La gestione clinica dell’ iperstimolazione ovarica

Dott.ssa Graciela E. COGNIGNI Reproductive Medicine Unit GynePro Medical Centers

Bologna, Italy

Definizione dell’iperstimolazione ovarica

■ complicazione iatrogena dell’induzione dell’ovulazione con gonadotropine

■ fattore predisponente: eccessivo sviluppo di follicoli ovarici

■ fattore scatenante: induzione della maturazione finale dell’ovocita (usualmente mediante hCG)

■ principale evento patogenetico: massiva essudazione di liquidi dal comparto intravascolare a quello peritoneale con costituzione di un terzo spazio

■ conseguenze fisiopatologiche: squilibri metabolici, ipoperfusione renale, eventi tromboembolici, distress respiratorio, exitus

Ovarian hyperstimulation and ascites in PCOS

Iperstimolazione ovarica (OHSS): classificazione

criterio cronologico

● OHSS early onset

● OHSS late onset

criterio clinico

● OHSS lieve

● OHSS moderata

● OHSS severa

Strategie di prevenzione della OHSS

■ Prima della stimolazione ovarica:

● accurata valutazione dei fattori di rischio (età, PCOs, elevati livelli di AMH, storia di precedente OHSS)

● personalizzazione del protocollo di stimolazione e del regime di desensibilizzazione ipofisaria

■ Durante la stimolazione:

● monitoraggio accurato della risposta e adeguamento in itinere del protocollo terapeutico

● momentanea interruzione della terapia con gonadotropine (c.d. “coasting”)

● cancellazione del ciclo di trattamento

■ Dopo la stimolazione:

● congelamento di gameti od eventualmente embrioni senza procedere al transfer

■ Le forme di OHSS ad esordio tardivo sono molto meno prevedibili e di conseguenza anche assai meno prevenibili

OHSS: classificazione clinica

OHSS lieve OHSS moderata OHSS severa

Humaidan

(2010)

• versamento nel Douglas

• distensione addominale

• aumento volume ovarico

• nausea/vomito

• dispnea

• dolore pelvico

• versamento pelvico

• HTC > 45%

• distensione addominale

• aumento volume ovarico

• WBC > 15.000/mm3

• diuresi < 600 mL/die

• creatinina > 1.5 mg/dL

• elevazione transaminasi

• nausea/vomito

• dispnea

• dolore pelvico

• versamento addominale rilevante

• HTC > 45%

• distensione addominale

• aumento volume ovarico

• WBC > 15.000/mm3

• diuresi < 600 mL/die

• dispnea

• dolore pelvico

• creatinina > 1.5 mg/dL

• elevazione transaminasi

• nausea/vomito

• dolore pelvico/addominale

• idrotorace

• disturbi emocoagulativi

Precedenti classificazioni

Golan 1989, Navot 1992, Riszk & Aboulghar 1999

considerare: ospedalizzazione - terapia intensiva

La gestione clinica della OHSS: principi generali

Le strategie gestionali sono sostanzialmente due:

gestione in regime ambulatoriale/day hospital

● applicabile alla maggioranza dei casi di OHSS

● adeguata esperienza del Centro di riferimento

● contatto costante con la paziente (anche telefonico)

● frequenti controlli clinici e laboratoristici

possibile viraggio verso OHSS severa/critica

gestione in regime di ricovero

● evenienza infrequente ma non rara

● in alcuni casi si rende necessario il ricovero in unità di terapia intensiva/rianimazione

Gestione ambulatoriale

riposo domiciliare

controllo giornaliero dei seguenti parametri: ● peso corporeo

● quantità di liquidi assunti

● diuresi

● circonferenza addominale

terapia analgesica e/o antiemetica al bisogno

profilassi del rischio trombotico

correzione della volemia ● idratazione parenterale

● infusione di plasma expanders

impiego di diuretici

paracentesi

Riposo domiciliare

Il riposo domiciliare prolungato è sempre consigliabile:

riduce la sensazione di distensione dolorosa dell’addome

riduce il rischio di torsione o rottura delle ovaia ingrandite, eventi che richiedono una soluzione chirurgica

● per analoghi motivi devono essere sconsigliati i rapporti sessuali

non va però inteso come immobilità assoluta

● incremento del rischio di fenomeni trombo-embolici

Controllo clinico giornaliero

misura del peso e della circonferenza addominale

● quantificano l’entità della ritenzione di liquidi

● sono correlati con la quantità del versamento ascitico

valutazione dell’assunzione di liquidi

● mantenimento della volemia

● incremento della perfusione renale e della diuresi

● considerare la difficoltà di assunzione e/o le perdite di liquidi dovute a: epigastralgia, vomito e/o diarrea

valutazione della diuresi

● se < 600 mL/24 ore considerare ospedalizzazione

Terapia analgesica e antiemetica

Impiego dei farmaci analgesici:

■ preferire paracetamolo

■ cautela nell’impiego di FANS e indometacina

● effetto peggiorativo sulla funzione renale

● utilizzo non sufficientemente validato in gravidanza

Terapia antiemetica:

■ migliora le possibilità di idratazione enterale

■ utile la metoclopramide per os o i.m. al bisogno

Rischio trombotico e OHSS: patogenesi

aumento estrogeni

inspissatio sanguinis

immobilità

alterazioni genetiche

(es F V Leiden)

compressione cavale

aumento rischio

trombotico

Rischio trombotico e OHSS: profilassi

quando ? ● esiste un generale consenso sulla opportunità di utilizzare terapia

anticoagulante nelle pazienti con OHSS moderata e severa, preventivamente allo sviluppo di complicanze

(Practice Committee of ASRM, 2008)

cosa usare ? ● eparina calcica 5000 IU s.c. b.i.d. o in alternativa

● eparine a basso peso molecolare (enoxaparina sodica, 2000 o 4000 IU/die s.c.)

● mobilizzazione della paziente

per quanto tempo ? ● argomento estremamente controverso

● descritti casi di trombosi diverse settimane dopo il transfer (Serour et al, Fertil steril 1998)

● alcuni autori raccomandano di proseguire il trattamento eparinico per alcune settimane

Correzione della volemia

Perché ? riduce l’emoconcentrazione e il rischio di trombosi

normalizza la funzione renale e favorisce la diuresi

Come ? cristalloidi (soluzione fisiologica, Ringer lattato)

● bolo e.v. (500 – 1000 mL), in ambiente extraospedaliero

● infusione a 125-150 mL/h, adeguata sulla base della diuresi in ambiente ospedaliero

plasma expanders [albumina, destrano, mannitolo, plasma fresco, amido idrossietilico (Voluven)]

● la somministrazione e.v. di albumina al 25% (due flaconi da 50 mL) incrementa la perfusione renale e la diuresi

● l’infusione può essere ripetuta giornalmente o anche con maggior frequenza (in ambiente intraospedaliero)

● l’uso di destrano è stato abbandonato dopo alcuni casi segnalati di ARDS

Impiego di diuretici

volemia emoconcentrazione

diuretici furosemide 10-20 mg e.v.

funzione renale rischio trombotico

essenziale adeguata idratazione preliminare

Impiego clinico della paracentesi

La paracentesi trans-addominale è stata da sempre

utilizzata nel trattamento delle pazienti con OHSS:

approccio trans-addominale

ambiente ospedaliero/terapia intensiva

riservata usualmente a pazienti in condizioni molto gravi/critiche e fortemente sintomatiche

Nuovo approccio (dal 2000):

via transvaginale ecoguidata

setting extraospedaliero

impiego in fasi più precoci

OHSS e ascite: basi fisiopatologiche delle complicanze

OHSS = ascite

pressione intraaddominale

compressione cavale resistenza art renale

innalzamento del

diaframma

risalita del liquido ascitico attraverso

il dotto toracico

ritorno venoso al cuore effusione pleurica

dispnea tachipnea pO2

ipoperfusione renale oliguria

Razionale della paracentesi (Grossman et al; Fertil Steril 2010)

paracentesi = pressione intraaddominale

compressione cavale resistenza art renale

escursioni diaframmatiche

drenaggio essudato pleurico attraverso il dotto toracico

ritorno venoso al cuore versamento pleurico miglioramento

funzione polmonare

perfusione renale diuresi

allevia la sintomatologia e migliora le condizioni cliniche

sospende i meccanismi alla base della disfunzione renale e ventilatoria

Paracentesi transvaginale ecoguidata: aspetti procedurali

l’effetto della paracentesi è transitorio

idratazione preliminare

● 500 mL soluzione fisologica o Ringer lattato

infusione di albumina

● 1-2 flaconi da 50 mL al 25%

● autotrasfusione del liquido ascitico Aboulghar MA et al.Fertil Steril – 1992 - 1 pz

Fukaya et al. Fertil Steril 1994 – 2 pz

ad oggi non sono state descritte complicanze di rilievo

Aggressive outpatient transvaginal paracentesis in OHSS management (Smith et al, Fertil Steril 2009)

analisi retrospettiva

96 pazienti

146 procedure

posizione litotomica

sedazione endovenosa (propofol)

aspirazione transvaginale sotto guida ecografica

ago da pick up 17 G

aspirazione tramite pompa (200 torr)

durata: 30-60 minuti

nessuna complicanza di rilievo descritta

tempo medio di osservazione 2 – 3 ore

Paracentesi transvaginale ecoguidata: tecnica GynePro

paziente in posizione ginecologica

uso di plasma expanders (albumina, Voluven, ecc.)

nessuna particolare preparazione

● eventuale anestesia locale nel fornice posteriore con lidocaina al 2% senza epinefrina (5 – 10 mL)

puntura del fornice posteriore con agocat 16 o 18 G

● controllo ecografico transaddominale

rimozione del mandrino e collegamento ad un sistema di deflusso a caduta con una sacca urologica di raccolta

durata: 30-60 minuti

in genere la procedura è molto ben tollerata

tempo medio di osservazione 2 – 3 ore

Paracentesi transvaginale ecoguidata: controversie

Quanto liquido è opportuno/necessario rimuovere ?

volume minimo: 750 mL

● incremento diuresi in pazienti cirrotici (Cabrera J et al, Gut 2001)

volume massimo: 4500 mL

● range 500 – 4500 mL in 146 procedure su pazienti con OHSS

(LP Smith et al. Fertil Steril – 2009)

volume ottimale circa 2000 mL

(Maslovitz S et al, Obstet Gynecol 2004)

Prudente rimuovere il liquido ascitico con gradualità e mantenendo la paziente monitorizzata fino a che non sia stato ottenuto l’effetto desiderato (ASRM Practice Committee – 2008)

La gestione clinica della OHSS: principi generali

Le strategie gestionali sono sostanzialmente due:

gestione in regime ambulatoriale

● applicabile alla maggioranza dei casi di OHSS

● adeguata esperienza del Centro di riferimento

● contatto costante con la paziente (anche telefonico)

● frequenti controlli clinici e laboratoristici

possibile viraggio verso OHSS severa/critica

gestione in regime di ricovero

● evenienza infrequente ma non rara

● in alcuni casi si rende necessario il ricovero in unità di terapia intensiva/rianimazione

Quando ospedalizzare la donna con OHSS ?

presenza di fattori psicologici, sociali o altre ragioni che

rendano la donna non adatta ad un approccio ambulatoriale

nausea e vomito incoercibili

marcata oliguria o anuria

● clearance creatinina < 50 mL/min e/o creatininemia > 1.2 mg/dL

dispnea, tachipnea, alterazioni ossimetriche

ipotensione, lipotimia, sincope

severe alterazioni elettrolitiche

● iponatremia: Na < 135 mEq/L e/o iperkaliemia: K > 5.0 mEq/L

innalzamento degli enzimi epatici

grave dolore addominale con segni di peritonismo

La gestione intraospedaliera della OHSS

idratazione parenterale e controllo accurato della diuresi

infusione e.v. di albumina (o altri plasma expanders)

monitoraggio e correzione di squilibri elettrolitici

profilassi del rischio tromboembolico paracentesi transaddominale e/o

transvaginale

somministrazione di dopamina tramite pompa da infusione

trattamento chirurgico

Impiego della dopamina nella OHSS

Razionale:

■ a basse concentrazioni la dopamina interagisce con i recettori

vascolari D1 del letto renale, mesenterico e coronarico

● attivazione recettore D1 -> aumento cAMP -> vasodilatazione

● vasodilatazione renale -> aumento flusso ematico renale e velocità filtrazione

glomerulare -> aumento diuresi

■ in pazienti con OHSS l’infusione di dopamina è stata impiegata per

trattare l’oliguria:

● infusione endovenosa continua a 0,18 mg/Kg/h

● monitoraggio accurato della diuresi

● durata della terapia: da 7 a 20 giorni

● possibilità di complicanze cardiovascolari e renali

Ruolo della chirurgia nella gestione della paziente con OHSS

emoperitoneo da rottura delle ovaia ingrandite

torsione ovarica trattamento di una

gravidanza ectopica interruzione della gravidanza

Conclusioni

la OHSS rappresenta ancora oggi una complicazione grave dei trattamenti di induzione dell’ovulazione

la gestione della OHSS deve essere condotta in ambienti con adeguata esperienza

la sindrome di per sé è autolimitante

la maggior parte delle pazienti può essere adeguatamente gestita in ambito extraospedaliero

i cardini della terapia medica sono rappresentati dalla correzione del volume circolatorio e dal mantenimento di una funzione renale adeguata

il ricorso precoce alla paracentesi transvaginale (reiterata in caso di necessità) permette di ridurre notevolmente i casi da ospedalizzare