DR. GÜZİN GÖNÜLLÜ DEMİRAĞ -...
Transcript of DR. GÜZİN GÖNÜLLÜ DEMİRAĞ -...
Faz III çalışmalar
Evre Tedavi Hasta Yanıt(%)
PFI PFS(ay)
p OS(ay)
p
GOG 218(n:1873)
İlk tedavi
III-IV
Evre IV
CPCP-BV
CP-BV+BV
CPCP-BV
CP-BV+BV
625625625
7.68.8
14.3ESGO 2013
10.311.214.1 <0.001
39.338.739.7
32.832.9 40.6
ESGO 2013
0.45
ICON7(n:1528)
İlk tedavi
I-IV
Yüksek riskli(Subop III -IV)
Modifiyeyüksek riskli
CP-CP-BV+BV(12 siklüs)
764764
4867
<0.001
17.319.8
10.516
ESGO2013
0.004
0.001
58.658
30.339.7
p:0.03
ESMO 2013
0.85
0.0072
Faz III çalışmalar
Evre Tedavi Hasta Yanıt(%)
P PFS(ay)
p OS(ay)
p
OCEANS
Nüks
Platin sent. CG-CG-BV
242242
57.478.5
<0.0001 8.412.4
<0.0001 35.233.3
-
AURELIA
Nüks
Platin dirençli
Asit (+)
KTKT-BV
KTKT-BV
182179
12.630.9
0.001 3.46.7
5.6 2.5.
ESMO 2013
<0.001 13.316.6
(ESMO 2013)
0.174
P<0.001
Tedavi Hasta Yanıtoranı(%)
Parasenteztekrar (gün)
Pfs OS Yan etki
Gotlieb(2012)Faz II
AfliberseptPlasebo
2926
55.123.3
p:0.0019
12.916
p:0.93
Halsizlik,asteni
Moroney(2009)Faz II
Aflibersept(4 mg/kg)
Aflibersept(2 mg/kg
215 7.8
3.8
13.3
13
49.3
55.4
Halsizlik, asteni, dispne
Coleman(2011)Faz I
Dosetaksel+ Aflibersept
46 54 6.4 ay 26.6
Grade 3/4 Plasebo Pazopanib
Hipertansiyon 26 (%6) 147 (%31)
KÇ toksisite 3 (%1<) 45 (%9)
Nötropeni 7 (%2) 47 (%10)
Diyare 5 (%1) 39 (%8)
Asteni,halsizlik 1 (%1<) 13 (%3)
Trombositopeni 3 (%1<) 12 (%3)
El ayak sendromu 1 (%1<) 9 (%2)
Başağrısı 3 (%1<) 8 (%2)
Karın ağrısı 2 (%1<) 6 (%1)
Proteinüri 2 (%1<) 6 (%1)
Atralji 3 (%1<) 5 (%1)
PFS PK+N PK+P
(911) (455)
Medyan(ay) 17.3 16.6 HR(95%CI) 0.84 (0.72-0.98)
p:0.0239
Düşük risk grup ( Evre III Rez<1 cm,II)
Medyan(ay) 27.1. 20.8 HR(95%CI) 0.75 (0.61-0.92)
p:0.005
Plasebo (450) Nintedanib (902) Fark
Trombositopeni 29(%6) 160 (%18) %11
Anemi 31(%7) 122 (%14) %7
Nötropeni;FBN 162(%36), 10(%2) 380 (%42), 28(%3) % 6,%1
Lökopeni 25(%6) 81(%9) % 3
Diyare 9(%2) 195(%22) % 20
Halsizlik 13 (%3) 65(%7) % 4
Abd. rahatsızlık 13 (%3) 50 (%6) % 3
Hipertansiyon 17 (%3.4) 146(%17) % 12
KC Toksisite 12 (%3) 143(%16) % 13
Platine sensitif nüks over456 hasta
KT
( 6 kür pk,gs,platin)KT+sediranib 20 mg gün
KT+sediranib 20 mg gün
idame Sediranib 20 mg
(18 ay)
KT KT+S HR(95%CI) p
PFSMedyan(ay)
9.4 12.5 0.57 (0.45-0.74) 0.024
OSMedyan(ay) 17.6 20.3 0.70 (0.51-0.99) 0.0042
Ajan Hedef Çalışma Kısmi yanıt
Stabil hastalık
PFS
Sorafenib(400 mg bıd)n:73
Ras/Raf/Mek/ERK ,VEGFR-
2-3,PDGFR
Matei ve ark(2011)
2 hasta 20 hasta %16( 6 aylık)
Paklitaksel+karboplatinPaklitaksel+karboplatin+sorefenib
Ras/Raf/Mek/ERK ,VEGFR-
2-3,PDGFR
Thompson DS (ASCO 2013)
%39%40
P>0.05
Sunitinib(37.5-50 mg/gün)n:30
VEGFR-2-3,PDGFR
Biagi JJ(2010)
1 hasta 16 hasta 4.1 ay
GOG 218…………1.seçim Bevasizumab
ICON 7….. ………1.seçim Bevasizumab
AGO-OVAR 12 ….1.seçim Nintedanib
AGO-OVAR 6…... İdame Pazopanib
AURELIA……….. Platin direnç.Bevasizumab
OCEANS………... Platin sent. Bevasizumab
ICON6……….. …. Platin sent. Sediranib
Paklitaksel Paklitaksel+trebananib
Ödem 12(%5) 51 (%23)
Plevral efüzyon 17(%7) 61(%26)
Asit 52 (%23) 91 (%39)
Hipertansiyon 16 (%7) 28 (%13)
Proteinüri 13(%5) 15(%7)
Venöz tromboemboli 13(%5) 18(%8)
Arterial tromboemboli 3(<%1) 3(<%1)
Doz Klinik fayda PFS Toksisite
Fong (2009)Faz I
60 hasta( 21 over kanseri )(16 hastaBRCAm)
MTD:400 mg ORR:%63 - Halsizlik, gis
Fong (2010)FazI
BRCA m(50 Over,tuba,periton
hasta)
Platin sensitifPlatin dirençli
Platine refrakter
40mg-600 mg bid
ORR:%46
ORR:%69ORR:%46ORR:%23(p:0.038)
-Lenfopeni,anemi,
gis,halsizlik
AudehFaz II
BRCAm57 Nüks over kanseri
400 mg bıd100 mg bıd
OR:%33,SD:%36OR:%13,SD:%29
5.8 ay1.9 ay
Bulantı,kusma,halsizlik,anemi
GelmonFaz II
64 over kanseri (17 hasta BRCAm)
Platin sensitif
Platin dirençli
400 mg bıd
ORR: %41 (n:17)(BRCAm)
ORR: %24(n:46)(BRCAw)
ORR: %60 (BRCAm) ORR: %24(BRCAw)
ORR: %33(BRCAm) ORR: %4(BRCAw)
221 gün
192 gün
Lederman j(NEJM 2012)Faz II
Platine sensitifnüks over kanseri
n:265
Olaparib(400 mg bıd)
Pasebo
8.4 ay4.8 ay
p<0.001
Bulantı, halsizlik,Diyare,anemi
Presented by: Jonathan Ledermann
0
Time from randomization (months)
0
1.0
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts
pro
gre
ss
ion
-fre
e
3 6 9 12 15
Olaparib BRCAm
Olaparib BRCAwt
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
BRCAm (n=136) BRCAwt (n=118)
Olaparib Placebo Olaparib Placebo
Events: total
pts (%)
26:74
(35.1)
46:62
(74.2)
32:57
(56.1)
44:61
(72.1)
Median PFS,
months
11.2 4.3 5.6 5.5
HR=0.18
95% CI (0.11, 0.31);
P<0.00001
HR=0.53
95% CI (0.33, 0.84);
P=0.007
Placebo BRCAm
Placebo BRCAwt
Number at risk
Olaparib BRCAm
Olaparib BRCAwt
Placebo BRCAm
Placebo BRCAwt
74 59 33 14 4 0
57 44 17 9 2 0
62 35 13 2 0 0
61 35 10 4 1 0
BRCAwt, wild type (includes patients with no known BRCAm or a mutation of unknown significance)
Presented by: Jonathan Ledermann
0
Time from randomization (months)
0
1.0
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts r
ec
eiv
ing
stu
dy t
rea
tme
nt
or
firs
t
su
bs
eq
ue
nt
the
rap
y
10 20 30 40 50
Olaparib BRCAm
Olaparib BRCAwt
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Placebo BRCAm
Placebo BRCAwt
Number at risk
Olaparib BRCAm
Olaparib BRCAwt
Placebo BRCAm
Placebo BRCAwt
74
57
62
61
5 15 25 35 45
70
56
60
58
65
48
46
48
50
34
31
28
38
20
21
18
33
16
18
8
30
14
11
6
23
11
9
4
9
3
2
2
0
0
0
1
0
0
0
0
BRCAm (n=136) BRCAwt (n=118)
Olaparib Placebo Olaparib Placebo
Events: total pts (%) 42:74 (56.8) 49:62 (79.0) 42:57 (73.7) 55:61 (90.2)
Median PFS, months 23.8 15.3 17.1 14.7
HR=0.46
95% CI (0.30, 0.70);
P<0.0003
HR=0.64
95% CI (0.42, 0.96);
P=0.032
BRCAwt, wild type (includes patients with no known BRCAm or a mutation of unknown significance)
Presented by: Jonathan Ledermann
0
Time from randomization (months)
048
1.0
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts a
live
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Number at risk
62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 12 4Placebo BRCAm
74 71 69 67 65 62 57 54 50 48 39 36 26 12 7Olaparib BRCAm
Randomized treatment
Placebo BRCAm
Olaparib BCRAm
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
BRCAm (n=136)
Olaparib Placebo
Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8)
Median OS, months 34.9 31.9
HR=0.74
95% CI (0.46, 1.19)
P=0.208
BRCAwt hastada genel sağkalım: HR=0.98; 95% CI, 0.62–1.55; P=0.946
Median OS: olaparib, 24.5 ay; placebo, 26.2 ay
Olaparib P
BRCAm PFS HR=0.21;95%CI 0.08-0.55 0.0015
BRCAm PFS2 (sonraki tedaviye geçme zamanı)
HR=0.35;95%CI 0.13-0.88 0.0258
Genel İnterim OS HR=1.37;95%CI 0.82-2.27 0.2238
İlaç Antikor Hedef Hasta Klinik
CatumaxomabHeissMM,2010
Chekerov R(ESMO 2013)
Trifonksiyonelbifazik antikor
IgG2EpCAM
Faz II/III
Faz III
Malign asit
129 hasta
Malign asitPlaitnli KT
sonrası109 hasta
Parasentez ihti.yacında azalma
Parasentezihtiyacında azalmaGenel sağkalımda
uzama
Abagovomab(Sabbatini P,2013))
Anti-idiopatikaşı
IgG1k CA-125 Faz IIIEvre III/IV
Over kanseri888 hasta
PFS ve OS fark yok
Oregovomab(Sakaguchi
S,,2004)
IgG1k CA-125Faz III
Evre III/IVOver kanseri
375 hastaFayda yok
Biyolojik yol Hedef molekül Terapötik ajan
Anjiogenesis VEGFVEGFR-1,2,PDGFR,c-kitVEGFR-1,2,PDGFR,c-kit
VEGFR-1,2,FGFR
BevasizumabSunitinib
PazopanibBrivanib
EGF ANGPT-1,2EGFR-TK
AMG 386Gefitinib,Erlotinib
mTOR/PI3K/Akt mTOR Temsirolimus
DNA onarım PARP VeliparibOlaparib
Apoptosis TRAIL-R1 Mapatumumab
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00803062
Rekürren/ persistan/
metastatik
servikal kanser
N=452
•Histolojik olarak tanımlanmış
serviks karsinomu
•Daha önce Altuzan’ı da içeren
anti-VEGF tedavisi almamış
•GOG performans durumu 0-1
Bevasizumab(15mg/kg) + paklitaksel (135–175mg/m2)/cisplatin (50mg/m2) q3w
Paklitaksel (135–175mg/m2)/cisplatin (50mg/m2) q3wR
A
N
D
O
M
I
Z
A
S
Y
O
N
Bevasizumab (15mg/kg) + paklitaksel (175mg/m2)/topotekan (0.75mg/m2) D1-3 q3w
Paklitaksel (175mg/m2)/topotekan (0.75mg/m2) D1-3 q3w
Hastalık
progresyonu,
kabul edilemez
toksisite veya
tam yanıt
• Faz III,
• Primer sonlanım: OS (Tedaviye bevacizumab eklenmesi/ nonplatin tedavi), tolerabilite
• İkincil sonlanım: PFS, ORR, QoL
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Sağ k
ala
n o
ran
Ay
0 12 24 36
Kemoterapi(n=225)
Kemoterapi + BEV (n=227)
Olay, n (%) 184 (82) 183 (81)
Median PFS, ay 5.9 8.2
HR=0.67 (95% CI: 0.54–0.82)2-sided P =0.0002
RR, % 36 (CR, n=14) 48 (CR, n=28)
2-sided p=0.00807
Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3)
8,25,9
Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Sağ k
ala
n o
ran
Ay
0 12 24 36
Kemoterapi(n=225)
Kemoterapi + BEV(n=227)
Olay, n (%) 140 (62) 131 (58)
Median OS, ay 13.3 17.0
HR=0.71 (97% CI: 0.54–0.94)p=0.0035
1713,3
OS Yanıt oranı PFS G3-4
Monk(2010)
7478
Pazopanib(800 mg/gün)Lapatinib(1500 mg/gün)
12.4 ay
11 ay
%9
%5
18 hafta
17 hafta
p.0.013
DiyareAbdominal ağrıAnoreksi
Mackay(2010)
19 Sunitinib %0 3.5 ay GİS fistülHalsizlik,DiyareHipertansiyonEl-ayak sendromu
Çalışma Hasta Tedavi Stabilhastalık
Kısmi yanıt
Tamyanıt
0S
Schilder ve ark.
28 Nüks Erlotinib %16 0 4.96 ay
Ferreira ve ark.
37 IIB+III Er+Sis+RT %8.7 %91.3 -
Nogueirave ark
15 IIB+III Er+Sis+RT %8.3 %91.7
Goncalvesve ark
30 Nüks Gefitinib %20 0 3.57 ay
Santinve ark
35 nüks Setüksimab 31.4 0 0 6.7
Hertleinve ark
5 nüks Setüksimab 20 0 0 8.6
Farley ve ark.
69 nüks Setük.+Sis 11.59 8.77
Hasta Yaş Yanıt PFS 0S Yan etki
Bevasizumab
Wright(2007)
Retro 11 57 (38-70) PY:%18.1SH:%27.2
5.4 ay - Nötropeni,trombositopeni
Aghajanian(2011)
Prospec. 52 62 (32-84) TY: %1.9PY: %11.5
4.2 ay 10.5 HT,Gis,Hemoroji
mTOR inhibitörleri
Temsirolimus(Oza AM 2011)Kt yok
Kt var
29
25
PY%14 SH:%69PY:%4SH:%48
Halsizlik,Piruritis,Rash,mukozit
Everolimus(Slomovitz 2010) 35
SH%43( 4.5 ay)
Halsizlik, bulantı,Mukozit,
Ridaforolimus(Colombo N 2013)
45 PY:%11SH:%18
Diyare, anemi,hiperglisemi
Metastatik nüks vulva kanseri Faz II*(40 hasta)
* Horowitz NS ,Gynecol Oncol 2012
Erlotinib 150 mg/günKısmi yanıt % 27.5 (11)Stabil hastalık % 40 (16)Progresif hastalık %17.5 (7)
Yan Etki: Diyare, Halsizlik, Cilt Değişikleri