Dr. Gerson Righetto Junior Ginecologia Universidade Positivo.

Dr. Gerson Righetto JuniorDr. Gerson Righetto JuniorGinecologiaGinecologia

Universidade PositivoUniversidade Positivo

IntroduçãoIntrodução

• 1935 - 1935 - Stein & LeventhalStein & Leventhal – ovários policísticos, – ovários policísticos, amenorréia, hirsutismo e obesidade.amenorréia, hirsutismo e obesidade.

• 1962 - 1962 - Goldzieher & GreenGoldzieher & Green - enfatizaram - enfatizaram heterogeneidade dos sintomas - introduziram o termo heterogeneidade dos sintomas - introduziram o termo “síndrome dos ovários policísticos” (SOP).“síndrome dos ovários policísticos” (SOP).

• SOP - hipersecreção inapropriada de LH em conjunto com SOP - hipersecreção inapropriada de LH em conjunto com níveis relativamente baixos de FSH, hiperandrogenismo e níveis relativamente baixos de FSH, hiperandrogenismo e ovários policísticos bilaterais (ovários policísticos bilaterais (YenYen, 1991)., 1991).

Righetto Jr, G – UP - 2009

IntroduçãoIntroduçãoConsenso 2002 (Consenso 2002 (HomburgHomburg))

• 1- Presença de sintomas/sinais clínicos (distúrbios 1- Presença de sintomas/sinais clínicos (distúrbios menstruais, hirsutismo, acne e infertilidade por anovulação), menstruais, hirsutismo, acne e infertilidade por anovulação),

• 2 - Exame ultra-sonográfico, 2 - Exame ultra-sonográfico,

- - Presença de achados típicos - diagnóstico confirmado. Presença de achados típicos - diagnóstico confirmado. - - Se negativo, avaliação de parâmetros bioquímicos (elevação Se negativo, avaliação de parâmetros bioquímicos (elevação de testosterona, LH, Índice Glicemia/ Insulina de jejum < 4,5 de testosterona, LH, Índice Glicemia/ Insulina de jejum < 4,5 ou elevação da testosterona livre). ou elevação da testosterona livre).

• A presença de um ou mais parâmetros confirma o diagnóstico.A presença de um ou mais parâmetros confirma o diagnóstico.Righetto Jr, G – UP - 2009

IntroduçãoIntrodução• Afeta entre 6-10% das mulheres em idade reprodutiva.Afeta entre 6-10% das mulheres em idade reprodutiva.• 75% dos casos de infertilidade anovulatória.75% dos casos de infertilidade anovulatória.• Alterações endócrinas podem levar a:Alterações endócrinas podem levar a:

-- Oligomenorréia / amenorréiaOligomenorréia / amenorréia-- HiperandrogenismoHiperandrogenismo-- HiperinsulinemiaHiperinsulinemia-- Dinâmica anômala das gonadotrofinasDinâmica anômala das gonadotrofinas-- ObesidadeObesidade-- Abortamentos prematuros recorrentes Abortamentos prematuros recorrentes


IntroduçãoIntrodução

Recrutamento folicular primordial

Folículos Antrais

Folículos dominantes

Acúmulo de folículos antrais

Defeito primário parece residir nas células ovarinas

Biossíntese de estradiol e sensibilidade ao FSH diferentes

Produção androgênica nas células da teca aumentada

Capacidade anormal de sintetizar progesterona


Disfunção adrenal durante a adrenarca

Produção deestrogênios

(estrona acíclica)

conversãoconversão

periféricaperiférica

DopaminaDopaminaHipotalâmicaHipotalâmica

LHLH

LH / FSHLH / FSH

GnRHGnRH

PRLPRL DHEA-SDHEA-S

SHBGSHBG

AndrogêniosAndrogênioslivreslivres

AcneHirsutismo

Obesidade

adipócitosadipócitos

Defeito de receptoresDefeito de receptores

Resistência à insulina

HiperinsulinemiaHiperinsulinemia IGF-IIGF-I

Androgênios pela Androgênios pela tecateca

Acantosenigricans

Defeitos na maturação Defeitos na maturação folicularfolicular

Microcistos

inibinainibina

FSHFSH

ANOVULAÇÃO

Infertilidade DistúrbioMenstrual

HIPERANDROGENISMO(ovariano, adrenal ou periférico)

Fisiopatologia da SOPFisiopatologia da SOP

AnamneseAnamnese::

Irregularidade menstrual: oligoamenorréia até amenorréiaIrregularidade menstrual: oligoamenorréia até amenorréia Manifestações de hiperandrogenismo: hirsutismo, acne, Manifestações de hiperandrogenismo: hirsutismo, acne,

pele oleosa, queda de cabelos, seborréiapele oleosa, queda de cabelos, seborréia ObesidadeObesidade InfertilidadeInfertilidade

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO


Exame FísicoExame Físico::

IMC = peso (Kg) / altura (mIMC = peso (Kg) / altura (m22))

subpeso < 18subpeso < 18normal = 18 a 24normal = 18 a 24sobrepeso = 25 a 30sobrepeso = 25 a 30obesidade > 30obesidade > 30



Exame FísicoExame Físico::IMC = peso (Kg) / altura (mIMC = peso (Kg) / altura (m22))subpeso < 18subpeso < 18normal = 18 a 24normal = 18 a 24sobrepeso = 25 a 30sobrepeso = 25 a 30obesidade > 30obesidade > 30


Avaliar hirsutismo: Índice de Ferriman > 8Avaliar hirsutismo: Índice de Ferriman > 8


Exame FísicoExame Físico::IMC = peso (Kg) / altura (mIMC = peso (Kg) / altura (m22))subpeso < 18subpeso < 18normal = 18 a 24normal = 18 a 24sobrepeso = 25 a 30sobrepeso = 25 a 30obesidade > 30obesidade > 30


Avaliar hirsutismo: Índice de Ferriman > 8Avaliar hirsutismo: Índice de Ferriman > 8Outros sinais de hiperandrogenismoOutros sinais de hiperandrogenismoAcantose nigricansAcantose nigricans


DOSAGENS HORMONAIS:DOSAGENS HORMONAIS:

FSH, LH e PRLFSH, LH e PRL

Relação LH / FSH > 2Relação LH / FSH > 2



DOSAGENS HORMONAIS:DOSAGENS HORMONAIS:

FSH, PRL E LHFSH, PRL E LH

TSH na presença de hiperprolactinemiaTSH na presença de hiperprolactinemia

1717 hidroxiprogesterona, DHEA-S Androstenediona e hidroxiprogesterona, DHEA-S Androstenediona e

Testosterona na presença de sinais de hiperandrogenismoTestosterona na presença de sinais de hiperandrogenismo



Lipidograma - Lipidograma - Colesterol total e frações, triglicerídeosColesterol total e frações, triglicerídeos

Ultra-som pélvico/transvaginal: Ultra-som pélvico/transvaginal: para descartar massas para descartar massas

pélvicas (ovários palpáveis ou pacientes obesas) pélvicas (ovários palpáveis ou pacientes obesas)



Parâmetros clínicosParâmetros clínicos

Métodos simplificados (basais)Métodos simplificados (basais)

Teste de tolerância à glicose oral (GTT)Teste de tolerância à glicose oral (GTT)

Clamp euglicêmico hiperinsulinêmicoClamp euglicêmico hiperinsulinêmico

Avaliação da Resistência à InsulinaAvaliação da Resistência à Insulina


Parâmetros clínicosParâmetros clínicos

Acantose nigricans

baixa sensibilidadealta especificidade



• Índice basal glicemia/ insulinemiaÍndice basal glicemia/ insulinemia

• Índice QUICKI (Índice QUICKI (calculado a partir das dosagens em jejum

de glicose e insulina, sendo considerado o parâmetro previamente

estabelecido de < 0,34 como indicativo de resistência insulínica)

• HOMA testHOMA test


Métodos simplificados (basais)Métodos simplificados (basais)


HOMA TEST (HOMA TEST (The Homeostasis Model AssessmentThe Homeostasis Model Assessment))

Estima a funcao das celulas Beta (%B) e a sensibilidade a insulina (%S)


Análise de 112 mulheres com SOP no HCRP-USP Especificidade superior a 90 % Sensibilidade em torno de 50 a 60 % (maior em obesas) Prática: G / I alterado (resistência insulínica)

G / I normal (realizar curva)

G/I RI < 4,5I/G RI > 0,19

Santana et al, 2001; Azevedo et al, 2002

Índice Glicemia / InsulinemiaÍndice Glicemia / Insulinemia

Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI)Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI)QUICKI = 1

( logGbasal + log Ibasal )(RI < 0,34)(RI < 0,34)

Homeostasis model assessmentHomeostasis model assessmentHOMA = Gbasal x Ibasal

22,5(RI > 4,0)(RI > 4,0)

• Sobrecarga oral de glicose (75 g)Sobrecarga oral de glicose (75 g)

• Avaliação dos níveis de glicose e insulinaAvaliação dos níveis de glicose e insulina

período basal, 30, 60, 90 e 120 minutosperíodo basal, 30, 60, 90 e 120 minutos

• Dificuldades: Dificuldades:

Técnicas: múltiplas coletasTécnicas: múltiplas coletas

Custo: múltiplas dosagensCusto: múltiplas dosagens

Interpretação: diferentes metodologias / parâmetros Interpretação: diferentes metodologias / parâmetros

estabelecidos em cada serviçoestabelecidos em cada serviço

Teste de tolerância à glicose oral (GTT)Teste de tolerância à glicose oral (GTT)



Clamp euglicêmico hiperinsulinêmicoClamp euglicêmico hiperinsulinêmico

• Metodologia Metodologia gold standardgold standard para avaliar a para avaliar a

sensibilidade insulínicasensibilidade insulínica

• Tecnicamente complexoTecnicamente complexo

• Impraticável na clínicaImpraticável na clínica


Níveis séricos basais de Testosterona e DHEA-S nos Grupos I e II

0204060

Testosterona(ng/dl)

DHEA-S (mcg/dl)

Grupo I

Grupo II

Adolescentes com Irregularidade MenstrualAdolescentes com Irregularidade Menstrual

Grupo I (n = 23) - irregularidade menstrual Grupo I (n = 23) - irregularidade menstrual Grupo II (n = 12) - ciclos menstruais regularesGrupo II (n = 12) - ciclos menstruais regulares

SOP foi diagnosticada em 70% das SOP foi diagnosticada em 70% das Adolescentes com Irregularidade MenstrualAdolescentes com Irregularidade Menstrual

Fernandes AR, 2002Fernandes AR, 2002

Média dos níveis de insulina nos tempos zero, 30, 60, 90 e 120 minutos após a ingestão de 75g

de glicose nos Grupos I e II

020406080

100

0 30 60 90 120Minutos

Insu

lina

(mcU

/ml)

Grupo I Grupo II

Grupo IGrupo I - Adolescentes com irregularidade menstrual - Adolescentes com irregularidade menstrualGrupo IIGrupo II - Adolescentes com ciclos menstruais regulares - Adolescentes com ciclos menstruais regulares

TRATAMENTOTRATAMENTOANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICAANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA

Irregularidade menstrual:Irregularidade menstrual: Anticoncepcional hormonal oral

20 ou 30 ug de etinilestradiol, associado ao

acetato de ciproterona

Progestágeno na segunda fase do ciclo

acetato de medroxiprogesterona - 5 a 10 mg/dia

por 10 a 12 dias


Hirsutismo:Hirsutismo: Espironolactona

100 mg/dia contínuo (manha ou no almoço)

Acetato de ciproterona

dose inicial de 12,5 mg/dia (1/4 cp) do 5 ao 14 cp do ACO,

até atingir 50 mg/dia


Resistência à insulina:Resistência à insulina:

Metformina - dose de 850 mg/dia a 2,5 g/dia

(cp. de 500 e 850 mg - de 12/12 a 8/8 h)

seguimento é clínico: restabelecimento dos ciclos

ovulatórios, melhora do hirsutismo e perda de peso

Pode-se associar aos ACO ou anti-androgênios

Gravidez em Mulheres com SOP Gravidez em Mulheres com SOP tratadas com Metforminatratadas com Metformina

Glueck et al. Hum. Reprod., 2002.Glueck et al. Hum. Reprod., 2002.

• 72 mulheres com SOP - receberam 1,5 a 2,5g de metformina/dia72 mulheres com SOP - receberam 1,5 a 2,5g de metformina/dia84 fetos, 63 (75%) de nascidos vivos, 14 (17%) aborto e 7 84 fetos, 63 (75%) de nascidos vivos, 14 (17%) aborto e 7 gravidez em andamento.gravidez em andamento.

Gestação anterior de 40 das 72 mulheres sem metformina: Gestação anterior de 40 das 72 mulheres sem metformina: 100 gestações (100 fetos)100 gestações (100 fetos)nascidos vivos = 34 (34%)nascidos vivos = 34 (34%)abortos do primeiro trimestre = 62 (62%)abortos do primeiro trimestre = 62 (62%)

Gestação dessas 40 mulheres com metformina:Gestação dessas 40 mulheres com metformina:46 gestações (47 fetos)46 gestações (47 fetos)nascidos vivos = 33 (70%)nascidos vivos = 33 (70%)abortos no primeiro trimestre = 12 ( 26%)abortos no primeiro trimestre = 12 ( 26%)gravidez em andamento > 13 semanas = 2 (4%)gravidez em andamento > 13 semanas = 2 (4%)


Pacientes obesas:Pacientes obesas:perder peso

Pacientes não obesas:

dieta com restrição de

carboidratos

Atividade física

TRATAMENTOTRATAMENTO

• Desejo de gestação....Desejo de gestação....• Indução de ovulaçãoIndução de ovulação

• Tratamento cosmésticoTratamento cosméstico• Controle do pesoControle do peso• Controle do ciclo menstrualControle do ciclo menstrual


HiperandrogenismoHiperandrogenismoGerson Righetto JuniorGerson Righetto Junior

Ginecologia e ObstetríciaGinecologia e ObstetríciaUniversidade PositivoUniversidade Positivo

HirsutismoHirsutismo

Produção de androgêniosProdução de androgênios

50% conversão 50% conversão periféricaperiférica

– Testosterona Testosterona 30 % supra renais30 % supra renais 20 % ovários20 % ovários

– Androstenodiona Androstenodiona 50% ovários50% ovários 50% supra 50% supra

renais e renais e conversão conversão

periféricaperiférica– DHAS DHAS supra renaissupra renais– DHA DHA 90% supra renais90% supra renais

Hirsutismo

Produção de androgêniosProdução de androgênios

TESTOSTERONA DHTTESTOSTERONA DHT

– 1% livre1% livre

– 19% albumina19% albumina

– 80% SHBG80% SHBG

DIMINUIÇÃO: androgênios e insulinaDIMINUIÇÃO: androgênios e insulinaAUMENTO: estrogênios e hormônio tireoidianoAUMENTO: estrogênios e hormônio tireoidiano

5 alfa-redutase5 alfa-redutase

insulinainsulina IGF-IIGF-I

Hirsutismo - Hirsutismo - EtiologiaEtiologia

IdiopáticoIdiopáticoGenética / RacialGenética / RacialFisiológico: puberdade, gravidez, climatérioFisiológico: puberdade, gravidez, climatérioFatores ambientaisFatores ambientaisDrogasDrogasHiperprolactinemiaHiperprolactinemiaAnsiedade / StressAnsiedade / StressSíndrome de CushingSíndrome de CushingAcromegaliaAcromegaliaProblemas genéticosProblemas genéticos

mosaicos contendomosaicos contendo YY


Causas OvarianasCausas OvarianasBenignasBenignas– SOPSOP– Hiperplasia estromalHiperplasia estromal– Hipertecose Hipertecose – Cistos teca-luteínicosCistos teca-luteínicos

NeoplasiasNeoplasias– Tumor das células de Sertoli-LeydigTumor das células de Sertoli-Leydig– Ginandroblastomas, tumor de células germinativas, Ginandroblastomas, tumor de células germinativas,

gonadoblastomasgonadoblastomas– Tumor de células do estromaTumor de células do estroma– Luteoma da gravidezLuteoma da gravidez


Causas AdrenaisCausas Adrenais

Síndrome de CushingSíndrome de CushingHiperplasia adrenal congênitaHiperplasia adrenal congênita– deficiência da 21-hidroxilasedeficiência da 21-hidroxilase

com perda de salcom perda de salsem perda de salsem perda de sal

– deficiência da 11-hidroxilasedeficiência da 11-hidroxilase– deficiência da 3-OH-desidrogenasedeficiência da 3-OH-desidrogenase

Hiperplasia Adrenal CongênitaHiperplasia Adrenal Congênita

Deficiência da 21-hidroxilaseDeficiência da 21-hidroxilase– doença autossômica recessivadoença autossômica recessiva– complexo HLAcomplexo HLA

– HLA-B47 (forma clássica)HLA-B47 (forma clássica)– HLA-B14, DR1 (forma não-clássica)HLA-B14, DR1 (forma não-clássica)

FORMAFORMA

CLÁSSICACLÁSSICA

NÃO-CLÁSSICANÃO-CLÁSSICA

FENÓTIPOFENÓTIPO

VIRILIZAÇÃO PRÉ-NATAL

VIRILIZAÇÃO PÓS-NATALASSINTOMÁTICO

GENÓTIPO 21-OHGENÓTIPO 21-OH

GRAVE / GRAVE

GRAVE / LEVELEVE / LEVE

Hirsutismo - Hirsutismo - DiagnósticoDiagnóstico

AnamneseAnamnese– Época de aparecimentoÉpoca de aparecimento– EvoluçãoEvolução– Hepatopatias, nefropatias, Hepatopatias, nefropatias,

tireoidopatiastireoidopatias– GalactorréiaGalactorréia– Doenças neurológicasDoenças neurológicas– DrogasDrogas– StressStress– História familiarHistória familiar– Desenvolvimento sexualDesenvolvimento sexual– História menstrualHistória menstrual– Tratamentos realizadosTratamentos realizados

Exame FísicoExame Físico– PAPA– PesoPeso– EstaturaEstatura– Sinais de masculinizaçãoSinais de masculinização– Sinais de virilizaçãoSinais de virilização– Sinais da síndrome de CushingSinais da síndrome de Cushing– MamasMamas– Genitália externaGenitália externa– Genitália internaGenitália interna– Ferriman and GallweyFerriman and Gallwey

Hirsutismo - Hirsutismo - DiagnósticoDiagnóstico

EXAMES COMPLEMENTARESEXAMES COMPLEMENTARES

TestosteronaTestosteronaS-DHEAS-DHEA17-hidroxiprogesterona17-hidroxiprogesteronaOutrosOutros– prolactinaprolactina– TSHTSH– cortisolcortisol– estímulo com ACTHestímulo com ACTH– LH e FSHLH e FSH– curva glicêmica e insulínicacurva glicêmica e insulínica

Diagnóstico da Hiperplasia Adrenal de Diagnóstico da Hiperplasia Adrenal de Instalação TardiaInstalação Tardia

17-OHP17-OHP

<180ng/dl<180ng/dl

descarta hiperplasiadescarta hiperplasiaadrenal por deficiênciaadrenal por deficiência

da 21-hidroxilaseda 21-hidroxilase

>180ng/dl>180ng/dl

estímuloestímulocom ACTHcom ACTH

anormalanormal(>1200ng/dl)(>1200ng/dl)

normalnormalHACHAC

Azziz & Zacur, 1989

Definição:Definição:• É o excesso de hormônios androgênios, ou uma maior ação desses, produzindo manifestações clínicas como:

•Hirsutismo – Excesso de pêlos androgenizados em áreas sexuais•Acne•Oleosidade cutânea•Irregularidade menstrual – Amenorréia, oligomenorréia•Infertilidade•Hipertrofia de clitóris•Alopécia androgênica•Voz rouca•Modificação do padrão de pêlos pubianos (padrão masculino)

Sinais de Virilização

HirsutismoHirsutismoPêlos:

Vellus Terminal•Finos•Macios•Não pigmentados•Predominam por todo ocorpo antes da puberdade

•Espesso•Pigmentados•Antes da puberdadeno escalpe e sobrancelhas

Androgênios

“É a presença na mulher de pêlos terminais em número aumentado na face, no tórax, no dorso, na parte inferior do abdome e na região interna das coxas.”

Unidade Pilo-SebáceaUnidade Pilo-Sebácea

Testosterona Dehidrotestosterona(DHT)

3-GlucoronídeoAndrostenediol

5-Redutase

Androgênio ativo nofolículo

Hirsutismo e AcneHirsutismo e Acne

Pêlos escuros, encaracolados e espessos

Fontes de Androgênios Circulantes na Fontes de Androgênios Circulantes na MulherMulher

Ovários Supra-Renais

50% Androstenediona 50%

25% Testosterona 25%

20% DHEA 80%

5% SDHEA 95%

50%

Condições que Afetam a Síntese Condições que Afetam a Síntese de SHBGde SHBG

AumentamAumentam

• HipertireoidismoHipertireoidismo

• GravidezGravidez

• Uso de estrogênioUso de estrogênio

• Cirrose hepáticaCirrose hepática

DiminuemDiminuem

• HipotireoidismoHipotireoidismo

• Uso de androgênioUso de androgênio

• Uso de corticosteróideUso de corticosteróide

• Obesidade Obesidade

• AcromegaliaAcromegalia

Causas de Aumento dos Androgênios e HirsutismoCausas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo

Causas OvarianasCausas Ovarianas

• Síndrome dos ovários policísticos (75%)Síndrome dos ovários policísticos (75%)

• HipertecoseHipertecose

• Tumores ovarianos produtores de androgêniosTumores ovarianos produtores de androgênios

• Virilização da gravidez (luteoma)Virilização da gravidez (luteoma)

Causas Supra-RenalCausas Supra-Renal

• Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%)Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%)

• Tumores adrenais produtores de androgêniosTumores adrenais produtores de androgênios

• Síndrome de CushingSíndrome de Cushing

Causas de Aumento dos Androgênios e HirsutismoCausas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo

Outras CausasOutras Causas

• Idiopático ou hirsutismo familiar (15%)Idiopático ou hirsutismo familiar (15%)

• Hiperprolactinemia (aumento de DHEA)Hiperprolactinemia (aumento de DHEA)

• Feminização testicular incompletaFeminização testicular incompleta

• Estado pós-menopausaEstado pós-menopausa

• Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol, Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol, diazóxido, minoxidil, fenitoínadiazóxido, minoxidil, fenitoína

Considerações DiagnósticasConsiderações Diagnósticas

• Mulher com testosterona normal ou aumentada e Mulher com testosterona normal ou aumentada e S-DHEA aumentada, aponta para doença supra-S-DHEA aumentada, aponta para doença supra-renal.renal.

• Testosterona aumentada e S-DHEA normal ou Testosterona aumentada e S-DHEA normal ou pouco aumentada, aponta para doença ovariana.pouco aumentada, aponta para doença ovariana.

Hirsutismo - Hirsutismo - TratamentoTratamento

Contraceptivo hormonalContraceptivo hormonal

Acetato de CiproteronaAcetato de Ciproterona

EspironolactonaEspironolactona

FlutamidaFlutamida

FinasterideFinasteride

Análogos do GnRHAnálogos do GnRH

GlicocorticóidesGlicocorticóides

CetoconazolCetoconazol

CimetidinaCimetidina

BromocriptinaBromocriptina

Metformina Metformina

TroglitazonaTroglitazona

Redução do pesoRedução do peso

Medidas cosméticasMedidas cosméticas

Apoio psicológicoApoio psicológico

Tratamento HirsutismoTratamento Hirsutismo

Azziz, Obstet Gynecol, 2003, reviewAzziz, Obstet Gynecol, 2003, reviewTratamentos combinados são osTratamentos combinados são os melhoresmelhores

Espironolactona: 100 a 200 mg ( divida em duas tomadas) Ideal em associação com ACO

Ciproterona : 50 mg/dia, em associação ao estrógeno – 5o ao 15o dia. Efeito colateral : ganho de pesoFinasterida: 1mg/dia

Flutamida: última opção. Não é muito utilizada. Medicação de alto custo e risco de hepatotoxicidade severa

Todas estas medicações podem provocar intersexo num feto de sexo masculino

Dr. Gerson Righetto Junior Ginecologia Universidade Positivo.

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