğu ileri dönem hastadır (%70). % 10-15 ilk bulgu.

Primer Tümör Solid Tümörler Hematolojik Malignite

Meme 65 (%43)

Akciğer KHOAK KHAK

47 (%31) 43 (%29) 4 (%3)

Gastrointestinal Ösafagus Mide Kolon

11 (%7) 5 (%3) 5 (%3) 1 (%1)

Melanoma 9 (%6)

Diğerleri 13 (9)

Lenfoma 21 (%57)

Lösemi 5 (%41)

M. Myeloma 1 (%3)

Hasta performansı

Nörolojik defisit

Sistemik hastalık

Bulky hastalık

BOS obstrüksiyon

PS iyi, nörolojik defisit minimal olan,sınırlı tümör yükü olan hastada hedef tüm nöroaks olmalı.

Kan beyin bariyerini geçer

Sistemik toksisiteyi düşürürken maksimal ilaç maruziyet

Törapötik düzeyde subaraknoid aralıkta ilaç

Küçük leptomeningeal depositlere etkilidir. Bulky tümörlerde faydalı değil.

Tedavi öncesi mutlaka BOS obs. açısından bakılmalıdır

LP IV Total

Metotreksat 11 37 48

Depo ARA-C 17 35 52

Total 28 72 100

Ommaya reservuar (IV) ağrısız, daha uniform, dağılım,subdural aralığa geçişi önler, örnekleme kolaydır

Enfeksiyon, kateter yerleşiminde sorunlar ve fokal ensefelopatiye yol açabilir

Metotreksat (MTX), sitarabin (ARA-C), Depo ARA-C, Thiotepa

Haftada 2 gün 10-15 mg (4 sa). 48 saatte sitotoksik seviyeler

BOS % 20-60 malign hücreleri temizler

Folinik asit

Doz redüksiyonu (Renal yetmezlik,yaşlılar,plevral effüzyon, BOS obs.)

Haftalık 100 mg geçmez 25-100 mg önerilir.

Yarı ömrü BOS 6 sat kadar uzar.

Lipozamal formu yarı ömrü 141 saat uzar. Daha tolerabl ve özellikle Lenfomatöz meninjitde endikedir.

Multipl tümör olması

Solid organ tümörü ve lenfomaların bir arada olması

Beyin ve spinal tutulumu olanların bir arada olması

Uygulama yollarının farklı olması

Nörolojik prog. (gün)

PFS (g)

TS YO (%)

Shapiro (2006)

Solid tümör (n:103)

Depo ARA-C MTX

35

37.5

Glantz (1999)

Solid tümör (n:61)

Depo ARA-C MTX

30

58 0.007

105

78 g 0.15

26

20 0.76

Jaeckle (2001)

Meme kanseri (n:56)

Depo ARA C

49

88 g

28

Grossman (1993)

Solid tm ve Lenfoma (n:52)

MTX Thiotepa

15.9

14.1 h P:0.36

Glantz (1999)

Lenfoma(28)

Depo ARA-C ARA-C

78.5 .

42

P<0.05

99.5

63

P>0.05

71

15

0.006

Shapiro (2006)

Lenfoma (25)

Depo ARA-C ARA-C

50

34

0.02 g

33.3

16.7

Nörolojik prog. (gün)

PFS (g)

TS YO(%)

Kim DV (2003)

Solid tm (n55)

MTX MTX +ARA-C

58.6

73.1 0.26

18.6

10.4 0.029

13.8

38.5 0.036

Hitchins (1987)

Solid tm, lenfoma (n:44)

MTX MTX+ARA-C

12

7 h

0.084

61

45

P>0.1

Toksisite Zaman Ajanlar Klinik Tedavi

Aseptik meninjit Sık enj. Sonrası saatler içinde

Herhangi ajan Bakteriel menenjit benzeri

Destek 1-3 g döner

Akut ensefalopati 24-48 saat IT Mtx , Sitarabin HD MTX

Total döner

Myelopati 48 saat IT Mtx,Sitarabin, Thiotepa

Myelopati CSF:protein

Kötü prognoz, Kalıcı paraparezi

Subakut ensefalopati 5-6. gün Yüksek doz IV Mtx

Stroke benzeri CSF ve MRI normal

48-72 saatde reversible

Akut serebellar sendrom 2-5.gün Yüksek doz IV Sitarabin

(>3 gr/m2)

ensefelopati Tedavi kesildikten sonra dönebilir.

Geçikmiş lökoensefalopati RT ile birlikte ve IV,IT

Subkortikal frontal sendrom,CSF:protein,

serebral atrofi

Trastuzumab

12.5-25 mg haftalık

Ritüksimab

25 mg haftada 2 gün

Topotekan 0.4 mg(haftada 2 gün) 6 hafta

Etoposid 0.5 mg g 5 gün 8 haf

Mafosfamid 20 mg (haftalık) remisyona

Floksuridin 1 mg/gün sürekli

Diaziquone 1-2 mg (haftada 2 gün)

Merkaptopürin 10 mg(haftada 2 gün)) 4 hafta

Çoğu hastanın sistemik hastalık nedeniyle kaybedilmesi

İntratekal tedavinin bulky nodüllere kötü geçmesi.

Teröpatik ilaç düzeyi BOS ta daha uzun olması

RT, Sistemik ve IT RT ve Sistemik

Tedavi yanıtı TY,PY Progres

%86 %14

%74 %26

ns ns

Yanıt süresi 9 ay>

9

12

ns

Sağkalım 9 ay

%20 %18 ns

Komplikasyon Intratekal Sistemik Geçikmiş lökoensefalopati

%31 %15 %20

-

%13 -

0.003

0.02

Boogerd ve ark (2004)

Meme kanseri

RT+Sistemik IV Mtx (n:17)

RT+Sistemik (n:18)

Nörolojik düzelme 23 h 24 h --

0.45

Medyan sağkalım 18.3 h 30.3 h 0.32

Nörolojik komplikasyonlar % 47 % 6 0.0072

Yüksek doz metotreksat

sistemik IV (3-8 gr/m2)

Meme akciğer, ,lenfoma

Sitarabin Sistemik IV (3 gr/m2)

Lapatinib Sistemik oral 750 mg bid Meme HER 2(+)

Kapesitabin

Sistemik oral

1250 mg/m2 günde 2 kez

Meme,akciğer

Gefitinib Sistemik oral 250 -750 mg/gün,

KHOAK,EGFR M

Erlotinib Sistemik oral 1500 mg /gün haftalık Klinik fayda

KHOAK

Bevasizumab

Sistemik IV

10 mg/kg (2 haftada bir) Kolon,ac, böbrek tm, GBM

Rituksimab Sistemik IV

375 mg/m2 haftalık

Lenfoma

Endokrin tedavi (Tx,letrozol)

Sistemik oral Meme

Amaç, nörolojik fonk stabilize etmek, palyasyon

PS iyi, nörolojik muayene normal,minimal sistemik hastalık agresiv yaklaşım

Non-bulky nörolojik defisit (-) IT>RT

Optimal süre belli değil.

IT içinde IV olmalı olmuyorsa Yüksek doz mtx (3-8 g/m2)

ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ