Dott. Domenico Montanaro

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I farmaci nell’insufficienza AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA DELLA MISERICORDIA DI RILIEVO NAZIONALE E DI ALTA SPECIALIZZAZIONE – UDINE Friuli Venezia Giulia • Italia S.O.C. di Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale DIRETTORE: Dott. Domenico Montanaro La Farmacia pubblica territoriale e la “distribuzione per conto” 1 renale Dr. Gaetano Ferrara 04/GIUGNO/2012

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I farmaci nell’insufficienza

AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA DELLA MISERICORDIADI RILIEVO NAZIONALE E DI ALTA SPECIALIZZAZIONE – UDINE

Friuli Venezia Giulia • Italia

S.O.C. di Nefrologia, Dialisi e Trapianto RenaleDIRETTORE: Dott. Domenico Montanaro

La Farmacia pubblica territorialee la “distribuzione per conto”

1

I farmaci nell’insufficienza renale

Dr. Gaetano Ferrara

04/GIUGNO/2012

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La Malattia Renale Cronica

(I.R.C., C.K.D., C.R.F.)

La malattia renale cronica è una patologia che ha presentato un costante incremento negli ultimi anni a livello europeo e mondiale.

Se da un lato l’incidenza di malattie renali primitive è ridotta dall’altro l’evoluzione più grave della

2

Se da un lato l’incidenza di malattie renali primitive è ridotta dall’altro l’evoluzione più grave della malattia renale, LA DIALISI, mostra un costante aumento ed un ritmo di espansione del 7 % annuo (LYSAGHT e co.).

Le proiezioni del “W.H.O.” parlavano di un raddoppio dei pazienti in dialisi entro il 2010.

(Cosi è stato: dati istat/sin 2010-2011)

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Epidemiologia:Europa

Dati recenti mostrano che all’interno dei 25 paesi della Unione Europea vi sono 65.000 nuovi pazienti in dialisiogni anno e che siano in trattamento (per malattia renale cronica) circa 370.000 pazienti complessivi.

3

370.000 pazienti complessivi.Dei pazienti seguiti e trattati piu’ di due terzi risulta

in dialisi. Attualmente si ha una incidenza (di I.R.C.) di 137 -

140 pazienti/milione abitanti ed una prevalenza di circa 786 pazienti/milione di abitanti.

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CLASSIFICAZIONE DELL’INSUFFICIENZA

RENALE CRONICA :

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TERAPIA IRC nei diversi stadi

STADIO I-II. Prevenzione trattamento dei fattori di rischio

• Patologie renali proprie: glomeurlonefriti, nefriti

STADIO III-V°. Terapia conservativa e prevenzione delle complicanze cardiovascolari

5

glomeurlonefriti, nefriti t.i.etc, etc;

• Patologie sistemiche: ipertensione, diabete, dislipidemie, fumo, obesità;

• Farmaci; • Altro.

cardiovascolari• Dieta ipoproteica (prima

della hd)/iperproteica (in hd)

• Osteodistrofia uremia (ckd-mbd);

• Anemia;

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In Italia il 33% degli uomini e il 31% delle donne sono ipertesi (pressione arteriosa uguale o superiore a 160/95 mmHg), oppure sotto regolare trattamento farmacologico specifico.

Il 50% degli uomini e il 34% delle

La pressione arteriosa

6

Il 50% degli uomini e il 34% delle donne non viene trattato farmacologicamente per tenere sotto controllo la pressione arteriosa.

I dati si riferiscono a uomini e donne di età compresa fra i 35 e i 74 anni

(ISS-Vol.15, nr.9, BEN 2002)

Distribuzione percentuale dei soggetti ipertesi secondo livelli di gravità dell'Ipertensione, per sesso (ILSA, CNR)

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L’anemia

L’anemia (secondaria, normocromica normocitica) rappresenta un fattore di rischio peculiareper la malattia renale cronica in stadio avanzato (III°-V°).

Essa rappresenta una causa importante di

7

Essa rappresenta una causa importante di ipertrofia ventricolare sinistra ed è associata in modo significativo ad un aumentato rischio di eventi avversi

(Levi net al, Am J Kidney Dis, 1996; Foley et al. Am j Kidney Dis.1996).

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La patologia CV è la principale causa di morte nei pazienti con IRC

Renal Causes17%

Cause Cardiovascolari

8-Year Mortality Rates/1,000 Patients With SCr ≥1.7 mg/dL (n=5,366)

8

Participants recruited by screening for high BP in 14 US communities between 1973 and 1974 All patients had a diastolic BP (DBP) ≥90 mmHg

Neoplasms12%

Other Causes17%

54%

Shulman, et al. Hypertension 1989;13(suppl 1):I-80-I-93

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Distribuzione per conto

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Kidneys

Ca2+ reabsorptionPO4

3– excretion

Normal mineral metabolism

Ca2+

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Normal Ca 2+

Ca2+

PO43–

ReleaseBone

PTH

Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds)PTH, parathyroid hormone

Parathyroidglands

Calcitriol

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Iperfosforemia in corso di uremia:le possibili opzioni dei chelanti

A base A base Privi di CALCIO eA base di METALLI

• Alluminio

• Magnesio

• Lantano

• Sali di Ferro ionici e non ionici

A base di CALCIO

• Calcio carbonato

• Calcio acetato

Privi di CALCIO eALLUMINIO

• Sevelamer

• Lantano

• Complessi di Ferro e carboidrati

• Niacinamide

• Chitosan

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Vitamin D har mange effekterHolick MF, J Nutr. 2005;135:2739S-48S

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Meccanismo preventivo del paracalcitolo sulle calcificazioni vascolari

- Pi- Lipids- Inflammatory

cytokines- Others

VDRA selettivi

1.Loss of Inhibition by Biomarkers 2. Induction of Bone

Formation in Soft Tissues

Vascular

HyperphosphatemiaHypercalcemia

Ca × Pi

Protective

No

No

20

Adapted from Giachelli J Am Soc Nephrol 2004:15:2959 –64

3. Cell death

Vascularcalcification

Apoptotic bodies and necrotic debris

Ca/Pi loaded Matrix vesicles

• Zemplar ha un impatto minimo sui livelli di Ca e P, fattori che influenzano le calcificazioni vascolari

• Zemplar protegge l’effetto inibitorio dei biomarkers che sopprimono la calcificazione vascolare

• Zemplar non è associato con l’induzione di formazione ossea nei tessuti molli

• Zemplar non è associato alla morte cellulare che porta a calcificazione vascolare

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Meccanismo della regolazione del PTH da parte del calcio

Aumento della secrezione del PTH(da secondi a minuti)

Diminuzione del calcio sierico

CasRec espresso sulle cellule principali delle paratiroidi

Brown EM. Rev Endocr Metab Disord 2000;1:307–315

Proliferazione delle cellule paratiroidee(da giorni a settimane)

Aumento dell’espressione del gene del PTH(da diverse ore a giorni)

Serum PTH

PTH, parathyroid hormone; CaR, calcium-sensing receptor

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/ Cinacalcet

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Adderall, Ambien, CelexaCrestor (stabilizzanti di placca, Stadio I-III°)**Cymbalta

Flomax, Lexapro, LipitorLisinopril (ipertensione art. sistemica, I-V°)**melatonin

Top 20 Side Effect Searches :

25

Metformin (diabete, stadio IV°)**Paxil, Prozac, simvastatin (stabilizzanti di placca, Stadio I-III°)**Tamiflu

Viagra, Vicodin, Wellbutrin, Xanax, Zoloft

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Drugs Interactions

Renagel: levothyroxine ↔ sevelamerMONITOR: The coadministration of sevelamer and

levothyroxine may increase levels of thyroid stimulating levothyroxine may increase levels of thyroid stimulating hormone (TSH). Very rare cases of increased (TSH) levels were reported during postmarketing experience in patients receiving both medications. The mechanism has not been reported.

MANAGEMENT: It is recommended that TSH levels should be monitored more closely during concomitant use.

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Drugs Interactions

Paracalcitolo: Currently 31 drugs (1255 brand and generic names) known to have a major interaction with paricalcitol.

• digoxin ↔ paricalcitolMONITOR: Excessive dosing of vitamin D can induce MONITOR: Excessive dosing of vitamin D can induce

hypercalcemia, which may increase the risk of digitalis toxicity and serious arrhythmias due to additive inotropic effects.symptoms of vitamin D intoxication associated with hypercalcemia such as weakness, fatigue, headache, somnolence, vertigo, tinnitus, anorexia, nausea, vomiting, constipation, dry mouth, metallic taste, muscle pain, bone pain, ataxia, and hypotonia. Late symptoms may include polyuria, polydipsia, weight loss, nocturia, conjunctivitis, photophobia, rhinorrhea, pruritus, hyperthermia, decreased libido, and cardiac arrhythmias. Patients should also seek medical attention if they experience signs of digoxin toxicity such as nausea, anorexia, visual disturbances, slow pulse, or irregular

heartbeats.

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Drugs Interactions

Paracalcitolo: ergocalciferol ↔ paricalcitol• Due to a narrow therapeutic index, vitamin D analogs

given in combination with each other or with pharmacologic doses of vitamin D may demonstrate additive effects resulting in toxicity manifested as hypercalcemia, hypercalciuria, and hyperphosphatemia.hypercalcemia, hypercalciuria, and hyperphosphatemia.Acute hypercalcemia may exacerbate tendencies for cardiac arrhythmias and seizures and may potentiate the action of digitalis drugs. Chronic hypercalcemia can lead to generalized vascular calcification, nephrocalcinosis, and calcifications of the cornea or other soft tissues.

• MANAGEMENT: Vitamin D analogs should not be used in combination with each other or with pharmacologic doses of vitamin D. Serum calcium and phosphorus levels must be closely monitored during therapy with a vitamin D analog, especially early in treatment during dosage adjustment.

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Drugs Interactions

CINACALCET: A total of 232 drugs(1539 brand and generic names) are

known to interact with cinacalcet.

5 major drug interactions 5 major drug interactions 224 moderatedrug interactions 3 minor drug interactions

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Drugs Interactions

oxycodone ↔ cinacalcet

MONITOR: Coadministration with cinacalcet may increase the plasma concentrations of drugs that are substrates of the CYP450 2D6 isoenzyme. The mechanism is decreased clearance due to inhibition of CYP450 2D6 activity by cinacalcet, which is expected to occur in patients who are CYP450 2D6 extensive metabolizers expected to occur in patients who are CYP450 2D6 extensive metabolizers (approximately 93% of Caucasians and more than 98% of Asians and individuals of African descent). Concurrent administration of cinacalcet (25 or 100 mg) increased the systemic exposure of amitriptyline (50 mg) and its active metabolite, nortriptyline, by approximately 20% in CYP450 2D6 extensive metabolizers. However, because amitriptyline is metabolized by multiple CYP450 isoenzymes in addition to 2D6, the degree of interaction with cinacalcet may be less than that expected for other drugs that are primarily metabolized by 2D6.

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cinacalcet ↔ iloperidone

ADJUST DOSE: Coadministration with inhibitors of CYP450 3A4 and/or 2D6 may increase the plasma concentrations of iloperidone, which is a substrate of the isoenzymes. In 19 healthy volunteers, administration of iloperidone (3 mg single dose) in combination with the potent CYP450 3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg twice daily for 4 days) increased the systemic exposure (AUC) to iloperidone and its metabolites P88 and P95 by 57%, 55% and 35%, respectively, compared to iloperidone alone. Administration with the potent CYP450 2D6 inhibitor

Drugs Interactions

to iloperidone alone. Administration with the potent CYP450 2D6 inhibitor fluoxetine (20 mg twice daily for 21 days) to 23 healthy volunteers who were classified as CYP450 2D6 extensive metabolizers resulted in two- to threefold increases in the AUCs of iloperidone and P88 and a 50% decrease in the AUC of P95

MANAGEMENT: The dosage of iloperidone should be reduced by one-half when administered concomitantly with potent CYP450 3A4 inhibitors (e.g., itraconazole, ketoconazole, voriconazole, nefazodone, delavirdine, protease inhibitors, clarithromycin, telithromycin) and/or potent CYP450 2D6 inhibitors (e.g., fluoxetine, paroxetine, quinidine). Patients should be advised to seek medical attention if they experience symptoms that could indicate the occurrence of torsade de pointes such as dizziness, palpitations, or syncope. Following discontinuation of the potent CYP450 3A4 or 2D6 inhibitor, the iloperidone dosage should be returned to the previous level.

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• tamoxifen ↔ cinacalcet

GENERALLY AVOID: Chronic coadministration of potent or moderate CYP450 2D6 inhibitors including certain antidepressants may reduce the effectiveness of tamoxifen. The proposed mechanism is inhibition of tamoxifen bioactivation via CYP450 2D6 to endoxifen (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen), the active metabolite that may be responsible for

Drugs Interactions

desmethyltamoxifen), the active metabolite that may be responsible for much of tamoxifen's antiestrogenic activity.

MANAGEMENT: Based on available data, patients treated with tamoxifen should avoid the chronic use of potent CYP450 2D6 inhibitors such as fluoxetine, paroxetine, and quinidine whenever possible, and preferably also moderate inhibitors such as bupropion, duloxetine, and sertraline. If an antidepressant is required during treatment with tamoxifen, agents such as citalopram, escitalopram, fluvoxamine, mirtazapine, and venlafaxine may be considered, since they have mild to no effects on CYP450 2D6. Alternatively, aromatase inhibitors such as anastrozole, exemestane, and letrozole may be appropriate substitutes for tamoxifen in certain patients.

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Fattori di Rischio Cardiovascolare nel Paziente con CKD

Stadio 1

Stadio 4 - 5

Stadio 4 - 5

33

Modificata da Moe SM et al, Adv Chronic Kidney Dis 2007

Stadio 4 - 5

Stadio 3 (GFR < 30 ml/min )

Stadio 4 - 5

Stadio 3 (GFR < 30 ml/min)

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Nel 1983 fu possibile

identificare e clonare il gene

produttore dell'eritropoietina e, dando il via alla sperimentazione su animali e poi

sull'uomo (RhuEPO)

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Farmaco a basso peso molecolare

Prodotto farmaceutico medicinale classico

Farmaco generico Equivalente chimico e terapeutico di un farmaco a basso peso molecolare il cui brevetto è scaduto

Biofarmaco ‘Un prodotto medicinale sviluppato mediante una o più delle seguenti

Definizioni

46

procedure biotecnologiche: rDNA, espressione genica controllata, metodi anticorpali’1

Biosimile o prodotto medicinale biologico simile

‘Un prodotto medicinale biologico correlato a un biofarmaco esistente e presentato alle autorità regolatorie ai fini ell'autorizzazione alla commercializzazione da un soggetto indipendente, una volta decorso il periodo di protezione dei dati per il prodotto originale’1

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Studio di un caso specifico: l'aplasia pura della serie eritroide (PRCA)

• Caratteristiche della PRCA– Anemia con volume corpuscolare medio normale o elevato

– Reticolocitopenia (< 10 000/µl)

– Piastrine nella norma

– Leucociti nella norma

52

– Leucociti nella norma

– Midollo osseo: cellularità normale, eritroblasti molto rari

• PRCA mediata dagli anticorpi dopo l'esposizione a EPO esogena

– Presenza di allo-anticorpi

Prima del 1998 era un evento avverso molto raro ris contrato in alcuni pazienti uremici (solo 3 casi pubblicati)

Casadevall N, et al. N Engl J Med 2002;346:469-75.

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Casi di PRCA positiva agli anticorpi trattati con Epo alfa nel tempo

Num

ero

di c

asi d

i PR

CA

po

sitiv

a ag

li an

ticor

pi

28

6772

1630

40

50

60

70

80

4 casi non sono stati inclusi poiché non ne è noto l'anno.

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Osservata solo nei pazienti con CKD trattati con EP O per via sottocutanea

Anno in cui si è verificata la perdita di efficacia

'04

Num

ero

di c

asi d

i PR

CA

po

sitiv

a ag

li an

ticor

pi

1 1 16 8

2816

1989 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 2000 '01 '020

10

20

30

'03

3

J&J, dati registrati fino al 30 novembre 2004.

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Modifiche della formulazione di epo alfa nel 1998

• Eliminazione dell'albumina sierica umana (HSA) in conformità a

nuove normative europee

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• Sostituzione con polisorbato 80 (Tween80)

L'aumento della PRCA coincide con le modifiche della formulazione di L'aumento della PRCA coincide con le modifiche della formulazione di L'aumento della PRCA coincide con le modifiche della formulazione di L'aumento della PRCA coincide con le modifiche della formulazione di EPREX®

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Open questions: • Può un nuovo produttore produrre un

biosimile così simile al biofarmaco originale da essere considerato equivalente ?

• Come è possibile stabilire il grado di similarità senza accedere alla materia

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similarità senza accedere alla materia prima?

• Esistono rischi associati alle differenze che non riusciamo ancora ad identificare?

Quando un prodotto simile è sufficientemente simile ?

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Panoramica sulle epoetine “non-branded” commercializzate al di fuori della EU

• Disponibili da molti anni per nefrologi ed oncologi ed ematologi nei paesi in via di sviluppo

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– Ampiamente utilizzate per ragioni economiche

• Dati limitati su efficacia e sicurezza – Prescritte assumendo che i profili di sicurezza ed

efficacia siano simili a quelli del prodotto innovatore

Singh AK. Poster presentato al Congresso mondiale d i nefrologia, 21-25 aprile 2007, Rio de Janeiro, Brasile

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Dati da un recente studio su epoetine “non-branded” già in commercio al di fuori della EU

• Obiettivo dello studio– Valutare in modo sistematico la qualità delle

epoetine “non-branded” già commercializzate in

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epoetine “non-branded” già commercializzate in alcuni paesi

– Segnalare le potenziali implicazioni dei risultati circa l'efficacia del prodotto e la sicurezza dei pazienti

Singh AK. Poster presentato al Congresso mondiale di nefrologia, 21-25 aprile 2007, Rio de Janeiro, Brasile

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Risultati: contenuto, attività, potenza e sicurezza (n = 47)

• Proteina totale e contenuto di eritropoietina– 1 campione non rispettava la specifica per la proteina totale – 8 campioni eccedevano la specifica per il contenuto di eritropoietina

• Potenza in vivo– La potenza nei topi andava dal 48 al 163% – 9 campioni non rispettavano la specifica

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– 9 campioni non rispettavano la specifica – 6 campioni eccedevano la specifica

• Endotossina batterica– 2 campioni contenevano endotossina batterica

Singh AK. Poster presentato al Congresso mondiale di nefrologia, 21-25 aprile 2007, Rio de Janeiro, Brasile

Distribuzione delle isoforme- 34 campioni presentavano isoforme basiche aggiuntive, in grado di ridurre l'efficacia

clinica- - 9 di questi 34 campioni presentavano≥ 3 isoforme basiche aggiuntive

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Risultati: profilo delle isoforme dei campioni analizzati

0 1 2 3 4 5

12123123456123

Alfa epoetinaEpocim

Epokine

Epokrin

EporonEposino

Numero totale di isoforme basiche

aggiuntive

Numero di isoforme aggiuntiveNumero di isoforme acide

60Singh AK. Poster presentato al Congressomondiale di nefrologia, 21-25 aprile 2007, Rio de Janeiro, Brasile

121

1234567

12312345121212312

EporonEpotrexEpoyet

EritromaxEspogen

GerepoHemapo

Hemax

HypercritRenogenVintor

Wepox

Zyrop

Eposino

Eritrogen

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Focalizzazione isoelettrica/immunofissazione

Campione dall'India

Epoetine “non-branded”: quanto sono simili?

BA

Alto

61E = EPREX® Schellekens H. Eur J Hosp Phar. 2004;3:43-47

E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E BassoE VI

Campione

pH

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Sintesi• Molte delle epoetine “non-branded” esaminate sono

risultate incoerenti sul piano della qualità e della potenza rispetto alle specifiche della Farmacopea Europea

• 41 campioni su 47 non erano conformi ad almeno una delle specifiche dell'Unione Europea per l'epoetina alfa

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l'epoetina alfa– 34 campioni contenevano isoforme basiche aggiuntive,

in grado di ridurre l'efficacia clinica

– 2 campioni erano contaminati da endotossina batterica, in grado di mettere a rischio la sicurezza del paziente

– 22 campioni contenevano > 2% di aggregati, in grado di influire sul profilo di immunogenicità del prodotto

Page 63: Dott. Domenico Montanaro

I biosimili sono simili al prodotto originale, ma non identici

• Questi risultati indicano che le epoetine “non-branded” esaminate non sono identiche all'epoitina alfa dell'innovatore (es.: EPREX®). Sono simili

• Medici e pazienti non possono dare per certo che l'autorizzazione alla commercializzazione accordata ad altre epoetine costituisca una garanzia del fatto che la sicurezza e l'efficacia di questi prodotti

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garanzia del fatto che la sicurezza e l'efficacia di questi prodotti siano identiche all'epoetina alfa dell'innovatore

• I medici devono monitorare attentamente la sicurezza e l'efficacia delle epoietine biosimili

• Sono necessari tracciabilità e piani di farmacovigilanza continua per assicurare la sicurezza dei pazienti

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Sentenza del TAR Lombardia N. 01297/2012REG.PROV.COLL.

N. 09486/2011 REG.RIC.

In particolare il T.A.R., dopo aver ricordato che il mondo scientifico-accademico e la giurisprudenza che si è occupata della problematica, sostengono “in modo pressoché univoco”

la sostanziale equivalenza terapeutica tra il farmaco originator e il biosimilare, laddove si debbano trattare pazienti da sottoporre per la

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biosimilare, laddove si debbano trattare pazienti da sottoporre per la prima volta alla specifica terapia,

mentre per i pazienti già in cura con il farmaco originator si ritiene “unanimemente necessario garantire la continuità terapeutica”,

visti anche gli esiti dell’istruttoria disposta sulle reali necessità dei farmaci, ha ritenuto che la “decisione dell’Amministrazione di porre nuovamente in gara i due prodotti in lotti distintinon sia di per sé censurabile, atteso che i profili di reale lesività per la ricorrente debbono essere ricercati non già nella suddivisione in lotti, ma nelle quantità di ciascun farmaco richieste”.

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…….E la collaborazione continua….!!

Grazie

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