DOLORE e FARMACI

Azienda Sanitaria di PistoiaDott . Luca Lavacchi

Direttore UF Aziendale Cure PalliativeDirettore UF Aziendale Cure Palliativee Hospice “La Limonaia”

Corso di Formazione MMG 09 Febbraio Pistoia

Modalità di approccio al DOLORE

Ad imbuto

Ad annaffiatoio

A scacchiera

Principi di trattamentoMezzi chimici Farmaci

Mezzi fisici Tecniche di stimolazione

Mezzi misti Tecniche invasive con utilizzo di

mezzi chimici e fisici

Mezzi nè fisici nè chimici Tecniche Psicologiche

Conoscendo solo una modalità antalgica, si

Modalità di trattamento

Conoscendo solo una modalità antalgica, si tende a trattare con quella modalità tutte le forme patologiche che si presentano alla nostra osservazione

Modalità di trattamento

Pur conoscendo diverse modalità terapeutiche, si tende ad utilizzarle contemporaneamente ed in modo acritico in ciascuna patologia algica che giunge alla nostra osservazione

Modalità di trattamento

Nella lotta al DOLORE l’approccio corretto è quello a scacchiera ,conoscere la maggior parte di tecnicheantalgiche (pedine ) per combattere i diversi quadri algici e calarle nel contesto (scacchiera)

I FARMACI concetti importanti per la terapia

1)Equipotenza antalgica2) Emivita antalgica3) Effetto tetto4) Tolleranza4) Tolleranza5) Dipendenza6) Tossicità7) Effetti collaterali 8) Costi

SCALA ANALGESICA SECONDO O.M.S.

IL DOLORE AUMENTA O PERSISTE

•OPPIODI FORTI

possibili FANS possibili AUDIUVANTI

The World Health Organization Ladder for Chronic Can cer Pain Management

DOLORE

FANS ADIUVANTI

IL DOLORE AUMENTA O PERSISTE

OPPIODI DEBOLI

possibili FANS possibili ADIUVANTI

IL DOLORE AUMENTA O PERSISTE

5%5%

10-20%10-20%

Blocchi impianti intratecali

Switching o cambio via somm .

…….oggi.

10-20%10-20%

1° scalino

via somm .

2° scalino

3° scalino

DOLORE CRONICO

FARMACI VANNO SCELTI IN MODO SEQUENZIALE(by the ladder)

SOMMINISTRATI AD ORARI FISSI(by the clock)

PERSONALIZZARE LA TERAPIA

SFRUTTARE IL SINERGISMO

PREFERIBILE L’UTILIZZO DI VIE POCO INVASIVE(by the mounth)

RESCUE DOSE (dose riserva)

1) Utilizzare 2 o più farmaci della stessa classe

2) Sottodosare i farmaci

3) Superare la dose tetto

DA EVITARE:

APPROCCIO FARMACOLOGICO

3) Superare la dose tetto

4) Utilizzare vie improprie

5) Utilizzare farmaci dei quali non si conoscano a fo ndo: - dosaggi - effetti collaterali - tossicità - controind icazioni

Farmaci del primo scalino

• FANS • Paracetamolo

Sia il paracetamolo che i FANS inibiscono l’azione d elle ciclossigenasi, enzimi deputati alla sintesi di pros taglandine, di conseguenza inibiscono la sintesi di prostaglandine e trombossani, ma con alcune profonde,sostanziali, differenze…

PARACETAMOLO

Il paracetamolo inibisce la sintesi diprostaglandine nel Sistema NervosoCentrale mentre non inibisce la sintesi diprostaglandine nei tessuti periferici.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine nel SNC,è il meccanismo con cui il paracetamolo esercital’azione antipiretica, mentre è solo debolmenteresponsabile della sua azione analgesica…

PARACETAMOLO farmaco vecchio ma meccanismo d’azione non

chiarito del tutto

Inibizione della sintesi diprostaglandine nel SNC(soprattutto attività antipiretica)

Interazione con ilsistemaserotoninergico chepresiede alla

Interazione con ilsistema deicannabinoidi inparticolare a livello deirecettori di tipo 1 (CB1)

Interazione con ilsistema oppioideendogeno a livellospinale e sovraspinale

presiede allamodulazione deldolore

PARACETAMOLO (Formulazioni OS rettali E.V) dosaggio >3/4 gr

Grazie all’elevato rapporto beneficio/rischio ilparacetamolo è il farmaco di prima scelta neltrattamento del dolore lieve-moderato.

Acetaminophen for osteoarthritisCochrane Database of SystematicReviews 25 Jan 2006

FANS

I FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) sono ungruppo eterogeneo di composti con attività:• Antinfiammatoria• Antipiretica• Analgesica• Antiaggregante piastrinica

Meccanismo di azioneI FANS inibiscono l’attività delle Ciclossigenasi (COX), gli enzimi deputati alla sintesi delle prostaglandine, delle prostacicline e dei trombossani.

EFFETTI DELL’INIBIZIONE ENZIMATICA COX-1

Mucosa G-I: aumento erosioni ed ulcerePiastrine: aumento sanguinamentoRene: riduzione flusso ematico e filtrazione glomerulare

I FANS si legano al sito catalitico delle COX e imp ediscono fisicamente l’accesso dell’acido arachidonico al si to catalitico

EFFETTI DELL’INIBIZIONE ENZIMATICA COX-2Cellule flogistiche: ridotta liberazione mediatori di flogosiTerminazioni nervose: analgesiaRene: ipertensione arteriosa, ritenzione di sodioCoagulazione: effetto protrombotico

Dericati dell’ac. Salicilico Ac, Acetilsalicilico

Derivatidell’ac. Propionico Ibuprofene ketoprofene naprossene flurbiprofene

Classificazione chimica di alcuni FANS

Derivati dell’ac.acetico e

sostanze correlate diclofenac ketorolac indometacina

Oxicam piroxicam

Altri nimesulide

Paracetamolo e FANS: farmacocinetica

Onset Biodisp Os Legame prot. t1/2

Paracetamolo 30' 60-98% 25-50% 2-4 h

Indometacina 30'-2h 100% 99% 4,5h

Ketorolac 30-50' 80% 99% 4-6h

18

Ketorolac 30-50' 80% 99% 4-6h

Diclofenac 2-3h 50% 99% 1-2h

Ibuprofen 1-2h 80% 99% 2-4h

Ketoprofene 0,5-2h 100% 99% 2-4h

Naprossene 2-4h 100% 99% 12h

lesioni gastrointestinali (ulcere peptiche, perforazione oemorragia gastrointestinale)

alterazioni della funzionalità renale

Inibizione della aggrgazione piastrinica ,aumentato tempo di sanguinamento potenziamento anticuoagulanti

FANS principali effetti collaterali

broncospasmo (i pazienti asmatici sono una categoria

particolarmente a rischio per questo effetto indesiderato)

edema, ipertensione, eventi trombotici e insufficienza cardiaca congestizia. (particolaremente COX2)

Tossicitàgastrointestinale

Studi su alcuni FANS hanno dimostrato diversa gastrolesività

l’ibuprofene è il meglio tollerato

Ketoprofene, indometacina, naprossene diclofenac hanno un rischio intermedio

Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo (tanto che l’EMEA ne ha limitato l’uso)

Rispetto ad altri componenti della stessa classe terapeutica la nimesulide presenta il maggiore tasso di reazioni epatotossiche (13,8%) rispetto a ketorolac (2,8%),diclofenac (2,8%), ketoprofene (1,5%) e ibuprofene (1,4%).

Epatotossicità

AIFA 2007

FARMACI DEL SECONDO SCALINO

CODEINA

TRAMADOLO

TAPENTADOLO

Da ricordare anche le associazioni con il Paracetamolo

Paracetamolo - codeinaParacetamolo - tramadoloParacetamolo – ossicodone

FARMACI DEL SECONDO SCALINO

CODEINA Profarmaco a livello epatico viene trasmormato in Morfina 10% Dose tetto 360mg Ricordarsi mutazione del CYP2D6

TRAMADOLO Agonista modesto mu inibizione del re uptake serotoninaserotonina

TAPENTADOLO Agonista modesto mu inibizione del re uptake noradrenalina

FARMACI DEL TERZO SCALINO

OPPIOIDI

BUPRENORFINA (agonista parziale )

MORFINAMORFINA

OSSICODONE

IDROMORFONE

FENTANILE

METADONE

“Fra i rimedi che Dio Fra i rimedi che Dio

Onnipotente ha Onnipotente ha

provveduto a dare provveduto a dare

all’uomo per lenire le all’uomo per lenire le

FARMACI OPPIACEI

provveduto a dare provveduto a dare

all’uomo per lenire le all’uomo per lenire le

sue sofferenze, sue sofferenze,

nessuno è così nessuno è così

universale ed efficace universale ed efficace

come ’OPPIO”.come ’OPPIO”. 16801680

SydenhamSydenham

Effetti degli oppioidi

SISTEMA NERVOSO CENTRALE• ANALGESIA• EUFORIA DISFORIA• DEPRESSIONE RESPIRATORIA• NAUSEA VOMITO• MIOSI

SISTEMA GASTROENTERICO• RIDOTTA MOTILITA GASTROINTESTINALE• CONTRAZIONE SFINTERE ODDI

SISTEMA CARDIOVASCOLARE• RIDUZIONE CONSUMO MIOCARDICO O2• RILASCIO ISTAMINA

Farmaci Oppiacei

EFFETTI CENTRALI�Analgesia�Depressione Respiratoria�Nausea Vomito�Euforia�Effetto sedativo\ipnotico�Miosi�Miosi�Effetto antitosse

EFFETTI PERIFERICI�Stipsi�Contrazione sfintere di Oddi�Spasmo vescicale�Liberazione Istamina�Analgesia tessuti infiammati

FARMACI OPPIOIDI

LUNGA DURATA D’ AZIONE (LOA)

BREVE DURATA D’ AZIONE (SAO)

RAPIDA AZIONE (ROO)

Da tener presente che tali caratteristiche non sono legate spesso alle proprietà chimico – fisiche delle molecole ma a modifiche farmaceutiche e di tecnica farmaceutica sulle stesse

FarmacoRecettore

µ δ κMorfina +++ + ++

Metadone +++ + +

Attività agonista (+) e antagonista (-)

Fentanil +++ +

Buprenorfina AP ++ --

Pentazocina + AP ++

Ossicodone + +++

Agonisti puri

Effetto

FentanylMorfina

Dose

Morfina

EFFETTI INDESIDERATI 1

�ALLUCINAZIONI trattamento con aloperidolo�DEPRESSIONE RESPIRATORIA da trattare con naloxone�STIPSI: l’ipotonia generalizzata del tratto gastro-enterico, la riduzione

della peristalsi e l’ aumento del tono degli sfinteri determinano un rallentamento e un prolungamento del transito con formazione di fecidure per aumento del riassorbimento idrico.

trattamento

-incremento dell’idratazione-somministrazione di lassativi( lattulosio, derivati della senna)-uso del naltrexone per via orale per antagonizzare gli oppioidi

EFFETTI INDESIDERATI 2

NAUSEA VOMITO

�L’ipotonia e la ridotta peristalsi determinanorallentato svuotamento gastrico (caratteristico il vomito alimentare a distanza dai pasti);�Lo stimolo degli oppioidi sui chemorecettori bulbari �Lo stimolo degli oppioidi sui chemorecettori bulbari attivano la trigger zone(stimolo centrale)

trattamento

Farmaci ad azione dopaminergica: metoclopramide, levosulpiride e l’aloperidolo

FARMACI DISPONIBILI IN COMMERCIO

�MORFINA IR�MORFINA CR�MORFINA Fiale�OSSICODONE CR�OSSICODONE + PARACEMOLO�FENTANILE TRASDERMICO�FENTANILE Fiale�FENTANILE OTFC�FENTANILE BUCCAL TABLET �FENTANILE SUBLINGUALE�FENTANILE SUBLINGUALE�FENTANILE SPRAY NASALE 2 Form.�BUPRENORFINA TRANSDERMICA�BUPRENORFINA SUBLINGUALE�BUPRENORFINA FIALE�IDROMORFONE PUSH – PULL�METADONE

Inizio dell’effetto

Durata dell’effetto

Morfina

IV, IM, SC, PO 2-7 h; POsr 6-12h; intraliquorale 6-24 h

IV < 1 min; IM 10 min; SC 15-30 min; per os (PO) 15-60 min; POsr (orale a cessione controllata ) 60-90 min; intraliquorale 15-60 min

Distribuzione emetabolismo

Posologia

Emivita:

IV 2,5-15 mg in 5 min; IM/SC 2,5-20 mgogni 4 h; PO 10-60 mg ogni 4 ore; POsr15-200 mg ogni 12 h;

2 h; 6 h per i metaboliti

30% legame alle proteine. Coniugata nel fegato ad acido glucuronico ed escreta dal rene come glucoronato (cataboliti attivi)

TITOLAZIONE

MSIR orale5 /10 mg x6

+5/10mg al Bisogno

(N volte)

Rivalutazione dopo 24 hRivalutazione dopo 24 h

Dolore Controllato

Mantenimento

Dolore non ControllatoAdeguamento dosaggio

Ossicodone

Biodisponibilità

Via di somministrazione

Metabolismo ed eliminazione

orale, orale SR

60-87%

Epatico citocromo P450. Metaboliti inattivi. Eliminazione prevalentemente urinaria. Ridurre le dosi del 50% nell’insufficienza renale od epatica.

orale: picco plasmatico iniziale in circa 2 ore ed emivita di 3-5,7 ore.

orale SR: assorbimento rapido del 38% della dose (30-40 min) e più lento del restante 62% (6 ore). Durata di azione 12 ore, livelli ematici costanti

Posologia

dosi del 50% nell’insufficienza renale od epatica.

Farmacocinetica

Orale SR: 10-80 mg ogni 12 ore

Farmaco di sintesi 75/100 volte più potente della morfina analogo della meperidina

Formulazioni per via parenterale e per via trasdermica che rilascia la sostanza a dosi/tempi programmati per 72h.

FENTANILE

72h.Necessita 12-18h prima di raggiungere un plateau.

Formulazioni per via trasmucosale orale e nasale (dolore oncologico )

Metaboliti presenti ma non attivi

Sembra presentare minor attività ipnotica , minor effetti cardiovascolari e determinare minor stipsi

FENTANILE SISTEMA TRASDERMICO

• VANTAGGI� Ridotto metabolismo di primo

passaggio

� Concentrazioni plasmatiche stabili

• SVANTAGGI� Impossibilità di variare le dosi in

base alla richiesta del paziente � Concentrazioni plasmatiche stabili

� Migliorata compliance del paziente

� Facilità di somministrazione

� Somministrazione per giorni

� Sistema che non richiede aghi

� Tecnica analgesica efficace

� Dosi preselezionate

� Lento inizio d’azione

� Non facilità di titolazione

� Reazioni cutanee� Attenzione quando febbre o

stagioni estive

Idromorfone :

Vecchio Farmaco ma nuova formulazione Push –Pull

Ketone idrogenato della Morfina da 5 / 7 volte piu’ potente

Rapido onset 30’ ma emivita corta 2/4 ore

Utilizzabile per via orale

Moderata liposolubilità alta idrosolubiità

Biodisponibilità per via orale del 24%

Metabolismo epatico come composto coniugatoGlicuronazione 5% escreto immodificato urine

Push-PullTM HydromorphoneLaser-drilled hole

(point of drug release)

Rate-controllingMembrane

Data on file, ALZA Corporation.

Hard shell(clear, colored overcoat)

Osmotic pump(Push layer)

Hydromorphone HCl

Metadone – E’ un’alternativa efficace, ma può esserecomplicato da usare rispetto agli altri oppiacei a causa dimarcate differenza interindividuali in termini di emivitaplasmatica, di potenza analgesica relativa e di durata diplasmatica, di potenza analgesica relativa e di durata diazione. Se ne sconsiglia l’uso da parte di medici non specialistio, comunque, non esperti.

Farmaci adiuvanti: definizione

Secondo la scala del WHO, “adiuvanti” sono quei farmaci che non sono specificamente analgesici ma che possono contribuire all’ottenimento di una riduzione del dolore(potenziando l’effetto degli analgesici)

Oggi ha molto più senso identificare e Oggi ha molto più senso identificare e capire i meccanismi fisiopatologici del dolore e applicare protocolli terapeutici ad hoc (vedi ad es. il trattamento del dolore a prevalente componente neuropatica scarsamente responsivo ai FANS ed agli oppioidi e responsivo specificamenteagli anticonvulsivanti)

Farmaci adiuvanti

STEROIDEI BENZODIAZEPINEANTIDEPRESSIVI NEUROLETTICIANTICONVULSIVANTI BIFOSFONATIANEST. LOCALI ANTISPASTICIANEST. LOCALI ANTISPASTICIANEST. SISTEMICI NEUROLITICI

Cortisonici Effetto antiifiammatorio,stabilizzatori di membrana

Antidepressivi Per la depressione correlata al dolore, dolore neuropatico

Anticonvulsivanti Fondamentali nel d. neuropatico

Farmaci adiuvanti

Benzodiazepine Controllo dell’ansia o dell’insonnia correlata a doloreMiorilassanti

Anestetici locali Iperpolarizzazione delle membrane nervose

BreakThrough Cancer Pain

Dolore a rapida insorgenze

Durata breve circa 30minuti

Legato o no a cause scatenanti

In Pz. che hanno una adeguata terapia di base con op piodi In Pz. che hanno una adeguata terapia di base con op piodi

GESTIONE del BTcP

Per le caratteristiche non può essere trattato modificando la terapia di basePer le caratteristiche non può essere trattato modificando la terapia di base

Non è legato alla non risposta agli oppiacei

Non è legato ad una terapia di base inadeguata

Necessita di un trattamento specifico nel rispetto del rapporto efficacia/tollerabilità

Farmaco ATC(Around-The-Clock)

BreakThrough Cancer Pain (BTcP)

TRATTAMENTO del DOLORE Oncologico Persistente

Farmaci Somministrati ad orario ( ATC)

Farmaco ATC

Farmaco ideale per il BTcP

BREAK THROUGH CANCER PAIN

�Potent analgesic�Simple to administer

FARMACO “IDEALE”

�Simple to administer�Rapid onset�Good efficacy�Relatively short duration of action�Minimal adverse effects

Farmaco oppiaceo con queste caratteristiche

FENTANYL

�Altamente lipofilo : attraversa rapidamente le membrane�Rapida redistribuzione nei tessuti�Rapida redistribuzione nei tessuti�Esteso metabolismo di primo passaggioMetabolismo epatico principalmente ad opera di CYP 3A4�Metaboliti farmacologicamente inattivi�Escrezione principalmente renale�Legame proteico 80-85%�Potenza stimata : 80/100 volte più potente della morfina

OPPIODI TRASMUCOSALI

� Oral Transmucosal Fentanyl Citrate

� Fentanyl Buccal Tablet� Fentanyl Buccal Tablet

� Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet

� Intranasal Fentanyl Sprays

OTFC

ASSORBIMENTO e BIODISONIBILITA’

25% Transmucosale (no first pass)

75% Deglutito

50% First pass non assorbito

25% Assorbito

Effetto analgesico 15’ circa

OTFC

PREGIRapidità di azione

Meccanismo on off Meccanismo on off (cessa assorbimento quando smettiamo utilizzo)

DIFETTIMovimenti del Bastoncino

Mucose alterate

Fentanyl Buccal Tablet

Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet

Fentanyl Buccal Tablet

OraVescent Technology® impiega una reazione effervescante per assorbire più rapidamente il farmaco attraverso variazioni del pH a livello della mucosaattraverso variazioni del pH a livello della mucosa

Biodisponibilità del 65% (48% rapida – 17%lenta) Necessario una mucosa umida

Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet

Azione molto rapida 10’ per la ricca vascolarizzazione sub lingualeComodità di utilizzo

Fentanyl Intranasale

Sfruttano la mucosa nasale per l’assorbimento riccamente vascolarizzata dovrebbe permettere una rapida azione analgesica una rapida azione analgesica

Si hanno due formulazioni in commercio

Una con pectina

Solo Fentanile

GESTIONE del BTcP

Nessuna relazione fra il dossaggio dell’oppioide di base ATC e il dosaggio per coprire il BTcP

Necessaria SEMPRE la titolazione della formulazione che vogliamo usare partendo dai dossaggi più bassi

Se non vi è risposta al dosaggio prescritto si aume nta fino a trovare sollievo al dolore

Rispettare il dosaggio massimo dei farmaci caratterizzati da “effetto tetto”

Evitare di associare farmaci della stessa categoria

DOLORE ONCOLOGICO

Trattare energicamente gli effetti collaterali

Non considerare il paziente come “tossicomane” quando è solo fisicamente dipendente o tollerante agli oppioidi

Considerare tuttavia che spesso l’incremento della dosaggio farmacologico è dovuto al progredire della malattia

non dimenticare Dolore un esperienza

emozionale complessa e soggettiva

CONCLUSIONE

Dolore cronico Malattia

Dolore Oncologico Dolore Totale

CONCLUSIONE

DA NON DIMENTICARE MAI

DOLORE TOTALEAscolto

Accoglienza

Disponibilita

Tempo

Rassicurazione

Attenzione ai dettagli

Ascolto

Relazione

Comunicazione

CONCLUSIONE

Comunicazione

Tempo di cura Importante

Non perdita di tempo

GRAZIE della ATTENZIONE