T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

JUVENİL ROMATOİD ARTRİT’Lİ OLGULARIN SERUM

VE SOLUNUM HAVASI ÖRNEKLERİNDE NİTRİK

OKSİT DÜZEYİ

Dr. Dilek DOĞRUEL

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Doç. Dr. Mustafa YILMAZ

ADANA- 2008

TEŞEKKÜR

Pediatri uzmanlık eğitimim boyunca verdikleri emek ve gösterdikleri sabırları için

tüm hocalarıma ve arkadaşlarıma, ayrıca tezimi hazırlarken yön bulmama yardım eden

ve sonsuz sabrından dolayı sayın Doç. Dr. Mustafa Yılmaz’a teşekkür ederim.

Tezime olan katkılarından, güleryüzlerinden dolayı kimyager Filiz Aykaç’a,

biyolog Hatice İrday’a, Dr. Hüseyin Solgun’a ve tüm Pediatrik Alerji ve İmmünoloji

çalışanlarına teşekkürler…

Beş sene boyunca her türlü zorluğu beraberce göğüslediğimiz hep yanımda olan

çok değerli eşim Kemal’e teşekkür ederim.

i

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR............................................................................................................... i

İÇİNDEKİLER .......................................................................................................... ii

TABLO LİSTESİ....................................................................................................... iv

ŞEKİL LİSTESİ.........................................................................................................v

KISALTMA LİSTESİ ...............................................................................................vi

ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER .......................................................................viii

ABSTRACT - KEY WORDS.................................................................................... ix

1. GİRİŞ .................................................................................................................1

2. GENEL BİLGİLER ...............................................................................................2

2.1. Juvenil Romatoid Artrit.............................................................................2

2.1.1. Tanımı ...............................................................................................2

2.1.2. Sınıflandırma .....................................................................................2

2.1.3. Epidemiyoloji ....................................................................................4

2.1.4. Etyoloji ..............................................................................................5

2.1.5. Patogenez...........................................................................................5

2.1.6. Klinik Bulgular ..................................................................................7

2.1.6.1. Sistemik JRA .............................................................................7

2.1.6.2. Oligoartiküler Başlangıçlı JRA..................................................8

2.1.6.3. Poliartiküler JRA .......................................................................9

2.1.6.4. Entesitle İlişkili Artrit ................................................................11

2.1.6.5. Juvenil Psöriatik Artrit ...............................................................11

2.1.6.6. Eklem Dışı Bulgular ..................................................................12

2.1.7. JRA Tanısı .........................................................................................14

2.1.8. Ayırıcı Tanı........................................................................................15

2.1.9. Tedavi ................................................................................................16

2.1.9.1. Birinci Basamak İlaçlar..............................................................17

2.1.9.2. İkinci Basamak İlaçlar ...............................................................18

2.1.9.3. Sitotoksik İlaçlar ........................................................................20

2.1.9.4. Glukokortikoidler.......................................................................20

2.1.9.5. Biyolojik Ajanlar .......................................................................21

ii

2.1.10. Fizik Tedavi .....................................................................................21

2.1.11. Cerrahi Tedavi .................................................................................21

2.1.12. Prognoz............................................................................................22

2.2. Nitrik Oksit................................................................................................22

3. GEREÇ ve YÖNTEMLER ...................................................................................26

3.1. Solunum Havasının Yoğunlaştırılması .....................................................27

3.2. Yoğunlaştırılmış Solunum Havasında NO Düzeyi Ölçümü......................28

3.3. Serum NO Düzeyi Ölçümü .......................................................................28

3.4. İstatistiksel Analiz .....................................................................................28

4. BULGULAR..........................................................................................................30

5. TARTIŞMA ..........................................................................................................47

6. SONUÇ ve ÖNERİLER ........................................................................................53

KAYNAKLAR ..........................................................................................................56

ÖZGEÇMİŞ ...............................................................................................................66

EKLER .................................................................................................................67

Ek-1 .................................................................................................................67

Ek-2 .................................................................................................................69

iii

TABLO LİSTESİ

Sayfa no

Tablo 1. JRA’ nın ayırıcı tanısı..................................................................................................... 16

Tablo 2. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ve kullanım dozları ............................................. 18

Tablo 3. İkinci basamak ilaçlar ve kullanım dozları................................................................... 19

Tablo 4. Tüm JRA’lı olguların hastalık açısından sınıflandırılması aktivasyon skoru,

indeksleri, tutulan eklem sayısı, şiş eklem sayısı ve hareket kısıtlılığı olan

eklem sayısı ...................................................................................................................... 31

Tablo 5. Grup I ve II’nin aktivite skoru, indeksleri, şiş eklem sayısı, tutulan eklem

sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı ................................................................ 32

Tablo 6. Tüm JRA’lı olguların beyazküre,CRP, ESH, trombosit, yoğunlaştırılmış

solunum havası ve serum NO düzeyleri ........................................................................ 33

Tablo 7. Sağlam çocuk populasyonunun beyazküre, CRP, ESH, trombosit,

yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyleri ........................................... 34

Tablo 8. Tüm JRA’lı olguların ve kontrol grubunun ortalama beyazküre, trombosit,

CRP, ESH, yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyleri........................ 35

Tablo 9. Grup I ve II’nin ortalama beyazküre, trombosit, CRP, ESH, yoğunlaştırılmış

solunum havası ve serum NO düzeyleri ........................................................................ 37

iv

ŞEKİL LİSTESİ

Sayfa no

Şekil 1. JRA ve kontrol grubu ortalama ESH değerleri ........................................................... 35

Şekil 2. JRA ve kontrol grubu ortalama CRP düzeyleri .......................................................... 36

Şekil 3. Grup I, II, III ortalama ESH değerleri ........................................................................ 38

Şekil 4. Grup I, II ortalama beyazküre sayıları......................................................................... 38

Şekil 5. Grup I, II ortalama CRP değerleri................................................................................ 39

Şekil 6. Şekil 6. Grup I, II ortalama trombosit sayıları............................................................. 39

Şekil 7. Tüm JRA grubunda yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile tutulan

eklem sayısı arasındaki ilişki ......................................................................................... 40

Şekil 8. JRA grubunda yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile hareket

kısıtlılığı olan eklem sayısı arasındaki ilişki ................................................................. 40

Şekil 9. Tüm JRA grubunda ESH ile CRP arasındaki ilişki ................................................... 41

Şekil 10. Tüm JRA grubunda ESH ve beyazküre sayısı arasındaki ilişki ................................ 41

Şekil 11. Tüm JRA grubunda ESH ve trombosit sayısı arasındaki ilişki ................................. 42

Şekil 12. Tüm JRA grubunda beyazküre sayısı ile CRP düzeyi arasındaki ilişki ................... 42

Şekil 13. Tüm JRA grubunda beyazküre ve trombosit sayısı arasındaki ilişki ....................... 43

Şekil 14. Tüm JRA grubunda CRP düzeyi ile trombosit sayısı arasındaki ilişki...................... 43

Şekil 15. Grup I’de yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile tutulan eklem sayısı

arasındaki ilişki ............................................................................................................... 44

Şekil 16. Grup I’de trombosit sayısı ile ESH arasındaki ilişki .................................................. 44

Şekil 17. Grup I’de CRP ve ESH arasındaki ilişki ..................................................................... 45

Şekil 18. Grup II’de trombosit ve beyazküre sayısı arasındaki ilişki ....................................... 46

v

KISALTMA LİSTESİ

ABD : Amerika Birleşik Devletleri

ACH : Asetilkolin

ACR : Amerikan Romatoloji Birliği

ADP : Adenozin difosfat

ANA : Antinükleer Antikor

BALS : Bronkoalveolar lavaj sıvısı

BH4 : Tetrahidrobiopterin

BK : Bradikinin

C : Kompleman

CGMP : Siklik guanozin monofosfat

CNOS : Konstitüsyonel (yapısal) nitrik oksit sentaz

CRP : C- Reaktif Protein

DNA : Deoksiribonükleik Asit

EBV : Epstein Barr Virüs

EDRF : Endotel kaynaklı gevşetici faktör

EİA : Entezitle İlişkili Artrit

ENOS : Endotelyal nitrik oksit sentaz

EULAR : Avrupa Romatoloji Birliği

ESH : Eritrosit sedimentasyon hızı

FAD : Flavin adenin dinükleotid

FMN : Flavin mononükleotid

GC : Guanil siklaz

ICAM : İnterselüler adezyon molekülü

IFN : İnterferon

Ig : İmmünglobulin

IL : İnterlökin

ILAR : Uluslararası Romatoloji Birliği

IVIG : İntravenöz İmmünglobulin

iNOS : İndüklenebilen Nitrik Oksit Sentaz

JIA : Juvenil İdiopatik Artrit

JKA : Juvenil Kronik Artrit

JPsA : Juvenil Psöriatik Artrit

JRA : Juvenil Romatoid Artrit

KF : Kistik Fibrozis

MAS : Makrofaj Aktivasyon Sendromu

vi

MTX : Metotreksat

NADPH : Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (indirgenmiş formu)

NSAİ : Nonsteroid Antiinflamatuar İlaç

NO : Nitrik Oksit

NOS : Nitrik oksit sentaz

NNOS : Nöronal nitrik oksit sentaz

ONOO- : Peroksinitrit

PNL : Polimorf Nüveli Lökosit

RF : Romatoid Faktör

RNA : Ribonükleik Asit

SEA : Seronegatif Entesopati ve Artropati

SLE : Sistemik Lupus Eritematosus

Th : T-helper hücresi

TNF : Tümör Nekrozis Faktör

VCAM : Vasküler hücre adezyon molekülü

YDIP : Yaygın damar içi pıhtılaşma

YSH : Yoğunlaştırılmış solunum havası

vii

ÖZET

Juvenil Romatoid Artrit’li Olguların Serum Ve Solunum Havası Örneklerinde

Nitrik Oksit Düzeyi

Amaç: Bu çalışmada Juvenil Romatoid Artrit’li hastalar ve sağlıklı çocukların serum ve yoğunlaştırılmış solunum havasındaki Nitrik Oksit düzeylerini ölçtük. Ayrıca Nitrik Oksit düzeylerinin çeşitli aktivasyon kriterleri (eritrosit sedimentasyon hızı ve c-reaktif protein), hastalığın aktivasyon derecesi (aktivasyon skoru, eklem indeksi, şişlik indeksi, tutulan eklem sayısı, şiş ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı) ile ilişkisi araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 35 Juvenil Romatoid Artrit’li (19 erkek, 16 kız) ve 18 sağlıklı çocuk (8 erkek, 10 kız) alındı. Hastaların yaşları 5 ile 20 yıl arasında değişmekte (ortalama 12,1± 1,5 yıl) idi. Olguların 20’si oligoartiküler, 15’i poliartiküler tip olarak sınıflandırıldı. 35 Juvenil Romatoid Artrit’li hastanın 22’sinde hastalık remisyonda (Grup I), 13’ü ise aktif dönemde (Grup II) idi. Kontrol grubunun (Grup III) yaşları 7 ile 17 yıl arasında değişmekte (ortalama 11,2±1,5 yıl) idi. Bulgular: Hastalar toplu olarak değerlendirildiğinde Juvenil Romatoid Artrit’li hastalar ile kontrol grubu serum ve yoğunlaştırılmış solunum havası Nitrik Oksit düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık olmadığı görüldü (p>0,05). Ayrıca Grup I ve II arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p>0,05). Genel olarak yoğunlaştırılmış solunum havası Nitrik Oksit düzeyi ile tutulan eklem sayısı (p=0,012) ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı (p=0,047) arasında korelasyon saptandı. Ayrıca her üç grupda da serum ve yoğunlaştırılmış solunum havası Nitrik Oksit düzeyi ile akut faz reaktanları arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı (p>0,05). Juvenil Romatoid Artrit’li grup eritrosit sedimentasyon hızı ve c-reaktif protein düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p<0,05). Grup I olgularının eritrosit sedimentasyon hızı, c-reaktif protein düzeyi, trombosit ve beyazküre sayısı Grup II’den istatistiksel olarak anlamlı yüksekdi (p<0,05). Ayrıca Grup I c-reaktif protein düzeyleri Grup III’den istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p<0,05). Sonuç: İnflamasyon parametrelerinin kullanımı Juvenil Romatoid Artrit’li hastaların takibindeki önemini korumakla birlikte serum ve yoğunlaştırılmış solunum havası Nitrik Oksit düzeylerinin kullanımı için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar sözcükler: C-reaktif protein, eritrosit sedimentasyon hızı, Juvenil Romatoid

Artrit, nitrik oksit

viii

ABSTRACT

Nitric Oxide Levels Of Exhaled Breath And Serum İn Patients With Juvenile

Rheumatoid Arthritis

Aim: To analyze Nitric Oxide levels in cumulative exhaled breath and serum in patients with Juvenile Rheumatoid Arthritis and healthy children. Furthermore the relationship between the level of Nitric Oxide and some activity markers such as erythrocyte sedimentation rate, c-reactive protein, disease activity scores (joint and swollen index scores, swollen and tender joint counts, difficulty in mobility) were investigated. Material and method: 35 (19 boys, 16 girls) patients with Juvenile Rheumatoid Arthritis and 18 healthy children (8 boys, 10 girls) were included to the study. Patients were at between 5 and 20 years old (mean 12,1± 1,5 years). 20 and 15 of cases were oligoarticular and polyarticular, respectively. Of which 22 were at remission (Grup I) and 13 were in an active state (Grup II) of the disease. The control group (Grup III) was aged between 7 and 17 years old (mean 11,2±1,5 years). Results: While estimating all of cases, the significant difference was not found statistically between Juvenile Rheumatoid Arthritis patients and control group in terms of cumulative exhaled breath and serum Nitric Oxide levels (p>0,05). Moreover there was no positive correlation statistically between Grup I and II (p>0,05). The significant difference was seen between Nitric Oxide levels of cumulative exhaled breath and the number of joints by means of difficulty in mobility (p=0,047) and affected joints (p=0,012). Otherwise, the significant relationship was recorded statistically between activity markers and Nitric Oxide levels of serum and exhaled breath (p>0,05) in three group. Patients with Juvenile Rheumatoid Arthritis had more increased erythrocyte sedimentation rate and c-reactive protein level than that of control group statistically (p<0,05). Trombocytes, white blood cell, erythrocyte sedimentation rate and c-reactive protein levels of Group I were higher than that of Group II statistically (p<0,05). Besides c-reactive protein levels in Grup I were significantly increased according to Group III (p<0,05). In conclusion: Although the using of inflamation markers maintains the importance of following up the patients with Juvenile Rheumatoid Arthritis, further studies are needed for cumulative exhaled breath and serum Nitric Oxide levels Key words: erythrocyte sedimentation rate, c-reactive protein, juvenile rheumatoid

arthritis, nitric oxide

ix

1. GİRİŞ

Juvenil Romatoid Artrit (JRA) çocukluk yaş grubunda en sık sakatlıklara neden

olan hastalıktır. Hastalık süregen eklem tutulumu ile seyretmekle beraber artrit dışında

ateş, döküntü, kardit, üveit, pulmoner tutulum gibi eklem dışı sistem tutulumları da

görülebilir.1

Etyopatogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte genetik yatkınlığı olan kişilerde

immün regulasyonun bozulması sonucu geliştiği kabul edilmektedir.1-2 Patogenezde

hücresel ve humoral immün sistemde de anormallikler bildirilse de kronik

inflamasyonun nedeni hala belli değildir. Proinflamatuar sitokinlerin bu hastalıkta

önemli olabileceği ileri sürülmektedir.3-4

Nitrik Oksit (NO), çeşitli inflamatuar hastalıkların seyrinde rol oynayan

proinflamatuvar bir sitokindir. Fakat JRA’daki rolü hala bilinmemektedir. Yapılan bazı

çalışmalarda Romatoid Artrit ve osteoartritli hastaların serum ve sinovial sıvısında NO

düzeyinin yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalarda sinovial sıvıdaki NO düzeyinin

serum düzeyinden daha yüksek çıkması, NO üretiminin olasılıkla eklem aralıklarında

olduğu hipotezini ortaya koymuştur.5 Sonraki çalışmalarda ise aktif JRA’lı olgularda

NO ve diğer inflamatuar sitokinlerin düzeyinin, daha az inflamasyon olanlara göre

yüksek seviyede olduğu gösterilmiştir.6 Bununla birlikte JRA’da NO’nun rolünü

araştıran prospektif çalışmalar yoktur. JRA’da solunum havasındaki NO düzeyi

hakkında ise bir bilgi yoktur.

Solunum havasındaki NO düzeyi en çok astımlı hastalarda çalışılmıştır. Bu

hastalarda solunum havası NO düzeyi ile klinik durum, serum IgE, spesifik IgE düzeyi

arasında ilişki olduğu görülmüştür.7-8

Çalışmamızda klinik olarak ILAR (Uluslararası Romatoloji Birliği) tanı

kriterlerine göre sınıflanan JRA’lı hastalarda hemogram, akut faz reaktanları, hastalık

aktivasyon skoru kullanılarak belirlenen aktif veya remisyonda olan olguların serum ve

yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyleri saptanarak, hastalığın belirlenen

aktivasyon kriterleri ve inflamasyon düzeyleri arasında bir ilişki olup olmadığını

saptamaya çalıştık.

1

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Juvenil Romatoid Artrit

2.1.1. Tanımı

Juvenil Romatoid Artrit kronik idiopatik sinovitis ve beraberinde eklem dışı

bulguların varlığı ile karakterize bir hastalıktır.

2.1.2. Sınıflandırma

Hastalığın ana tanısal ölçütleri, 16 yaşından önce başlayıp 6 haftadan uzun süren,

en az bir eklemi tutan artrit ve başka bilinen bir etyolojinin ortaya konulamamasıdır.

Artrit, eklemde şişme, ısı artışı, hareket kısıtlılığı ya da kızarıklık olarak tanımlanır. Bu

tabloya ağrı da eşlik edebilir. 9, 10

Sınıflandırma; Amerikan Romatoloji Koleji (ACR), Avrupa Romatoloji Birliği

(EULAR) ve Uluslararası Romatoloji Birliği (ILAR) tarafından üç farklı şekilde

yapılmıştır. ACR’ ye göre JRA kriterleri;14

1. Başlangıç 16 yaşın altındadır.

2. Bir veya daha fazla eklemde şişlik, efüzyon ve hareket kısıtlılığı, hareketle

artan ağrı, sıcaklık bulgularından en az ikisinin varlığı

3. Belirtilerin en az 6 hafta sürmesi

4. İlk 6 ay içinde aşağıdaki gibi sınıflandırılan bir başlangıç tipinin olması

Poliartrit; 5 veya daha fazla sayıda eklem tutulumu

Oligoartiküler; 4 veya daha az sayıda eklem tutulumu

Sistemik hastalık; intermitan ateş, artrit

5. JRA’yı taklit edebilen diğer viral ve romatizmal hastalıkların hariç tutulması

EULAR’ a göre tanı kriterleri;15

a) Başlangıç 16 yaşın altındadır.

b) Şişme veya efüzyon veya aşağıdakilerden en az ikisinin mevcudiyetiyle

saptanan bir veya daha fazla eklemde artrit mevcudiyeti

* Hareket açıklığında kısıtlılık

2

* Hareket esnasında ağrı ve hassasiyet

* Ateş (her gün 390C’ ye çıkan ve an az iki hafta süren ateş)

c) Belirtilerin en az 3 ay sürmesi

d) İlk 6 ay içinde aşağıdaki gibi sınıflandırılan bir başlangıç tipinin olması

Poliartrit; 5 veya daha fazla sayıda eklem tutulumu

Oligoartiküler; 4 veya daha az sayıda eklem tutulumu

Sistemik hastalık; intermitan ateş, artrit

e) JRA’yı taklit edebilen diğer romatizmal hastalıklardan juvenil ankilozan

spondilit, artropati ile ilişkili inflamatuar barsak hastalığı ve juvenil psöriatik artritli

hastaları da kapsamaktadır.15-17

ILAR kriterlerine göre sınıflamada ;

Sistemik Artrit

Kesin Tanı: 1- En az 2 hafta süren ateş

2- Nonfikse eritamatöz döküntü

3- Artrit

Olası Tanı; eğer artrit yoksa üstteki 1. ve 2. kriterlerle birlikte aşağıdaki ikisi ile

olası tanı konulmaktadır.

4- Generalize lenf nodu büyümesi

5- Hepatomegali veya splenomegali

6- Serozit

Romatoid faktör negatif poliartrit; hastalığın ilk 6 ayında 5 veya daha fazla sayıda

eklemde artrit ve RF negatif

Romatoid faktör pozitif poliartrit; en az iki pozitif RF’ün yanı sıra ilk 6 ayda 5

veya daha fazla sayıda eklemde artrit

Oligoartrit;

Hastalığın ilk 6 ayında dört veya daha az eklemin tutulumu ile tanı konur.

Uzamış oligoartrit;

Hastalın ilk 6 ayında bir ile dört eklemin, 6 aydan sonra kümülatif olarak 5 veya

daha fazla eklem tutulumu ile tanı konur.

Entesit ile ilişkili artrit;

Artrit ve entesit veya artrit ve aşağıdakilerden en az ikisi ile tanı konur.

3

1- Sakroiliak eklem hassasiyeti

2- Enflamatuar spinal ağrı

3- HLA B27 pozitifliği

4-Barsak hastalığına ait pozitif aile öyküsü

5- Gözde ağrı, kırmızılık ve fotofobi ile birlikte anterior üveit

Juvenil Psoriatik artrit;

Artrit ve psoriasis veya artrit ve ebeveyin veya çocuklarda psöriazise ait aile

hikayesine ek olarak daktilit veya tırnak anomalileri ile tanı konur.

Diğer artritler;

1- Üstteki kategorilere uymayanlar

2- Üstteki kategorilerden birkaç tanesine birden uyanlar

Hastalık ilk 6 ay ve sonrası olmak üzere iki aşamada değerlendirilir. Örneğin tipik

ateş, döküntü ile başvuran bir hastaya inceleme sonucu sistemik başlangıçlı JRA tanısı

konur. Ancak izlem sırasında hastanın sistemik bulguları gerileyip, beşten fazla

ekleminde artrit tabloya hakim olabilir. O zaman sistemik başlayan ama poliartriküler

devam eden JRA’dan söz edebiliriz. Bu yaklaşım özellikle hastalığın prognozunu

dolayısıyla tedavisini belirlemede ve daha homojen alt gruplar oluşturmada önem

kazanmaktadır.

2.1.3. Epidemiyoloji

Bu konuda birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen JRA’nın insidansı ve

prevelansı tam olarak bilinmemektedir ve ülkeden ülkeye farklılıklar göstermektedir.

Yapılan çalışmalarda çeşitli ülkelerde saptanan ortalama insidans 9.2-25/100.000

prevalans ise 12-113/100.000 bulunmuştur.18 Ülkemizde yapılan bir çalışmada ise

64/100.000 olarak bulunmuştur.19

Juvenil Romatoid Artrit ile ilgili olarak yapılan epidemiyolojik çalışmalarda

saptanan önemli bulgulardan birisi de hastalığın dağılımının ve alt gruplarının özelikle

farklı etnik gruplarda ve sosyoekonomik düzeylerde değişkenlik göstermesidir.

Gelişmiş ülkelerde JRA’nın özelikle kızlarda daha sık görülmesine karşın, gelişmekte

olan ülkelerde erkeklerde hastalık daha sık görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde en sık

görülen JRA tipi antinükleer antikor (ANA) pozitifliği ve üveit varlığı ile süren

4

oligoartrit iken, buna karşın gelişmekte olan ülkelerde bu grup çok nadiren ortaya

çıkmaktadır. Buna karşın, bize benzeyen ülkelerde en sık görülen JRA tipi ise geç

başlangıçlı ya da entesitle ilişkili artrit ve poliartriküler JRA olmaktadır.13,20

2.1.4. Etyoloji

Kesin etyolojisi ve risk faktörleri belirlenememiştir. Multifaktöryel bir

hastalıktır.21-23 Genetik yatkınlık, travma, otoimmunite, stres ve enfeksiyonların

hastalığın ortaya çıkmasında önemli faktörler olduğu düşünülmektedir. İmmün sistemin

işleyişindeki bozukluklardan kaynaklandığı kabul edilmektedir. İmmünolojik olayları

başlatan etkenler hakkında kesin bilgiler olmamakla beraber enfeksiyonlar bu konuda

suçlanmaktadır. T hücre lenfotropik virus, sitomegalovirus, herpes virüs ve mikoplazma

etyolojik ajan olarak suçlanmaktadır. Parvovirüs B19 ile kronik artrit arasında ilişki

olduğu bilinmektedir. Beta hemolitik streptokoklar ve enterik bakteriler (Salmonella,

Shigella, Campylobacter, Yersenia) reaktif artrit nedenleridir.23-25

Juvenil Romatoid Artrit’in bazı ailelerde sık görülebildiği, tipi, başlangıç yaşı ve

komplikasyonların benzer olabildiği belirtilmektir. Aile öyküsü özellikle oligoartiküler

formda belirgindir. JRA’lı hastaların ailelerinde ankilozan spondilit, Reiter sendromu,

akut iridosiklit, inflamatuar barsak hastalığı ve psöriasise rastlanabilir. Belirli HLA alt

tipleri bazı grup hastalarda daha sık rastlanmaktadır. HLA - DR4 sistemik ve

poliartikuler tipte, HLA – DRw8, HLA - D5, HLA - D8 oligoartikuler tipte daha sıktır.

HLA–B27 entesitle ilişkili artritte görülür. HLA-DR5 kronik üveit ile ilişkilidir. 26-28

2.1.5. Patogenez

Hastalığın patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Duyarlı kişilerde antijenik

uyarı tetiği çekmektedir. Antijen sunan hücreler (makrofaj ve dendritik hücreler)

yabancı antijeni, MHC klas II glikoprotein ile T lenfosit reseptörüne sunarak hücresel

immun yanıtı başlatır. Antijenlerin yapısı tam olarak anlaşılamamakla beraber ısı şok

proteini ve kollajen - 2 önemli bulunmuştur.26 Kronik artritin oluşmasında CD4+ T

hücreleri rol almaktadır. CD4+ T hücrelerinden T helper-1’ ler gecikmiş hipersensitivite

reaksiyonu ile inflamasyona yol açar.26,29 Bu hücreler interlökin-1 (IL-1) ve interferon

5

gama (IFN-γ) salınımına yol açarlar. T helper-2 hücreler ise monosit aktivasyonu

baskılar ve T helper-1 hücreleri ile ilişkili enflamasyonu azaltırlar. T helper-2 hücreleri

IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-10 salınımına neden olur.

İmmünojik olayları başlatan uyarı bilinmemektedir. Bilinmeyen bir antijen MHC

klas II taşıyan hücreler tarafından CD4 hücrelere sunulur ve aktivasyon meydana gelir.

Salınan IFN-γ makrofajları uyarır. İnflamasyon bölgesine daha fazla CD4 hücresi, B

lenfosit ve polimorf nüveli lökositler, makrofajlar gelir. Makrofajlardan, IL-1 ve tümör

nekrozis faktör (TNF)-α salınımı olur. Bu sitokinler direkt eklem hasarına yol açar.

Aktif CD4+ T hücreleri, B lenfositleri uyararak plazma hücresine dönüşüp anormal

yapıda immünglobulin G (IgG) üretimi meydana gelir. Bu anormal immünglobulin

yabancı antijen olarak algılanabilir ve IgG’ye karşı IgM tipinde ve IgG tipinde

antikorlar üretilir. IgG yapısındaki antikorlar romatoid faktördür.

İmmünkompleksler meydana gelerek kompleman sistemi aktifleşir. Özellikle

eklemde oluşan immünkompleksler makrofaj ve polimorf nüveli lokositler (PNL)

tarafından fagosite edilir.1,30 Serbest oksijen radikalleri ve lizozomal enzimler salınarak

kıkırdak ve kemikte hasar meydana gelir. IL-1, TNF-α, IL-6 eklem hasarı ve kronik

sinovitte önemli rol oynayan sitokinlerdir. T helper 2 hücrelerinin salgıladığı IL-4 ve

IL-10’ un inflamasyonu baskılayıcı özelliği vardır. IL-4 sinovit proliferasyonunu inhibe

eder. Kollajenazı inhibe ederek kollajen yıkımını azaltır. IL-4 daha ağır seyreden

poliartikuler formlarda oligoartikuler formlardan daha az bulunmuştur. Kemik

rezorbsiyonuna neden olan sitokinlerin yapımını azaltır. IL-10 ise T helper-1

hücrelerinde üretilen IFN-γ yapımını inhibe eder. Hastalığın tedavisinde IL-4 ve IL-10

kullanılması düşünülmüştür. Apopitozisi azaltan çözünmüş fas proteini JRA’ lı

hastalarda artmış bulunmuştur. Bu proteinin artması aktive T hücrelerinin apoptozisini

azaltarak enflamasyonun uzamasına neden olur.3,29,32-35 JRA’da bu mekanizmalarla

sinovyada hiperplazi ve enflamasyonla karakterize kronik idiopatik sinovit meydana

gelir. Eklem kıkırdağı hasarı ve subkondral kemikte hasar meydana gelir. Eklem

yüzeylerinin, ligamanların ve eklem etrafındaki tendonların zarar görmesi ile

subluksasyon, füzyon ve kalıcı eklem deformitesi meydana gelir.2,31

6

2.1.6. Klinik Bulgular

2.1.6.1. Sistemik JRA

Juvenil romatoid artritli hastaların yaklaşık %10-20’sini oluşturur. Aralıklı

seyreden yüksek ateş ve diğer eklem dışı bulgularla karakterizedir. Kız erkek oranı

eşittir. Etkilenen çocuklar genellikle 4 yaşından büyük olmakla birlikte herhangi bir

yaşta da görülebilir. Ateş karakteristik olarak günde bir ya da iki kez 39.50C’ye kadar

yükselir. Daha sonra normale hatta normalin altına iner. Ateş gün içinde sabah ve akşam

olmak üzere 2 kez en yüksek değerine ulaşır. Hastaların çoğunda ateşle beraber

vücudun herhangi bir bölümünde çoğunlukla gövde ve proksimal ekstremitelerde

pembe renkli, ateşin düşmesi ile kendiliğinden sönen; bazen kaşıntılı olabilen tipik

olarak maküler, ortası soluk, bir santimetreden küçük döküntüler ortaya çıkar.

Hastaların çoğuna yakın bölümünde belirgin myalji, artralji veya geçici artrit özellikle

ateşli epizot sırasında görülebilir. Bazen hastalık sırasında, bir kısmında persistan

artritin görüldüğü çoklu eklem tutulumunun olduğu hem küçük hem de büyük

eklemlerin tutulduğu poliartriküler tip gelişebilir. Başlangıçta oligoartriküler olmasına

rağmen zaman içinde hastalık çoğunlukla poliartriküler tipe dönüşür. Tutulan eklemler,

çoğunlukla diz, dirsek, el-ayak bileği ve kalça eklemleri olmakla birlikte küçük

eklemler de tutulabilir. Kalça eklemi tutulduğunda çoğunlukla bilateraldir ve destrüktif

gidişlidir. Hastaların çoğunluğunda osteoporoz vardır. Poliartrit geliştikten sonra tipik

ateş ve döküntü atakları çoğunlukla kaybolur. Bu durumda hastalık poliartriküler tipten

ayırt edilemez. Bazen hastalık sistemik semptomlar dışında herhangi bir klinik belirti

göstermeden ataklar halinde yineleyebilir (ateş ve döküntü gibi). Daha az sıklıkta

hastalarda tenosinovit, sinovyal kist, peritonit, myokardit olmadan valvülit veya

beraberinde beraberinde myokardit, pulmoner parankimal hastalık, santrak sinir

tutulumu, renal tutulum, krikoaritenoid eklem tutulumuna bağlı olarak stridor ve

lenfödem gibi daha nadir klinik belirtilerle karşımıza çıkabilir.36

Hastaların yaklaşık üçte ikisinde belirgin lenfadenopati ve/veya

hepatosplenomegali görülür. İnflamasyonun şiddetine bağlı olarak karaciğer

enzimlerinde hastalığın aktif döneminde hafif yükseklik saptanabilir. Plörezi ve

perikardit hastaların yaklaşık %50’sinde görülür. Perikardit ve myokardit steroid

tedavisine çok hızlı yanıt verir. Artrit ise bu semptomlara eşlik edebilir ya da haftalar

7

veya aylar sonra ortaya çıkabilir ve tanıyı zorlaştırabilir. Sistemik artriti olan hastaların

çoğu serozit ile başvurabilirler. Bunların %33’ü perikardittir. Ateş ve diğer semptomlar

nadiren aylarca sürebilir ancak 6 aydan daha fazla sürekli olması nadirdir.13,37

Sistemik artriti olan hastaların küçük bir kısmında hastalığın erken döneminde

makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) gelişebilir. MAS yaşamı tehdit edici bir

durumdur. Bu hastalarda tipik olarak, orta/ağır YDIP (Dissemine Intravascular

Coagulation=Yaygın Damar İçi Pıhtılaşma) vardır. MAS’lı hastalarda ayrıca belirgin

olarak azalmış eritrosit sedimentasyon hızı, ağır anemi, lökopeni ve karaciğer fonksiyon

bozuklukları görülür. MAS poliartritli hastalarda da bildirilmiş ve özellikle Epstein Barr

(EBV) gibi viral enfeksiyonlar, Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİ),

intramusküler altın preperatları ve sülfosalazine bağlı olarak gelişebileceği

düşünülmektedir.10 Tedavi genellikle destekleyicidir. Hastaların çoğu intravenöz yüksek

doz kortikosteroide 24-48 saatte dramatik olarak yanıt verir. Kortikosteroidlere yeterli

yanıt vermeyen hastalarda siklosporin A 5 mg/kg iv veya 8 mg/kg oral yoldan

verilebilir. Ancak siklosporin A tüm laboratuar bulguları normale dönene kadar

başlanmamalıdır. Enfeksiyona bağlı geliştiği düşünülen MAS’lı hastalarda IVIG yararlı

olabilir.13,37,38

Sistemik başlangıçlı JRA’lı hastalarda genellikle üveit görülmez. Ancak nadir de

olsa superior oblik tenosinovitle beraber görülebilir. Bu durum Brown sendromu olarak

adlandırılır. Ancak yine de yıllık kontrol mutlaka yapılmalıdır.39-42

2.1.6.2. Oligoartiküler Başlangıçlı JRA

Gelişmiş ülkelerde en sık görülen JRA alt grubudur. Hastaların üçte ikisini kızlar

oluşturur. Hastalık genellikle 1 ve 4 yaşları arasında başlar.10 Oligoartiküler tip,

hastalığın izlem süresinde yeni eklem tutulumu olup olmamasına göre iki alt grupta

değerlendirilir:

a. Persistan oligoartiküler JİA : 6 aydan sonra da tutulan eklem sayısı 4 veya daha

az ise hasta bu kategoride değerlendirilir.

b. Uzamış oligoartiküler JİA : 6 aydan sonra tutulan eklem sayısı giderek 5’i

aşarsa hasta bu gruba alınır.11,12

8

Hastaların tümünde RF negatiftir, %70 kadarında ANA pozitif bulunur. Daha çok

alt ekstremite eklemleri asimetrik olarak tutulur. En sık diz ve ayak bileği tutulurken

kalça tutulumu çok nadirdir. Küçük eklemlerde de artrit görülebilir. Erken dönemde

ufak eklem tutulumu hastalık seyrinde tutulan eklem sayısının artabileceğini ya da sedef

artropatisinin gelişebileceğinin habercisi olabilir. Bazen sadece tek eklem tutulumu da

olabilir. Eklem bulguları genellikle geriler, ciddi bir fonksiyon kaybına yol açmaz.

Yakınmalar sinsi veya ani başlangıçlı olabilir. İlk yakınma genellikle istirahat sonrası

topallamadır. Hasta genelde başlangıçta farkında değildir. Sabah sertliği geçtikten sonra

hasta koştuğunda topallama daha belirgin hale gelir. Eklemde şişlik, kızarıklık, ısı artışı

da görülebilir. Ateş, yorgunluk ve kilo kaybı gibi genel hastalık belirtileri nadiren

görülür.11,12

Bu grupta temel sakatlık nedeni eklemden çok göz tutulumudur. Çocukların

ortalama dörtte birinde sinsi olarak başlayan kronik ön üveit (iridosiklit) ortaya

çıkmaktadır. Erken tanı konmaz ve tedavi edilmezse band keratopati, katarakt ve körlük

gelişebilir. Ancak göz tutulumu riski taşıyan çocukları önceden belirleme olanağı

vardır. Bu çocukların %95’inde ANA pozitif olarak bulunmaktadır. Bu ilişki

gösterildiğinden beri üveite bağlı ciddi görme kaybı anlamlı olarak azalmıştır. Erken

dönemde yakalanan üveitler genellikle yerel tedaviye yanıt vermekte, hastaların ancak

ufak bir kısmında sistemik tedavi gerekmektedir. Türk JRA’li hastalarda üveit sıklığı ve

ANA pozitifliği Batı ülkelerine göre daha azdır.11,43-53

2.1.6.3. Poliartiküler JRA

Hastaların %30-40’ı bu gruptadır. Hastalarda 5 veya daha fazla eklem tutulumu

vardır. Hastaların yaklaşık %75’i kızdır. Hastalık 1-3 ve 8-10 yaşlarında yoğun olarak

görülür. Bu gruptaki olgular RF pozitif ve RF negatif olmak üzere 2 alt sınıfa ayrılır. RF

negatif hastalık tüm JRA’lıların %20-30’unu, RF pozitif hastalık ise %5-10’unu

oluşturur. RF negatif poliartrit herhangi bir yaşta görülebilir. Ancak çoğunlukla erken

çocukluk yaşlarında görülür. RF pozitif poliartrit ise 8 yaştan önce nadirdir. Her iki

grupta da kızlar daha çok etkilenir. RF pozitif olan hastaların %80’i erişkin tip romatoid

artrite benzer. Bununla beraber RF negatif olan olguların ancak %20’si erişkin tip

romatoid artrite benzer.

9

Her iki gruptan hastaların tipik olarak hafif ateş, yorgunluk, hafif kilo kaybı ve

anemiye ait bulgu ve semptomları vardır. Ayrıca hastalarda orta derecede

hepatosplenomegali ve hafif düzeyde büyüme geriliği görülebilir.

Herhangi bir sinovyal eklem tutulumu görülebilir. Ancak lumbotorasik eklem

tutulumu çoğunlukla yoktur. Artrit başlangıçta simetrik olabilir, bazen de asimetrik

poliartrit görülebilir. Başlangıçta bir kaç eklem tutulumu şeklinde başlayıp zamanla

poliartrit şeklini alır. Elin küçük eklem tutulumu (özelikle proksimal küçük eklemler ve

metakarpofalengeal eklemler) ve el bileği eklemlerinin simetrik olarak tutulumu tipiktir.

Aynı zamanda ayakların küçük eklem tutulumu daha az sıklıkla da olsa görülebilir.

Daha büyük eklem tutulumu, kalça, boyun, omuz, temporomandibuler eklem tutulumu

hastaların yaklaşık %50’sinde görülebilir. Zamanla servikal spinal eklem tutulumu

füzyonlara, C1 ve C2 subluksasyonlarına ve buna bağlı spinal kord basısına bağlı

semptomlar görülebilir. Kalça tutulumu özellikle ağır olabilir ve 20 yaşından önce

eklem replasmanına ihtiyaç duyulabilir.9-10

Seronegatif hastalarda yakınmalar ani başlangıçlı ya da sinsidir. Genellikle erken

çocukluk yaşlarında görülür. Sistemik hastalığa özgü olan ateş ve döküntü genelde

görülmez. Tutulan eklemde şişlik, kızarıklık, ağrı ve hareket kısıtlılığı belirgindir.

Ancak destrüksiyon çoğunlukla görülmez. Bu hastaların yaklaşık %25’inde ANA

pozitif olabilir. Bu hastalarda başlangıçta RF negatiftir ve hastalık süresince negatif

seyreder.

Seropozitif poliartritli hastalarda da yakınmalar ani ve sinsi başlangıçlı olabilir.

Bu grup tüm JRA’lı hastaların %5’ini oluşturur. Bu grup hastalar çoğunlukla 8 yaşından

büyük çocuklardır. Subkutan nodüller genellikle basınca maruz kalan yerlerde daha

belirgin olarak görülürler. Histolojik olarak bu nodüller erişkin romatoid artritteki

nodüllere benzer. Nodüller spontan olarak gerileyip tekrar ortaya çıkabilir. Nodül

varlığı RF titresi ile paraleldir. Bazı hastalarda romatoid vaskülit kendini çoğunlukla alt

ekstremitelerde ülseratif lezyonlar şeklinde gösterir. Bu durum romatoid faktör,

immunglobulin ve immun komplekslerin damar duvarına oturması sonucu görülür.

Eklemlerde destrüksiyon ilerleyicidir ve çoğunlukla bir yıl içinde kalıcı deformite

bırakır. Nadiren hastalarda lökopeni ve splenomegalinin eşlik ettiği Felty sendromu

veya Sjögren sendromuna ait bulgular eşlik edebilir. Ancak son iki durum çoğunlukla

10

erişkin romatoid artrite eşlik eder. Bu hastaların hemen hepsinde RF, yaklaşık yarısında

da ANA pozitiftir.

Poliartiküler tip JRA’de genellikle süregen inflamasyona bağlı olarak orta

derecede kronik hastalık anemisi vardır. Aktif hastalık döneminde genellikle orta

derecede lenfadenopati ve hepatosplenomegali vardır.

Hastalığın aktivitesinin derecesine göre belirgin olarak büyüme gelişme geriliği

görülebilir. Karaciğer enzimlerinde hastalığın aktivitesi ve kullanılan tedaviye bağlı

olarak yükseklik olabilir. Aktif hastalığın ortadan kalkmasıyla normale döner.11,37

2.1.6.4. Entesitle İlişkili Artrit

Bu gruptaki çocuklar hem JRA özeliklerini hem de jüvenil spondilartropati

özelliklerini taşımaktadırlar. Bu grupta yer alan hastaların tanımlanması amacı ile

bugüne dek Tip 2 Oligoartiküler JRA, geç başlangıçlı JRA, Seronegatif entesopati ve

artropati sendromu (SEA), HLA B27 ile birlikte olan artropati ve erken jüvenil

spondilartropati tanımlarının kullanılması önerilmişse de artık bu grubu sınıflamada

entesitle ilişkili artrit (EİA) tanımı kullanılmaktadır. Bu çocuklar doğrudan ankilozan

spondilit ya da iltihaplı barsak hastalığına spondilartrit tablosu ile başlamayan ancak

zaman içinde spondilartritlerden birine dönüşme olasılığı taşıyan olgulardır. Batı

serilerinde %15-20, ancak ülkemizde %30-40’lara varan sıklıkta karşımıza

çıkmaktadır.9

Entesitle ilişkili artrit çoğunlukla erkek çocuklarda görülür ve 10 yaşından sonra

ortaya çıkar. Bu grupta yer alan çocukların en önemli özellikleri RF ve ANA’nın negatif

olması, entesopatilerinin ve alt ekstremite artrit ya da artraljilerinin olmasıdır.

Hastaların yaklaşık %60’ında HLA B27 pozitif olarak saptanır.11,37

Entesopati, tendonların kemiğe yapışma yerinde oluşan enflamasyondur. En çok

aşil tendonu etkilenir. Çoğunlukla topuk ağrısı ya da ilgili tendon bölgesinde

belirginleşen ağrı ve duyarlılık ile ortaya çıkar. Bu grup hastalarda görülebilen eklem

tutulumu çoğunlukla alt ekstremiteye yerleşen, asimetrik ve oligoartiküler tiptedir.

Hastalarda artritin ortaya çıkışını ateşli hastalıklar ya da travma provoke edebilir.

Oligoartiküler JRA’dan ayıran en önemli farkı ise kalça ekleminin de çok sık olarak

etkilenebilmesidir. Hastalık başlangıcında alt ekstremiteye yerleşen, uzun süren artralji

11

de tabloya eklenebilir. Aksiyal iskelet sisteminde tutulum nadirdir. Eklem tutulumu

NSAİ ilaçlara hızla yanıt verir. Artropati yineler tarzda sürebilir ve bazen de uzun süren

tam ya da parsiyel remisyonlar olabilir. Eklemlerde sekel oluşma oranı diğer gruplara

göre oldukça azdır.

Akut semptomatik üveit entesitle ilişkili artritli hastaların yaklaşık %10-20’sinde

görülür. Üveit akut, ağrılı ve fotofobik iritis, sklera ve konjunktivanın belirgin

kızarıklığı ile karakterizedir. Üveit tek taraflı ve ataklar halinde belirginleşebilir. Hatta

iskelet yakınmalarından önce kendini gösterebilir. Tutulan eklemler ayak bileği, kalça,

diz ve metatarsofalengeal eklemlerdir. Akut anterior üveitin HLA B27 pozitif olan

hastalarda gelişme olasılığı daha yüksektir.39-43, 45

2.1.6.5. Juvenil Psöriatik Artrit

Sedef artropatisi daha önce seronegatif spondilartritler grubunda ele alınmaktaydı.

Sadece spondilit ve sakroileit ile seyreden tipi yine jüvenil spondiloartropatiler arasında

değerlendirilmektedir. Genellikle 9-12 yaşlar arasında başlar ve kız çocuklarında daha

sık görülür (kız:erkek oranı 3:2’dir).

Southwood ve ark.’nın54 önerdiği juvenil psöriatik artrit (JPsA) tanı ölçütleri

şöyledir: Majör olanlar artrit ve tipik sedef plakları, minörler ise daktilit, yüksük tırnak,

sedefe benzer döküntü, ailede sedef öyküsünün bulunmasıdır. Kesin JPsA tanısı için 1

majör ve 3 minör ya da 2 majör kriter gerekmekte, olası tanı için ise 1 majör ve 2 minör

kriter yetmektedir. Artrit %50 olguda cilt lezyonlarından önce ortaya çıkar. Eklem

tutulumu değişik tablolar gösterir. Tipik olarak küçük eklemleri tutan asimetrik bir oligo

veya poliartrit olarak başlar. Distal interfalengeal eklem tutulumu sedef artritini

düşündürür. Genellikle bir ya da birkaç parmağın hem metakarpofalangeal, hem

proksimal interfalengeal ve distal interfalengeal eklemi tutulur ve sosis parmak denilen

görüntü ortaya çıkar. Bu görüntü artrit yanında fleksör tenosinovit ile de oluşur.

Hastaların %20-40 kadarında bu klinik tablo vardır. Etkilenen parmakta tırnaklarda

çukurcuklar görülür (nail pitting).

Bazı hastalar ise seropozitif poliartiküler JRA’dakine benzer simetrik poliartrit ile

karşımıza gelebilir. Hastaların bir bölümünde ise sakroileit ve spondilit tipi tutulum

olabilir. Sakroileit genelde tek taraflıdır. Juvenil psöriatik artritte aksiyel tutulum

12

erişkinlere oranla azdır. Erişkinlerden bir farkı da artroplasti gerektiren kalça

tutulumunun çocuklarda daha fazla olmasıdır.

Kronik ön üveit JPsA’da %17 oranında görülmekte ve bunların %60-70’inde

ANA pozitif olarak bulunmaktadır. O nedenle 3-6 ay aralarla biyomikroskopla göz

muayenesi gerekmektedir.11,37,45,54,55

2.1.6.6. Eklem Dışı Bulgular

Deri ve Derialtı nodülleri: Romatoid nodüller JRA’ lı hastaların %5-10’ unda

görülür. Hemen her zaman poliartritle birliktedir. Nodüller en sık olecranon altındadır

ve genellikle basınç noktaları üzerinde örneğin, tendon kılıfları, aşil tendonu, oksiputta

görülür. Bu nodüller çoğunlukla RF pozitiflerde görülür ve kötü prognoz işaretidir.

Kas hastalıkları: JRA’ da tutulan eklemlerdeki ağrı ve enflamasyon nedeniyle

hareket kısıtlılığı, buna bağlı olarak ta kullanım azlığı nedeniyle kaslarda atrofi ve

güçsüzlük gelişir. Bunun sonucunda fleksiyon kontraktürleri oluşması karakteristiktir.

Perikardit: JRA’ da perikardiyal tutulum %3-9 arsında değişir. Perikardit ve

perikardiyal efüzyon özellikle sistemik başlangıçlı JRA’ larda sıktır. Perikardit artrit

gelişiminden önce ya da hastalığın herhangi bir döneminde karşımıza çıkabilir.

Birçok vaka asemptomatik olmasına rağmen ekokardiyografide

saptanabilmektedir. Nadiren miyokardit ve endokardit görülebilir.

Lenfadenopati: Özellikle sistemik JRA’da %70’e varan oranlarda saptanabilir.

Belirgin simetrik lenfadenopati, anterior servikal, aksiller veya inguinal bölgelerde

olabilir. Lenfoma ile karışabilir.

Hepatosplenomegali: Daha sıklıkla splenomegali görülür. Orta ve ileri derecede

hepatomegali de görülebilir. Orta derecede fonksiyonel bozukluğa yol açar. Kronik

hepatit gelişmez.

Gastrointestinal Tutulum: Çoğunlukla kullanılan tedaviye bağlı yan etkiler

nedeniyle semptomlar görülür.

Nörolojik tutulum: JRA’ da tutulum nadirdir. Serebral infarkt görülebilir. İlaçlara

bağlı yan etkiler görülebilir.

Endokrin ve Otoimmun hastalıklar: Myastenia gravis, tip 1diyabetes mellitus ve

otoimmun tiroidit gibi hastalıklar JRA ile birliktelik gösterebilir.

13

Renal tutulum: İntermitan hematüri, proteinüri görülebilir. JRA’lı çocuklarda

hiperkalsüri de hematüriye neden olabilir.

Amiloidoz: Sekonder amiloidoz JRA’ nın nadir ancak ciddi

komplikasyonlarındandır. Amerika’da nadir görülmesine rağmen, Avrupa’da %5 olarak

bildirilmiştir. Ülkemizde 1991 yılında Özdoğan ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada

bu oranın %16 olduğu bildirilmiştir.43 Biriken amiloid AA tipinde bir amiloiddir.

Üveit: Özellikle erken yaşlarda başlayan, ANA pozitifliği gösteren oligoartritli kız

çocuklarında görülmektedir. Başlangıcı sinsi ve asemptomatik olabilir. Hastaların

yarısında ağrı, kızarıklık, baş ağrısı, fotofobi, görme değişikliği şeklinde semptomlar

olur. Asemptomatik olabildiğinden, özellikle oligoartritli kız çocuklarında rutin göz

muayeneleri yapılmalıdır.

Büyüme ve Gelişme: Hastaların çoğunda lineer büyüme ve cinsiyet maturasyonu

geri kalır. Bu durum aktif hastalık, yetersiz beslenme ve kullanılan kortikosteroidlere

bağlı olabilir. Ancak aktif hastalığın kontrol altına alınması ve remisyonu ile birlikte

normal büyüme yakalanabilir.

Mortalite oranı JRA’lılarda Amerika’da %1’in altındadır. Ancak sistemik

JRA’lılarda 15 yıllık sürvi %86’yı geçmemektedir.13,37

2.1.7. JRA Tanısı

Hastalığın tanısı temelde klinik bulgulara dayanır. Spesifik bir tanı testi yoktur.

Laboratuar testlerinde enflamasyona bağlı değişiklikler görülür ancak tanısal değildir.

Klinik bulgularla birlikte laboratuar testleri, tanıyı desteklemekte yardımcıdır.

- ESH: JRA’ lı hastalarda yüksek bulunur. Hastalığın aktivitesini değerlendirmede

ve izlemede önemli bir testtir.

- Hematolojik Değerler: Oligoartiküler tipte hafif anemi saptanabilir. Çoğunlukla

normokrom normositer anemidir. Sistemik JRA’ da orta – ağır derecede anemi vardır.

Hemoglobin (Hb) değeri 7 – 10 gr/dl arasındadır.45 Demir ve demir bağlama düzeyi

normalken hipokrom mikrositer anemi görülür. Lökositoz, aktif hastalığı olanlarda

görülür (30000-500000/mm3). Periferik yaymada polimorfonükleer lökosit (PNL)

hakimiyeti vardır. Trombosit değerleri de sistemik ve poliartiküler formlarda yükselir.

- CRP: Özellikle aktif hastalığı olan JRA’ larda yüksek bulunur.

14

- İmmunglobulinler : Serum immunglobulinlerinde artış hastalığın aktivitesi ile

korelasyon gösterir. Aktif dönemde yükselir ve klinik düzelmeyle birlikte normal

seviyeye düşer. Persistan hipergamaglobulinemi klinik gidişte bozulma ve tedaviye

yanıtsızlığın belirtisidir. En çok Ig M yükselir, romatoid nodül ve RF ile ilişkilidir.

- RF: JRA’ lı çocukların %5 – 10’ unda IgG’ ye karşı oluşan IgM cinsi antikor

(RF) pozitifliği saptanmaktadır. RF daha çok geç yaşta başlayan poliartiküler olanlarda

pozitif olmaktadır. Prognozları daha kötüdür.

- ANA: Oligoartikuler JRA ve kronik iridosiklit birlikteliği açısından önemlidir.

Antikorların çoğu IgG grubundan olup bazıları IgM veya IgA grubundan olabilir.

Küçük yaşlardaki oligoartritli kızlarda %65 – 80 pozitiftir. Sistemik JRA’ da negatiftir.

- Sinovyal Sıvı Analizi: Sinovyal sıvıda lökosit sayısı artmıştır. Temel hücreler

PNL ve mononükleer hücrelerdir. Sinovyal sıvıda şeker ve kompleman düzeyi

düşmektedir.

- Erken Radyografik Değişiklikler: Erken radyografik değişiklikler, enflamasyonu

gösterir. Periartiküler yumuşak doku şişliği, intraartiküler sıvı artışı ve sinovyal

hipertrofiye bağlı eklem aralığında genişleme, eklem etrafında osteoporoz erken

bulgulardır. Parmaklar, metakarplar, metatarsların etrafında yeni kemik oluşumları

olabilir. Yeni kemik oluşumları nedeniyle parmakların ortalarında genişleme JRA’ da

önemli ve karakteristik bir bulgudur.11

- Geç Radyografik Değişiklikler; Marjinal erozyonlar, eklem aralığında daralma,

subluksasyon ve ankiloz geç oluşan radyografik değişikliklerdir. Eklem ankilozu

çocuklarda erişkinlerden daha sık görülür. Karpal ve tarsal eklemlerle servikal

vertebralarda sık rastlanır. Sublüksasyon büyük eklemlerde de görülebilir. Özellikle

kalça, bilek ve omuz ekleminde görülebilir. Uzun süre steroid tedavisi alan çocuklarda

femur başı aseptik nekrozu olabilir. Osteoporoza bağlı kırıklar özellikle femur

suprakondiller bölgede görülebilir.

Ultrasonografi (USG), klinik olarak intraartiküler sıvının görülmesi zor olan

yerlerde örneğin omuz, kalça gibi yerlerde kullanılabilir.

Bilgisayarlı tomografi (BT), özellikle temporomandibüler, sakroiliak, veya ayak

eklemleri gibi belirlenmesi zor olan lezyonların gösterilmesinde yararlıdır.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), intraartiküler patolojilerin ve

fonksiyonel parametrelerin değerlendirilmesinde diğer görüntüleme yöntemlerinden

15

daha iyidir. Çocuklarda, kıkırdak kaybını en doğru şekilde göstermede, MRG tekniğinin

kullanılması önerilmektedir.

2.1.8. Ayırıcı Tanı

Juvenil Romatoid Artrit’de kesin tanıya gitmek için eklem tutulumu yapabilecek

diğer hastalıklardan ayırt edilmesi gerekmektedir (Tablo 1).

Tablo 1 – JRA’ nın ayırıcı tanısı

1 – Enfeksiyöz Nedenler 3-Ortopedik Durumlar

Septik Artrit Avasküler nekroz

Tüberküloz Artriti Travma

Osteomyelit Tenosinovitis

Viral Artrit Femur başı epifiz kayması

Reaktif Artrit Diskitis

Lyme Hastalığı 4-Diğerleri

2-Neoplastik Hastalıklar Refleks sempatik distrofi

Lösemi Histeri, konversiyon

Nöroblastom Orak hücreli anemi

Lenfoma Hemofili

Malign Histiositosis Sarkoidoz

Osteojenik Sarkom İmmün eksiklik hastalıkları

Rabdomyosarkom Hipertrofik osteoartropati

2.1.9. Tedavi

Tedavinin amacı ağrıyı ve enflamasyonu kontrol altına almaktır. Bu şekilde,

eklem hasarından koruyarak eklemin hareketini, kas kuvvetini korumak ve normal

fonksiyonların devamı sağlanmaya çalışılır.20,23 Normal bir büyüme, beslenme, fiziksel

ve psikososyal gelişmenin sağlanması ve sistemik tutulumların önlenmesi tedavinin

16

başlıca amaclarıdır. Tedavi, hastalığın tipine, prognozuna ve hastanın fonksiyonunu

koruyabilmesine, eklem hasarına göre planlanır.

Non steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİ) JRA tedavisinde önemli 1. basamak

ilaçlardır. Hastaların büyük kısmında bu ilaçlar başarılı bir şekilde emniyetle kullanılır.

2. basamak ilaçlar yeterli yanıt alınamayan hastalarda kullanılır. En çok kullanılan ilaç

metotreksattır. Glukokortikoidler ciddi sistemik hastalıkta, diğer tedavilere yanıt

alınamayan durumlarda ve iridosiklitte tercih edilir. Oral, pulse veya intraartikuler

kullanılabilir.

2.1.9.1. Birinci Basamak İlaçlar

Medikal tedavinin temelini oluşturan ilaçlar arasında çocuklarda en sık

kullanılanlar nonsteroid antiinflamatuar (NSAİ) ilaçlardır. En yaygın kullanımı olan

NSAİ’ler ibuprofen, endometazin, tolmetin ve naproksen sodyumdur. Bu ilaçlar

öncelikle 12 yaş altı çocuklarda kullanılmaktadır. Bu ilaçlar düşük dozlarda analjezik

etki ile ağrıyı azaltırlar, ancak yüksek dozlarda antiinflamatuar etki gösterirler. Yüksek

dozlarda siklooksijenaz enzimini inhibe ederek prostoglandin oluşumunu engellerler.

Ayrıca fosfolipaz C inhibisyonu, oksijen radikallerinin oluşumunun engellenmesi ve

yangısal sitokinlerin haberci ribonükleik asitlerinin transkripsiyonunu engelleyerek

antiinflamatuvar etkinlik gösterirler. Tedavinin ilk 1-3 günü ağrının azalması şeklinde

yanıt alınır. Yan etkileri anoreksi, gastrit ve gastrointestinal kanama, daha az sıklıkla

hepatik, renal ve santral sinir sistemine ait yan etkilerdir. Mide yan etkilerini azaltmak

amacıyla ilaçlar yiyeceklerle alınmalıdır, ancak sütle birlikte verilmemelidir. Olası

gastrik yan etkilerini azaltmak amacıyla sukralfat, misoprostol, antiasit ve histamin-2

reseptör antagonistleri ile birlikte kullanılmalıdır. Yüksek doz NSAİ alan hastalar

dışkıda gizli kan, karaciğer ve böbrek fonksiyonları açısından 3-6 aylık aralarla

izlenmelidir.9 Aşağıda en sık kullanılan NSAİ ilaçlar Tablo 2’de özetlenmiştir.9,44

17

Tablo 2: Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve kullanım dozları

İlaç adı Doz (mg/kg/gün) En üst doz (mg/gün) Kullanım aralığı

Salisilatlar

Asetil salisilik asit 80-100 4900 2-4 doz/gün

Propionik asit türevleri

Naproksen 10-20 1000 2 doz/gün

İbuprofen 30-40 2400 3-4 doz/gün

Ketoprofen 2-4 300 3-4 doz/gün

Asetik asit türevleri

İndometazin 1,5-3 200 3 doz/gün

Tolmetin 20-30 1800 3-4 doz/gün

Sulindak 4-6 400 2 doz/gün

Diklofenak 2-3 150 3 doz/gün

Oksikamlar

Piroksikam 0,2-0,3 20 1 doz/gün

2.1.9.2. İkinci Basamak İlaçlar

NSAİ ilaçlardan fayda görmeyen, çok sayıda eklemi tutan ve eklem

fonksiyonlarını ileri derecede bozulan hastalarda kullanılır. En çok tercih edilen

ilaç metotreksattır. Bunun dışında antimalaryal ilaçlar, enjektabl ve oral altın

tuzları, D– penisilamin ve sulfosalazin kullanılabilir.

Metotreksat: Metotreksat (MTX) folik asit analoğu olup dihidrofolikasit

redüktaz inhibitörüdür. 40 Deoksiribonükleik Asit (DNA) , Ribonükleik Asit (RNA)

ve protein sentezindeki basamaklardan dihidrofolatın tetrahidrofolata

indirgenmesi, timidin monofosfat ve pürinlerin sentezinde rol oynamaktadır.

MTX, T ve B lenfositlerin proliferasyonunu antikor sentezini, lökotrien yapımını

ve IL-1 aktivitesini inhibe eder. 2. grup ilaçlar içinde etkili ve diğerlerine göre

daha az toksik olan bir ilaçtır. Haftada bir subkutan veya oral kullanılır.

10mg/m2 başlanarak ağır vakalarda 20-30 mg/m2/haftaya çıkılabilir. Düşük

dozda kullanıldığı için toksik bulguları çok azdır. Stomatit, diyare, abdominal

18

ağrı karaciğer enzimlerinde yükselmeye neden olabilir. Bunlar genellikle kendini

sınırlar. Nadiren kemik iliği depresyonu ve megaloblastik anemi gelişebilir.

Metotreksata bağlı pnömonitis nadiren görülebilir. En önemli yan etkisi hepatik

fibrozdur.41 Çocuklarda nadirdir. MTX kullanan çocuklarda 4 haftada bir

karaciğer enzimleri ve tam kan sayımı yapılması önerilir.

Hidroksiklorokin: Antimalaryal bir ilaçtır. Daha çok erişkin romatoid artrit

tedavisinde kullanılır. İmmunmodülatördür. Kollagenazı inhibe eder. Günde tek

doz 5- 7mg/kg kullanılır. Gastrik iritasyon, myasteni benzeri kas zayıflığı, deri

döküntüsü, retinite yol açabilir.

Sulfosalazin: Poliartiküler JRA, oligoartiküler JRA, juvenil spondiloartropati

vakalarında 50mg/kg/gün dozunda kullanılır. 10mg/kg/gün başlanarak haftalık

olarak arttırılır. 30-50mg/kg/gün dozuna çıkılır. Hipersentivite, diyare, kemik iliği

değişiklikleri gibi yan etkileri vardır. Sistemik JRA’da Steven Johnson

reaksiyonuna neden olabildiğinden kullanılmamalıdır.2,39

D- Penisilamin: Dolaşan immünkompleksleri azaltır. Kullanımı sınırlıdır.

Günde 3 mg/kg dozunda başlanıp, 10mg/kg/gün’e kadar çıkılır. Kemik iliği

depresyonu ve nefrotoksisite yapar.

Altın tuzları: RF(+) poliartiküler JRA hastalarında kullanılabilir. Yan etkileri

fazladır. Kaşıntı, alerjik döküntü, ağızda yara, ishal, proteinüri, eozinofiliye

neden olabilir.

Aşağıda en sık kullanılan ikinci basamak ilaçlar Tablo 3’de özetlenmiştir.

Tablo 3. İkinci basamak ilaçlar ve kullanım dozları Adı Dozu En üst doz Kullanım aralığı

Sulfosalazin 50 mg/kg/gün 2000 mg/gün 2-3 doz/gün

Metotreksat 10 mg/m2/hafta 30 mg/m2/hafta Haftada bir

Altın tuzları 0,75-1 mg/kg/hafta 50 mg/hafta Haftada bir

Hidroksiklorokin 5-7 mg/kg/gün 400 mg/gün 2 doz/gün

D-Penisilamin 10 mg/kg/gün 1000 mg/gün 2 doz/gün

19

2.1.9.3. Sitotoksik İlaçlar

Siklosporin A; 3mg/kg/gün dozunda kullanılabilir. Hem var olan kemik

hasarını azaltır hem de yeni hasar oluşumunu azaltır. Aktif sistemik hastalıkta

nadiren kullanılır.

Siklofosfomid; diğer ilaçlara yanıt alınamayan hastalara kullanılır. Yan

etkisi çok olduğundan nadiren kullanılır.

Klorambusil; uzun yıllar amiloidoz gelişen hastalarda kullanılmakla birlikte

yaşamı tehdit eden ciddi yan etkileri vardır.9-10

2.1.9.4. Glukokortikoidler

Kortikosteroidler, fosfolipaz A enzimini inhibe ederek membran

fosfolipidlerinden araşidonik asit oluşumunu engeller, böylece prostoglandin,

trombaksan ve prostosiklin oluşumunu önleyerek inflamasyonu baskılar. Araşidonik asit

metabolizması sırasında meydana gelen serbest oksijen radikallerinin oluşumunu da

engeller. Makrofaj farklılaşmasını ve fonksiyonunu antagonize eder. Mast hücre

degranulasyonu, fibroblast ve T hücre proliferasyonunu ve fonksiyonunu inhibe eder.

Vaskuler permeabiliteyi azaltır. Siklooksigenaz ve lipoksigenazı inhibe eder.

Antiinflamatuvar ve immünsupresif etkileri nedeniyle tedavide kullanılırlar. Oral

glukokortikoidler orta ve ağır hastalarda seçilen tedavinin etkisi başlayıncaya kadar

geçici olarak, hayatı tehdit eden sistemik bulguların varlığında ve kronik üveit

tedavisinde kullanılmaktadır.45 Poliartiküler ve oligoartiküler JRA’ da ağrılar ve sabah

sertliği için kısa süreli (6 aydan kısa) düşük dozda (0.25mg/kg/gün) kullanılabilir.47 En

fazla etki 2mg/kg/gün dozunda kullanıldığında olmaktadır ancak bu şekilde

kullanıldığında yan etkiler çok çabuk gelişmektedir. İlaç her 10 günde bir %10 olacak

şekilde 3 – 6 ay içinde azaltılıp kesilmelidir. Uzun süreli kullanıldığında iyatrojenik

cushing sendromu, büyümede gerilik, kırıklar, osteoporoz, katarakt ve enfeksiyonlara

eğilim gibi yan etkiler ortaya çıkabilir. Tek veya iki eklemin tutulduğu oligoartiküler

JRA’lı vakalara, eklem içi lokal depo steroidler (triamcinolon heksacetonid 20 – 40 mg)

uygulanabilir.48 Üveit tedavisinde de glukokortikoidler kullanılır. 30mg/kg (maksimum

500mg/doz 3- 5 gün) kullanılabilir.

20

2.1.9.5. Biyolojik Ajanlar

Metotreksata yanıt vermeyen özellikle erişkin romatoid artritli olgularda yeni

tedavi seçenekleri ortaya konulmaktadır. Bu konuda en çok dile getirilenler anti TNF-

alfa inhibitörü olan etanersept, infliksimab ve adalumimabtır. Bunların arasında JRA’lı

çocuklarda kontrollü çalışmalar yapılmış ve dolayısı ile kullanım onayı olan sadece

etanersepttir.9,44 Etanersept, insan rekombinant solubl TNFp75 reseptör ile IgG1 Fc

kısmının füzyon proteinidir. İnfliximab, TNF-alfa’ya karşı kimerik insan-fare

monoklonal antikoru, Adalimumab ise TNF’ye karşı oluşturulmuş insan monoklonal

antikorudur. Etanerseptin sistemik JRA’dan çok poliartiküler tipte etkili olduğu

gösterilmiştir. Tedavi dozu 0.4 mg/kg/haftada 2 doz olarak subkutan olarak uygulanır.

Haftalık tek doz 0.8 mg/kg/doz olarak kullanımı da önerilmektedir. İnfliximab’ın ise

kontrollü olmayan çalışmalarda hastalık aktivitesini baskıladığı bildirilmiştir. Önerilen

doz 3-5 mg/kg/infüzyon’dur. En önemli yan etkisi infeksiyon, özellikle tüberküloz

riskinin artmasıdır. Özellikle infliximab ile erişkin hastalarda tüberküloz gelişen olgular

yayınlanmış ve bu nedenle riskli hasta grubuna İsoniasid profilaksisi uygulanması

uygun görülmüştür. Anti IL–1 ve anti IL–6 reseptör monoklonal antikorları da yeni

önemli tedavi seçenekleri arasında sayılabilir.9,44

2.1.10. Fizik Tedavi

Fizik tedavi ve egzersiz eklem hareketlerinin ve kas gücünün korunması için

önemlidir. Çocuklar mümkün olduğunca aktif tutulmalıdır.

2.1.11. Cerrahi Tedavi

Nadiren cerrahi tedavi gerekir. Sinovektomi bazen yararlı olabilir. Ciddi eklem

deformiteleri olan hastada büyüme tamamlandıktan sonra total eklem replasmanı

yapılabilir.

21

2.1.12. Prognoz

JRA’da prognoz genellikle iyidir. Hastaların %60-80’ i erişkin yaşa ulaşır.44

Prognoz hastalığın tipine göre değişir. Oligoartritli hastaların %20’sinde ağır poliartrit

gelişir. Oligoartiküler JRA’da en önemli morbidite kronik iridosiklittir. Ağır sistemik

tip nadiren hayatı tehdit edicidir. Hastalık düzelmeler ve ataklar şeklinde seyreder. Bu

tekrarlamalarda hafif bir artrit ile hafif hareket bozukluğu veya ağır artritle kalıcı

deformiteler gelişebilir. Morbidite riski en fazla sistemik ve seropozitif poliartikuler

tiptedir. Erken dönemde, agresif tedavi başlanmalıdır. Oligoartikuler tipte artrit kontrol

altına alındığında, eklem deformitesi, iridosiklit gelişmemişse 20 yaşlarında genellikle

duraklar.

Erken dönemde enfeksiyon, geç dönemde amiloidoza bağlı renal yetersizlik en

önemli mortalite nedenlerindendir.44 Mortalite %1-4 arasındadır. Tüm JRA hastalarının

%75’inde kalıcı hasar gelişmez. Tedavilere bağlı yan etkiler görülebilir.

Hastalığın 5 – 7 yaşından önce başlaması, kız cinsiyet, aktif hastalığın 5 yıldan

uzun sürmesi, trombositoz, romatoid faktör pozitifliği, erken dönemde saptanmış

ilerleyici radyolojik değişiklikler, yüksek Ig seviyesi ve klinikle korelasyon

göstermeyen persiste eden akut faz reaktanlarının yüksekliği, prognozun kötü olacağını

gösteren işaretler olarak kabul edilmektedir.50

2.2. Nitrik Oksit

1979 yılında endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF) olarak isimlendirilen ve

vasküler düz kas hücrelerinde relaksasyon yaptığı gösterilen molekülün, 1987 yılında

yapılan çalışmalarda NO ile aynı madde olduğu anlaşılmıştır. Moleküler yapısının

küçük olması, lipofilik özellikte olması ve etkisinin kısa süreli olması nedeniyle NO

ideal bir intraselüler ve transselüler mesajcı molekül olduğu anlaşılmıştır.57

Nitrik Oksit, Nitrik Oksit Sentaz (NOS) enzimi aracılığıyla L-argininden

sentezlenmektedir. Biyokimyasal olaylar sonucu kalsiyum kanallarının açılarak,

kalsiyumun hücre içerisine girmesi sağlanmakta, kalsiyum kalmoduline, bu kompleks

de NOS’a bağlanarak enzimi aktive etmektedir. Kalsiyum-kalmodulin kompleksi,

NOS’ın yapısında bulunan flavoproteinlere Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat

22

(NADPH)’dan ve heme flavinlerden elektron transferini kolaylaştırmaktadır. Reaksiyon

sonrasında L-argininden NO ve citrulline sentezlenmekte olup, bu reaksiyonda oksijen

ve NADPH kosubstrat, tetrahidrobiopterin (BH4) ve flavin adenin dinükleotid (FAD)

ile flavin mononükleotid (FMN) ise koenzim olarak rol oynamaktadırlar.58,59 Oluşan

NO stabil olmayan bir moleküldür ve kısa sürede daha stabil ve inaktif yapıdaki nitrit ve

nitrata dönüşmektedir. Bunlar NO gibi gaz fazında olmayıp sıvı fazda olduğundan

biyolojik sıvılarda NO yapımının göstergesi olarak kullanılabilmektedirler. Ayrıca NO,

peroksinitrite (ONOO-) de dönüşmektedir ki, ONOO- doku harabiyetine yol açan

kuvvetli bir oksidandır.58,60

Nitrik Oksit Sentaz enziminin inhibisyonu ile NO sentezi engellenebilmektedir.Bu

enzimin hücrelerde yapısal olarak bazal düzeyde bulunan ‘constitutive NOS’ (CNOS)

ve biokimyasal uyarılardan sonra yapılıp aktivasyon kazanan ‘‘ inducible NOS ’’

(iNOS) olmak üzere 2 izotipi bulunmaktadır. cNOS’un ‘‘ endotelial NOS’’ (eNOS) ve

‘‘neuronal NOS’’ (nNOS) olmak üzere 2 izotipi bulunmaktadır. cNOS, vasküler endotel

tarafından -sürekli olarak- fizyolojik düzeyde salgılanmaktadır. cNOS’un kalsiyum ve

kalmoduline bağımlı olarak çalıştığı gösterilmiştir.61 ACH, BK, ADP gibi uyaranlar

Ca++ mobilizasyonuna sebep olmakta ve hücre membranına bağlı bulunan enzimi aktive

etmektedirler.58,61 Bu NOS aktivitesi pek çok dokuda; endotel, serebellum, makrofajlar,

nötrofiller, mast hücreleri, non adrenerjik ve nonkolinerjik inhibitör nöronlar,

fibroblastlar, düz kas hücreleri, endotel ve epitel hücreleri NO üretmekte ve özellikle

endotele bağımlı bir vasorelaksasyon ve bronkodilatasyona yol açmaktadır.

Akciğerlerde yer alan makrofajlar, nötrofiller, mast hücreleri, nonadrenerjik ve

nonkolinerjik inhibitör nöronlar, fibroblastlar, düz kas hücreleri, endotel hücreleri NO

üretmekte ve özellikle endotele bağımlı bir vasorelaksasyon ve bronkodilatasyona yol

açmaktadırlar.62-65 NO pulmoner vasküler direnci ve pulmoner arter basıncını ve

oksijenasyonu artırmaktadır.66-68

Nitrik Oksit’in inflamatuvar ve otoimmun hastalıklarda doku hasarına katildığına

dair pek çok delil vardır.69-72 NO lokal olarak sentezlenen süperoksit anyonlarıyla

reaksiyona girerek reaktif süperoksit anyonlarının oluşmasına yol açmakta, bu da doku

hasarına neden olmaktadır.61 iNOS inflame dokuda ekprese olmaktadır ve hastalık

aktivitesi ile iNOS ekspresyonu arasında korelasyon bulunmaktadır.73

23

Aktive makrofajlardan ve endotel hücrelerinden salınan NO’in hedef hürede

yaptığı hasar invitro olarak konfirme edilmiş, aynı zamanda NO’in yüksek dozları

tarafından hücre ölümünün nekrotik ve apoptoik yollarının tetiğinin çekildiği

gösterilmiştir.66,74 Ayrıca hayvan modellerinde inflamasyon iNOS inhibitörleri ile

suprese edilebilmektedir.59,75,76 Ancak NO’in rolünün bu kadar basit olmadığı,

inflamatuar ve otoimmün hastalıklarda Th1/Th2 dengesinde önemli regülatör görevlere

sahip olduğu düşünümektedir.74,77 Ayrıca, günümüzde selektif iNOS inhibitörlerinin

klinik kulanım için geliştirilmesine çalışılmaktadır.57,60 NO immun defansta potent

sitotoksik effektör bir molekül olarak davranmaktadır. Makrofajlar, tümör hüreleri ve

mikroorganizmalara karşı sitotoksik ve sitostatik etkilerini NO araciliğiyla

yapmaktadırlar.78,79 Ayrıca NO serbest oksijen radikallerinin indüklediği hasarıda

modüle etmektedir.75,79,80 Sentezlenen NO hedef hücreye diffüze olmakta,

burada‘‘mitokondriyal respiratory chain’’ enzimleri ve ‘‘nuclear DNA synthesis’’

enzimleri gibi, mitokondride fonksiyon gören ve hücre proliferasyonunda görev alan

pek çok enzimin yapısında bulunan metaler ile reaksiyona girerek fonksiyonlarını

inhibe etmekte böylece krebs siklusunu ve mitokondriyal fonksiyonları bozmaktadır.

Özetle; NO’in hücre nekrozu ve apoptozisi için hedefleri hücre nükleusu ve

mitokondriyal deoksi ribonükleik asittir.59,61,74,76

Nitrik Oksit akut ve kronik inflamasyonda önemli rol oynamaktadır.70 NOS

inhibitörleri ile tedavinin farelerde akut inflamasyonun şiddetini azalttığı

gösterilmiştir.81,82 Öte yandan L-arginin inflamasyonu artırmaktadır.68,74 Sepsiste çok

yüksek miktarda NO üretilmekte, bu nedenle septik olgularda plazma nitrat düzeyi

yükselmektedir.74,83 NO lökositlerin endotele adherensini artırmakta, makrofajların yanı

sıra lenfositerin ve polimorf nüveli lökositlerin tümünde NOS aktivitesi olduğundan

lökosit fonksiyonları için efektör ve regülatör rol oynamaktadır.84 NO’in IL-2 ve IFN-γ

gen ekspresyonunu suprese ettiği, IL-4 üretimini artırdığı bilinmektedir.84 Ayrıca NO,

Th1/Th2 dengesini Th2 yanıtını güçlendirerek modüle etmektedir.77 Lenfositlerde NO

aksiyonu için temel hedef IL-2 genidir ve NO’in Th1 hücrelerinde yaptığı supresif etki

eksojen IL-2 verilerek geri döndürülebilmektedir.85 Th2 hücre aktivasyonu ise artmış

IL-4 üretimi ile ilişkilidir.74 Ayrıca NO, Th1 hücrelerin inflamasyon alanına geçmek

için kullandığı E ve P selektinlerin, vasküler hücre adezyon molekülü 1 (VCAM-1) ve

interselüler adezyon molekülü 1 (ICAM-1) proteinlerinin ekspresyonunu azaltmakta, bu

24

da hücrelerin aktivitelerini olusuz yönde etkilemektedir.74,86 Benzer supresif etki CD8+

hücreler içinde geçerlidir.87 Bütün bunlar NO’in yalnızca bir efektör molekül

olmadığını, aynı zamanda biyolojik sıvılardaki diğer efektör moleküllerin

aktivitelerinide düzenleyen çok yönlü bir molekül olduğunuda göstermektedir.77

25

3. GEREÇ VE YÖNTEMLER

Çalışmamız Ekim 2006 – Ocak 2008 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp

Fakültesi Hastanesi Çocuk Allerji İmmünoloji Polikliniğinde yürütülmüştür. Çocuk

Allerji İmmünoloji Polikliniğinde izlenip, ILAR’a göre tanı almış JRA’lı hastalar

çalışmamızda değerlendirildi.

- Üç ay aralıklı düzenli takiplerine gelmeyenler,

- İmmun yetersizliği olanlar,

- Geçmişte kronik akciğer hastalığı ve son bir yılda geçirilmiş akciğer enfeksiyon

öyküsü olanlar,

- Beş yaşından küçük hastalar (yoğunlaştırılmış solunum havası toplama işlemi

için koopere olamadıklarından) çalışma kapsamından çıkarıldı.

Çalışmaya 35 hasta ve 18 kontrol alındı. JRA’lı olguların 19’u (%54) erkek ve

16’sı (%46) kızdı, yaşları 5 ile 20 yıl arasında değişmekte (ortalama 12,1±1,5 yıl) idi.

Kontrol grubu olarak enfeksiyonu ve sistemik bir hastalığı (örneğin malignensi, kronik

inflamatuar hastalık) olmayan ve herhangi bir ilaç almayan, ESH ve CRP düzeyi düşük

tamamen sağlıklı 8’i erkek, 10’u kız 18 çocuk alındı. Yaşları 7 ile 17 yıl arasında

değişmekte (ortalama 11,1±1,5 yıl) idi. Hasta ve kontrol grubu yaş ortalamaları arasında

fark yoktu.

Kan alınmadan önce tüm olguların bilgi-rıza formu dolduruldu (Ek 1).

Bütün JRA’lı olguların fizik incelemeleri yapılıp hastalık aktivite skoru, şiş eklem

sayısı, şişlik indeksi, ağrı indeksi, eklem indeksi, hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı ve

tutulan eklem sayısı tek bir doktor tarafından belirlendi (Ek 2).

a-) Aktivite skoru hastanın öyküsü, fizik inceleme bulgularındaki eklem şişliği,

lokal ısı artışı, kızarıklık, hareket kısıtlılığı, ağrı, sabah sertliği ve antiinflamatuvar ilaç

kullanımına göre belirlendi ve 0’dan 6’ya kadar aşağıdaki gibi skorlandı.114

0: Hastanın hiçbir yakınması yok, muayene bulgusu normal ve antiinflamatuvat

ilaç kullanımı yok

1: Yukarda bahsedilen özelliklerinden birisinin olması

2: Yukarda bahsedilen özelliklerinden ikisinin olması

3: Yukarda bahsedilen özelliklerinden üçünün olması

4: Yukarda bahsedilen özelliklerinden dördünün olması

26

5: Yukarda bahsedilen özelliklerinden beşinin olması

6: Hastalığın şiddeti çok fazla, aktif artrit bulguları ve antiinflamatuvar ilaç

kullanımı var şeklinde ifade edildi.

Hastalık aktivite skoru ≥2 ve klinik olarak aktif bulguları var, ESH 20 mm/saatten

ve CRP 8 mg/L’den yüksek ise aktif, aktivite skoru iki veya daha az, aktif artrit bulgusu

yok, ESH 20 mm/saatten ve CRP 8 mg/L’den düşük ise remisyonda kabul edildi.

b-) Şişlik indeksi aşağıdaki gibi belirlendi;115

0: Şişlik yok

1: Hafif şişlik var

2: Orta derecede şişlik var

c-) Ağrı indeksi aşağıdaki gibi belirlendi;115

0: Ağrı yok

1: Palpasyon ile ağrı

2: Orta derecede ağrı ve hareketle veya palpasyonla yüz ifadesi değişmesi

3: Şiddetli ağrı

d-) Eklem indeksi aşağıdaki gibi belirlendi;115

0: Eklemde hareket kısıtlılığı yok

1: %25 ve daha az hareket kısıtlılığı olması

2: %25-50 oranında hareket kısıtlılığı olması

3: %50-75 oranında hareket kısıtlılığı olması

4: %75-100 oranında hareket kısıtlılığı olması

Hastaların %37,1’i (n:13) MTX+NSAİ, %2,8’i (n:1) Sulfosalazin +NSAİ, %2,8’ i

(n:1) MTX+Sulfosalazin, %5,7’si (n:2) NSAİ+MTX+antiTNF, %17,1’i (n:6) NSAİ,

%2,8’i (n:1) NSAİ+MTX+Sulfosalazin, %2,8’i (n:1) NSAİ+MTX +Sulfosalazin,

%2,8’i (n:1) NSAİ+antiTNF, %2,8’i (n:1) antiTNF, %2,8’i (n:1) NSAİ+MTX+antiTNF,

%2,8’i (n:1) Klorambusil kullanmakta idi. %17,1’i (n:9) ise hiçbir tedavi almıyordu.

3.1. Solunum Havasının Yoğunlaştırılması

Yoğunlaştırılmış solunum havası Dohlman ve arkadaşlarının116 kullandığı metodun

modifikasyonu ile geliştirilen bir alet ile toplandı. Alet bir adet ağız parçacığı, tek yönlü

27

check-valve, tükrük toplama kabı, en içte iç çapı 1 cm ve 55 cm uzunluğunda PVC tüp,

en dışta ise bir ısı izolatöründen oluşmakta idi. İzolatör boru ile en içteki tüp arasına

kuru buz konularak ağız parçacığı yardımı ile ve normal nefes alıp vererek 10-15

dakikalık zamanda elde edilen 0,5-1 ml’lik kondanse hava sıvı olarak ayrı temiz tüpte

toplandı.

3.2. Yoğunlaştırılmış Solunum Havasında NO Düzeyi Ölçümü

Hasta sıvı toplama işlemini bitirdikten hemen sonra alınan örnekler 250 mikrolitre

kondensat, 250 mikrolitre Griess reagent (%0,1 naphthylethylenediamine-

dihydrochloride, %1 sulphanilamide, %3 H3PO4 olacak şekilde reaksiyona sokuldu.

Griess ölçüm yöntemi ile standart kurve hazırlandı ve 550 nm dalga boyunda ELİSA

aletinde okundu. (Medispec ESR 200 ELİSA PLATE READER)

3.3. Serum NO Düzeyi Ölçümü

NO düzeylerinin çalışılması için hasta ve kontrollerden alınan kan örneklerinin

serumları ayrılarak -800C’de saklandı. NO düzeyi ELİSA yöntemi ile ticari kit

(CalbiochemR Nitric Oxide Assay Kit, Colorimetric Lot No:D00029110) kullanılarak

firmanın önerileri doğrultusunda ikili olarak ölçüldü. Testin yapılışı kısaca aşağıdaki

gibiydi.

NO ölçümü için standart sulandırıcı tampon ile standartın seri dilüsyonları

yapılarak 8 standart tüp hazırlandı (Standart 0:0µmol, Standart 1:0,5µmol, Standart

2:1µmol, Standart 3:5mm, Standart 4:10µmol, Standart 5:25µmol, Standart 6:50µmol,

Standart 7:100µmol)

Standart, hasta ve kontrol serumlarından %20 oranında buffer ile dilüe edilmiş 85

µL örnekler ikili olarak plaklara yerleştirildi. Her bir kuyucuğa prosedüre uygun olarak

hazırlanan 50 µL color reagent, 10 µL Nitrat redüktaz daha sonra 10 µL 2µmol NADPH

ilave edildi. Hazırlanan karışım 20 dakika oda ısısında bekletildi. Bu karışımlar 550 nm

dalga boyunda ELİSA aletinde okundu (Medispec ESR 200 ELİSA PLATE READER).

Örneklerdeki nitrit konsantrasyonu standarda göre hesaplandı.

28

3.4. İstatistiksel Analiz

Değişkenlerden elde edilen veriler frekans ve yüzdeler, ortalama±SS(standart

sapma), ortanca (alt değer-üst değer) şeklinde özetlenmiştir. Bulgular bölümünde

verilen değerler, aksi belirtilmediği takdirde, ortalama±SS (standart sapma) (alt değer-

üst değer) olarak verilmiştir. Sonuçların istatistiksel değerlendirilmesi SPSS for

Windows Version 15.0 paket programı kullanılarak Student-t testi, Pearson korelasyon

testleri ile yapıldı. P değerinin 0.05 altında olması anlamlı olarak kabul edildi.

29

4. BULGULAR

Çalışmaya alınan JRA’lı 35 olgunun 19’u (%54) erkek ve 16’sı (%46) kızdı,

yaşları 5 ile 20 yıl arasında değişmekte (ortalama 12,1±1,5) idi. Kontrol grubunda (Grup

III) 8’i erkek (%44,4), 10’u kız (%55,6) 18 çocuk vardı. Yaşları 7 ile 17 yıl arasında

değişmekte (ortalama 11,2±1,5 yıl) idi. Hasta ve kontrol grubu yaş ortalamaları arasında

fark yoktu (p>0,05).

Otuzbeş JRA’lı olgunun 20’si (% 57) oligoartiküler, 15’i (% 43) poliartiküler tip

JRA olarak değerlendirildi. Olguların 13’ü (% 37,2) hastalık açısından aktivasyon

döneminde (Grup I), 22’si (% 62,8) remisyonda (Grup II) idi. Genel olarak JRA’lı

olguların ortalama aktivite skoru 2,9, şişlik indeksi 1,6, ağrı indeksi 1,7, eklem indeksi

2,1, tutulan eklem sayısı 4, şiş eklem sayısı 0,8, hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı 1,5

idi.

Aktivasyon döneminde olan (Grup I) olguların ortalama aktivite skoru 5,0, şişlik

indeksi 4,4, ağrı indeksi 3,7, eklem indeksi 2,6, şiş eklem sayısı 2,3, tutulan eklem

sayısı 4,3, hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı 2,3 idi. Remisyon döneminde olan

olguların (Grup II) ise ortalama aktivite skoru 1,7, şişlik indeksi 0, ağrı indeksi 0,5,

eklem indeksi 1,9, şiş eklem sayısı 0, tutulan eklem sayısı 3,7, hareket kısıtlılığı olan

eklem sayısı 1,0 idi.

Tüm JRA’lı olguların hastalık açısından sınıflandırılması, aktivasyon skoru,

indeksleri, tutulan eklem sayısı, şiş eklem sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı

Tablo 4’de, Grup I ve II’nin aktivite skoru, indeksleri, şiş eklem sayısı, tutulan eklem

sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı ise Tablo 5’de verilmiştir.

30

Tablo 4 . Tüm JRA’lı olguların hastalık açısından sınıflandırılması, aktivasyon skoru, indeksleri, tutulan eklem sayısı, şiş eklem sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı

Hastalık Hasta Tipi Hastalık

Aktivasyonu A.S. Ş.İ A.İ. E.İ. T.E.S. Ş.E.S. H.K.S.

1 oligoartiküler remisyon 2 0 1 1 2 0 1 2 poliartiküler remisyon 2 0 1 3 6 0 3 3 poliartiküler remisyon 1 0 0 0 6 0 0 4 poliartiküler remisyon 3 0 1 18 6 0 6 5 oligoartiküler remisyon 0 0 0 0 3 0 0 6 oligoartiküler remisyon 2 0 1 0 2 0 0 7 oligoartiküler remisyon 1 0 0 0 4 0 0 8 poliartiküler remisyon 2 0 0 4 6 0 2 9 oligoartiküler remisyon 1 0 0 0 3 0 0

10 oligoartiküler remisyon 3 0 1 1 1 0 1 11 poliartiküler remisyon 3 0 2 2 7 0 2 12 oligoartiküler remisyon 1 0 0 0 2 0 0 13 oligoartiküler remisyon 1 0 0 0 3 0 0 14 oligoartiküler remisyon 0 0 0 0 5 0 0 15 oligoartiküler remisyon 1 0 0 0 1 0 0 16 oligoartiküler remisyon 2 0 0 2 1 0 1 17 oligoartiküler remisyon 2 0 1 0 1 0 0 18 poliartiküler remisyon 3 0 1 8 6 0 4 19 oligoartiküler remisyon 2 0 0 1 2 0 1 20 oligoartiküler remisyon 1 0 0 0 6 0 0 21 oligoartiküler remisyon 2 0 1 0 4 0 0 22 poliartiküler remisyon 3 0 2 2 6 0 2 23 poliartiküler aktif 3 1 1 4 8 1 4 24 poliartiküler aktif 6 3 3 4 5 3 2 25 poliartiküler aktif 6 8 4 2 5 4 2 26 poliartiküler aktif 6 9 6 4 5 3 2 27 oligoartiküler aktif 3 0 1 1 3 0 1 28 poliartiküler aktif 5 6 3 3 5 3 3 29 poliartiküler aktif 6 2 2 3 6 1 3 30 oligoartiküler aktif 5 1 1 1 2 1 1 31 oligoartiküler aktif 6 2 3 2 2 1 2 32 oligoartiküler aktif 5 4 4 2 4 2 1 33 poliartiküler aktif 5 10 10 5 5 5 5 34 poliartiküler aktif 5 10 10 3 6 5 3 35 oligoartiküler aktif 4 2 1 0 1 1 1

A.S= Aktivite skoru, Ş.İ= Şişlik indeksi, A.İ= Ağrı indeksi, E.İ= Eklem indeksi, T.E.S=Tutulan eklem sayısı, Ş.E.S= Şiş eklem sayısı, H.K.S= Hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı

31

Tablo 5. Grup I ve II’nin aktivite skoru, indeksleri, şiş eklem sayısı, tutulan eklem sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı

Grup I

Ortalama±SD Ortanca;ÇAF

Grup II

Ortalama±SD Ortanca;ÇAF P

Aktivite skoru 5,0±1,08 5,0;1,5

(3,0-6,0)

1,7±0,9 2,0;1,2

(0,0-3,0)

0,001

Şişlik indeksi 4,4±3,6 3,0;7,0

(0,0-10,0)

0,0±0,0 0,0;0,0

(0,0-0,0)

0,001

Ağrı indeksi 3,7±3,1 3,0;4,0

(1,0-10,0)

0,5±0,6 0,0;1,0

(0,0-2,0)

0,001

Eklem indeksi 2,6±1,4 3,0;2,5

(0,0-5,0)

1,9±4,0 0,0;2,0

(0,0-18)

0,552

Şiş eklem sayısı 2,3±1,6 2,0;2,5

(0,0-5,0)

0,0±0,0 0,0;0,0

(0,0-0,0)

0,001

Tutulan eklem

sayısı

4,3±1,9 5,0;3,0

(1,0-8,0)

3,7±2,0 3,5;4,0

(1,0-7,0)

0,397

Hareket kısıtlılığı

olan eklem sayısı

2,3±1,2 2,0;2,0

(1,0-5,0)

1,0±1,5 0,0;2,0

(0,0-6,0)

0,020

ÇAF= Çeyrekler arası fark *En düşük ve en yüksek değerler parantez içinde verilmiştir.

Grup I’in aktivite skoru (p=0,001), şişlik indeksi (p=0,001), ağrı indeksi

(p=0,001), şiş eklem sayısı (p=0,001) ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı (p=0,020)

Grup II’ye göre istatistiksel olarak anlamlı yüksekti.

Tüm JRA’lı olguların (Grup I+II) beyazküre, CRP, ESH, trombosit,

yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyleri Tablo 6’da, kontrol grubunun

(Grup III) beyazküre, CRP, ESH, trombosit, yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum

NO düzeyleri Tablo 7’de verilmiştir.

32

Tablo 6. Tüm JRA’lı olguların beyazküre, CRP, ESH, trombosit, yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyleri Beyazküre Hasta /mm3

CRP mg/L

ESH mm/saat

Trombosit /mm3

YSH NO µmol/L

Serum NO µmol/L

1 4870 3,02 40 256000 0,195 40 2 7450 3,02 20 267000 3,57 25 3 10100 3,02 42 364000 0,00 19 4 5400 3,16 10 312000 0,00 31 5 6150 3,02 5 267000 0,00 16 6 9300 6,20 62 459000 0,00 46 7 4300 3,17 67 439000 0,36 10 8 11400 3,13 12 443000 0,73 19 9 5880 3,02 10 328000 1,44 16

10 5100 3,13 2 247000 0,41 10 11 7260 3,02 11 354000 0,19 16 12 8900 3,13 13 421000 0,00 10 13 6450 3,02 17 342000 0,00 10 14 4850 3,02 10 301000 0,00 10 15 5580 3,02 20 358000 0,00 23 16 7000 3,13 5 345000 0,00 31 17 9700 3,13 20 415000 0,00 25 18 7700 8,10 15 322000 0,00 18 19 9000 3,20 8 345000 0,00 26 20 6480 3,02 10 215000 0,00 18 21 6140 3,02 20 222000 0,00 14 22 6200 3,13 18 386000 0,21 46 23 6290 3,02 8 196000 5,75 25 24 17500 5,6 24 433000 0,36 22 25 6730 13,5 23 315000 0,00 46 26 20200 135 65 757000 0,00 52 27 5600 26 20 508000 0,39 3 28 11000 142 120 871000 0,21 14 29 22300 43,4 65 508000 1,78 16 30 13900 43,9 45 735000 0,19 16 31 16200 188 125 580000 0,00 16 32 7100 46 35 339000 0,00 40 33 13400 31,7 38 462000 0,00 19 34 4900 3,13 27 256000 0,76 19 35 7890 36,4 50 369000 0,38 11

YSH=Yoğunlaştırılmış solunum havası

33

Tablo 7. Sağlam çocuk populasyonunun beyazküre, CRP, ESH, trombosit, yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyleri Beyazküre

Hasta /mm3

CRP

mg/L

ESH

/saat

Trombosit

/mm3

YSH NO

µmol/L

Serum NO

µmol/L

1 7800 3,02 10 215000 0,19 30

2 10100 6,2 17 369000 0,00 30

3 7890 3,02 5 326000 0,38 18

4 5700 3,02 6 252000 0,00 10

5 6160 3,02 20 316000 0,00 14

6 9330 3,02 5 226000 0,19 30

7 10400 3,02 10 362000 0,00 18

8 9580 3,02 5 413000 0,00 16

9 5450 3,02 12 670000 0,00 1

10 3400 3,02 6 223000 0,00 10

11 5600 3,02 2 282000 0,67 10

12 6700 3,02 5 317000 0,00 16

13 7210 3,02 10 235000 0,00 16

14 6280 3,02 10 248000 0,00 102

15 7390 3,8 10 215000 0,00 54

16 11600 3,02 5 354000 0,00 22

17 7200 3,02 5 273000 0,19 41

18 11600 3,02 5 469000 0,00 22

YSH=Yoğunlaştırılmış solunum havası

JRA’lı olguların (Grup I+II) ortalama beyazküre sayısı 8806,2±1510/mm3,

ortalama CRP düzeyi 22,6±14,8 mg/L, ortalama ESH 30,9±9,8/saat, ortalama trombosit

sayısı 392742,7±152453/mm3, ortalama yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi

0,48±0,38 µmol/L, ortalama serum NO düzeyi ise 22,2±4 µmol/L idi.

Kontrol grubunun (Grup III) ortalama beyazküre düzeyi 7615±988/mm3, ortalama

CRP düzeyi 3,2±0,32 mg/L, ortalama ESH 8,7±2,2/saat, ortalama trombosit sayısı

325833±112589/mm3, ortalama yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ortalama

0,17±0,17 µmol/L, ortalama serum NO düzeyi 25,2±10,6µmol/L idi.

Tüm JRA’lı olguların ve kontrol grubunun ortalama beyazküre, trombosit sayısı,

CRP, ESH, yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyleri Tablo 8’de

verilmiştir.

34

Tablo 8. Tüm JRA’lı olguların ve kontrol grubunun ortalama beyazküre, trombosit, CRP, ESH, yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyleri

JRA’lı Grup Kontrol Grubu p

Beyazküre (/mm3) 8806,2±1510

(4300-22300)

7615±988

(3400-11600) 0,193

Trombosit (/mm3) 392742,7±152453 325833±112589

(215000-670000) 0,107

0

5

10

15

20

25

30

35

JRA KONTROL

ESH

(196000-871000)

CRP (mg/L) 22,6±14,8

(3,02-188)

3,2±0,32

(3,02-6,2) 0,013

ESH (saat) 30,9±9,8

(2-125)

8,7±2,2

(2-20) 0,001

YSH NO (µmol/L) 0,48±0,38

(0,00-5,75)

0,17±0,17

(0,00-1,51) 0,154

Serum NO (µmol/L) 22,2±4

(3-52)

25,2±10,6

(1-102) 0,536

YSH= Yoğunlaştırılmış solunum havası *Parantez içindekiler en küçük ve en büyük değerlerdir

Tüm JRA’lı olguların ESH (p=0,001) ve CRP (p=0,013) düzeyleri kontrol

grubundan istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (Şekil 1, 2). Yoğunlaştırılmış

solunum havası ve serum NO düzeyi açısından ise gruplar arasında istatistiksel olarak

anlamlı fark yoktu (p>0,05).

P=0,001

Şekil 1. JRA ve kontrol grubu ortalama ESH değerleri

35

0

5

10

15

20

25

JRA KONTROL

CRP

P=0,013

Şekil 2. JRA ve kontrol grubu ortalama CRP düzeyleri

Aktivasyonda olan grubun (Grup I) ortalama beyazküre sayısı 11770±3573/mm3,

ortalama CRP düzeyi 55,2±36,2 mg/L, ortalama ESH 49,6±22/saat, ortalama trombosit

sayısı 486848±113044/mm3, ortalama yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi

0,75±0,95 µmol/L, ortalama serum NO düzeyi 23±7,8 µmol/L idi.

Remisyonda olan grubun (Grup II) ortalama beyazküre sayısı 7055±856/mm3,

ortalama CRP düzeyi 3,4±0,5 mg/L, ortalama ESH 19,8±7,8/saat, ortalama trombosit

sayısı 336727±71870/mm3, ortalama yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi

0,32±0,35 µmol/L, ortalama serum NO düzeyi 21,7±4,6 µmol/L idi. Grup I ve II’nin

ortalama beyazküre, trombosit sayısı, CRP, ESH, yoğunlaştırılmış solunum havası ve

serum NO düzeyleri Tablo 9’da verilmiştir.

36

Tablo 9. Grup I ve II’nin ortalama beyazküre, trombosit, CRP, ESH, yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO değerleri

Grup I Grup II p

Beyazküre (mm3) 11770±3573

(4900-22300)

7055±856

(4300-11400)

0,044

Trombosit (mm3) 486848±113044

(196000-871000)

336727±71870

(215000-459000) 0,003

CRP (mg/L) 55,2±36,2

(3,02-188)

3,4±0,5

(3,02-8,10) 0,027

ESH (saat) 49,6±22

(8-125)

19,8±7,8

(2-67) 0,043

YSH NO (µmol/L) 0,75±0,95

(0,00-5,75)

0,32±0,35

(0,00-3,57) 0,243

Serum NO (µmol/L) 23±7,8

(3-52)

21,7±4,6

(10-46) 0,779

YSH= Yoğunlaştırılmış solunum havası *Parantez içindekiler en küçük ve en büyük değerlerdir

Eritrosit sedimentasyon hızı açısından Grup I ile II (p=0,043), Grup I ile III

(p=0,005) ve Grup II ile III (p=0,026) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı

(Şekil 3). Ayrıca Grup I ve II arasında beyazküre sayısı (p=0,044), CRP düzeyi

(p=0,027) ve trombosit sayısı (p=0,003) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark

bulundu (Şekil 4, 5, 6). Yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyi açısından

ise Grup I ve II arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0,05).

37

0

10

20

30

40

50

60

GRUP I GRUP II GRUP III

ESH

P=0,043 P=0,005

Şekil 3. Grup I, II, III ortalama ESH değerleri

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

GRUP I GRUP II

BEYA

ZKÜ

RE

Şekil 4. Grup I, II ortalama beyazküre sayıları

P=0,044

P=0,026

38

0

10

20

30

40

50

60

GRUP I GRUP II

CRP

P=0,027

Şekil 5. Grup I, II ortalama CRP değerleri

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

GRUP I GRUP II

TRO

MBO

SİT

P=0,003

Şekil 6. Grup I, II ortalama trombosit sayıları

Tüm JRA grubunda yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile tutulan eklem

sayısı (p=0,012, r=0,420) ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı (p=0,047, r=0,338)

arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (Şekil 7, 8). Serum NO düzeyi ile

39

aktivite skoru, indeksler, şiş eklem sayısı, tutulan eklem sayısı ve hareket kısıtlılığı olan

eklem sayısı arasında ise istatistiksel anlamlı ilişki yoktu (p>0,05).

0

1

2

3

4

5

6

7

0 2 4 6 8

Tutulan Eklem Sayısı

YSH

NO

10

Şekil 7. Tüm JRA grubunda yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile tutulan eklem sayısı

arasındaki ilişki (p=0,012 r=0,420).

0

1

2

3

4

5

6

7

0 1 2 3 4 5 6 7

Hareket Kısıtlılığı Olan Eklem Sayısı

YSH

NO

Şekil 8. JRA grubunda yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile hareket kısıtlılığı olan eklem

sayısı arasındaki ilişki (p=0,047 r=0,338).

JRA’lı grubun tamamında aktivite skoru ile beyazküre (p=0,001 r=0,636),

trombosit sayısı (p=0,002 r=0,499), ESH (p=0,002 r=0,508) ve CRP düzeyi (p=0,001

40

r=0,524) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki vardı. Ayrıca şişlik indeksi ile

beyazküre (p=0,035 r=0,357), trombosit sayısı (p=0,045 r=0,341) ve ESH düzeyi

(p=0,038 r=0,352) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu.

Tüm JRA’lı grubun ESH ile CRP düzeyi (p=0,001 r=0,833), beyazküre (p=0,001

r=0,519) ve trombosit sayısı (p=0,001 r=0,721) arasında da istatistiksel olarak anlamlı

ilişki bulundu (Şekil 9, 10, 11).

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 50 100 150 200

CRP

ESH

Şekil 9. Tüm JRA grubunda ESH ile CRP arasındaki ilişki ( p=0,001 r=0,833).

0

5000

10000

15000

20000

25000

0 20 40 60 80 100 120 140

ESH

Bey

azkü

re

Şekil 10. Tüm JRA grubunda ESH ve beyazküre sayısı arasındaki ilişki (p=0,001 r=0,519).

41

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

0 20 40 60 80 100 120 140

ESH

Trom

bosi

t

Şekil 11. Tüm JRA grubunda ESH ve trombosit sayısı arasındaki ilişki (p=0,001 r=0,721).

Tüm JRA grubunda beyazküre sayısı ile CRP düzeyi (p=0,012 r=0,418) ve

trombosit sayısı (p=0,001 r=0,654) arasında anlamlı ilişki bulundu (Şekil 12, 13).

020406080

100120140160180200

0 5000 10000 15000 20000 25000

Beyazküre

CRP

Şekil 12. Tüm JRA grubunda beyazküre sayısı ile CRP düzeyi arasındaki ilişki (p=0,012 r=0,418)

42

0100000200000300000400000500000600000700000800000900000

1000000

0 5000 10000 15000 20000 25000

Beyazküre

Trom

bosi

t

Şekil 13. Tüm JRA grubunda beyazküre ve trombosit sayısı arasındaki ilişki (p=0,001 r=0,654)

Tüm JRA grubunda CRP düzeyi ile trombosit sayısı arasında da istatistiksel olarak

anlamlı ilişki (p=0,001 r=0,611) saptandı (Şekil 14).

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

0 50 100 150 200

CRP

Trom

bosi

t

Şekil 14. Tüm JRA grubunda CRP düzeyi ile trombosit sayısı arasındaki ilişki (p=0,001 r=0,611)

JRA grubunun tamamında yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyi

ile CRP, ESH, beyazküre ve trombosit sayısı arasında ise istatistiksel olarak anlamlı bir

ilişki saptanmadı (p>0,05).

43

Grup I’de yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile tutulan eklem sayısı

arasında (p=0,022 r=0,626) istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu (Şekil 15). Serum

NO düzeyi ile aktivite skoru, indeksler, şiş eklem sayısı, tutulan eklem sayısı ve hareket

kısıtlılığı olan eklem sayısı arasında ise istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktu (p>0,05).

0

1

2

3

4

5

6

7

0 2 4 6 8

Tutulan Eklem Sayısı

YSH

NO

10

Şekil 15. Grup I’de yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile tutulan eklem sayısı arasındaki

ilişki (p=0,022 r=0,626)

Aynı zamanda Grup I olgularında aktivite skoru ile beyazküre sayısı arasındaki

ilişkinin de istatistiksel olarak anlamlı olduğu bulundu (p=0,012 r=0,669).

Grup I’ de trombosit sayısı ile ESH (p=0,008 r=0,700) arasında istatistiksel olarak

anlamlı ilişki saptandı (Şekil 16).

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

0 20 40 60 80 100 120 140

ESH

Trom

bosi

t

Şekil 16. Grup I’de trombosit sayısı ile ESH arasındaki ilişki (p=0,008 r=0,700)

44

Grup I’de ESH ve CRP arasında (p=0,001 r=0,913) da istatistiksel olarak

oldukça anlamlı ilişki vardı (Şekil 17). Grup I’ de serum ve yoğunlaştırılmış solunum

havası NO düzeyi ile CRP, ESH, beyazküre ve trombosit sayısı arasında ise istatistiksel

olarak anlamlı ilişki bulunamadı (p>0,05).

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 50 100 150 200

CRP

ESH

Şekil 17. Grup I’de CRP ve ESH arasındaki ilişki (p=0,001 r=0,913)

Grup II’ de trombosit sayısı ile beyazküre (p=0,013 r=0,523) ve ESH (p=0,043

r=0,441) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. Grup II’ de serum ve

yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile CRP, ESH, beyazküre ve trombosit

sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktu (p>0,05). Yoğunlaştırılmış

solunum havası NO düzeyi ile aktivite skoru, indeksler, şiş eklem sayısı, tutulan eklem

sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı arasında ise istatistiksel anlamlı ilişki

bulunmadı (p>0,05). Fakat serum NO düzeyi ile aktivite skoru (p=0,047 r=0,427)

arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu (Şekil 18).

45

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

0 10 20 30 40

Serum NO

Akt

ivite

Sko

ru

50

Şekil 18. Grup II’de serum NO ve aktivite skoru arasındaki ilişki (p=0,047 r=0,427)

Grup III içinde hiçbir veri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktu

(p>0,05).

46

5. TARTIŞMA

Bu çalışmada, JRA’lı hastalarda serum ve yoğunlaştırılmış solunum havasındaki

NO düzeylerinin ölçülmesi, NO düzeyleri ile inflamasyon parametreleri ve hastalığın

aktivasyon derecesi arasındaki ilişkinin gösterilmesi ve böylece NO’nun JRA’lı

hastaların takibi sırasında pratik ve invaziv olmayan bir inflamasyon göstergesi olarak

kullanılıp kullanılamayacağının araştırılması amaçlanmıştır.

Juvenil Romatoid Artrit, çocukluk çağında sık görülen idiopatik, kronik sinovyal

inflamasyon ile karakterize bir hastalıktır. ILAR tanı kriterlerine göre 8 alt tipe

ayrılmıştır. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen JRA alt grubu oligoartiküler tip iken

gelişmekte olan ülkelerde bu alt gruba daha az sıklıkta rastlanmaktadır. Gelişmiş

ülkelerde JRA’nın özellikle kızlarda daha sık görülmesine karşın gelişmekte olan

ülkelerde erkeklerde daha sık görülmektedir.10 Bizim hasta grubunda ise oligoartiküler

tip olguların %57’sini, poliartiküler tip ise %43’ünü oluşturmakta idi.

Juvenil Romatoid Artrit’in nedeni tam olarak bilinmemektedir. Genetik yatkınlığı

olan kişilerde immün regülasyonun bozulması sonucu meydana geldiği genel olarak

kabul edilen bir görüştür. Artiküler, periartiküler ve ekstraartiküler lezyonların

oluşumunda inflamasyonun rolü belirgindir. Ancak inflamasyonu başlatan ve sürdüren

faktör veya faktörlerin bilinmemesine karşın anormal hücresel ve humoral cevap ile

beraber mononükleer hücrelerden salınan birtakım maddelerin hastalığa yol açan

olaylardan sorumlu olabileceği bildirilmektedir.1 Çeşitli nedenler ile uyarılmış T

lenfositlerin alt grubu olan Th2 hücreleri JRA’da baskın olan hücrelerdir. Bu

hücrelerden salınan medyatörler makrofajları uyararak yangısal sitokinlerin (özellikle

IL-1, IL-6, TNF 6) ve öncülerinin salınmasına yol açmaktadır. Bu salınım sonucu ise

hedef eklem üzerinde çeşitli yangısal olaylar başlamaktadır.10

Son çalışmalar NO’nun inflamatuvar eklem hastalıklarında önemli bir medyatör

olduğunu ve iNOS aktivasyonunun inflamatuvar artritlerin patogenezinde büyük önem

taşıdığını göstermiştir.88 İnflamatuvar hastalıklarda yapılan çalışmalarda sinovyal

sıvıdaki nitrit düzeyinin serumdakinden daha yüksek olması NO üretiminin inflame

eklemde olduğunu gösterir.89 İn vitro olarak sitokinlerin uyarısıyla kondrositler,

sinovyal fibroblastlar ve osteoblastların proinflamatuar büyük miktarda NO ürettiği

gösterilmiştir.90

47

Nitrik Oksit eklemde kondrositlerin matriks üretimini inhibe eder,91

metalloproteinaz aktivasyonu yapar,92 immün cevabı modüle eder,93 sitokin kaynaklı

osteoklastik kemik rezorbsiyonunu arttırır ve osteoblast proliferasyonunu inhibe eder.95

Deneysel bir çalışmada sistemik inflamatuvar eklem hastalığı modeli olarak

ratlarda kollajenle oluşturulan artritte, NO üretimi ve eklemlerdeki iNOS ekspresyonu

artrit gelişimiyle paralellik göstermektedir.96 Adjuvan artritli ratlarda idrarda nitrat

atılımının sağlıklı kontrollere göre 3 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir.97

Nitrik Oksit üretimi iNOS inhibitörleriyle ve deksametazonla inhibe edilmektedir.

NOS inhibitörleri sinovyal doku tarafından üretilen NO’yu, sinovyal inflamasyonu ve

doku hasarını azaltmaktadır.89

Solunum yollarında NO üretimi de solunum yollarına ait inflamasyonların

muhtemel bir belirleyicisi olarak karşımıza çıkmaktadır. Son yılarda solunum

havasındaki NO’nun bir solunum fonksiyon testi olarak kullanılıp kullanılamayacağına

dair çalışmalar giderek yoğunluk kazanmıştır.99 Fakat, henüz NO’nun solunum

fizyolojisindeki rolleri tam olarak bilinmemektedir. Örneğin, solunum havasındaki

NO’nun temel kaynağının enflame epitel hücreleri mi, yoksa enflamatuar hücreler mi

olduğu henüz tam olarak netlik kazanmamıştır. Ayrıca solunum havasındaki NO’nun ne

kadarı üst solunum yollarından ve ne kadarı da alt solunum yollarından

kaynaklanmaktadır bilinmemektedir. NO üretimine merkezi solunum yolları mı , yoksa

periferal solunum yolları mı daha fazla katılmaktadır ve solunum havasındaki NO

solunum yollarında üretilen NO’nun ne kadarını yansıtmaktadır gibi sorular yanıt

beklemektedir.69,100-105

İlk kez Gustafsson ve ark., insanlarda ve hayvanlarda ekspire edilen havada

NO’nun ölçülebileceğini göstermişlerdir.106 Yapılan çalışmalarda ekspire edilen havada

NO’nun astım,7,8 bronşektazi107 ve solunum yolları enfeksiyonları108 gibi durumlarda

arttığı tespit edilmiştir. Bunun üzerine noninvaziv bir test olarak ekspire edilen havada

NO ölçümünün solunum yollarının inflamatuvar hastalıklarının teşhisi ve tedavinin

takibinde kullanılabileceği görülmüştür.

Solunum havasında inflamatuvar belirleyicilerin ölçümü ile ilgili çalışmalar artan

bir ilgi ile devam etmektedir. NO ölçümü bu belirteçler içinde en geniş olarak

çalışılanlardan birisidir. Yoğunlaştırılmış solunum havasından elde edilen NO’nun ilk

olarak astım hastalarında akut alevlenme dönemlerinde artmış olarak bulunduğunun

48

gösterilmesi ile alt solunum yollarına ait inflamasyonlarının bir belirleyicisi olarak

NO’nun kullanılabileceğine dair beklentiler artmış olsa da henüz bu amaçla

kullanılabilecek standart bir yöntem işlev kazanamamıştır. Bugüne kadar yapılan

ölçümlerde farklı yöntemlerle çok farklı değerler elde edilmiş, bu da solunum havasında

NO düzeyi ölçümünün güvenilir bir belirleyici olarak kullanımını sınırlandırmıştır.

Ortam havasındaki NO düzeyi, nazal hava ile kontaminasyon, ekshalasyon havası akım

hızı, ekspirasyonun hangi safhasında ölçüm yapıldığı, ölçüm tekniği gibi pek çok faktör

tarafından etkilendiği bilinmektedir.

Yapılan çalışmalarda7,8 glukokortikoidlerin solunum havasındaki NO düzeyini de

azalttığı görülmüştür. Glukokortikoidlerin bu etkilerini direkt olarak transkripsiyon

faktörü olan nükleer faktör kappa B blokajı yoluyla iNOS’un inhibe edilmesine ve

indirekt olarak da hava yollarındaki epitelyal hücrelerde iNOS salınımına yol açan

inflamatuvar sitokinlerin sentezinde azalmaya neden olarak gerçekleştirdikleri

gösterilmiştir.109

Linnane ve ark.105 ile Ho ve ark.99 yaptıkları çalışmalarda akut alevlenme

gösteren Kistik Fibrosis (KF)’li hastalar ile yapılan çalışmalarda, bu hastalara ait

balgam, yoğunlaştırılmış solunum havası ve bronkoalveolar lavaj sıvısı (BALS)

örneklerinde NO’nun biyolojik sıvılardaki stabil ürünleri olan nitrit ve nitrat

düzeylerinin artmış olarak bulunduğunu belirtmişlerdir. Bununla birlikte bugüne dek

JRA’lı hastaların solunum havasında ölçülen NO düzeyi ile ilgili çalışma

bulunmamaktadır.

Çalışmamızda genel olarak JRA’lı hastaların yoğunlaştırılmış solunum havası

NO düzeyi ile sağlıklı çocukların NO düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı

farklılık saptanmadığı gibi (p>0,05), JRA’lı aktivasyon ve remisyonda olan grubun

yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyleri arasında da istatistiksel olarak anlamlı

fark bulunmadı (p>0,05). Tüm JRA’lı hastaların yoğunlaştırılmış solunum havası NO

düzeyleri ile inflamasyon parametreleri arasında da anlamlı ilişki saptanmadı (p>0,05).

Buna karşılık JRA’lı hastalar genel olarak değerlendirildiğinde yoğunlaştırılmış

solunum havası NO düzeyi ile tutulan eklem sayısı (p=0,012) ve hareket kısıtlılığı olan

eklem sayısı (p=0,047) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu.

Kondensat esas olarak su buharından oluşmasına rağmen sitokinler, lipidler,

sürfaktan, iyonlar, oksidasyon ürünleri, adenozin, histamin, asetilkolin ve serotonini de

49

içeren uçucu olmayan bileşikler içinde çözülmüştür. Ek olarak kondensat amonyak,

hidrojen peroksit, etanol gibi uçucu suda erimiş bileşikleri ve uçucu organik bileşikleri

de içermektedir. Sağlıklı insanlardaki havayolu sıvısının iyonik kompozisyonunu

bilemediğimizden dolayı hastalığın olmadığını söyleyebilmek için karşılaştırma

yapılabilecek altın bir standardı yoktur. Havayolu sıvısının sağlıklı ve hasta bireylerdeki

gerçek konsantrasyonlarını öğrendiğimizde altın bir standarda sahip olacağız.94

Serum nitrit ve nitrat düzeylerinin sistemik inflamasyonun bir göstergesi olarak

kullanılabileceklerine dair çalışmalar da mevcuttur.111 Akciğer dışı nitrit ve nitrat

üretiminin sistemik inflamatuvar hastalıklarda balgam nitrit ve nitrat düzeylerini

arttırdığı, ayrıca bu hastalarda solunum havası NO düzeylerinin de yüksek olarak

ölçüldüğü belirtilmiştir.105

Forrel ve ark. Romatoid Artrit ve osteoartritli hastaların serum ve sinovial sıvısında

NO düzeyinin yüksek olduğunu bildirmiştir.5 Sinovial sıvıdaki NO düzeyinin, serum

düzeyinden daha yüksek olması da NO üretiminin olasılıkla eklemlerde olduğu

hipotezini ortaya koymuştur. Sonraki çalışmalarda Ueki ve ark. ,113 aktif romatoid

artritli olgularda NO ve diğer inflamatuar sitokin düzeylerinin daha az inflamasyon

olanlara göre yüksek seviyede olduğunu göstermiştir.

Ülkemizde Şentürk ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada hastalık açısından aktif

dönemde olan romatoid artritli hasta grubu ile sağlıklı grup karşılaştırıldığında serum

nitrik oksit seviyesi arasında anlamlı farklılık saptanmış. Ayrıca bu hastalarda serum

sedimentasyon ve CRP düzeyleri arasında anlamlı korelasyon saptanırken, serum NO

düzeyi ile sedimentasyon, CRP veya RF arasında anlamlı bir korelasyon

saptanmamıştır. Her ne kadar JRA, romatoid artritden yaş grubu bakımından faklılık

gösterse de eklem tutulumu ve immünolojik marker varlığı ile benzerlik gösterir.56

Blanca ve arkadaşlarının JRA’lı hastalarda yaptığı bir çalışmada serum NO

düzeyi, aktivasyonda olan hastalarda remisyonda olanlara göre yüksek saptanmış olup

ancak bu yükseklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.95 Bu çalışmada hastalar,

hastalık tiplerine göre gruplandırıldığında ise yalnızca oligoartiküler tip tutulumu olan

hasta grubunda serum NO düzeyi, aktivasyonda olan hastalarda remiyonda olan gruba

göre anlamlı derecede yüksek saptanmış. Yine aynı çalışmada sistemik, poliartiküler ve

oligoartiküler olarak sınıflandırılan 3 grupda eklem erozyonu saptanan hastaların serum

NO düzeyi erozyon olmayanlara göre istatistiksel anlamlı yüksek bulunmuş.

50

Alpana ve ark.112’nın JRA’lı hastalarda yaptığı bir çalışmada ise aktif eklem

tutulumu olan hastaların serum nitrit ve nitrat seviyesi parsiyel ve tam remisyonda olan

hastalara göre anlamlı derecede yüksek saptanmış olup ayrıca parsiyel ve tam

remisyonda olan grup arasında da önemli farklılık bulunmuş. Serum nitrit ve nitrat

seviyesi ile en iyi korelasyon hastalık aktivasyon skoru ile iken takiben inflamasyonlu

eklem sayısı arasında bulunmuş.

Çalışmamızda JRA’lı olguların serum NO seviyesi ile kontrol grubu arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadığı gibi aktivasyon ve remisyon

döneminde olan JRA’lı olgular karşılaştırıldığında da istatistiksel olarak anlamlı

farklılık olmadığı bulundu. Çalışmaya alınan hasta sayısının yeterli olmaması nedeniyle

de hastalık tiplerine göre bu faklılığın değerlendirmeye alınmasını kısıtlamıştır. Buna

karşılık remisyonda olan JRA’lı hastaların serum NO düzeyi ile hastalığın aktivasyon

skoru (p=0,047) ile ağrı indeksi (p=0,033) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

bulunmuştur.

Çalışmamızda tüm JRA’lı olguların serum sedimentasyon düzeyi ile CRP

(p=0,001), trombosit (p=0,001) ve beyazküre sayısı (p=0,001) arasında istatistiksel

anlamlı ilişki bulundu. Genel olarak JRA’lı olgular ile kontrol grubu arasında ESH

(p=0,001) ve CRP düzeyi (p=0,013) açısından istatistiksel anlamlı fark vardı.

Aktivasyon ve remisyonda olan olgular karşılaştırıldığında sedimentasyon (p=0,043),

beyazküre (p=0,044), trombosit sayısı (p=0,003) ve CRP düzeyleri (p=0,027) arasında

istatistiksel anlamlı farklılık bulundu.

Nitrik Oksit’in inflamatuvar durumlarda rolü olduğu kanısı ile yapılan bir

çalışmada, Waanchu ve ark. 26 SLE hastasının serumlarında kontrol grubuna göre

anlamlı ölçüde yüksek serum NO değerleri saptamışlar ve NO’nun hastalığın

aktivitesinin bir göstergesi olabileceğini öne sürmüşlerdir.98

Son yapılan çalışmalarda Behçet Hastalığı, Romatoid Artrit, oküler inflamasyon,

atopik dermatit, psoriasis, SLE, diyabet gibi etyopatogenezinde immünolojik

bozuklukların suçlandığı durumlarda NO değerlerinin yüksek bulunması, NO’nun

immün sistemdeki inflamatuvar ve sitotoksik özelliğinin bir sonucu olarak bu

hastalıkların ortaya çıkmasında önemli olduğu belirtilmiştir.98

Sonuç olarak JRA’lı hastaların serum ve yoğunlaştırılmış solunum havası NO

düzeyleri SLE, Romatoid Artrit, astım, Kistik Fibrosis gibi inflamatuar hastalıkların

51

aksine kronik bir inflamasyon sözkonusu olduğu halde sağlıklı kontrol grubuna göre

anlamlı farklılık göstermemiştir.

Çalışmamızda görüldüğü gibi JRA’lı hastaların takibinde kullanılan inflamasyon

parametreleri hala önemini korumakla birlikte hastalığın aktivite belirteci olarak NO

düzeyinin kullanılması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

52

6. SONUÇLAR

1. Bu çalışma 19 erkek ve 16 kız JRA’lı hastalarda yapıldı. Hastaların yaşları 5 ile

20 yıl arasında değişmekte (ortalama 12,1±1,5) idi.

2. Kontrol grubunda (Grup III) 8’i erkek, 10’u kız 18 çocuk vardı. Yaşları 7 ile 17

yıl arasında değişmekte (ortalama 11,2±1,5 yıl) idi. Hasta ve kontrol grubu yaş

ortalamaları arasında fark yoktu (p>0,05).

3. Otuzbeş JRA’lı olgunun 20’si (% 57) oligoartiküler, 15’i (% 43) poliartiküler

tip JRA idi. Olguların 13’ü (% 37,2) hastalık açısından aktivasyon döneminde (Grup I),

22’si (% 62,8) remisyonda (Grup II) idi.

4. Grup I olgularının ortalama aktivite skoru 5,0, şişlik indeksi 4,4, ağrı indeksi

3,7, eklem indeksi 2,6, şiş eklem sayısı 2,3, tutulan eklem sayısı 4,3, hareket kısıtlılığı

olan eklem sayısı 2,3 idi. Grup II olgularının ise ortalama aktivite skoru 1,7, şişlik

indeksi 0, ağrı indeksi 0,5, eklem indeksi 1,9, şiş eklem sayısı 0, tutulan eklem sayısı

3,7, hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı 1,0 idi. Grup I’in aktivite skoru (p=0,001), şişlik

indeksi (p=0,001), ağrı indeksi (p=0,001), şiş eklem sayısı (p=0,001) ve hareket

kısıtlılığı olan eklem sayısı (p=0,020) Grup II’ye göre istatistiksel olarak anlamlı

yüksekti.

5. Tüm JRA’lı olguların ESH (p=0,001) ve CRP (p=0,013) düzeyleri kontrol

grubundan istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu.

6. Yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyi açısından ise JRA’lı

grup ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05).

7. Eritrosit sedimentasyon hızı açısından Grup I ile II (p=0,043), Grup I ile III

(p=0,005) ve Grup II ile III (p=0,026) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı

(Şekil 3). Ayrıca Grup I ve II arasında beyazküre sayısı (p=0,044), CRP düzeyi

(p=0,027) ve trombosit sayısı (p=0,003) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark

bulundu.

8. Yoğunlaştırılmış solunum havası ve serum NO düzeyi açısından ise Grup I ve

II arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0,05).

9. Tüm JRA grubunda yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile tutulan

eklem sayısı (p=0,012) ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı (p=0,047) arasında

istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. Serum NO düzeyi ile aktivite skoru, indeksler,

53

tutulan eklem sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı arasında istatistiksel anlamlı

ilişki yoktu (p>0,05).

10. Juvenil Romatoid Artrit’li grubun tamamında aktivite skoru ile beyazküre

(p=0,001), trombosit sayısı (p=0,002), ESH (p=0,002) ve CRP düzeyi (p=0,001)

arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki vardı. Ayrıca şişlik indeksi ile beyazküre

(p=0,035), trombosit sayısı (p=0,045) ve ESH düzeyi (p=0,038) arasında istatistiksel

olarak anlamlı ilişki bulundu.

11. Tüm JRA’lı grubun ESH ile CRP düzeyi (p=0,001), beyazküre (p=0,001) ve

trombosit sayısı (p=0,001) arasında, beyazküre sayısı ile CRP düzeyi (p=0,012) ve

trombosit sayısı (p=0,001) arasında, CRP düzeyi ile trombosit sayısı (p=0,001) arasında

istatistiksel anlamlı ilişki bulundu.

12. Juvenil Romatoid Artrit’li grubun tamamında yoğunlaştırılmış solunum havası

ve serum NO düzeyi ile CRP, ESH, beyazküre ve trombosit sayısı arasında istatistiksel

olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (p>0,05).

13. Grup I’de yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile tutulan eklem sayısı

(p=0,022) arasında anlamlı ilişki bulundu. Serum NO düzeyi ile aktivite skoru,

indeksler, şiş eklem sayısı, tutulan eklem sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı

arasında ise istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunamadı (p>0,05).

14. Grup I olgularında aktivite skoru ile beyazküre sayısı arasındaki ilişkinin de

istatistiksel olarak anlamlı olduğu bulundu (p=0,012). Ayrıca ESH ile trombosit sayısı

(p=0,008) ve CRP arasında (p=0,001) da istatistiksel olarak anlamlı ilişki vardı.

15. Grup I’ de serum ve yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile CRP,

ESH, beyazküre ve trombosit sayısı arasında ise istatistiksel olarak anlamlı ilişki

bulunamadı (p>0,05).

16. Grup II’ de trombosit sayısı ile beyazküre (p=0,013) ve ESH (p=0,043)

arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu.

17. Grup II’ de serum ve yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile CRP,

ESH, beyazküre ve trombosit sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktu

(p>0,05).

54

18. Grup II’de yoğunlaştırılmış solunum havası NO düzeyi ile aktivite skoru,

indeksler, şiş eklem sayısı, tutulan eklem sayısı ve hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı

arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadı (p>0,05). Fakat serum NO düzeyi

ile aktivite skoru (p=0,047) ve ağrı indeksi arasında (p=0,033) istatistiksel olarak

anlamlı ilişki vardı.

55

KAYNAKLAR

1- Cassidy TJ, Patty RE. Juvenile Rheumatoid Arthritis. In: Textbook of Pediatric Rheumatology.

Third Ed. WB. Saunders, 1995 : 133-223

2- Lipnick RN, Tsokov GC, Maglavy DB. Immun abnormalities in the pathogenesis of Juvenile

Rheumatoid Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1991 17:703-859

3- De Benedetti F, Robbioni P, Massa M et al: Serum interleukin – 6 levels and joint involvement in

polyarticuler and pauciarticuler juvenile chronic arthritis Clin Exp Rheumatol 10:493,1992

4-Yılmaz M, Guneşer S, Altıntaş D. et al. Cytokine levels in serum of patients with juvenile rheumatoid

arthritis. Clin Rheumatol 2001;20:30

5- Farrell AJ, Blake DR, Palmer RM, Moncada S. Increased concentration of nitrite in synovial fluid and

serum samples suggest increased nitric oxide synthesis in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis

1992;51:1219-22

6- Beri A, Singh S, Gupta A, Khullar M. Comparison of serum nitric oxide levels in active juvenile

rheumatoid arthritis with dose of patients in remission.Rheumatol Int 2004;24;264-266

7- Kharitonov SA, Yates D, Rubbins RA et al.Increased nitric oxide in the exhaled air of asthmatic

patient.Lancet 1994;343:133-5

8-Yurdakul AS. Bronşiyal astma ve alerjik rinitte ekspire edilen havadaki nitrik oksid düzeyi.Tez.

Ankara: Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi;1999

9- Petty RE, Cassidy JT. Chronic arthritis. In: Cassidy JT, Petty RE(eds) Textbook of Pediatric

Rheumatology. Elsevier Saunders Company, Fifth edition 2005:206-341

10- Kasapçopur Ö, Özdoğan H. Jüvenil İdyopatik Artrit. Klinik Gelişim Dergisi 2006;19:1:7-22

11- Petty RE, Cassidy JT. Juvenile idiopathic arthritis. In: Cassidy JT, Petty RE Textbook of Pediatric

Rheumatology. WB Saunders Company 2001: 217-7

56

12- Petty RE, Southwood T, Baum J et al. Revision of the proposal classification criteria for juvenile

idiopathic arthritis; 1997. J Rheumatol 1998; 25: 1991-4

13- Fink CW,and the Task Force for Classification criteria. Proposal for the development of classification

criteria for idiopatic arthritides of childhood. J Rheumatol 1995;22:1566-69

14- Saraux A, Berthelot JM, Chales G. Ability of the American College of Rheumatology 1987 criteria to

predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis and classification of these patients two

years later. Arthritis Rheum.2001 Nov;44(11):2485-.

15- Berntson L, Fasth A, Andersson-Gare B. Construct validity of ILAR and EULAR criteria in juvenile

idiopathic arthritis: a population based incidence study from the Nordic countries.International

League of Associations for Rheumatology. European League Against Rheumatism. J

Rheumatol.2001 Dec; 28(12): 2737-43

16- Krumrey-Langkammerer M, Hafner R. Evaluation of the ILAR criteria for juvenile idiopathic

arthritis. J Rheumatol 2001 Nov; 28(11): 2544-7

17- Foeldvari I, Bide M. Validation of the proposed ILAR classification criteria for juvenile

idiopathic arthritis.International League of Associations for Rheumatology. J Rheumatol.2000 Apr;

27(4): 1069-72

18- Graham TB, Glass GN. Juvenile rheumatoid arthritis: ethnic differences in diagnostic types. J

Rheumatol 1997;24:1677-9

19- Özen s, Karaaslan Y, Özdemir O et el.Prevalene of JCA and familial Mediterranean fever in

Turkey:A field study.J Rheumatol 1998;25:2445-9

20- Merino R,D e Inonencio J, Garcia-consuegro J. Evaluation of the ILAR Criteria for juvenile

idiopathic arthritis in Spanish chidren J Rheumatol 2001;28:2731-6

21- Cassidy TJ, Patty RE. Juvenile Rheumatoid Arthritis. In: Textbook of Pediatric Rheumatology. Third

Ed. WB. Saunders, 1995 : 133-223

22- Lipnick RN, Tsokov GC, Maglavy DB Immun abnormalities in the pathogenesis of Juvenile

Rheumatoid Arthiritis. Rheum Dis Clin North Am1991 17: 703-859

57

23- Petty RE Classification of childhood arthritis; Pediatric Rheumatology Volume 127 Number 2 May

1998

24- Gadoth N, Herskovitch Y. Rheumatoid arthiritis during the first year of life : Eur J Pediatr 1979;

132-8

25- Inman RD. Infectious etiology of rheumatoid arthritis Rheum Dis Clin North Am 1991; 17:859-72

26- Berhman RE (ed) : Nelson textbook of pediatrics 15th ed. Philadephia, WB Saunders, 1996, Sec:16

p:657-670

27- Genetics of Juvenile idiopathic arthiritis: An update. Prohalad S. Curr. Opion Rheumatol 2004 16 (5):

588-94

28- Blass DN, Giannini EH Juvenile rheumatoid arthiritis as a complex genetic trait Arthiritis Rheum

1999; 42:2261-2268

29- Kalden JR Rescue of DMARD failures by means of monoklonal antibodies or biological agents Clin

Experimental Rheumatology 1997; 15 (17 sppl):91-98

30- Onat T, Arısoy N, Kasapçopur Ö Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Textbook 1996 s: 974-977

31- Haris ED Jr Rheumatoid arthritis: pathophsiology and inplications for therapy. N Engl J Med 1985;

313:1277-86

32- Brennan FM, Chantry D, Jackson A: Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on sinovial cell

interleukin 1 production in rheumatoid arthiritis Lancet 2 244,1989

33- Houssiau FA, Deuogelaer IF, Van Damme I, Interleukin – 6 sinovial fluid serum of patients with

rheumatoid arthiritis and other inflamatory arthiritis Arthiritis Rheum 31: 784,1988

34- Lipsky FE: The control of antibody production by immunmodulatory molecules Arthiritis Rheum 32:

1345 1989

35- Robinson DR, Tashjian AHİ, Levine L, Prostaglandin stimulated bone resorbtion by rheumatoşd

sinovia: A possible mechanism for bone destruction in rheumatoid arthiritis. J Clin Invest 56:1181,

1975

58

36- Goldenberg J, Ferraz MB, Pessoa AP et al. Symptomati cardiac involvement in juvenile rheumatoid

arthritis.Int J Cardiol 1992;34:57-62

37- Maini RN,Zvaifler NJ. Rheumatoid arthritis and other synovial disorders. Rheumatology 1998:5.17.1-

5.25.10

38- Mouy R, Stephan JL, Pillet P et al. Efficacy of cyclosporine in the treatment of macrophage activating

syndrom in juvenile arthritis:report of five cases. J Pediatr 1996;129:750-4

39- Kanski JJ.Uveitis in juvenile chronic arthritis:incidence, clinical features and prognosis. Eye 1988;

2:641-5

40- Candell Chalom E, Goldsmith DP, Koehler MA et el.Prevalance and outcome of uveitis in regional

cohort of patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997;24:2031-34

41- Kotaniemi K,Kautiainen H,Karma BA,Aho K.Occurence of uveitis in recently diagnosed juvenile

chronic arthritis. Ophtalmology 2001; 108:2071-75

42- Tugal-Tutkun I, Havrlikova K,Pover WJ,Foster S.Changing patterns in uveitis of childhood.

Ophtalmology 1996; 103: 365-74

43- Özdoğan H, Kasapçopur Ö, Dede H et al.Juvenile chronic arthritis in a Turkish population. Clin Exp

Rheumatol 1991;9:431-5

44- Kulas DT, Schanberg L. Juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2001;13:392-398

45- Dolifus H.Eye involvement in children’s rheumatic diseases. Baililieres Clin Rheumatol 1998; 12:

309-28

46- Banares A,Jover JA, Fenandez-Gutierrez B et al. Patterns of uveitis as a guide in making

rheumatologic and immunologic diagnosis. Arthritis Rheum 1997; 40: 358-70

47- Sherry DD, Mellins ED, Wedgwood RJ. Decreasing severity of chronic uveitis in children with

pauciarticular arthritis. AJDC 1991; 145: 1026-28

48- Rosenberg MA, Romanchuk KG. Antinuclear antibodies in arthritic and nonarthritis children with

uveitis. J Rheumatol 1990; 17: 60-61

59

49- Cimaz RG, Fink WC. The prognosis of pauciarticular onset juvenile arthritis is not influenced by the

presence of uveitis J Rheumatol 1996; 23:357-59

50- Giles CL.Uveitis in childhood. Ann Ophthalmol 1986; 21:13-28

51- Kanski JJ. Juvenile arthritis and uveitis. Surv Ophthalmolgy 1990; 34:253-67

52- Dana RM, Merayo-Lloves J, Schaumberg DA et al.Visual outcome prognostic indicators in juvenile

rheumatoid arthritis associated uveitis. Ophthalmol 1997; 104:236-44

53- O’Brien JM, Albert DM. Therapeutic approaches for ophthalmic problem in juvenile arthritis.

Rheumatol Dis Clin N Amer 1989; 15: 413-22

54- Soutthwood TR, Petty RE, Malleson PN et al. Psoriatic arthritis in children. Arthritis Rheumatism

1989; 32: 1007-13

55- Hafner R, Michels H. Psoriatic arthritis in children. Cur Opin Rheumatol 1996;8:467-72

56- Şentürk T, Çiçek C, Serter M, Yenisey Ç. Romatoid Artritli hastalarda serum nitrik oksit seviyesi ve

hastalık aktivasyonuyla koralasyonu. Ulusal Romatoloji Kongresi. Adana-Türkiye. 1-5 Ekim 2002:

18.

57- Nathan C, Xie QW. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J Biol Chem 1994;269:13725-13728

58- Richard GK, Salvador M. Nitric oxide Synthase in mammals. Biochem J 1994;298:249-258

59- Moncada S, Higgs A. The L-arginin and nitric oxide pathway. New Eng J Med 1993;323: 2003-2012

60- Nathan C, Xie QW. Nitric oxide Synthesis: Roles, tolls and controls. Cell 1994;78: 915-918

61-Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology.

Pharmol Rev 1991;43:109-142

62- Högman M, Frostell CG, Hedenstrom H, Hedenstierna G. Inhalation of nitric oxide modulates adult

human bronchial tone.Am Rev Respir Dis 1993;148:1474-1478

63- Belvisi MG, Stetton CD, Barnes PJ. Nitric oxide is the endogenous neurotransmitter of

bronchodilator nerves in human airways. Eur J Pharmacol 1992;210:221-222

60

64- Robbins RA, Barnes PJ, Springall DR, Warren JB, Kwon OJ, Buttery LDK, Wilson AJ, Geller DA,

Polak JM. Expression of inducible nitric oxide in human lung epitheial cells. Biochem Biophys Res

Commun 1994;203:209-218

65- Gaston B, Drazen JM, Jansen A, Sugarbeker DA, Loscalzo J, Richards W, Stamler JS. Relaxation of

human bronchial smooth muscle by S-nitrosothiols invitro. JPharmacol Exp Ther 1994;268:978-984

66- Frostell C, Fratacci MD, Wain JC, Jones R, Zapol WM. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary

vasodilator reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction. Circulation 1991;83:2038-2047

67- Güç MO,. Endotoxin-endothelium interactions in ‘low-perfusion state’ research. J Physiol Pharmacol

1999;50:541-550

68- Head CA. Nitric oxide and the lung:An overview. Artif Organs 1997;21:5-9

69- Grasemann H, Gartig S, Wiesemann HG, Teschler H, Konietzko N, Ratjen F. Effect of L-arginin

infusion on airway NO in cystic fibrosis and primary ciiary dyskinesia syndrome. Eur Respir J

1999;13:114-118

70- Laskin DL, Heck DE, Laskin JD. Role of inflammatory cytokines and nitric oxide in hepatic and

pulmonary toxicity. Toxicology Letters 1998;102:289-293

71- Belvisi M, Barnes PJ, Larkin S, Yacoub M, Tadjkarimi S, Williams TJ, Mitchell JA. Nitric oxide

synthase activity is elevated in inflammatory lung diseas humans. Eur J Pharmacol 1995; 283: 255-

258

72- Kristof AS, Goldberg P, Laubach V, Hussain SNA. Role of indicible nitric oxide synthase in

endotoxin-induced acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1883-1889

73- Nathan C. Indicuble nitric oxide synthase: What difference does it make? J Clin Invest 1997; 100:

2417-2423

74- Kolb H, Kolb-Bachofen V. Nitric oxide in autoimmune disease: Cytotoxic or regulatory mediator?

Immunol Today 1998; 19: 556-561

75- Farrel AJ, Blake DR. Nitric oxide. Ann Rheum Dis 1996; 55: 7-20

61

76- Kallio EA, Koskinen PK, Aavik E, Vaali K, Lemstom KB. Role of nitric oxide in experimental

obliterative bronchiolitis in the rat. J Clin Invest 1997; 100: 2984-2994

77- Taylor-Robinson AW, Liew FY, Severn A, Xu D, McSorley SJ, Garside P, Pardon J, Philips RS.

Regulation of the immune response by nitric oxide differentially produced by T helper type 2 cells.

Eur J Immunol 1994; 24: 980-984

78- Meldrum DR, Shames BD, Meng X, Fullerton DA, McIntyre RC, Grover FL, Harken AH. Nitric

oxide downregulates lung macrophage inflammatory cytokine production. Ann Thorac Surg 1998;

66: 313-317

79- Weinberger B, Fakhrzadeh L, Heck DE, Laskin JD, Gardner CR, Laskin DL. Inhaled nitric oxide

primes lung macrophages to produce reactive oxygen and nitrogen intermediates. Am J Respir Crit

Care Med 1998; 158: 931-938

80- Jones KL, Bryan TW, Jinkins PA, Simpson KL, Grisham MB, Ovens MW, Milligan SA, Markewitz

BA, Robbins RA. Superoxide released from neutrophils causes a reduction in nitric oxide gas. Am J

Physiol 1998; 275: L1220-L1226

81- Park E, Quinn MR, Schuller-Levis GB. Taurine chloramine inhibites nitric oxide production,

induction of NOS expression of iNOS mRNA in activated RAW 264.7 cells. J Leukocyte Biol 1994;

56: 29-32

82- Mc Call TB, Palmer RMJ, Moncada S. Interleukin-8 inhibits the iduction of nitric oxide synthase in

rat peritoneal neutrophils. Biochem Biophys Res Commun 1992; 186: 680-685

83- Kobayashi A, Hashimoto S, Kooguchi K, Kitamura Y, Onadera H, Urata Y, Ashihara T. Expression

of indicible nitric oxide synthase and inflammatory cytokines in alveolar macrophages of ARDS

following sepsis. Chest 1998; 113: 1632-1639

84- Vallance P, Moncada S. Role of endogenous nitric oxide in septic shock. New horizpn 1993; 1: 77-87

85- Dong YJ, Chao AC, Kouyama K, Hsu YP, Bocian RC, Moss RB, Gardner P. Activation of CFTR

chloride current by nitric oxide in human T lymphocytes. EMBO J 1995; 14: 2700-2707

86- Krishna MT, Blomberg A, Biscione GL, Kelly F, Sandström T, Frew A, Holgate S. Short term ozone

eksposure upregulates P-Selectin in normal human airways. Am J Resp Crit Care Med 1997; 155:

1798-1803

62

87- Graseman H, Ratjen F. Cystic fibrosis lung disease: The role of nitric oxide. Pediatr Pulmonol 1998;

28: 442-448

88- Stefanovic-Racic M, Stadler J, Evans CH. Nitric oxide and arthritis. Arthritis Rheum 1993;36:1036-

44

89- Stichtenoth DO, Fralich C. Nitric oxide and inflamatory joint diseases. Br J RheumatoI 1998;37:246-

57.

90- Grabowski PS, MacPherson HM. Nitric oxide production in cells derived from the human joint. Br J

Rheumatol 1995;35:207-13

91- Murrell GA, Jang D, Williams RJ. Nitric oxide activates metalloproteinase enzymes in articular

cartilage. Biochem Biophys Res Commun 1995;206:15-21.

92- Ralstone SH, Ho LP, Helfrich M, Grabowski PS, Johnston PW, Benjamine N. Nitric oxide: a

cytokine induced regulator of bone resorbtion. J bone Miner Res 1995;10:1040-9.

93- Sambrook PN, Reeve J. Bone disease in rheumatoid arthritis. Clin Sci 1988;74:225-30

94- Hunt J. Exhaled breath condensate: An evolving tool for noninvasive evaluation of lung disease. J

Allergy Clin Immunol, 2002;110:28-34

95- Blanca E. Nitric oxide levels and the severity of juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int 2007

96- Cannon GW, Openshaw SJ. Nitric oxide production during adjuvant-induced and collagen-induced

arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:1677-84

97- Stichtenoth DO, Gutzki FM, Tsikas D. Increased urinary nitrat excretion in rats with adjuvant

arthritis. Ann Rheum Dis. 1994;53:547-9 99- Ho LP, İnnes JA, Greening AP. Nitrite levels in breath

condensate of patients with cystic fibrosis is elevated in contrast to exhaled nitric oxide. Thoraks

1998; 53: 680-684

99- Ho LP, İnnes JA, Greening AP. Nitrite levels in breath condensate of patients with cystic fibrosis is

elevated in contrast to exhaled nitric oxide. Thoraks 1998;53:680-684

100- Lundberg JON, Nordvall SL, Weitzberg E, Kollberg H, Alving K. Exhaled nitric oxide in pediatric

asthma and cystic fibrosis. Arch Dis Child 1996; 75: 323-326

63

101- Dötsch J, Demirakça S, Terbrack HG, Hüls G, Rascher W, Kühl PG. Airway nitric oxide in

asthmatic children and patients with cystic fibrosis Eur Respir J 1996; 9: 2537-2540

102- Balfour-Lynn IM, Laverty A, Dinwiddie R. Reduce upper airway nitric oxide in cystic fibrosis. Arch

Dis Child 1996; 75: 319-322

103- Grasemann H, Michler E, Wallot M, Ratjen F. Decreased concentrate of exhaled nitric oxide in

patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1997; 24: 173-177

104- Ho LP, İnnes JA, Greening AP. Exhaled nitric oxide is not elevated in the inflammatory airways

diseas of cystic fibrosis and bronchiectasis. Eur Respir J 1998; 12: 1290-1294

105- Linnane SJ, Keatings VM, Costello CM, Moynihan JB, O’Conner CM, Fitzgerald MX, McLoughin

P. Total sputum nitrate plus nitrite is raised during acute pulmonary infection in cystic fibrosis. Am J

Respir Crit Care Med 1998; 158: 207-212

106- Gustafsson LE, Leone AM, Persson M, Wiklund NP, Moncada S. Endogenous nitric oxide is present

in the exhaed air of rabbits, guinea-pigs and humans. Biophys Res Commun 1991;181:852-7

107- Kharitonov SA, Wells AU, O’Connor BJ, Hansell Dm, Cole PJ, Barnes PJ. Elevated levels of

exhaled nitric oxide in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1889-93

108- Kharitonov SA, Yates D, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects

with upper respiratory tract infections. Eur Respir J 1995;8:295-7

109- Adcock IM, Brown CR, Kwon OJ, Barnes PJ. Oxidative stres induces NF-KB DNA binding and

inducible NOS mrna in human epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1994;199:1518-24

111- Basu SK, Bhatt M, Sansone GR, Frieri M. İncreased levels of nitric oxide and Leukotrien B4(?) in

serum of patients with cystic fibrosis. Pediatr Ashtma Allergy Immunol 1996; 10: 101-107

112-Alpana B, Surjit S, Anju G, Madhu K. Comparison of serum nitric oxide levels in active juvenile

arthritis with those of patients in remission. Rheumatol Int 2004;24:264-266

113- Ueki Y, Miyake S, Tominaga Y, Eguchi K. Increased nitric oxide levels in patients with rheumatoid

arthritis. J Rheumatol 1996;23:230-236

114- Reed A, Haugen M, Pachman LM and CB Langman: Abnormalities in serum osteocalsin values in

children with chronic rheumatic diseas. J Pediatr, 1990;116:574-580

64

115- Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N et al: Methotrexate in resistant juvenil rheumatoid arthritis:

Result of the USA-USSR double-blind, placebo-controlled trial. N Eng J Med, 1992;326:1043-1049

116- Dohlman AW, Black HR, Royal JA. Expired breath hydrogen is a marker of acute airway

inflammation in pediatric patients with asthma. Am Rev Respir Dis, 1993;148:955-60.

65

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Dilek Doğruel

Doğum Tarih ve Yeri : 03/10/1977 – İSTANBUL

Medeni Durumu : Evli

Adres : Yurt mahallesi 71515 sokak Dilan Apartmanı

Kat:8 Daire:15 Seyhan/ADANA

Telefon : 0322- 2399821

E.posta : ddogruel@cu.edu.tr

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi

Görev Yerleri : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Yabancı Dil : İngilizce

66

EKLER

Ek 1

Ç.Ü.T.F. ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

JUVENİL ROMATOİD ARTRİTLİ OLGULARIN SERUM ve SOLUNUM

HAVASI NO (Nitrik Oksit) DÜZEYLERİ

ÇALIŞMASI

BİLGİLENDİRME ve RIZA FORMU

Çocuğunuzun yakalanmış olduğu Juvenil Romatoid Artrit hastalığı belirtileri öncelikle

eklemlerde ortaya çıkan bağışıklık sistemiyle ilgili bir sorundur. Bu hastalığa yakalanmış

olanların kanlarındaki kimyasal madde düzeylerinde kimi değişiklikler olmakta ve bunlar

hastalığın seyrini takip etmede kullanılabilmektedir.

Doç. Dr Mustafa Yılmaz yönetiminde Araş. Gör. Dr Dilek Doğruel tarafından tıpta

uzmanlık tez çalışması olarak yürütülen araştırmamız çerçevesinde Juvenil Romatoid Artritli

hastaların kanlarındaki ve solunumla verdikleri havadaki nitröz oksit gazı düzeylerinin

saptanması ve bu düzeylerle hastalığın gidişi arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlanmaktadır.

Çocuğunuzun araştırmaya katılmasını kabul ederseniz, kendisinden bir kere 2 mili litre

kan örneği alınacak ve bir kere de Pediatrik Alerji İmmünoloji laboratuarında nefesini solunum

testi cihazına üflemesi gerekecektir. Planlanmış kan incelemesi ve solunum fonksiyon testi

varsa, bu işlemler onların yürütülmesi sırasında gerçekleştirilecektir. Bedeli size ve sosyal

güvenlik kurumunuza yansıtılmayacak olan bu çalışmanın çocuğunuza bir zarar vermesi de bir

katkı sağlaması da söz konusu değildir. Araştırma sonuçları bilimsel amaçla kullanılacak,

çocuğunuzun kişisel bilgileri gizli tutulacaktır. Normal tedavi giderleri dışında parasal bir bedel

ödemenizi gerektirmeyen ve size de bir ödeme yapılması söz konusu olmayan bu çalışmaya

katılmama ve katıldıktan sonra çekilme hakkınız bulunmaktadır. Bu hakları kullanmanız,

67

çocuğunuzun takibinde bir aksamaya yol açmayacaktır. Ek bilgi talebiniz olursa sözlü olarak

karşılanacaktır.

Çocuğunuzun araştırmaya katılmasını kabul ediyorsanız, lütfen aşağıdaki bölüme adınızı-soyadınızı yazıp tarih ve imza atınız. Teşekkür ederiz.

______________________________________________________________________

YUKARIDA BELİRTİLEN KOŞULLAR

ÇERÇEVESİNDE ÇOCUĞUMUN KANINDA

ve SOLUK HAVASINDA İNCELEME

YAPILMASINI KABUL EDİYORUM.

TARİH

...................................

AD-SOYADI

...................................

İMZA

YUKARIDA BELİRTİLEN KOŞULLAR

ÇERÇEVESİNDE ÇOCUĞUMUN KANINDA

ve SOLUK HAVASINDA İNCELEME

YAPILMASINI KABUL EDİYORUM.

TARİH

...................................

AD-SOYADI

...................................

İMZA

68

Ek 2

Adı Soyadı:

Yaş:

Cinsiyet:

Hastalık Tipi:

Tutulan Eklem Sayısı:

Hareket Kısıtlılığı Olan Eklem Sayısı:

Aktif Artritli Eklem Sayısı:

Şiş Eklem Sayısı:

Sabah Sertliği:

Şişlik İndeksi:

Ağrı İndeksi:

Eklem İndeksi:

ESR:

CRP:

Beyaz Küre Sayısı:

Trombosit Sayısı:

Aldığı İlaçlar:

Serum NO Düzeyi:

Solunum NO Düzeyi:

69

Şişlik İndeksi (Tüm Eklemler İçin Toplam Değer):

0: Yok

1: Hafif

2: Orta

3: Fazla

Ağrı İndeksi:

0: Yok

1: Hafif

2: Orta

3: Şiddetli

Eklem İndeksi(Tüm Eklemler İçin Toplam Değer):

1: 0-25’ arası hareket kısıtlılığı

2: 25-50’ arası hareket kısıtlılığı

3: 50-75’ arası hareket kısıtlılığı

4: 75-100’ arası hareket kısıtlılığı

70