Doktori (Ph.D.) értekezés - Semmelweis Egyetem · 0 246 8 10 Aortaív Carotis sinus 5. ábra: Az...
Transcript of Doktori (Ph.D.) értekezés - Semmelweis Egyetem · 0 246 8 10 Aortaív Carotis sinus 5. ábra: Az...
Doktori (Ph.D.) értekezés
Dr. Mersich Beatrix
Nagyartériák tágulékonysága terhességben és
nagyér transzpozícióval született gyermekekben
Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató– és Humán Élettani Intézet Témavezető: Dr. Kollai Márk, egyetemi tanár Opponensek: Dr. Horváth Ildikó, főorvos, MTA doktora Dr. Várbíró Szabolcs, klinikai orvos, Ph.D. Szigorlati Bizottság: Dr. Pavlik Gábor, egyetemi tanár, MTA doktora Dr. Horváth Ildikó, főorvos, MTA doktora Dr. Zsembery Ákos, egyetemi adjunktus, Ph.D.
Budapest, 2006
2
Tartalomjegyzék
Rövidítések jegyzéke………………………….................…………………………… 4
Összefoglaló ................................................................................................................. 5
Summary ...................................................................................................................... 6
1. Előzmények ............................................................................................................ 7
1.1. A nagyartériák elaszticitásának keringésélettani szerepe................................... 7
1.2. Az artéria carotis szerepe a vérnyomás reflexes szabályozásában ..................... 9
1.3. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben .................................. 11
1.4. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja preeklampsziában……………….....19
2. Célkitűzés I ........................................................................................................... 20
3. Módszerek ............................................................................................................ 21
3.1. Alanyok ......................................................................................................... 21
3.2. Mért paraméterek........................................................................................... 22
3.2.1. Az artériás vérnyomás ......................................................................... 22
3.2.2. Az artéria carotis átmérője ................................................................... 23
3.2.3. EKG és légzés ..................................................................................... 26
3.3. Számított paraméterek.................................................................................... 26
3.3.1. Az artéria carotis rugalmassági mutatói ............................................... 26
3.3.2. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWVaorta) .......................... 27
3.3.3. Az artériás baroreflex érzékenysége..................................................... 27
3.4. Vizsgálati protokoll............................................................................................29
3.5. Statisztika ...................................................................................................... 29
4. Eredmények .......................................................................................................... 30
4.1. Követéses terhességi vizsgálat................………………………………30
4.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat………………..........… ………….34
5. Megbeszélés.......................................................................................................... 39
5.1. Követéses terhességi vizsgálat................................……………...……….39
5.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat .........................................…………..41
6. Célkitűzés II.......................................................................................................... 45
3
7. Módszerek ............................................................................................................ 46
7.1. Alanyok ......................................................................................................... 46
7.2. Kamrai térfogatok és ejekciós frakció meghatározása..................................... 48
7.3. Statisztika ...................................................................................................... 50
8. A nagyér transzpozíciós vizsgálat eredményei....................................................... 50
9. A nagyér transzpozíciós vizsgálat megbeszélése.................................................... 55
10. Limitációk………………………………………………………………………......57
11. Az értekezés új eredményeinek összefoglalása..........................................................60
Irodalomjegyzék ......................................................................................................... 61
Köszönetnyilvánítás .................................................................................................... 73
Saját közlemények jegyzéke........................................................................................ 74
4
Rövidítések jegyzéke
AS – arterial switch műtét
BMI – testtömeg-index
BRS+ – felszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység
BRS- – leszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység
CC – a. carotis compliance
DBP – a. brachialis diasztolés nyomása
DC – a. carotis disztenzibilitás
DD – a. carotis végdiasztolés átmérő
∆D – pulzatilis disztenzió
Einc – elasztikus modulus
EF – ejekciós frakció
HR – szívfrekvencia
IMT – intima-media vastagság
LFα – alpha funkció az alacsony frekvenciatartományban
LFgain – transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban
n – alanyszám
∆P – a. carotis pulzusnyomása
PE – preeklampszia
PP – postpartum, szülés után
PTF – keringési perctérfogat
PWVaorta – pulzushullám terjedési sebesség az aortán
S – Senning-műtét
SBP – a. brachialis systolés nyomása
SV – verőtérfogat
TBV – teljes vértérfogat
TGA – nagyér transzpozíció
T1, T2, T3– terhességi trimeszterek
5
Összefoglalás
A szélkazán artériák tágulékonyságának csökkenése kardiovaszkuláris megbetegedések
független rizikófaktoraként ismert: az artériafal rugalmasságának csökkenése -
elsősorban a következményes bal kamra hipertrófia illetve a baroreflex-érzékenység
(BRS) romlása révén - jelentős morbiditás- és mortalitásnövekedéssel jár.
Egészséges humán terhességben és preeklampsziában (PE) az a. carotis rugalmassága,
és annak BRS-sel való összefüggése nem ismert. Követéses vizsgálatunkban 12
normotóniás terhes nőt követtünk a várandósság három trimeszterében és a szülést
követően: a. carotis tágulékonyságot és pulzushullám terjedési sebességet (PWVaorta)
határoztunk meg. Keresztmetszeti vizsgálatunkban 12 PE terhes carotis rugalmasság-
BRS összefüggését vizsgáltuk terhesség alatt és a szülést követően. Az a. radialis
nyomásának folyamatos követését és az a. carotis pulzusnyomásának meghatározását
applanációs tonométerrel végeztük. A BRS-t a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán
ingadozásai alapján határoztuk meg. Az a. carotis átmérőjét és pulzatilis disztenzióját
ultrahangos falmozgáskövető technikával mértük. A PWVaorta meghatározását a
SphygmoCor szoftver segítségével végeztük. Eredményeink szerint egészséges humán
terhességben az a. carotis és az aorta rugalmassága egymással ellentétesen változik: az
a. carotis rugalmassága csökken, az aortáé növekszik. Ezen változások szülést követően
reverzibilisek. Preeklampsziás terhesek carotis rugalmassága jóval elmarad a
normotóniás terhes kontrollhoz viszonyítva; PE-ban nincs kimutatható összefüggés a
carotis rugalmasság változása és a BRS változása között.
A nagyartériák transzpozíciója (TGA) súlyos szívfejlődési rendellenesség.
Állatkísérletek alapján az aorticopulmonális szeptáció és a nagyerek elasztogenezise
egymással összefüggő folyamat. Feltételezésünk szerint szeptumdefektussal járó
szívfejlődési rendellenességben a nagyerek rugalmassága csökkent. 48 TGA-beteget
vizsgáltunk, valamint 48 korban, nemben egyeztetett egészséges kontrollt. A carotis
rugalmassági mérések a fenti metodikával történtek. Eredményeink azt mutatják, hogy
TGA-betegek carotis rugalmassága jelentősen elmarad a kontrollokéhoz képest; így
feltételezhető, hogy a humán egyedfejlődés során is az aorticopulmonalis
szeptumdefektus károsodott elasztogenezissel társul.
6
Summary
Stiffening of large elastic arteries is kown to be an independent risk factor in
cardiovascular diseases: - increased arterial stiffness – due to the consequent left
ventricular hypertrophy and impairment in baroreflex-sensitivity (BRS) - leads to
increased morbidity and mortality.
In healthy human pregnancy and in preeclampsia (PE) the carotid elastical properties
and its relation to BRS is barely investigated. We performed a longitudinal study with
12 healthy pregnant women: carotid elastic parameters and carotid-femoral PWV were
determined in each trimesters (T1, T2, T3) and 12 weeks after delivery.
In the cross-sectional study we investigated 12 PE pregnants and 12 normotensive
controls: carotid elasticity-BRS relationship was determined in T3 and 12 weeks after
delivery. Pulse pressure in the carotid artery and continuous pressure recordings on
radial artery were measured by applanation tonometry. Carotid diastolic diameter and
pulsatile distension were measured by echo wall-track system. Carotid-femoral PWV
was determined by SphygmoCor system. BRS was calculated from the spontaneous
fluctuation of systolic blood pressure and heart rate. We found that in healthy human
pregnacy the carotid artery stiffens, but the aorta is becoming more compliant; there is
no relationship between carotid elasticity and BRS in PE pregnancy.
In the other study we investigated carotid elasticity in children with transposition of
great arteries (TGA). Based on animal studies, aorticopumonal septation and large
artery elastogenesis are closely related events. We hypothesized, that in congenital heart
defect with abnormal septation the elasticity of large arteries is reduced. We studied 48
TGA-patients and 48 age-and gender matched controls. The elastic parameters of the
carotid artery were determined by the above detailed methodology. We found that
TGA-patients had markedly reduced carotid elastic parameters; thus, in human
embrional development abnormal septation might be associated with impaired large
artery elastogenesis.
7
1. Előzmények
1.1. A nagyartériák elaszticitásának keringésélettani szerepe
A szívhez közeli nagyartériák (aorta, a. carotis, a. subclavia) fontos morfológiai
jellemzője, hogy media rétegük simaizomzata nagy mennyiségű elasztikus rostot
tartalmaz (ábra 1,2) [1]; így nem csupán a vér útját biztosítják a szív és a periféria
között, hanem rugalmas rostjaikban képesek a szív által szisztole alatt generált energia
egy jelentős részét tárolni, majd diasztole során azt leadni.
1.ábra Szövettani metszet az aorta falából, resorcin-fukszin festés.
2.ábra Szövettani metszet az a. carotis falából, hematoxilin-eosin festés.
8
A szív a kamrai szisztole első felében, a gyors ejekció fázisában pumpálja ki a benne
lévő vér legnagyobb részét, ami az elasztikus típusú erek falát kitágítja. A szív
pumpafunkciója által generált mozgási energia nagy része így a nagyerek falában
potenciális energiává alakul, amely diasztole alatt is biztosítja a vér folyamatos
áramlását. Az artériás érrendszernek ez a szakasza – a szisztole idején nyíló- majd
diasztole alatt záródó aortabillentyűvel együttesen – egyszerre vezető- és
hullámcsillapító rendszerként működik és biztosítja a perifériás véráramlás
folyamatosságát: ezt nevezzük szélkazán-funkciónak. A prekapilláris arteriolák által
szabályozott és fenntartott teljes perifériás rezisztencia (TPR) pedig a szélkazán
működés alapjául szolgáló megfelelő diasztolés nyomást biztosítja.
Az artériás rendszer rugalmasságának fokozatos csökkenése egészséges, fiatal
szervezetben is már egészen korai gyermekkortól kezdve megfigyelhető.
Munkacsoportunk egy közelmúltban lezárult vizsgálatában 130 gyermek és fiatal felnőtt
(6-22 évesek) artéria carotis tágulékonyságát vizsgálva kimutattuk, hogy az a. carotis
compliance (tágulékonyság) az életkor előrehaladtával csökken [2,3]. Hasonló
tanulmányok születtek középkorú és idős korú, egészséges önkénteseken is: úgy tűnik,
hogy elasztikus artériáink rugalmassága születésünktől fogva, folyamatosan csökken
[4]. Ennek oka az érfal szerkezetének progresszív változása: egyrészt a folyamatos
pulzáció okozta elasztin-és kollagénmátrix töredezés, másrészt makromolekulák
(glükózaminoglikánok, koleszterin, trigliceridek) folyamatos beépülése az érfalba [5].
A nagyerek elaszticitásának csökkenése az utóbbi években intenzív kutatások tárgya,
mivel klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a csökkent artériás érfal tágulékonyság
mind egészséges, mind kardiovaszkuláris megbetegedésben érintett populációban
független rizikófaktor [6,7]. A nagyerek elaszticitása a bemeneti ellenállás
befolyásolása révén hat a kamraterhelésre: csökkent érfal-rugalmasság esetén a kamrák
terhelése fokozódik, bal kamra hipertrófia alakul ki. A nagy artériák tágulékonyságának
csökkenése ugyanakkor önmagában is hipertóniához vezethet, amelyre elsősorban a
magas szisztolés érték és nagy pulzusnyomás jellemző. Az emelkedett szisztolés
nyomás növeli a bal kamrai utóterhelést, amely hosszú távon szintén a bal kamra
9
hipertrófiájához vezet [8]. Esszenciális hipertóniában ugyanakkor az emelkedett
szisztolés- és pulzusnyomás miatt következményesen is merevebbé válnak az artériák,
ami circulus vitiosusként hat [9, 10].
1.2. Az artéria carotis szerepe a vérnyomás reflexes szabályozásában
Az artériás baroreflex a vérnyomás rövidtávú szabályozásáért felelős
reflexmechanizmus. A nyújtást érzékelő baroreceptorok az aortaívben és az a. carotis
sinus falában helyezkednek el, ingerük az érfal átmérőjének változása, amelyet adott
nyomásváltozás mellett az ér tágulékonysága határoz meg [11].
A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharyngeuson, míg az aortaív
baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el az agytörzsbe (3. ábra).
3. ábra: A baroreflex működését bemutató sematikus ábra. NTS – nucleus tractus
solitarii, X. – vagus mag
A baroreflex efferens ága kettős: 1) a n. vagus aktivitásának növelésével szívfrekvencia-
csökkenést hoz létre; 2) a szimpatikus idegrendszer gátlásán keresztül csökkenti a teljes
perifériás rezisztenciát, egyrészt a rezisztenciaerekre gyakorolt közvetlen hatással,
másrészt a mellékveséből felszabaduló adrenalin és noradrenalin mennyiségének
csökkentésével. Mivel a szimpatikus tónus vagy a perifériás érellenállás mértéke
nehezen meghatározható, a baroreflex-működést leggyakrabban a kardiovagalis
10
baroreflex-érzékenységgel jellemzik. A kardiovagalis baroreflex érzékenységét (BRS)
az egységnyi vérnyomás változás hatására bekövetkezett RR-intervallum változás adja
meg (4. ábra).
500
1000
1500
100 110 120 130 140
meredekség = 28.2 ms/Hgmm
140
60
10 sec
artré
riás
nyo
más
[Hgm
m]
RR
-inte
rval
lum
[ms]
systolés nyomás [Hgmm]
4. ábra: A kardiovagalis baroreflex érzékenység meghatározása. Vérnyomás-emelkedés
hatására az RR-intervallum megnő (felső panel). A szisztolés nyomás és az RR-
intervallum közötti összefüggés meredeksége adja meg a baroreflex érzékenységét (alsó
panel).
A reflex érzékenysége egészséges emberekben nagy egyedi variabilitást mutat, melynek
eredete lehet az 1. az érfal tágulékonyságában, 2. a receptor transzdukcióban, 3. a
központi átkapcsolódás folyamataiban és 4. az effektor szerv válaszkészségében jelen
lévő egyéni különbségek.
11
A baroreflex működése számos betegségben károsodott. Esszenciális hipertóniában,
szív- és érrendszeri betegségekben [12-14], vesebetegségben [15], diabetes mellitusban
[16] egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. A baroreflex funkció
romlása fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus
után az alacsony baroreflex érzékenység a mortalitás önálló rizikótényezője [17, 18]. Az
artériás baroreflex működészavara következtében a vérnyomás-szabályozás
hatékonysága csökken, hipertónia alakulhat ki [12-14]. Bár esszenciális hipertóniában a
BRS-csökkenés etiológiai szerepe nem bizonyított, a vérnyomás fokozott ingadozása
hozzájárul a szervek károsodásához, és a betegség kedvezőtlen kimeneteléhez [19].
A baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg azt, hogy milyen hatékonysággal
alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok ingerét jelentő érátmérő-változássá. A
vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek tágulnak, és ez ingerli a
feszülésérzékeny baroreceptorokat. Metodikai nehézséget okoz a baroreceptor-régiók
vizsgálatában, hogy mind a carotis sinus, mind az aortaív bonyolult geometriájú,
nehezen vizsgálható érszakasz, ezért általában a könnyebben vizsgálható a. carotis
communis méréséből következtetnek a baroreceptor-érterületek tágulékonyságára.
Korábbi munkánkban megállapítottuk, hogy az a. carotis communis rugalmassága
egészséges fiatalokban szorosan összefügg a carotis sinus és az aortaív
tágulékonyságával [3], és így egészséges fiatalokban az a. carotis communis vizsgálata
kiválthatja a carotis sinus és az aortaív mérését.
12
r = 0.70p < 0.01
A. carotis communis disztenzibilitási koefficiense [10-3/Hgmm]
0 2 4 6 8 10
Dis
zten
zibi
litás
i koe
ffici
ens [
10-3
/Hgm
m]
0
2
4
6
8
10
r = 0.79p < 0.01
0 2 4 6 8 10
Aortaív Carotis sinus
5. ábra: Az a. carotis communis disztenzibilitásának összefüggése az aortaív és a
carotis sinus disztenzibilitásával. * – szorzási műveletet jelöl
DC aortaív = 1.23 + 0.63 * DC carotis communis
DC carotis sinus = 1.63 + 0.77 * DC carotis communis
Egészséges, fiatal felnőttekben mind az a. carotis tágulékonysága, mind a BRS nagy
variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása
és a BRS között szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában
megfigyelhető egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelősek [20].
Számos vizsgálatban mutatták ki a szélkazán artériák rugalmasságának és a BRS-nek az
együttes csökkenését: az életkor előrehaladtával [21,22], valamint kardiovaszkuláris
megbetegedésekben [23,24]. Ismeretes azonban olyan állapot is, melyben az érrendszer
(egy részének) rugalmassága növekszik ugyanakkor a BRS csökken: ez a fiziológiás
terhesség.
13
1.3. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben
Az egészséges humán terhesség jelentős haemodinamikai változásokkal jár, mely érinti
többek között a szivet, a nagyereket, az arteriolákat, a vénás rendszert, az uterust, a
keringő vértérfogatot valamint a keringés szabályozását [25].
1. táblázat Haemodinamikai paraméterek változása terhesség folyamán és a szülést
követően
HR BP TBV SV CO LVEDP SVR PVR
I. trimeszter ↑↑ → ↑↑ ↑↑ ↑↑ → ↓↓ ↓↓
II. trimeszter max:
28.hét ↓
max:
20hét
max:
28.hét
max:
20.hét → ↓↓ ↓↓
III. rimeszter ↓ → ↓ ↓ ↓ → ↓↓ ↓↓
Szülés ↓ → ↓↓ ↓↓ ↑↑ → ↓↓↓ ↓↓
Szülés után
→2-6
héten
belül
→2-6
héten
belül
→2-6
héten
belül
→2-6
héten
belül
→2-6
héten
belül
→2-6
héten
belül
→2-6
héten
belül
→2-6
héten
belül
HR: szívfrekvencia; BP: vérnyomás; TBV: vértérfogat; SV: verőtérfogat; CO:
perctérfogat; LVEDP: bal kamra végdiasztolés nyomása; SVR: szisztémás érellenállás;
PVR: pulmonális érellenállás. ↓enyhén csökken; ↓↓ csökken; ↓↓↓ jelentősen csökken;
→változatlan; ↑enyhén növekszik; ↑↑ növekszik [25]
Az anyai keringés adaptációja magában foglalja a vértérfogat (vörösvértest-szám és
plazmatérfogat), a perctérfogat, a szisztémás vérnyomás, a vaszkuláris rezisztencia és a
perctérfogat disztribúciójának változását.
14
Vörösvértest szám és térfogat
A vvt. szám kb. 33%-os növekedést mutat terhesség folyamán. Könnyen mérhető és
informatív paraméter az MCV (mean cellular volume), ami 82-84 fl normál értékről 86-
100 fl-ig növekszik a terhesség végére, melyet a vaspótló kezelés is elősegít [26].
A terhesek fiziológiás anaemiáját az alacsonyabb hematokrit érték okozza, mert a
plasmatérfogat nagyobb mértékben növekszik, mint a vvt szám. A haemoglobin szint
ugyancsak csökken, mintegy 116 g/l-re.
Plazmatérfogat
A teljes vértérfogat növekedés 75%-ért a plazmavolumen növekedése a felelős. A
plazmavolumen növekedés egészséges terhességben kb. 50%-nyi többletet jelent. A
pontos ok és mechanizmus nem teljesen tisztázott. Minden bizonnyal hormonális
hatások, mechanikai okok (az uteroplacentáris véráramlás), ill. a vese szabályozó
mechanizmusai egyaránt szerepet játszanak a folyamat létrejöttében [25]. A
folyadékegyensúly változását a terhességi hormonháztartás befolyásolja. A
megnövekedett plazma renin aktivitás és aldoszteron szint Na-ot és vizet tart vissza a
szervezetben, ami a teljes test víztartalom növekedéséhez vezet. Az artériás és vénás
disztenzibilitás növekedése és a megnövekedett méhvéna-kapacitás fogadja be a plusz
volument. A progeszteron gátolja az aldoszteron hatását a disztális tubulusban, így a
folyadékretenció ellen hat.
A testen belüli folyadékeloszlást döntően a testhelyzet határozza meg. Álló helyzetben
mérhető a legalacsonyabb vértérfogat, mivel ilyenkor a vér nagy része az alsó végtag és
a medence vénáiban gyűlik össze, a nagy uterus pedig mechanikus akadályt képez a
vena cava inferior felé. Így a vénás nyomás növekszik, a folyadék kilép az
interstíciumba, ez ödémához vezet az alsó végtagokon. A megnövekedett vénás
kapacitás miatt – a terminushoz közeledve – csökken a szívbe való visszaáramlás is [27-
29].
A teljes vértérfogat (TBV) átlagos növekedése összeségében 30-50% között van (1200-
1500 ml) egy magzat esetén; ikerterhességben ez meghaladja a 60%-ot is [30]. A
15
növekedés az első trimeszter elején kezdődik, a 6. hét táján mérhető először. A TBV
eleinte gyorsan növekszik kb. a terminus feléig; ezután mérsékeltebb ütemben egészen a
szülésig. Az utolsó néhány hétben plateau ill. enyhe csökkenés is észlelhető [31, 32]
Perctérfogat
A szív perctérfogata (PTF) a frekvencia és a verőtérfogat szorzata; ez az egyik
legszignifikánsabb változást mutató haemodinamikai paraméter terhességben. Számos,
különböző módszerrel végzett tanulmány támasztja alá, hogy már az embrionális
periódusban növekszik mind a szívfrekvencia, mind a verőtérfogat. Capeless [33] és
Robson [34] már az ötödik ill. a nyolcadik terhességi héten regisztrálták e változásokat.
A perctérfogat a nyolcadik hét végére 22%-kal nőtt a nem terhes állapothoz képest. A
24. és 28. hét között 30-50%-os perctérfogat emelkedést mértek, ami részben a
kezdetben tapasztalt megnövekedett vénás visszaáramlásnak és az intenzívebb jobb
kamra funkciónak volt köszönhető. A továbbiakban a PTF plateau-t mutatott egészen a
terminusig.
A terhesség elején sokkal inkább a verőtérfogat növekedése (+30%) okozza a PTF
emelkedést, semmint a szívfrekvencia-szapurulat. A terhesség előrehaladtával a
frekvencia növekedni kezd - mintegy 10-15 ütés/perccel -, és a későbbiekben ez
befolyásolja döntően a perctérfogatot. A verőtérfogat a kezdeti növekedés után a
harmadik trimeszter táján csökkenni kezd (részben a vénás visszaáramlás csökkenése
miatt), a szülés idejére eléri kiindulási értékét [25]. Ikerterhesség esetén nemcsak a
kezdeti PTF növekedés nagyobb mértékű, de a fent említett terhesség végi csökkenés is
kisebb. Ez azt jelenti, hogy a 20. hét körül mintegy 40-60%-os növekedéssel kell
számolni, ami a 36. héten is csak kb. 15-20%-ra csökken, szemben az egyes terhesség
10%-val [32].
A PTF emelkedés sem a megváltozott anyai ill. magzati metabolizmussal, sem a
megnövekedett testtömeg-indexszel (BMI) nem mutat összefüggést [34]. Amikor ezek a
változások kialakulnak (az 5.hét táján), a foetus még meglehetősen kicsi; amikor gyors
növekedésnek indul a magzat (harmadik trimeszterben), a PTF aktuálisan éppen
csökkenő tendenciát mutat. Az anyai oxigénfogyasztás progresszíven növekszik ugyan,
16
ami a magzat fokozott metabolikus igényeit és az erőteljesebb anyai szív-és
légzőizomműködést fedezi; ez a növekedés azonban az első trimeszter végén kezdődik,
és nem magyarázza kielégítően a PTF-ban már korábban bekövetkező változást.
Valószínűleg az emelkedett vértérfogat magyarázza leginkább a PTF növekedését.
Mindkettő a 6. és 8. hét között indul növekedésnek, a 28. hét táján érik el a
csúcsértéküket, ami mintegy 40-50%-os emelkedés az eredeti állapothoz képest
(1.táblázat). A szívben mért töltőnyomások nem magasabbak a nem terhes állapothoz
képest, ezt hormonális okokkal magyarázzák: a szteroidoknak és a prolactinnak
egyaránt van myocardiumot befolyásoló hatása. Az ösztrogének megváltoztatják az
adenosyn-ATPase komplexet a myocardiumban, ami a kontraktilitás-, és a verőtérfogat
növekedéséhez vezet [35].
Szívfrekvencia
A szívfrekvencia az egyik legszélesebb határok között változó paraméter: 60 és
200/perc között ingadozik terhes nőkben (is) az aktuális testhelyzettől, fizikai
terheléstől, a magzat korától és nagyságától és sok egyébtől függően. A terhesség alatt
az anyai nyugalmi szívfrekvencia folyamatosan növekszik, átlagosan 15-20
ütés/perccel, ami 20% pluszt jelent kiindulási értékhez képest [25]. Clapp és mtsai ezt a
változást már a 4. terhességi héten kimutatták [36]. Ez azt sugallja, hogy újonnan
kialakult hormonális hatások befolyásolják a sinuscsomó működését. A szívfrekvencia
növekedése elsősorban a 20. hét környékén válik dominánssá a PTF emelésében
(1.táblázat). A tachycardia növeli a szívizom oxigén felhasználását, ami társuló
szívbetegség esetén komoly panaszt okozhat. Egészséges terhes nő nyugalomban olyan
keringési paraméterekkel jellemezhető, mint egy közepesen nehéz fizikai munkát végző
nem terhes. Ezt a tényt fokozottan szem előtt kell tartani, és a nagyfokú fizikai
terheléstől, sportolástól - a részben kihasznált és véges szívkapacitás miatt - óvakodni
kell.
17
Verőtérfogat
A bal kamra verőtérfogata az izomtömeg összehúzódásának (megrövidülés és
falvastagodás) eredménye, amivel legyőzi a zárt mitrális billentyű ellenállását. Az
izomrövidülés mértékét meghatározza:
• az izom kezdeti hossza (preload)
• az ellenállás, amivel szemben összehúzódik (afterload)
• az izom intrinsic összehúzódó képessége (kontraktilitás)
A verőtérfogat hosszú távú változása mögött a szív méretének megváltozása áll. A
preload a Starling-törvényt követi: minél nagyobb az izom megnyúlása diasztoléban
(minél nagyobb a vénás visszaáramlás), annál jobban megrövidül a következő systole
idején, hogy az összes bentlévő vért kilökje a bal kamrából. Ez a filamentum nyúlás
azonban nem magyarázza teljesen a mintegy 30%-os SV növekedést, hiszen ezzel a
terhesek az eredetihez képest a Starling-görbéjük csúcsához érnének el, ugyanakkor
fokozott erőkifejtés sem vezet kardiális dekompenzációhoz egészséges terhesben [37].
A bal kamra térfogata és ejekciós frakciója növekszik terhességben: egy viszonylag
vékony bal kamra löki ki magából az emelkedett verőtérfogatot egy alacsony
ellenállású, tágulékony periféria felé. A kontraktilitás valószínűleg szintén mérsékelt
emelkedést mutat a gesztáció ideje alatt. Összefoglalva, a terhesség első 20 hetében a
verőtérfogat folyamatosan nő (kb.30%-kal), ekkor ez felelős a PTF növekedésért
(1.táblázat).
Vérnyomás
A vértérfogat és a PTF együttes növekedése ellenére nem tapasztalunk terhességben
vérnyomásemelkedést, éppen ellenkezőleg: mind a szisztolés, mind a diasztolés
vérnyomás az első trimeszterben csökken, egészen a terhesség feléig; terminusra pedig
nagyjából a kiindulási értékhez közelít [35, 37]. Megfigyelések szerint multiparákban a
diasztolés érték inkább csökken, mint a systolés, így a pulzustérfogat növekszik. Az
említett vérnyomáscsökkenés mértéke megközelítőleg 5-10 Hgmm. A vérnyomásesés
oka a csökkent perifériás rezisztencia [38]. A vérnyomásváltozás mértékét különböző
tényezők befolyásolják. Ilyen pl. az anya életkora: 35 év felett a systolés érték nem
18
változik, míg a diasztolés enyhén nő (!) [35]. Multiparákban nagyobb mértékű a
vérnyomáscsökkenés. Amennyiben a szisztolés érték 30, a diasztolés 15 Hgmm-nél
többet emelkedik, ill. 135/85 feletti vérnyomásérték esetén terhességi hypertóniáról
beszélünk [39]. A vénás rendszert illetően nincs jelentős változás, bár itt a
megnövekedett vértérfogat miatt a vénás nyomás növekedését várnánk. Az ösztrogén
hatására azonban javul a vénás compliance és disztenzibilitás, ami ellensúlyozza a
nagyobb volumen okozta többletnyomást, így a vénás nyomás növekedése mérsékelt
[40,41].
Perifériás ellenállás
A teljes perifériás érellenállás (TPR=átlagos artériás középnyomás/perctérfogat)
csökken terhesség folyamán; átlagosan a kiindulási érték 70%-ára esik a terminus feléig,
majd fokozatosan növekszik, mintegy 20%-kal a terminusig [25]. A vérnyomás enyhe
csökkenése és a PTF növekedése a TPR jelentős csökkenésével társul. Ez utóbbi
részben az alacsony ellenállású uteroplacentáris keringés bekapcsolódásának
tulajdonítható, ami a perctérfogat nagy százalékát (17%) kapja; de a szisztémás artériás
elaszticitás növekedése is fontos szerepet játszik.
Az uterus keringési adaptációja
A méh véráramlása nemterhes nyugalmi állapotban kb 100ml /perc, ez a PTF 2%; ez az
érték gravidákban a szülés időpontjáig mintegy 1200ml/perc-re növekedhet, ami a PTF
17%-át jelenti. Az uterinális artériák közel maximálisan dilatált állapotban vannak, ez
egyfelől hozzájárul a TPR csökkenéséhez, másfelől azonban korlátozott autoregulációs
lehetőséget biztosít az uterus számára. Amennyiben jelentős mértékű vérnyomásesés
következik be a terhesség folyamán, a keringési redisztribúció következtében az agy, a
szív és a vese kapják a PTF jelentős részét, a vér egy részét az uteroplacentáris
keringéstől elvonva. A terhesség előrehaladtával tömegében is megnövekvő uterus
mechanikailag összenyomja a nagyvénákat (vena iliaca és vena cava inferior), mely
hatás fekvő helyzetben még kifejezettebb. Ez egyeseknél 10%-nál nagyobb mértékű
vérnyomásesést is okozhat, vegetatív tünetegyütessel kísérve (hányinger, szédülés);
19
illetve megnöveli a varicositas és a mélyvénás trombózis kialakulásának gyakoriságát.
Ennek elkerülésére rugalmas pólya, tornagyakorlatok, jobb oldalon történő fekvés
elkerülése ajánlott [123].
Baroreflex-érzékenység
Egészséges humán terhességből származó vizsgálatok szerint a kardiovagális BRS
harmadik trimeszterben csökkenést mutat a postpartum értékhez illetve a nem terhes
állapothoz képest [42,43].
1/4. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja preeklampsziában
A terhességi hipertónia egyedülálló formája a magas vérnyomás betegségnek, hiszen
spontán reverzibilis a szülést követően. A terhességi hipertónia 140/90 Hgmm feletti
vérnyomás két, egymást 4 órával követő vérnyomásmérés alapján, illetve ha a szisztolés
vérnyomás legalább 25 Hgmm-rel, vagy a diasztolés vérnyomás legalább 15 Hgmm-rel
magasabb a terhesség előtti vagy az első trimeszter alatt mért vérnyomás értékeknél [25,
39].
A preeklampszia a terhesség 20. hete és a szülést követő 1. hét között kialakuló
terhességi hipertónia proteinuriával és/vagy ödémával. A preeklampszia kóroktana
mindmáig tisztázatlan. Incidenciáját 5-10 %-ra becsülik, Magyarországon ez 5-10000
anyát jelent évente, ami meglepően magas szám, különös tekintettel arra, hogy a
betegség az anyai mortalitási skálán 30%-kal, a magzatin 20%-kal jelentős helyet foglal
el [25]. Epidemiológiai jelentőségét adja továbbá, hogy egyfajta „szűrővizsgálatnak”
tekinthető a később kialakuló krónikus hipertónia szempontjából: azok a nők, akiknek
terhességük során magas volt a vérnyomásuk, később nagyobb eséllyel szenvednek
hipertónia betegségben. Sibai és mtsai [44] tanulmányukban kimutatták, hogy 10 évvel
a terhességük után ezeknek az asszonyoknak többsége magas vérnyomású volt. Más
követéses vizsgálatok szerint ez az arány 7-12 év elteltével 26% hipertónia és 10%
határérték hipertónia [45]. Ez jelzi a hosszú távú követés szükségességét, ami azt jelenti,
hogy a terhességi hipertóniában szenvedő nők vérnyomás kontrollja nem fejeződhet be
a szülést követő néhány hétben. A prevenciónak a gyerekekre is ki kel terjednie,
20
kimutatták ugyanis, hogy hipertóniás terhességből születettek gyermekeknek már
gyermekkorukban magasabb a vérnyomásuk, mint a normotóniás terhességből született
társaiknak [46].
A fent részletezett egészséges terhességet jellemző kardiovaszkuláris adaptáció
preeklampsziában részben elmarad illetve kórosan alakul. A szisztémás artériás
compliance növekedése nem következik be [47-49], a szimpatikus idegrendszer
túlműködik [50], a keringő norepinephrin szintje emelkedik [50]. A BRS kifejezettebb
csökkenést mutat, mint normotenziós gravidákban [42]. Nincs adat azonban arról, hogy
a BRS egyik meghatározó tényezőjeként ismert a. carotis tágulékonysága hogyan
változik preeklampsiában.
2. Célkitűzés I
Az egészséges terhességben tapasztalt csökkent perifériás ellenállás (csökkent kamrai
utóterhelés) részben a megnövekedett szisztémás elaszticitás ereménye. Egyes humán
vizsgálat adatai szerint egészséges tehességben az elasztikus típusú artériák (aorta,
aortagyök), a muszkuláris típusú a. femoralis, valamint a vénás rendszer
disztenzibilitása egyaránt növekszik [41,42,51,52]. Ezzel szemben munkacsoportunk
korábbi vizsgálata során azt az érdekes megfigyelést tette, hogy az a. carotis
tágulékonysága a terhesség folyamán fokozatosan csökken, majd postpartum növekvő
tendenciát mutat [53].
Az ellentmondást mutató adatok tisztázása érdekében célul tűztük ki az a. carotis és az
aorta rugalmasságának egyidejű vizsgálatát, ugyanazon alanyban, egészséges humán
terhesség folyamán és a szülést követően.
A preeklampszia spontán reverzibilis hipertónia, mely lehetővé teszi, hogy a carotis
tágulékonyság-baroreflex összefüggést ugyanazon alanyban hipertónia és normotónia
esetén vizsgálhassuk.
A fentiek alapján a következő kérdésekre kerestem választ:
21
1) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága és a pulzushullám terjedési
sebessége (PWV) az aortán egészséges humán terhesség folyamán és 12 héttel a
szülést követően?
2) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága preeklampsziás terhességben és 12
héttel a szülést követően normotóniás terhességhez képest?
3) Milyen összefüggés van a carotis rugalmassága és a BRS között
preeklampsziában és 12 héttel a szülést követően?
3. Módszerek
3.1. Alanyok
Vizsgálatainkat a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi
Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (1997). A
résztvevők minden esetben írásos tájékoztatást kaptak az elvégzendő vizsgálatról, és
beleegyező nyilatkozatot tettek.
A követéses vizsgálatban 12 egészséges terhes nőt (életkor 31 ± 5 év) vizsgáltunk 4
alkalommal: a terhesség 3 trimeszterében (T1=12 ± 0.9, T2=20 ± 1.0, T3=33 ± 0.6 hét)
és 12 ± 0.3 héttel szülés után (PP). Minden alanyunk egészséges, normotóniás személy
volt, egyikük sem dohányzott, vitaminokon kívül gyógyszert nem szedtek.
A keresztmetszeti vizsgálatban 12 preeklampsziás terhes asszonyt és 12 egészséges
terhest vizsgáltunk a harmadik trimeszterben és postpartum 12 héttel. Mindegyikük
primigravida volt. A PE diagnózis felállítása a nemzetközi kritériumoknak megfelelt
[25,39]: a terhesség 20 hetét megelőzően egyikük sem szenvedett magas vérnyomásban,
kardiovaszkuláris- vagy vesebetegségben. A 20. hét után vérnyomásuk meghaladta a
140/90 Hgmm-t (kétszer, egyenként 6 órás időközzel mért érték);a szülést követő 2
hónapon belül a vérnyomás tartósan, spontán 140/90 Hgmm érték alá került. Napi
fehérjeürítésük meghaladta a 300 mg-ot. Az egészséges kontroll alanyok terhességük
során végig normotenziósok maradtak, és egyikük sem szedett vitaminokon kívül
gyógyszert.
22
2.táblázat A preeklampsziás és egészséges kontroll terhesek antropometriai adatai.
Normotónia Preeklampszia
n 12 12
életkor [év] 30.2 ± 0.8 29.9 ± 1.0
Terhességi kor [hét] 35 ± 0.6 34 ± 0.7
Testsúly [kg] 85 ± 3.1 89 ± 4.0
BMI [kg/m2] 31.5 ± 1.6 33.2 ± 1.2
Postpartum idő [hét] 12 ± 0.4 12 ± 0.6
Postpartum súly [kg] 75 ± 3.8 80 ± 4.1
Postpartum BMI [kg/m2] 27.8 ± 1.2 29.7 ± 1.5
Az adatokat átlag ± 1 SEM formában adtuk meg. Statisztika: kétmintás t-próba.
3.2. Mért paraméterek
3.2.1. Az artériás vérnyomás
Az a. carotis nyomását az érfal-rugalmassági mutatók számolásához applanációs
tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas, USA). A carotis
nyomáshullám kalibrációját az a. brachialis diasztolés és az a. radialis átlagnyomásával
végeztük. A diasztolés brachialis nyomást hozzárendeltük a carotis nyomáshullám
minimum pontjához, a radialis átlagnyomását pedig az elektronikusan átlagolt
szintjéhez. A tonometriás jel ezen kalibrációja azon a két megfigyelésen alapul, hogy az
átlagnyomás a nagy artériákban nem különbözik, valamint a diasztolés nyomás az a.
brachialisban és az a. carotisban közel azonos [54].
A baroreflex-érzékenység meghatározásához a vérnyomást folyamatosan, applanációs
tonometriával mértük az a. radialison (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings,
Nagy Britannia). Ezt a módszert intraarterialis nyomásmérésekkel korábban már
hitelesítették [55]. A módszer lényege, hogy az ér pulzációját érzékelő piezokristályt
helyezünk a felületesen elhelyezkedő artéria fölé, és az érzékelt nyomáshullámot
számítógép képernyőjén megjelenítjük. Ez a módszer több előnyös tulajdonsággal
23
rendelkezik: az a. brachialison mért nyomásértékek alapján automatikusan kalibrált, az
eszközbe épített servomechanizmus folyamatosan optimálisan állítja be a tonométer
helyzetét és a bőrfelszínre gyakorolt nyomását, és a felvétel mentes a mozgási
műtermékektől. A BRS meghatározásához szükséges 10 percben a készülék
automatikus utánaállító funkcióját kikapcsoltuk, és ezen periódusban kalibrációt sem
végeztünk. A Colin-készülék kalibrálásához az a. brachialis diasztolés és systolés
nyomását a készülékbe épített automata oszcillometriás vérnyomásmérővel mértük.
3.2.2. Az artéria carotis átmérője
Az a. carotis átmérőjét és az átmérő pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus
falmozgáskövető technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos
készülékből (Scanner 200, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt
speciális számítógépes szoftverből (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht,
Hollandia) áll [56,57]. Az a. carotis átmérőjét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a
bifurcatiótól 1.5-2 cm-re (a szívhez viszonyítva) proximálisan mértük.
A felvétel készítése során először kétdimenziós B-módban, hosszmetszetben
felkeressük az artériát, és úgy állítjuk be a transducer helyzetét, hogy az abból kiinduló
ultrahanghullámok merőlegesen érjék el az eret. A beállítás az a. carotis vizsgálata során
akkor pontos, ha a hátsó érfal vér-intima és media-adventitia határa egy-egy-fénylő
csíkként jelenik meg a képernyőn. Ezt követően a készüléket M-módba kapcsoljuk,
amikor az ér egy előre kiválasztott szegmensén (M-vonal) időben vizsgálható az érfal
mozgása (6.ábra).
24
v. jugularis
a. carotis
6.ábra: Az a. carotis communis osztott képernyős ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán
az ér B-módban látható, a bőr-kötőszövet-vena jugularis képletek alatt. Az
ultrahanghullámok merőlegesen érik el az érfalakat, és a nagy akusztikus
impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről verődnek vissza. Ennek
megfelelően az artéria első és hátsó falát reprezentáló két-két fényes csík a vér-intima
és a media-adventitia határt jelzi. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal
időbeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az a. carotis M-módú felvétele
látható egy szívciklus során (ld. EKG az ábra alsó részén). Systole során mindkét érfal
a transducer felé, a laza szövetek irányába mozdul; az első fal mozgása nagyobb
mértékű. A diasztole alatt mindkét érfal távolodik a transducertől.
A mérés az EKG QRS-komplexusával egy időben indul. A mérés indítása után a
számítógép összegyűjti, digitalizálja és feldolgozza az M-vonal mentén beérkező
ultrahangjeleket. Az értékelés az adatgyűjtés után (off-line) történik. Ennek első
lépéseként a számítógép képernyőjén megjelennek a felvétel első időpillanatában
beérkező ultrahangos jelek (RF-jelek). A számítógép automatikusan egy-egy markert
(mozgatható kurzort) helyez az ér első és hátsó falát reprezentáló RF-jelekre, a marker
25
helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja. A markerek helyzetének beállításával a vizsgáló
kijelöli azt a mintavételezési ablakot, amelyben található RF-jelek értékelésre kerülnek.
Magának a mintavételezési ablaknak a nagyságát a számítógép a vizsgált struktúra
elmozdulásához igazítja. Az a. carotis esetében az RF-jelek éles határral verődnek
vissza a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről (vér-
intima, media-adventitia határ), ezért a markerek a vér-intima határra állíthatók,
lehetővé téve az érátmérő nagy pontosságú meghatározását. Miután a vizsgáló
jóváhagyta vagy átállította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként
detektált RF-jelek elemzése következik.
7.ábra: A Wall-Track System (WTS) számítógépes képernyője. Felül a mérési periódus
alatt mintavételezett és tárolt ultrahanghullámok alapján kereszt-korrelációs
algoritmussal meghatározott érátmérő-változás, alul az a. radialis szinkron rögzített
nyomása.
A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus
segítségével történik, amely a mozgásban lévő azonos anatómiai képletekről eltérő
26
időpillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton
alapul. A WTS algoritmus lehetővé teszi az első és hátsó érfal mozgásának nagy
pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós
hullámot, az érátmérő változását az idő függvényében (7. ábra). Az értékelés során a
számítógép meghatározza a QRS-komplexust követő legkisebb érátmérőt, a diasztolés
átmérőt és a legkisebb és legnagyobb érátmérő különbségét, a disztenziót.
3.2.3. EKG és légzés
Minden vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben.
Az EKG regisztrálásának célja kettős volt: a WTS algoritmus indítása és a BRS
számításához szükséges RR-intervallum meghatározása.
A légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenőriztük (Respitrace Ambulatory
Monitoring, Ardsley, New York, USA). A vizsgált csoportok légzési frekvenciájában
nem volt különbség,
3.3. Számított paraméterek
3.3.1. Az artéria carotis rugalmassági mutatói
Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált végdiasztolés érátmérő (D), érátmérő-
változás (másnéven disztenzió ∆D), intima-media érfalvastagság (IMT) és carotis
pulzusnyomás (∆P) alapján az alább felsorolt érfalrugalmassági paramétereket
határoztuk meg.
Strain=100* ∆D/D [%] a pulzatilis disztenzióból adódó relatív végdiasztolés érátmérő-
változás.
Compliance (CC)= ∆D/∆P [µm/Hgmm] adott pulzusnyomás hatására bekövetkező
érátmérő-változás.
Disztenzibilitási koefficiens (DC)= 2*(∆D/D)/ ∆P [10-3/Hgmm] adott pulzusnyomás
hatására bekövetkező relatív érátmérő-változás. [58]
Stiffness index β (stiffness) = ln (SPc/DPc) * D/∆D , ahol SPc és DPc a carotis
szisztolés és disztolés nyomás [59].
27
Elasztikus modulus (Einc) = [3[1+LCSA/IMCSA]]/DC [1/Hgmm], ahol
LCSA=π(D)2/4 a carotis lumen keresztmetszeti területe, IMCSA= π(D/2+IMT)2–
π(D/2)2 az intima-media keresztmetszeti területe [60]. A * jelzés mindenütt szorzási
műveletet jelöl.
A strain, CC, DC értéke minél nagyobb, annál rugalmasabb az adott ér. A stiffness és az
Einc esetén fordítva: értékük minél nagyobb, annál merevebb az érszakasz. Az
alanyokban minden disztenziós hullámnál meghatároztuk az érfal-rugalmassági
mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket.
3.3.2. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWVaorta)
A carotis-femoralis pulzushullám terjedési sebesség mérése az aorta rugalmasságának
becslésére szolgál. Minél merevebb az érszakasz, annál gyorsabban terjed rajta az
artériás nyomáshullám, a PWV értéke annál nagyobb lesz. A PWV aorta
meghatározásához folyamatos EKG regisztrálás történt, valamint applanációs
tonométerrel (SPT-301, Millar Instruments) regisztráluk a pulzushullámot az a.
carotison és az a. femoralison a SphygmoCor system számítógépes szoftver segítségével
(SCOR, PWV Medical, Sydney, Australia). A pulzushullámok és a velük egyidőben
felvett EKG alapján a carotis-femoralis tranzit idő (∆t) kiszámítását a program végezte a
carotis és femoralis pulzushullámok talppontjainak és az EKG R-hullámainak
időkülönbségéből. A carotis-femoralis mérési pontok távolságának meghatározása
standardizált hosszmérővel történt és 3 mérésből állt: (1) jugulum-köldök távolság , (2)
köldök-femoralis mérési pont távolság, és (3) carotis mérési pont-jugulum távolság. A
(3) pontban leírt távolságot kivona az (1) és (2) összegéből kaptuk a pulzushullám által
megtett utat s=(1+2)-(3) [m]. PWV aorta számítását a szoftver végezte az s/∆t képlet
alapján. A fenti módszer az aorta rugalmasságának becslésére széleskörben használt és
jó reproduktibilitással rendelkezik [61].
3.3.3. Az artériás baroreflex érzékenysége
Az analóg jelek digitalizálása 500 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a
digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (off-
28
line) került sor. A BRS számítására a WinCPRS (Absolute Aliens Oy, Turku,
Finnország) programot alkalmaztuk, amely képes a vérnyomás és RR-intervallum közti
összefüggés időbeli és frekvencia szerinti elemzésére.
Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti időbeli
kapcsolat vizsgálható [62]. A szekvencia-analízis során a számítógépes program
elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR-intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja
azokat a szakaszokat, ahol legalább három, egymást követő szívcikluson keresztül
vérnyomás-növekedést RR-intervallumnövekedés, vagy vérnyomáscsökkenést RR-
intervallumcsökkenés kísért. Az előbbiek az ún. felszálló, míg az utóbbiak az ún.
leszálló szekvenciák. A szekvenciák értékelésénél figyelembe vett minimális systolés
nyomásváltozás 1 Hgmm, míg a minimális RR-intervallumváltozás 5 ms. A BRS
számértékét a systolés vérnyomás-RR-intervallum összefüggés regressziós egyenesének
meredeksége adja meg; a BRS kiszámításánál (a regressziós egyenesek meredekségének
átlagolásánál) a számítógép csak azokat a szekvenciákat veszi figyelembe, amelyek
korrelációs koefficiense a 0,85-t meghaladja. A szekvencia-módszerrel meghatároztuk a
felszálló (sBRS+) és a leszálló (sBRS-) szekvenciákból számított baroreflex-
érzékenységet [63].
A spektrális analízis a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti
frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetővé. Az elemzés során a jeleket a
szívfrekvenciának megfelelően újra-mintavételeztük [64] és a teljesítményspektrumukat
a fast Fourier-transzformáción alapuló Welch-módszerrel számítottuk [65]. Az RR-
intervallum és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon
alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két
spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LFα) értékét
[66]. Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót (LFgain) a 0,05-0,15 Hz
frekvenciatartományban a két jel keresztspektrumának és a systolés vérnyomás
teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk [67].
29
3.4. Vizsgálati protokoll
A méréseket 2002 novembere és 2003 decembere között végeztük Intézetünk Humán
Élettani Laboratóriumában. Valamennyi mérésre a késő délelőtti órákban, standardizált
körülmények között került sor. A vizsgált alanyok étkezés után 2-3 órával érkeztek, a
mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a
vizsgálatot megelőző 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerőltető izommunkától.
Minden mérés fekvő testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok megérkeztek,
felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük őket, hogy 10-15
percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres időközönként
ellenőriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem
változott jelentősen, megkezdődött a vizsgálat. Megkértük az alanyokat, hogy a 0.25 Hz
frekvenciával ütő metronómmal szinkronizálják légzésüket. Majd 10 perces RR-
intervallum és arteria radialis nyomás felvételt készítettünk. Ezt követően a jobb oldali
a. carotison tonometriás módszerrel nyomásgörbét, míg a bal oldali a. carotison echo-
track rendszerrel szinkron átmérőgörbét regisztráltunk, összesen 5-8 alkalommal,
egyenként 5 másodperc hosszan.
3.5. Statisztika
A követéses vizsgálatban az egyes trimeszterek és a posztpartum időszak
össszehasonlítása egyutas, ismétléses ANOVA módszerrel történt, Duncan post hoc
teszttel kiegészítve.
A keresztmetszeti vizsgálatban a PE és normotóniás terhesek antropometriai jellemzőit
kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze. Az egyes csoportok (PE vs. normotónia) és az
állapotok (terhes vs. postpartum) összehasonlítására kétfaktoros ANOVA tesztet
használtunk, és Duncan post hoc tesztet. A vérnyomás-, carotis tágulékonyság- és BRS
változások közötti összefüggéseket lineáris regresszióval fejeztük ki.
Mindkét vizsgálatban a szignifikanciaszint p<0.05 volt. A statisztikai elemzést a
SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programmal
végeztük. Az adatokat átlag ± 1 SEM formában tüntettük fel.
30
4. Eredmények
4.1. Követéses terhességi vizsgálat
3.táblázat Az alanyok haemodinamikai adatai, az a. carotis dimenziói és elasztikus
paraméterei és a PWVaorta értékek az egyes trimeszterekben (T1, T2, T3) és a szülés után (PP)
T1 T2 T3 PP
SPc [Hgmm] 91 ± 3.2 96 ± 2.1 100 ± 3.9* 104 ± 2.6
MAP [Hgmm] 77 ± 1.5 79 ± 2.9 84 ± 2.2 80 ± 1.5
∆P [Hgmm] 32 ± 1.7 34 ± 1.9 35 ± 1.8 36 ± 2.3
HR [ütés/perc] 79 ± 2.3 85 ± 2.6 92 ± 2.0* 77 ± 2.0†
D [µm] 5849 ± 97 6146 ± 118 6326 ± 126* 6041± 100†
∆D [µm] 601 ± 42 561 ± 47 462 ± 37* 557 ± 41†
IMT [µm] 514 ± 16 523 ± 19 538 ± 17 507 ± 25
strain [%] 10.31 ± 0.76 9.17 ± 0.77 7.39 ± 0.67* 9.25 ± 0.68†
CC [µm/ Hgmm] 19.46 ± 1.75 16.03 ± 1.00 13.42 ± 1.02* 15.98 ± 1.04†
DC [10-3/ Hgmm] 6.71 ± 0.66 5.40 ± 0.39 4.29 ± 0.36* 5.30 ± 0.33†
stiffness index β 4.56 ± 0.41 5.39 ± 0.70 6.30 ± 0.53* 4.73 ± 0.36†
Einc [Hgmm] 1.79 ± 0.16 2.20 ± 0.16 2.85 ± 0.28* 2.25 ± 0.15†
PWVaorta [m/s] 6.2 ± 0.2 5.9 ± 0.2 5.4 ± 0.2* 6.7 ± 0.2†
SPc – carotis szisztolés nyomás; MAP – brachialis átlagnyomás; ∆P – carotis pulzusnyomás;
HR – szívfrekvencia; D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT – intima-media
falvastagság; CC – compliance koefficiens; DC – disztenzibilitási koefficiens; Einc – elasticus
modulus; PWVaorta – pulzushullám terjedési sebesség az aortán. Az adatok átlag ± 1 S.E.M
formában értendők. Statisztika: egyutas ismétléses ANOVA módszer, post hoc Duncan teszt. *T3
szignifikánsan különbözik T1-től; †PP szignifikánsan különbözik T3–tól, p<0.05.
31
A carotis szisztolés nyomás T1 és T3 között növekedett, postpartum nem változott;
ugyanakkor az artériás középnyomásban és a carotis pulzusnyomásban nem volt
különbség a vizsgálati periódus alatt. A szívfrekvencia - az irodalmi adatoknak
megfelelően – folyamatosan növekedett a terhesség ideje alatt majd szülést követően a
kiindulási értékre csökkent.
Az a. carotis végdiasztolés átmérője növekedett a terhesség folyamán, majd szülés után
csökkent. Ezzel szemben a puzatilis disztenzió csökkent a terhesség idején és postpatum
növekedett. Az intima-media falvastagság nem változott a vizsgálati periódusban. Az a.
carotis dimenzióiban bekövetkezett változások és a közel azonos értéken maradó
pulzusnyomás azt eredményezte, hogy a carotis tágulékonyságát jellemző paraméterek
közül a strain, CC, DC csökkentek T1-ről T3-ra illetve szülés után ismét növekedtek. A
stiffness és Einc, ami az érfal anyagának jellemzését is adja, ennek megfelelően
növekedett T1-ről T3-ra és csökkent a postpartum időszakban. (3. táblázat és 8. ábra).
32
8. ábra Az a. carotis Einc és a PWVaorta változása a trimeszterekben (T1, T2, T3) és
szülést követően (PP). *T3 szignifikánsan különbözik T1-től; †PP szignifikánsan
különbözik T3–tól, p<0.05.
Ezzel szemben a PWVaorta folyamatos csökkenést mutatott a tehesség alatt és a T1-ben
mért 6.2 ± 0.2 m/s átlagról T3-ban 5.4 ± 0.2 m/s –ra csökkent, majd postpartum ismét
6.7 ± 0.2 m/s értékre tért vissza (4.tbl, 8.ábra).
Az Einc-ben bekövetkezett változás nem volt összefüggésben a PWVaorta változásával
sem a terhes periódus alatt, sem a szülést követő időben, amint az alábbi ábra
szemlélteti.
Ein
c [m
mH
g]
1.5
2.0
2.5
3.0*
PW
V [m
/s]
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
T1 T2 T3 PP
*
33
∆PWV [m/s]-3 -2 -1 0 1 2 3
∆Ein
c [m
mH
g]
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
9. ábra Nincs összefüggés az a. carotis Einc és a PWVaorta változása között T1–ről T3–ra
(háromszög) illetve T3–ról PP-ra (kör).
34
4.2. A preeklampsziás terhességi vizsgálat eredményei
4.táblázat Carotis elaszticitási paraméterek egészséges terhesekben és
preeklampsziásokban T3 –ban és három hónappal szülés után (PP).
Egészséges Preeklampszia
T3 PP T3 PP
D [µm] 6273 ± 120 5859 ± 88* 7236 ± 160† 6474 ± 99*†
∆D [µm] 500 ± 15 503 ± 24 498 ± 17 500 ± 32
IMT [µm] 440 ± 20 486 ± 15 655 ± 28† 503 ± 22*
Strain [%] 8.09 ± 0.22 8.49 ± 0.29 6.92 ± 0.26† 7.72 ± 0.46*†
CC [µm/Hgmm] 12.73 ± 0.42 12.42 ± 0.52 8.1 ± 0.5† 10.1 ± 0.27*†
DC [10-3/Hgmm] 4.08 ± 0.16 4.25 ± 0.19 2.47 ± 0.17† 3.25 ± 0.12*†
stiffness index β 5.69 ± 0.50 5.04 ± 0.44 7.54 ± 0.78† 6.42 ± 0.39*†
Einc [Hgmm] 2.94 ± 0.16 2.55 ± 0.08 4.57 ± 0.39† 3.44 ± 0.23*†
D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT – intima-media falvastagság;
CC – compliance koefficiens; DC – disztensibilitási koefficiens; Einc –elasticus modulus.
Az adatokat átlag ± 1 S.E.M. formában adtuk meg. Statisztika: kétfaktoros ANOVA, post
hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T3–tól ; †PE szignifikánsan különbözik
az egészségestől, p<0.05.
35
DC
(10-3
/mm
Hg)
2 . 0
2 . 5
3 . 0
3 . 5
4 . 0
4 . 5
LFga
in (m
s/m
mH
g)
2
4
6
8
1 0
T 3
MBP
[mm
Hg]
9 0
9 5
1 0 0
1 0 5
1 1 0
1 1 5
1 2 0
1 2 5P P
*
*
*
*
10. ábra Az artériás középnyomás (MBP), a carotis DC és a BRS (LFgain) értékei a
harmadik trimeszterben (T3) és postpartum (PP) (fekete kör–egészséges terhesek; üres
kör–preeklampsziások).
Egészséges, normotóniás terhesekben a vérnyomás T3 és PP között nem különbözött (93
± 1 vs. 94 ± 1 Hgmm az artériás átlagnyomás; és 40 ± 1 vs. 41 ± 1 Hgmm a carotis
pulzusnyomás). A szívfrekvencia T3-ról PP-re 89 ± 2 vs. 72 ± 2 ütés/percre csökkent,
ami a szülés első harmadában mért értékhez közelít. Az a. carotis elaszticitási mutatói
36
nem változtak T3-ról PP-re, ugyanakkor a BRS-indexek jelentős növekedést mutattak.
Az indexek közül az sBRS+ és az LFgain több, mint 50%-kal növekedett; az sBRS– és
az LFα több, mint kétszeresére nőtt.
A preeklampsziás gravidák vérnyomása T3-ban magasabb volt normotóniás társaikénál
(120 ± 2 és 64 ± 4 Hgmm; artériás átlagnyomás és carotis pulzusnyomás). Szülés után
mind az artériás átlagnyomás, mind a carotis pulzusnyomás a normotenziós kontroll
értékekkel azonos szintre esett vissza (96 ± 2 és 49 ± 4 Hgmm). A szívfrekvencia
változása az egészséges kontrollokéhoz hasonló volt.
Az a. carotis rugalmassági mutatói PE betegekben jelentősen elmaradtak a
kontrollokhoz képest. Szülés után ezek az értékek javultak, de még mindig a kontroll
alatt maradtak. A BRS adatokat összefoglalóan az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat BRS értékek preeklampsziásokban és egészséges terhesekben T3-ban és PP.
Egészséges Preeklampszia
T3 PP T3 PP
sBRS+ [ms/mmHg] 6.42 ± 0.35 10.13 ±0 59* 3.80 ± 0.44† 9.04 ± 0.76*
sBRS– [ms/mmHg] 5.22 ± 0.38 11.80 ± 0.76* 4.08 ± 0.29 11.70 ± 0.49*
LFα [ms/mmHg] 5.07 ± 0.25 11.56 ± 0.86* 4.21 ± 0.30 10.40 ± 0.82*
LFgain [ms/mmHg] 4.59 ± 0.37 8.37 ± 0.69* 3.93 ± 0.31 8.00 ± 0.50*
sBRS+ : felszálló szekvenciák; sBRS– : lelszálló szekvenciák; LFα : az RR-intervallum
és SBP teljesítményspektruma hányadosainak négyzetgyöke az alacsony frekvencia
tartományban (0.05 – 0.15 Hz); LFgain :kereszt-spektrum transzfer funkció az alacsony
frekvencia tartományban. Az adatok átlag ± 1 S.E.M.formában. Kétfaktoros ANOVA,
post hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T3-tól és †PE szignifikánsan
különbözik az egészségestől, p < 0.05.
37
A BRS-indexek PE betegekben és kontrollokban nem különböztek T3-ban (kivéve az
sBRS+, ami kisebb volt PE-ban). Szülés után mind a betegek, mind az egészségesek
BRS értékei javultak, egyforma mértékben.
Az artériás középnyomás (MBP) és a carotis DC változása között negatív korrelációt
találtunk ( r = –0.58, p<0.01), ezzel szemben nem volt összefüggés az MBP és a BRS
(LFgain) változása között, illetve a DC és LFgain változások között sem. Az LFgain-t
helyettesítve a többi BRS-indexszel (sBRS+, sBRS– és LFα), egyik esetén sem volt
kimutatható összefüggés.
38
∆ MBP [mmHg]-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
∆ D
C [ 1
0−3/m
mH
g]
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
∆ MBP [mmHg]-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
∆ LF
gain
[ms/
mm
Hg]
0
2
4
6
8
10
∆ DC [10-3/mmHg]
-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
∆ LF
gain
[ms/
mm
Hg]
0
2
4
6
8
10
r = - 0.58p < 0.01
11. ábra Összefüggés az artériás középnyomás változása (∆MBP), a carotis DC
változása (∆DC) és a BRS változása (∆LFgain) között T3-ról PP-ra (fekete kör –
egészségesek; üres kör – preeklampsziások).
39
5. Megbeszélés
5. 1. Követéses terhességi vizsgálat
Ebben a vizsgálatban egészséges terhesek csoportját vizsgálva azt találtuk, hogy az
aorta rugalmassága növekedett, és ez együtt járt az a. carotis tágulékonyságának
csökkenésével. Az artériás érrendszer életkorral illetve hipertóniával együttjáró
regionális heterogenitása ismert az irodalomból [68]. Ezeket az adatokat azonban mind
keresztmetszeti vizsgálatok szolgáltatták. A jelen tanulmány az első, melyben követéses
elrendezésben vizsgálva a terhesség folyamán ellentétes irányú tágulékonyság változást
mutattunk ki különböző artériás érszakaszokon.
Régóta ismert, hogy terhességben nő az aorta compliance [41,42,51,52], melyet jelen
tanulmányunk eredménye, a PWVaorta növekedése terhesség során, szintén megerősít.
Az aorta compliance növekedésével egyidőben a centrális szisztolés vérnyomás is
növekedett, ami elsőre ellentmondásosnak tűnhet. Az általánosan elfogadott tény, hogy
koraterhességben a vérnyomás enyhén csökken [69], ami azt jelenti, hogy alacsonyabb
T1-ben, mint a fogamzás előtt volt. Ezután a terhesség előrehaladtával a vérnyomás
vagy nem változik [70], vagy enyhén emelkedik [71], ez elsősorban olyan nőknél
jellemző, akiknek relatíve alacsonyabb vérnyomásértékük volt már a terhesség előtt is
[72]. A koraterhességi vérnyomáscsökkenésnek ez a megtorpanása illetve az emelkedés
megindulása a megnövekedett vértérfogatnak és szívperctérfogatnak köszönhető
[73,74]. Ebben a tanulmányban, nyilvánvaló limitációként, a preconcepcionális
vérnyomásértékek nem voltak elérhetőek, de úgy gondoljuk, a mérsékelt
vérnyomásemelkedés, amit a vizsgált terheseknél tapasztaltunk, nem más, mint az
olykor fiziológiásan is bekövetkező változás. Az aktuális szisztolés nyomás, ami
mindvégig normál tartományon belül maradt, feltehetően a centrális haemodinamika és
az artériás compliance hatására alakult ki. Ez minden bizonnyal igen változatos képet
adhat különböző vizsgált populációkban, mint ahogy a korábbi hasonló követéses
tanulmányunkban nem tapasztaltunk ilyen jellegű vérnyomásváltozást [53].
A terhesség alatti nyomásgrádiens feltételezhetően növekszik az aorta mentén,
elsősorban az alacsony keringési ellenállást képviselő uteroplacentáris véráramlás
40
bekapcsolódása miatt. A carotis és az aorta rugalmasságának ellentétes irányú
változásával kapcsolatosan elképzelhető, hogy az a dinamikus és statikus
baroreceptorok révén differenciált módon szabályozott, mint ezt az időskorú, egyébként
egészséges átlagpopulációban kimutatták. Valószínű ugyanis, hogy a sinus caroticus és
az arcus aortae baroreceptor apparátusának statikus komponensei a középnyomás
nagyságával, míg ugyanitt az ún. sebesség érzékeny vagy dinamikus receptor
komponensek az artériás impedanciával – azaz a pulzációs amplitúdóval – arányos
afferens információkat továbbítanak az agytörzsi központok felé. Ilyen szelektív
afferens információ megoszlás mellett a központok képesek. adaptív mődon szabályozni
az artériás középnyomást a precapilláris rezisztenciaerek egyenáramú ellenállásának
változtatásával, másrészt az artériás pulzusnyomás amplitódőját a nagy artériák áramlási
impedanciájának változtatása útján. [124]
A terhesség folyamán megnövekedett szívfrekvencia befolyásolhatja a PWV értékeket.
A szívfrekvencia hatása az artériás elaszticitásra némileg ellentmondásos témakör;
korábbi tanulmányokban, ahol elsősorban idősebb, merevebb érrel rendelkező betegeket
vizsgáltak, azt találták, hogy a szívfrekvencia akut változásai nem befolyásolják az
artériás stiffnesst [75]. Újabb tanulmányok azonban, melyek relatíve alacsony
kardiovaszkuláris rizikójú populáción készültek, azt igazolták, hogy a szívfrekvencia a
PWVaorta egyik potenciális modulátora [76-80]. Minthogy saját vizsgálatunk alanyai is
fiatal, egészséges felnőttek voltak, valószínűnek látszik, hogy a szívfrekvencia változása
hatással lehetett a carotis stiffnessre és az aorta PWV-re. Számításba kell vennünk, hogy
a T1 és T3 között tapasztalható carotis stiffness növekedés esetlegesen a terhesség
folyamán kialakuló tachycardia következménye [76,78], ugyanakkor a PWVaorta a
tachycardia ellenére csökkenést mutatott. A terhesség által előidézett tachycardia
hatásának nagyságát nehéz megbecsülni; ám feltehetően nem dominánsan meghatározó
faktor, hiszen a szívfrekvencia növekedés nagysága, bár szignifikáns volt, mégis
enyhének nevezhető. Nevezetesen a 79 ± 2 ütés/perc T1-es értékről 92 ± 2 ütés/percre
növekedett T3-ra; ehhez hasonlítható szívfrekvencia változás, melyet paceléssel idéztek
elő alacsony atherosclerosis rizikójú betegekben, csak igen csekély változást okozott a
41
PWV-ben: míg 80 ütés/perc frekvencia esetén 6.8 ± 1.0 m/s, addig 90 ütés/perc
frekvenciánál 7.0 ± 0.9 m/s volt a PWV érték [77]. Másik befolyásoló tényező a nem
lehet, minthogy egyes vizsgálatok szerint a szívfrekvencia csak férfiakban van moduláló
hatással a PWV-re [81].
A carotis stiffness növekedése terhesség alatt megerősíti korábbi eredményeinket [53].
Jelen tanulmányunkban az összes carotis elaszticitási paraméter romlott terhesség
folyamán. Felmerül, hogy a megnövekedett carotis végdiasztolés átmérő (D) javíthatná
a compliancet, de a compliance csökkenését megmagyarázza, hogy a nagyobb
végdiasztolés átmérő mellett a disztenzió (∆D) csökkent és a pulzusnyomás (∆P) nőtt.
T1-ről T3-ra a D 8 %-kal nőtt, ugyanakkor a ∆D 23%-kal csökkent, és ebből adódóan a
strain is 28%-kal csökkent. Ebből következően a compliance (∆D/∆P) és a DC (strain/
∆P) közel párhuzamosan változtak.
A PWVaorta változásai és a carotis elaszticitásban bekövetkezett változás nem mutatott
összefüggést, azaz azoknak a terheseknek, akiknek tágulékonyabb volt az aortájuk, nem
volt egyidőben rugalmasabb (kevésbé merev) carotisuk. Emiatt azt gondoljuk, hogy az
aorta és a carotis rugalmasságát meghatározó mechanizmusok-legalább részben-
különbözőek.
5.2. Preeklampsziás terhességi vizsgálat
Ebben a tanulmányban preeklampsziás betegekben vizsgáltuk a carotis
rugalmasságának a baroreflex érzékenységgel való összefüggését. Eredményeink szerint
a preeklampsziás terhesség alatt csökken a BRS, majd a szülést követően jelentősen
javul. A BRS-csökkenés azonban nem mutatott összefüggést az a. carotis
rugalmasságának terhességet követő változásaival.
A szisztémás artériás compliance-szel ellentétben a carotis rugalmassága a terhesség
alatt csökkenést mutat [53]. Preeklampsziában a szisztémás compliance növekedés
elmarad [49], ugyanakkor a carotis rugalmasságának alakulásáról máig nem áll
42
rendelkezésre irodalmi adat. Jelen vizsgálatban megállapítottuk, hogy preeklampsziában
a carotis jelentősebb mértékben veszít rugalmasságából, mint normotóniás terhességben.
A csökkent carotis compliance T3-ban az emelkedett carotis pulzusnyomással és a
normotóniáséval közel megegyező disztenzióval magyarázható, ami kevésbé meredek
nyomás-átmérő görbét, így kisebb compliancet eredményez. A pulzatilis strain, azaz a
relatív átmérőváltozás, a nagyobb végdiasztolés átmérő miatt szintén kisebb volt
preeklampsziásokban. A DC csökkenés ennek megfelelően a kisebb strain és nagyobb
pulzusnyomás következménye.
Az artériás középnyomás és a a carotis DC változása T3 és PP között szignifikáns
összefüggést mutatott. Ez ok-okozati összefüggés lehet, mivel az emelkedett
pulzusnyomás a nonlineáris nyomás-átmérő összefüggés munkapontját jobbra tolja.
Mindemellett, az emelkedett carotis pulzusnyomás nem magyarázza teljesen a DC
csökkenést, hiszen a stiffness index - mely nyomásfüggetlen elasztikus paraméterként
ismert – szintén nagyobb volt preeklampsziásokban, azaz merevebb érfalat jelzett. Az
alábbi nyomásfüggetlen faktoroknak lehet szerepe a carotis rugalmasságának
csökkenésében: 1) Az endothelium károsodása és a fokozott kapilláris permeabilitás a
carotis érfal ödémaképződéséhez vezethet, mely rontja a disztenzibilitást. Ezt a
lehetőséget alátámasztani látszik az a megfigyelésünk, hogy a carotis IMT és az Einc,
mely az érfal anyagát jellemző elasztikus paraméter, egyaránt nagyobb volt
preeklampsziás betegekben mint a kontrolloknál. 2) A terhesség által megnövekedett
szimpatikus idegi aktivitás preeklampsziában még jelentősebb [50,82]; a
vazokonstriktor anyagok plazmaszintje emelkedett [47]; a nyírófeszültség által kiváltott
NO-felszabadulás csökkent [48]. Mindezek az ér simaizomtónusának növekedését
eredményezik, és merevebb érfal kialakulásához vezetnek. A carotis preeklampsziában
tapasztalt merevvé válása funkcionális természetéből adódóan reverzibilisnek bizonyult,
mivel 3 hónappal szülés után valamennyi carotis elaszticitási paraméter javult, bár a
változás nem volt szignifikáns.
Másik megfigyelésünk az volt, hogy a korábbiakkal összhangban mind normotóniás
mind preeklampsziás terhességben csökken a BRS [42,82]. Megállapítottuk azonban,
hogy csak az egyik BRS index, az sBRS+ esetén mutatkozott szignifikáns csökkenés
43
preeklamsziásokban kontrollhoz képest. A BRS csökkenés mértéke preeklampsziában
ellentmondásos téma. Silver és mtsai [42] szerint a Valsalva manőverrel kiváltott BRS
illetve a spontán szívfrekvencia variabilitási indexek alacsonyabbak
preeklampsziásokban normotóniásokhoz képest, de mély légzéssel kontrollált BRS
esetén ilyen különbség nem volt. Greenwood és mtsai [82] ugyanakkor nem találtak
különbséget terhességi hipertóniások és egészségesek Valsalva manőverrel kiváltott
BRS értékeiben. Ez utóbbi vizsgálatban, a miénkhez hasonlóan, az alanyok valamivel
idősebbek voltak és az átlag BRS értékük kb. a fele volt a Silver tanulmányban mért
BRS-nek. Minden vizsgálat egyetértésben számolt be ugyanakkor arról, hogy szülés
után a BRS mind normo-, mind hipertóniásokban növekedett [42,43].
Esszenciális hipertóniában a BRS csökkent [83,14], és a csökkenés mértéke részben a
carotis merevebbé válásával magyarázható, ahol maguk a baroreceptorok találhatók
[24,84], bár ok-okozati összefüggés kísérletesen sohasem igazolódott. Jelen
tanulmányban a carotis disztenzibilitás BRS funkcióra kifejtett hatását vizsgáltuk egy a
terhesség által kínált, egyedülálló modellben. A BRS mind normo-, mind hipertóniás
terhességben csökkenést mutat, majd postpartum növekszik. A carotis
disztenzibilitásban és a BRS-ben megfigyelt változásokat összehasonlítva egészséges
terhesek és preeklampsziások azonos terhességi fázisaiban azt találtuk, hogy
preeklampsziásokban szülés után mindkét változó növekszik, míg normotóniásoknál a
BRS növekedéshez nem társul a carotis DC növekedés. A szülést követő BRS értékek a
beteg és a kontroll csoportban is közelítették az irodalomból ismert egészséges, nem-
terhes kontroll értéket [42], ugyanakkor a carotis DC mindkét általunk vizsgált
terhességi csoportban alacsonyabb volt ezen nem-terhes kontroll értékeknél [85].
Jelen tanulmány eredményei alapján a postpartum időszak BRS értékei nem
különböztek a preeklampsziás és a kontroll csoportban. A carotis DC-t postpartum
időszakban elsőként vizsgálva azt találtuk, hogy az preeklamsziásokban szülés után is
alacsonyabb volt, mint normotóniás gravidákban szülést követően. Ezek a
megfigyelések azt támasztják alá, hogy nincs összefüggés a BRS és a carotis DC
terhesség- illletve preeklampszia indukálta változásai között.
44
Idegi és hormonális hatásoknak minden bizonnyal jelentős szerepük lehet a terhesség
alatt kialakuló BRS változásokban. Az ösztrogén hormonokról azt tartják, hogy javítják
a BRS funkciót; míg egy progeszteron metabolit, az 3α-hydroxydihydroprogeszteron
centrálisan gátolja a baroreflex [86,87]. Az ösztrogén-progeszteron hatása gyakran
antagonizálja egymást, végső hatásuk koncentrációjuk és bioaktivitásuk függvénye. A
tehesség alatt jelentkező acetylkolinra adott sinuscsomó válaszkészség csökkenés
szintén szerepet játszhat a BRS csökkenésben [88]. Ezen neurohormonális hatások
tisztázása még várat magára.
45
6. Célkitűzés II
Újabb tanulmányunkban szívfejlődési rendellenességgel született gyermekek artériás
tágulékonyságát vizsgáltuk. A nagy artériák tágulékonyságáról szívfeljődési
rendellenességgel született gyermekekben nem áll rendelkezésre irodalmi adat, bár ezt a
betegeségek súlyossága és a betegek hosszú távú eredményes követése indokolttá teszi.
Munkacsoportunk nagyértranszpozicióval született gyermekek érfalrugalmasságát
vizsgálta (12. ábra).
Nagyértranszopozíció in situ és sematikus képe
12. ábra A nagyartériák transzpozíciója (TGA) súlyos congenitális szívbetegség, ahol az
aorta a jobb kamrából, az a. pulmonalis a bal kamrából ered, ezáltal szeparált kis- és
nagyvérkör jön létre, ami az újszülöttben súlyos cianózishoz, műtét nélkül halálhoz vezet.
A nagyér transzpozíció (TGA) az aorticopulmonális szeptum fejlődési rendellenessége.
Állatmodelles vizsgálatok igazolták, hogy a nagy artériák elasztogenezise és a szeptáció
egymással összefüggő folyamatok [89,90]. Csirke embrionális fejlődését vizsgálva
kimutatták, hogy idegi eredetű, dúclécből származó sejtek vándorolnak a szívcső
területére (13. ábra) és ott a kamrai- illetve az aorticopulmonális szeptum képzését
indukálják. Ugyanezen dúcléc eredetű sejtek a későbbiekben a periféria felé
vándorolnak, és a nagy, elasztikus artériák falában az elasztogenezis indukciójáért is
ezek felelősek [89].
46
13. ábra Dúcléc eredetű neurális sejtek (cardiac neural crest) vándorlása a szélkazán
artériák felé csirkeembrióban. [90]
Ebben a vizsgálatban a fő kérdés az volt, vajon ezen folyamatok a humán egyedfejlődés
során is hasonlóan zajlanak-e: vagyis nagyér transzpozícióval született gyermekeknél az
aorticopulmonális szeptáció zavara társul-e a nagy elasztikus artériák
tágulékonyságának csökkenésével.
7. Módszerek
Az alkalmazott módszerek lényegében megegyeztek a 3. pontban leírtakkal. Eltérés a
vizsgált alanyokban és a statisztikában volt, valamint meghatároztunk a kamrai
volumeneket és ejekciós frakciókat is.
7.1. Alanyok
Minden alany (gondviselője) írásos beleegyezését adta a vizsgálathoz. A
vizsgálatsorozatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi
Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte (207/2003).
A vizsgálatban résztvevő betegeket az elvégzett műtéti típustól függően két csoportra
oszthatjuk. A nagyér transzpozíció műtéti megoldása az 1980-as, ’90-es évekig az ún.
„pitvari switch”, szerzői nevén Senning (S) [91] (14.ábra). Ennek a műtétnek a lényege,
47
hogy a pitvari beáramlási pálya felcserélésével biztosítja a keringés folytonosságát: így
a vénás vér a bal pitvar-bal kamra-a. pulmonalis útvonalon jut a kisvérkörbe, míg az
oxigenizált vér a jobb pitvar-jobb kamra-aorta útvonalon a nagyvérkörbe. Ebben a
rendszerben az aorta továbbra is a jobb kamrából, az a. pulmonalis pedig a bal kamrából
ered (14. ábra). A műtét jó túlélést biztosít, de hosszú távon számos súlyos
szövődménnyel is számolni kell. Ezek közül a leggyakoribb és gyakran fatális
kimenetelű a jobb kamra fokozott nyomásterhelése miatt kialakuló szívelégtelenség [93-
95]. A coronaria mikrosebészet elterjedésével lehetőség nyílt a teljes rekonstrukciós
műtétre is, amikor az eredeti anatómiai szituáció helyreállítása történik: ez az „arterial
switch” operáció (AS) [92] [14.ábra].
Senning – műtét (S) Arterial switch műtét (AS)
14. ábra Az ábra bal oldali részén a Senning-műtét, jobb oldali részén az arterial
switch operáció látható. S-műtétnél a vér útja: a vénás vér a bal pitvar-bal kamra-
artéria pulmonalis útvonalon jut a kisvérkörbe, míg az oxigenizált vér a jobb pitvar-
jobb kamra-aorta útvonalon a nagyvérkörbe. Ebben a rendszerben az aorta továbbra is
a jobb kamrából, az a. pulmonalis pedig a bal kamrából ered. Az AS műtét helyreállítja
az eredeti anatómiai szituációt. [125]
48
A S és az AS műtétek heamodinamikailag rendkívül eltérő szituációt teremtenek,
amennyiben az előző komoly nyomásterhelésnek teszi ki a jobb kamrát, amely a
későbbiekben szívelégtelenséghez vezet; az AS műtét ugyanakkor a betegséget
anatómiailag – és ezzel funkcionálisan is – korrigálja. Ennek megfelelően az AS
operáció túlélési mutatói – elsősorban a hosszútávú túlélést illetően – kedvezőbbek a
Senning-operációénál [93-95].
Munkánk során összesen 48 nagyér transzpozícióval született gyermeket (34 fiú, 14
lány, 7-19 évesek) vizsgáltunk meg, akiket a Gottsegen György Országos Kardiológiai
Intézetben gondoznak. Közülük 34-en (24 fiú,10 lány, 9-19 évesek) Senning-műtéten
(S) estek át [3], amelyet a 6-36 hónapban hajtottak végre az újszülötteken. A műtét óta
eltelt idő átlagosan 12 ± 3 év volt.
A betegek másik, 14 fős csoportján (13 fiú, 7-9 évesek) arterial switch (AS) műtétet
végeztek [4], a műtétet minden esetben az újszülött egy hónapos korában hajtották
végre; a műtét óta eltelt idő átlagosan 8 ± 1 év volt.
Minden beteg NYHA I funkcionális csoportba tartozott, egyikük sem szorult
gyógyszeres kezelésre. A kizárási kritériumok a következők voltak: állandó pacemaker,
pitvarfibrilláció vagy >2 ectópiás ütés/perc az adatgyűjtés alatt, klinikai instabilitás-
állapotrosszabbodás 2 hónapon belül, hipertónia, diabetes mellitus. Kontrollként 108
életkorban és nemben egyeztetett egészséges alanyt vizsgáltunk.
7.2. Kamratérfogatok és az ejekciós frakció meghatározása
Az S-műtöttek kamrai volumeneit és ejekciós frakcióit (EF) szív MRI vizsgálattal
határoztuk meg a Szív-és Érsebészeti Klinikai Radiológiai Diagnosztikai Központjában.
A standarizált protokol rövid tengelyű felvételsorozatokból állt a jobb kamráról (JK) és
a bal kamráról (BK) az atrioventriculáris billentyűk szintjétől a szívcsúcsig. Minden
vizsgálat a General Electric 1.5T Infinity MR készülékével zajlott, melyhez egy
EchoSpeed ACGD gradients Signa LX 9.1 csatlakozott. EKG vezéreléssel 8 mm-es
síkonként készült rövid tengelyű felvétel az atrioventriculáris billentyűk síkjától indulva
az apexig (FIESTA, TR 3.0-3.5 ms, TE 1.0-1.2 ms, flip angle 45-60˚). A kapott adatok
49
minden metszési síkban egy szívciklus 20 különböző fázisában kerültek felvételre.
Ezután a képek egy önálló számítógépre kerültek feldolgozásra (Sun Ultra 60, 512Mb
RAM, dual UltraSparc, Solaris, Advantage Workstation 4.0). A JK és BK endocardium
határát vizuális értékeléssel a vizsgáló rajzolta be minden egyes síkban, a szívciklus
minden fázisában (15. ábra).
15. ábra Rövid tengelyű MRI - felvétel az atrioventrikuláris billentyűk szintje alatt. Bal
oldalon csúcsszisztole, jobb oldalon végdiasztole. A JK endocardium (sárga) és
epicardium (kék) illetve a BK endocardium (piros) és epicardium (zöld) határokat a
viszgáló több szívcikluson keresztül, minden metszési síkban berajzolta. A számítógépes
szoftver az így megrajzoltakból számította a kamrai térfogatokat és ejekciós frakciót.
Alanyonként átlagosan 16-20 metszési síkban, szívciklusonként 20 felvétel készült, ami
összesen mintegy 400 felvételt jelent. Az értékelést minden alanynál ugyanaz a személy
végezte, ami rendkívül időigényes feladat volt (minden egyes alany kb. 5-6 órás
kiértékelés). Mivel az MRI vizsgálat rendkívül drága, időigényes és az S-műtöttek
esetén csak a speciális anatómiai konfiguráció indokolta (jobb kamrai volumenek
pontos meghatározására echocardiographiával korlátozott), ezért AS-műtött betegeknél
a kamrai volumenek és ejekciós frakciók meghatározása a hagyományos ultrahangos
módszerrel történt.
A vizsgálati protokoll a 3. pontban leírtak szerint zajlott. A szív MRI és
echocardiographiás vizsgálatok a carotis vizsgálattal azonos héten zajlottak.
50
7.3. Statisztika
Az adatokat átlag ± SD formában adtuk meg. A két betegcsoport (S és AS) és a
megfelelő kontroll csoportok közti különbséget kétfaktoros ANOVA statisztikai
módszerrel és post hoc Tukey teszttel hasonlítottuk össze. Az egyik faktor az állapot
volt (beteg vs. egészséges), a másik faktor az operáció típusa (S vs AS). A paraméterek
közötti összefüggéseket lineáris regresszióval határoztuk meg. A carotis elasztikus
paraméterek független prediktorait többlépcsős regressziós analízissel állapítottuk meg.
Szignifikanciaszintként p < 0.05 értéket fogatuk el. A statisztikai értékelést a SigmaStat
for Windows Version 2.03 (SPSS Inc.) programmal végeztük.
8. A nagyér transzpozíciós vizsgálat eredményei
6. táblázat TGA-betegek és kontroll alanyok klinikai adatai
Senning AS
beteg kontroll beteg kontroll
n (fiú) 34 (24) 34 (24) 14 (13) 14 (13)
életkor [év] 13.2 ± 2.9 13.3 ± 3.0 8.1 ± 0.7 8.0 ± 0.8
Magasság [cm] 154 ± 17 160 ± 14 129 ± 7 133 ± 6
Súly [kg] 45 ± 15 b 53 ± 12 26 ± 6 32 ± 7
BMI [kg/m2] 18.1 ± 3.0 a 20.3 ± 1.6 15.6 ± 4.3 b 17.9 ± 2.4
SBP [Hgmm] 115 ± 9 c 109 ± 19 107 ± 8 104 ± 12
DBP [Hgmm] 62 ± 7 a 70 ± 8 55 ± 10 a 75 ± 13
MBP [Hgmm] 80 ± 7 82 ± 8 73 ± 6 85 ± 12
HR [ütés/min] 81 ± 11 79 ± 14 81 ± 10 89 ± 12
S –Senning operáció; AS – arterial switch operáció; BMI – body mass index; SBP – brachialis
szisztolés nyomás; DBP – brachialis diasztolés nyomás; MBP – brachialis átlagnyomás; HR –
szívfrekvencia. Kétfaktoros ANOVA. Az interakció egyik esetben sem volt szignifikáns; post hoc
teszt. Az adatok átlag ± SD formában vannak feltüntetve; * szignifikáns különbség a kontrollhoz
képest, ahol ap < 0.001; bp < 0.01; cp < 0.05.
51
A TGA-betegek alacsonyabb BMI-vel rendelkeztek. A brachiális szisztolés nyomás S-
műtöttekben nagyobb volt, a disztolés nyomás pedig kisebb, ennek megfelelően
magasabb volt az S-műtött betegek pulzusnyomása, változatlan átlagnyomás mellett.
A 16. ábrán carotis disztenziós- és pulzushullámok láthatók S-betegből és egy kontroll
alanyból.
16. ábra Reprezentatív carotis disztenziós- és pulzushullám S-betegből és egy kontroll
alanyból. A betegből származó pulzusnyomás nagyobb amplitúdójú és a visszavert hullám
közvetlenül az előrehaladó hullámot követi, míg az egészséges alanynál jóval későbbi a
hullámreflexió, ami rugalmasabb érrendszert jelez. A nagyobb pulzusnyomás ellenére a
disztenzió kisebb az S-betegben, azaz az a. carotis kevésbé tágulékony.
S-betegekben az MRI-vel meghatározott kamra térfogatok a következők voltak:
végdiasztolés térfogat a BK-ban és a JK-ban: 66.8 ± 21.1 ml/m2 és 86.9 ± 21.3 ml/m2;
végszisztolés térfogat a BK-ban és a JK-ban: 26.0 ± 7.3 és 43.8 ± 15.9 ml/m2; az
ejekciós frakció a BK-ban 60.1 ± 6.2%, a JK-ban 50.1 ± 7.1 %. Az adatok testfelszínre
normalizáltuk. Az EF-ok enyhén alacsonyabbak a referenciaértékhez képest [102,103].
52
Az AS-műtött betegekben ezen paraméterek meghatározása echocardiographiával
történt, és azok mindegyike a normál határon belül volt.
7. táblázat Az a. carotis pulzusnyomása, dimenziói és elasztikus paraméterei TGA-
betegekben és kontrollokban
Senning AS
TGA-beteg kontrol TGA-beteg kontrol
∆P [Hgmm] 47 ± 11 a 36 ± 9 46 ± 10 a 27 ± 6
D [µm] 5670 ± 425 b 5986 ± 544 5505 ± 376 5670 ± 556
∆D [µm] 679 ± 144 a 851 ± 159 892 ± 155 820 ± 116
IMT [µm] 546 ± 66 486 ± 55 521 ± 49 507 ± 60
CC [µm/Hgmm] 15.3 ± 4.9 a 25.5 ± 8.1 19.5 ± 2.9 a 31.9 ± 6.3
DC [10-3/Hgmm] 5.5 ± 2.0 a 8.6 ± 2.8 7.1 ± 1.1 a 11.7 ± 2.2
stiffness index ß 4.9 ± 1.5 a 3.1 ± 1.0 3.8 ± 0.7 a 2.1 ± 0.6
Einc [Hgmm] 2.1 ± 0.8 a 1.5 ± 0.5 1.5 ± 0.3 b 0.9 ± 0.2
∆P – carotis pulzusnyomás; D – végdiasztolés átmérő; ∆D – pulzatilis disztenzió; IMT –
intima-media falvastagság; CC – compliance koefficiens; DC – disztenzibilitási
koefficiens; Einc – elastiusc modulus. Kétfaktoros ANOVA; az interakció egyik esetben
sem volt szignifikáns; Tukey post hoc teszt. Az adatok átlag ± SD formában vannak
feltüntetve; * szignifikáns különbség a kontrollhoz képest, ahol ap < 0.001; bp < 0.01.
A S-műtött csoportban a nagyobb pulzusnyomás ellenére a carotis végdisztolés átmérő
és a disztenzió is kisebb volt. Az AS csoportban ugyanakkor a végdiasztolés átmérőben
nem volt különbség, a disztenzió pedig - a jelentősen emelkedett pulzusnyomást is
tekintetbe véve- csak mérsékelten csökkent. Mindkét betegcsoportban a carotis
elaszticitási paraméterek jelentős mértékű csökkenést mutatak a megfelelő kontrollhoz
képest. Az kétféle műtéti típusba sorolható alanyok közötti interakciós mutató nem volt
szignifikáns, ami azt jelzi, hogy a meglévő különbséget az operáció típusa nem
befolyásolja. Ennek figyelembevételével a továbbiakban- a független prediktorok
meghatározásánál- a TGA-betegeket egységes csoportként kezeltük.
53
Age [yrs]
6 8 10 12 14 16 18 20
stiffness index β
0
2
4
6
8
10
Age [yrs]6 8 10 12 14 16 18 20
Einc [mm Hg]
0
1
2
3
4
5
compliance [µm/mmHg]
0
10
20
30
40
50DC [10-3/mmHg]
02468
1012141618
Életkor [év] Életkor [év]
17. ábra Carotis elaszticitási paraméterek életkor szerinti nomogramja. Kontroll adatok (üres
háromszög), TGA-betegek (fekete kör). Az egyenes vonal a kontrollok lineáris regressziós
egyenese; szagatott vonalla jelöltük a 95% konfidencia határokat. Kontrollokban a compliance
és a DC az életkorral fordítottan arányos (r = –0.45 és –0.50; p<0.001; a stiffness index β és az
elasticus modulus (Einc) egyenesen arányosak az életkorral (r=0.55 és 0.56; p < 0.001).
A vizsgált 108 kontroll alany adataiból életkor függvényében (mely egészségesegben az
artériás elaszticitást jelentősen befolyásolja) nomogramot készítettünk. A compliance
és DC negatív, míg a stiffness és Einc pozitív korrelációt mutatott az életkorral, melyet
összefoglalóan a fenti ábra mutat. A betegek adatait a nomogramba helyezve 15 beteg
compliance és DC értéke volt a 95% konfidencia határ alatt; valamint 21 illetve 14
beteg stiffness illetve Einc értéke haladta meg a 95% konfidencia határt.
Lineáris regressziós modellben külön vizsgálva betegeket és kontrollokat, a carotis
elaszticitási paraméterek az életkorral, a szisztolés és disztolés nyomással, és a
szívfrekvenciával mutattak összefüggést. Nem volt összefüggés a műtét óta eltelt idővel,
a kamrai volumenekkel és ejekciós frakciókkal (p>0,05).
54
8. táblázat Korrelációs koefficiensek a carotis elaszticitási paraméterek és a potenciális
prediktorok között kontrollokban és TGA-betegekben
compliance DC stiffness index β Einc
Kontroll
életkor -0.24 b -0.40 a 0.37 a 0.53 a
SBP -0.81 a -0.73 a 0.55 a 0.57 a
DBP 0.74 a 0.63 a -0.82 a -0.47 a
HR -0.27 a -0.21 b 0.23 b 0.19 c
TGA–beteg
életkor -0.30 c -0.32 c 0.37 b 0.33 c
SBP -0.37 b -0.41 b - 0.36 c
a p<0.001; b p<0.01; c p<0.05.
Az összes vizsgált alanyra nézve többlépcsős, többfaktoros regressziós modellt
alkalmazva, a TGA-státusz volt a legerősebb prediktor, majd az életkor, szisztolés,
disztolés vérnyomás és a szívfrekvencia szintén prediktronak bizonyultak.
9. táblázat A carotis elaszticitási paraméterek független prediktorai
compliance DC stiffness index β Einc
TGA-státusz 3.30 b 1.16 b -0.85 a -0.27 c
életkor -0.49 a -0.15 a 0.12 a 0.08 a
SBP -0.43 a -0.58 a 0.05 a 0.03 a
DBP 0.45 a 0.15 a -0.07 a -0.20 a
HR -0.12 a -0.03 b 0.02 b 0.01 a
R2 0.67 0.69 0.62 0.59
Többlépcsős, többfaktoros regressziós modell. Korrelációs koefficiensek a carotis
elaszticitási paraméterek és a TGA-státusz, életkor, SBP, DBP, HR, között. R2 – összes
változó együttes prediktív értéke. a p < 0.001; b p < 0.01; c p<0.05.
55
9. A nagyér transzpozíciós vizsgálat megbeszélése
Ebben a vizsgálatban nagyér transzpozícióval született gyerekek artéria carotis
rugalmasságát hasonlítottuk össze életkorban egyeztetett kontrollokéval. Eredményeink
szerint az összes vizsgált carotis rugalmassági paraméter jelentősen alacsonyabb volt a
a betegcsoportban.
Legjobb tudomásunk szerint ez az első tanulmány, melyben szívfejlődési
rendellenességgel születettekben artériás rugalmasságot vizsgáltak. Nagyér
transzpozícióval (TGA) született gyermekeket vizsgáltunk, ahol feltételezésünk szerint
az aorticopulmonális szeptum fejlődési zavara együttjár a nagyerek elastogenezisének
zavarával, így az artériás rugalmasság csökkenésével. Ezt korábbi állatkísérletes
embrionális vizsgálatokban igazolták [89,90,96-100]. Az embrionális dúcléc jelenléte
elengedhetetlen a normál szívfejlődéshez: amennyiben a dúclécet sebészileg eltávolítják
vagy károsítják, az aorticopulmonális szeptáció részben vagy teljesen elmarad [90,98].
A dúcléc nemcsak a normál szeptációért felelős, hanem az aorta, a. pulmonális és más,
elasztikus típusú artériák media rétegének ellastogenezisét is dúcléc eredetű sejtek
indukálják az embrionális fejlődés során. A dúcléc sebészeti roncsolása a nagy artériák
elasztikus mátrixának csökkenését okozta [100]. Jelen tanulmány eredményei alapján az
aorticopulmonális szeptáció és a nagy artériák elasztogenezisének kapcsolata humán
embrióban is feltételezhető, amennyiben TGA-betegekben az a. carotis tágulékonysága
jelentősen rosszabb volt a kontrollokénál.
A vizsgálatban részt vevő TGA-betegek kétféle, esszenciálisan különböző műtéti
típusba sorolhatók. A S-műtétet követően a nagyvérköri nyomás a jobb kamrát terheli,
míg az AS műtét helyreállítja az eredeti anatómiai viszonyokat. Ennek alapján felmerül,
hogy a két esetben különböző nyomásterhelésnek kitett jobb és bal kamra
szükségszerűen eltérő haemodinamikai stressznek teszi ki az a. carotist, és ezáltal a
carotis stiffness növekedése részben ennek a jelentősen eltérő haemodinamikai
helyzetnek a követekezményeként jön létre. Ennek tisztázása kétfaktoros ANOVA
statisztikai módszerrel történt (faktor “A” – S vs. AS műtét; faktor “B” - beteg vs.
56
egészséges). A carotis stiffness mind S, mind AS műtéten átesett beteegkben nagyobb
volt a megfelelő kontrollhoz képest, a csoportok között nem volt interakció, ami azt
jelzi, hogy a megfigyelt különbség nem függ az operáció típusától. A két,
esszenciálisan különböző műtét ellenére hiányzó interakció is azt a feltételezésünket
támasztja alá, hogy a megnövekedett carotis stiffness a betegség velejárója és nem
annak haemodinamikai következménye.
Az. a. carotis végdiasztolés átmérőjét betegekben kisebbnek találtuk. Ez arra utalhat,
hogy a károsodott elasztogenezis mellett egyéb érfalszerkezeti eltérések is lehetnek a
betegség velejárói. Ezt alátámasztják csirkeembrionális kutatások is, ahol szeptum
fejlődési rendellenességekben az érfal interstíciális III-as típusú kollagénje elveszítette
rendezettségét, valamint az intima I-es típusú kollagénjének szerkezete is durvábbá vált.
[101]. Lehetséges, hogy TGA-betegekben is zavart szenved az a. carotis kollagénjének
összetétele és szerkezete, jelen tanulmányunkban azonban ezt nem volt módunk
vizsgálni.
A megnövekedett szisztolés és csökkent disztolés nyomás az artériás rendszer
merevebbé válásának korai markere lehet. Hasonló jelenség figyelhető meg az életkor
előrehaladtával, amikor a nagyerek folyamatosan és jelentős mértékben veszítenek
rugalmasságukból. Másfelől, az artériás stiffness növekedése lehet az emelkedett
pulzusnyomás következménye is, hiszen ezek a betegek évekig az átlagosnál nagyobb
pulzusnyomásnak voltak kitéve. Ez utóbbi magyarázat mégis kevésbé valószínű, mivel
a TGA-betegek carotis elasztikus paraméterei az egészségeseknél jóval kevésbé
mutattak korfüggést; valamint nem volt összefüggés a műtét óta eltelt idővel sem.
Pulzatilis nyomás generálásához a kamrák extra enegriája szükséges, és minél nagyobb
ez a pulzatilis nyomás, annál nagyobb extra enegriára van szükség. A pulzusnyomás
amplitudója másrészről az artériás stiffness fontos tényezője. Egészséges keringés
esetén a bal kamrán jóval nagyobb a pulzatilis terhelés, mint a jobb kamrán. S-műtött
betegekben a jobb kamra viselkedik szisztémás kamraként [91], azaz a jobb kamra
pulzatilis nyomásterhelése nagyobb, amit a adataink szerint tovább növel a merev
57
centrális artériák tágításához szükséges további energia. S-műtött betegekben a JK EF
50.1 ± 7.1% volt, ami az irodalmi kontrol értékekhez viszonyítva alacsony [102,103].
Ez magyarázhatja a jobb kamra megnövekedett pulzatilis terhelése.
Nem találtunk azonban összefüggést S-betegek carotis stiffness és JK EF értékei között.
Ennek lehetséges oka a kicsi alanyszám, illetve az elasztikus és EF adatok reltive kicsi
szórása. Az is lehetséges azonban, hogy a károsodott jobb kamra funkció a myocardium
fejlődési zavarával függ össze, és ezért nem függ össze közvetlenül az artériás
rugalmassággal. A dúcléc ablációja után a myocardium működési zavarát is kimutatták,
ami az egész embrionális élet során végig jelen volt. Ezt támasztja alá, hogy ezekben az
embriókban csökkent az L-típusú Ca áram, az excitáció-kontrakció kapcsolódás lassabb,
és csökkent a kontraktilis fehérék Ca-érzékenysége [104]. Humán viszonylatban
mindezekről nincs megfelelő adat.
Az artériás stiffness növekedése kardiovaszkuláris megbetegedések független
rizikófaktora [6,7,105]. Bár a károsodott carotis tágulékonyság jelentőségét TGA-
betegekben még nem ismerjük, és ennek tisztázására további vizsgálatok szükségesek,
azt gondoljuk, hogy a jövőben fokozott gondot kell fordítani a TGA-betegek egészséges
életmódra nevelésére. Számos vizsgátat igazolta az egészséges életmód – elsősorban a
rendszeres fizikai aktivitás és a sószegény diéta – szerepét az artériák rugalmasságának
megőrzésében és javításában [106-109]. Bár a legtöbb TGA-beteget eltiltják az erőteljes
fizikai aktivitástól (ők általában testnevelésből is felmentettek); mégis, egy kímélőbb, de
rendszeres és hatásos sport program ajánlható nekik. Egyéb diétás tanácsok mellett
kiemelendő még a halban (n-3 zsírsavakban) gazdag táplálkozás fontossága [110],
valamint az aktív és passzív dohányzás kerülése [111,112].
10. Limitációk
Vizsgálatainkkal kapcsolatban néhány limitáló tényezőt is meg kell említeni.
A terhességi követéses vizsgálatban limitáció, hogy az a. carotis elaszticitási
paraméterek meghatározása lokálisan történt, az artéria egy adott keresztmetszetén;
58
ugyanakkor a PWVaorta meghatározása az artériás rendszer jóval nagyobb szegmentjét
érintette, ami magában foglalja a carotis communist, a mellkasi és hasi aortát, az a.
iliacát és a femoralis artéria egy részét is. Ezen érszakaszok rugalmassága eltérő, a
periféria felé a tágulékonyság csökkenése tapasztalható; tehességben az egyes
érszakaszok különbözőképpen viselkednek [113]. Valószínűleg az a. carotist és az a.
femoralist összehasonlítva tehesség folyamán nagyobb különbségeket találtunk volna.
Az a. carotis nyomásmérése indirekten történt, kalibrált tonometriával, amely módszer
természetesen rejt magában némi hibalehetőséget. Ezt azonban kiküszöböli a vizsgálat
követéses jellege, és így nem befolyásolja a vizsgálat lényegi következtetéseit.
A preeklampsziás vizsgálat relative kevés alannyal zajlott, ugyanakkor alkalmasnak
bizonyult a carotis rugalamasság-BRS változások közötti összefüggés elemzésére,
hiszen a vizsgált paraméterekben tapasztalt jelentős változások ellenére sem volt
kimutatható összefüggés.
A baroreflex működésének jellemzéséhez a non-invazív, spontán módszert választottuk.
Az artériás baroreflex érzékenysége több módon meghatározható. A BRS mérésének
klasszikus és általánosan elfogadott módja az ún. Oxford-módszer [114]. A módszer
lényege, hogy iv. bolus α-agonista phenylephrine adásával 15-20 sec-ig tartó, 10-20
Hgmm-es vérnyomás-emelkedést váltunk ki, amelynek hatására reflexes RR-
intervallumnövekedés jön létre. Egy másik, elsősorban Európában támogatott technika
az ún. spontán módszer, amely a BRS meghatározására a vérnyomás és a szívfrekvencia
spontán ingadozásait használja fel [115]. A farmakológiai és a spontán módszerrel mért
értékek, bár jól korrelálnak, egymással nem helyettesíthetők [116-118]. A spontán
módszer reprodukálhatósága azonban – különösen vezérelt légzés mellett – messze
meghaladja az Oxford-módszerét [119]. Összességében a két módszer a baroreflex
működésének vizsgálatában egymást kiegészíti [120], egyiket a másiknál jobbnak vagy
előbbre valónak nevezni nem lehet [117]. Az általunk alaklmazott módszert már
használták korábban is terhességben, ami alkalmasnak és jól reprodukálhatónak
bizonyult a BRS becslésére [42]. Jelen munkánkban terhes asszonyok vizsgálata miatt
59
felvetődött etikai megfontolások, a jobb reprodukálhatóság és az egyszerűbb kivitelezés
miatt döntöttünk a spontán módszer mellett.
A perifériás nyomás használata BRS meghatározásához egy további limitáció [121].
Magasabb szívfrekvenciánál a perifériás pulzus amplitudója nagyobb egy adott centrális
(aorta v carotis) nyomás mellett. A T3-ban PP-hez viszonyítva mért alacsonyabb BRS
érték ezért részben lehet a T3-ban emelkedett szívfrekvencia következménye is,
figyelembe véve, hogy a szisztolés nyomást a periférián regisztráltuk, de a
baroreceptorok a centrális artériákban helyezkednek el. Mindamellett azt gondolom, ez
a módszertani limitáció nem érinti a vizsgálat egészére vonatkozó következtetéseket.
A nagyér transzpozíciós vizsgálatunkban a Senning-műtéten átesett betegek jobb
kamrája a szisztémás kamra, ami idővel működésében károsodhat, ezért ezeknél a
betegknél az elsődleges cél a jobb kamrai térfogatok és EF meghatározása volt.
Minthogy a hagyományos echocardiographia nem alkamas jobb kamrai térfogatok
pontos meghatározására, S-műtött betegeknél MRI vizsgálattal határoztuk meg a
kamrafunkciókat. Az MRI vizsgálat azonban rendkívül költséges, kiértékelése pedig
nagyon időigényes. Ezért AS betegeknél a kamrafunkciókat rutin diagnosztikai
eljárással, echocardiographiával határoztuk meg. A szív MRI vizsgálat precízebb
értékelést tesz ugyan lehetővé, de eredményei jól összevethetők a hagyományos
echocardiographiás eredményekkel [122].
A keresztmetszeti elrendezés miatt a sebészeti beavatkozás direkt hatását az artériás
rugalmasságra nem tudtuk vizsgálni. Másik említendő limitáció a relative kis
alanyszám, ám azt is el kell mondani, hogy a Magyarországon operált és gondozásban
lévő TGA-betegek közel 80%-át megvizsgáltuk tanulmányunk során, és a kapott
eredmények rendkívül egybehangzónak bizonyultak.
60
11. Az értekezés új eredményeinek összefoglalása:
1) Egészséges humán terhességben az a. carotis és az aorta rugalmassága
egymással ellentétesen változik: az a. carotis rugalmassága csökken, az aortáé
növekszik. Ezek a változások szülést követően reverzibilisek.
2) Preeklampsziás terhesek carotis rugalmassága jóval elmarad a normotóniás
terhes kontrollhoz viszonyítva.
3) Preeklampsziában a nincs kimutatható összefüggés terhesség folyamán és a
postpartum időszakban mért carotis rugalmasság változás és a BRS változása
között.
4) Nagyér transzpozícióval született gyermekekben – a műtéti típustól függetlenül
– az a. carotis tágulékonysága jelentősen csökkent. Ez az állapot feltehetően a
fejlődési rendellenesség részét képezi.
61
Irodalomjegyzék
1. Szentágothai J, Réthelyi M: Funkcionális anatómia 2 (1994). Semmelweis Kiadó,
Budapest.
2. Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of
cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation
10, 307-312.
3. Lénárd Z, Studinger P, Kováts Z, Reneman R & Kollai M (2001). Comparison of
aortic arch and carotid sinus distensibility - relation to baroreflex-sensitivity.
Auton Neurosci 92, 92-99.
4. Randall OS, Esler M. D., Bulloch G. F., Maisel A. S., Ellis C. N., Zweifler A.J.,
Julius S (1976). Relationship of age and blood pressure to baroreflex sensitivity
and arterial compliance in man. Clin Sci Mol Med Suppl. 3:357-360.
5. Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic
distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.
6. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, van Popele NM, Bos ML,
Schalekamp MA, Asmar R, Reneman RS, Hoeks AP, Breteler MM, Witteman JC.
(2006). Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the
Rotterdam Study. Circulation; 113(5):657-63.
7. Matsuoka O, Otsuka K, Murakami S, Hotta N, Yamanaka G, Kubo Y, Yamanaka
T, Shinagawa M, Nunoda S, Nishimura Y, Shibata K, Saitoh H, Nishinaga M,
Ishine M, Wada T, Okumiya K, Matsubayashi K, Yano S, Ichihara K, Cornelissen
G, Halberg F, Ozawa T. (2005). Arterial stiffness independently predicts
cardiovascular events in an elderly community -- Longitudinal Investigation for
the Longevity and Aging in Hokkaido County (LILAC) study. Biomed
Pharmacother; 59 Suppl 1: S40-4.
8. Nichols W. W., O’Romke M. Mc’Donald’s Blood Flow in Arteries: Theory,
Experimental and Clinical Principles, 4 ed (1998). 54-114, 222, 284, 292, 347-
401; Edwin Arnold, London.
9. Safar M. E, Siche J. P., Mallion J. M., London G.M (1997). Arterial
62
mechanics predict cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens, 15 (12
Pt 2): 1605- 1611.
10. Laurent S. (1995) Arterial wall hypertrophy and stiffness in essential
hypertensive patients. Hypertension, 26: 355-362.
11. Eckberg D. L., Sleight P. Human baroreflexes in health and disease (1992).
Oxford, UK: Clarendon.
12. Bristow JD, Honour A.J., Pickering GW, Sleight P & Smyth HS (1969).
Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 39, 48–54.
13. Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, & Peto R (1971). Effect of age and high blood
pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res 29, 424–431.
14. Mancia G, Ludbrook J, Ferrari A., Gregorini L & Zanchetti A (1978).
Baroreceptor reflexes in human hypertension. Circ Res 43, 170–177.
15. Pickering TG, Gribbin B & Oliver DO (1972). Baroreflex sensitivity in patients
on long-term haemodialysis. Clin Sci 43, 645–657.
16. Weston PJ, James MA, Panerai RB, McNally PG, Potter JF & Thurston H (1998).
Evidence of defective cardiovascular regulation in insulin-dependent diabetic
patients without clinical autonomic dysfunction. Diabetes Res Clin Pract 42, 141–
148.
17. La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A & Schwartz PJ (1998).
Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac
mortality after myocardial infarction. Lancet 351, 478–484.
18. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Prpa A, Maestri R, Febo O, Pozzoli M,
Opasich C & Tavazzi L (1997). Arterial baroreflex modulation of heart rate in
chronic heart failure: clinical and hemodynamic correlates and prognostic
implications. Circulation 96, 3450–3458.
19. Lanfranchi PA & Somers VK. Arterial baroreflex function and cardiovascular
variability: interactions and implications (2002). Am J Physiol 283, R815–R826.
20. Bonyhay I, Jokkel G & Kollai M (1996). Relation between baroreflex sensitivity
and carotid artery elasticity in healthy humans. Am J Physiol 271, H1139–H1144.
21. Kaushal P & Taylor JA. Inter-relations among declines in arterial distensibility,
63
baroreflex function and respiratory sinus arrhythmia (2002). J Am Coll Cardiol
39, 1524–1530.
22. Monahan KD, Tanaka H, Dinenno FA & Seals DR (2001). Central arterial
compliance is associated with age- and habitual exercise-related differences in
cardiovagal baroreflex sensitivity. Circulation 104, 1627–1632.
23. Eveson DJ, Robinson TG, Shah NS, Panerai RB, Paul SK, Potter JF. (2005).
Abnormalities in cardiac baroreceptor sensitivity in acute ischaemic stroke
patients are related to aortic stiffness. Clin Sci (Lond): 108(5):441-7.
24. Kingwell BA, Cameron JD, Gillies KJ, Jennings JL, Dart AM. (1995) Arterial
compliance may influence baroreflex function in athletes and hypertensives. Am J
Physiol 268: H411–H418.
25. Papp Z. (szerk.) (1999). A szülészet-nőgyógyászat tankönyve. Semmelweis
Kiadó, Budapest.
26. Hytten F. F. (1985). Blood volume changes in normal pregnancy. Clin Haematol;
14, (3) 601-612.
27. Clark S. L. (1989). Central haemodinamic assesment of normal term pregnancy.
Am J Obstet Gynecol; 161, (6 Pt 1), 1439-42.
28. Landau R.L. (1955). The metabolic effects of progesterone in man. J Clin
Endocrinol Metab; 15, (10); 1194-215.
29. Lewis P.J. (1981). Prostacyclin and preeklampszia. Lancet; 1, (8219): 559.
30. Chesley L. C. (1972). Plasma and red cell volumes during pregnancy. Am J Obstet
Gynecol: 122, 440-50.
31. Pritchard J.A, Rowland L.C. (1964). Blood volume changes in pregnancy and the
puerperium. Am J Obstet Gynecol: 88, 391-95.
32. Rovinsky JJ. (1965). Cardiovascular haemodinamics in pregnancy. Am J Obstet
Gynecol ; 93, 1-15.
33. Capeless E. L., Clapp J.F. (1989). Cardiovascular changes in early phase of
pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 161 (6 Pt 1), 1449-53.
34. Robson S. C. (1989). Serial study of factors influencing changes in cardiac output
during human pregnancy. Am J Physiol; 256 (4 Pt 2), H1060-5.
64
35. Bader M. E., Bader R. A. (1968). Cardiovascular haemodynamics in pregnancy
and labor. Clin Obstet Gynecol; 11 (4),924-39.
36. Clapp J. F. (1985). Maternal heart rate in pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 152 (6
Pt 1), 659-60.
37. Morton M.J. (1991). Maternal haemodynamics in pregnancy. Exercise in
pregnancy (2th Ed).
38. Katz R., Karliner J. S, Resnik R. (1978). Effect of a natural volume overloade
state (pregnancy) on left ventricular performance in normal human subjects.
Circulation; 58 (3 Pt 1), 434-41.
39. Davey DA, MacGillivray (1988). The classification and definition of the
hypertensive disorders of pregnancy. Am J Obstet Gynecol; 158 (4): 892-8.
40. Spaanderman, M.E.A., Willekes, C., Hoeks, A.P.G., Ekhart, T.H.A., Peeters,
L.L.H. (2000). The effect of pregnancy on the compliance of large arteries and
veins in healthy parous control subjects and women with a history of
preeklampszia. Am. J. Obstet. Gynecol 183, 1278-86.
41. Edouard, D. A., Pannier, B.M., London, G.M., Cuche, J.L., Safar, M.E. (1998)
Venous and arterial behavior during normal pregnancy. Am. J. Physiol 274,
H1605-12.
42. Silver HM, Tahvanainen KU, Kuusela TA, Eckberg DL. (2001) Comparison of
vagal baroreflex function in nonpregnant women and in women with normal
pregnancy, preeclampsia, or gestational hypertension. Am J Obstet Gynecol 184:
1189–1195.
43. Blake MJ, Martin A., Manktelow BN Armstrong C, Halligan AW, Panerai RB,
Potter JF. (2000). Changes in baroreceptor sensitivity for heart rate during
normotensive pregnancy and the puerperium. Clin Sci (Lond). 98 (3): 259–268.
44. Sibai BM, El-Nazer A., Gonzalez R. ( 1986). Severe preeklampszia-eclampsia in
young primigravid women: Subsequent pregnancy outcome and remote prognosis.
Am J Obstet Gynecol 155 (5); 1011-16.
45. Svensson A. (1993). Hypertension in pregnancy. Clin and Exper. Hypertension
15(6) 1353-61.
65
46. Himmelmann A, Svensson A, Hamon L. (1993). Blood pressure and left
ventricular mass in children with different maternal histories of hypertension.: the
hypertension in pregnancy offspring study. J Hypertension 11(3); 263-68.
47. VanWijk MJ, Boer K, van der Meulen ET, Bleker OP, Spaan J.A, VanBavel E.
(2002) Resistance artery smooth muscle function in pregnancy and preeklampszia.
Am J Obstet Gynecol 186: 148–154.
48. VanWijk MJ, Kublickiene K, Boer K, VanBavel E. (2000) Vascular function in
preeklampszia. Cardiovascular Research 47: 38–48.
49. Thadhani R, Ecker JL, Kettyle E Sandler L, Frigoletto FD. (2001) Pulse pressure
and risk of preeklampszia: a prospective study. Obstet Gynecol 97(4): 515–520.
50. Schobel HP, Fischer T, Heuszer K, Geiger H, Schmieder R. (1996) Preeklampszia
– a state of sympathetic overactivity. New Eng J Med 335: 1480–1485.
51. Poppas, A., Schroff, S.G., Korcarz, C.E., Hibbard, J.U., Berger, D.S., Lindheimer,
M.D., Land, R.M. (1997). Serial assesment of the cardiovascular system in normal
pregnancy. Circulation 95, 2407-15.
52. Hart, M.V., Morton, M.J., Hosenpud, J.D., Metcalfe, J. (1986). Aortic function
during normal human pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol 154, 887-91.
53. Visontai, Z., Lenard, Z., Studinger, P., Rigo Jr, J., Kollai, M. (2002). Impaired
baroreflex function during pregnancy is associated with stiffening of the carotid
artery. Ultrasound Obstet. Gynecol. 20, 364-369.
54. Kelly R, Fitchett D. (1992). Non-invasive determination of aortic input impedance
and external left ventricular power output: a validation and repeatability study of a
new technique. J Am Coll Cardiol 20: 952–963.
55. Zorn EA, Wilson MB, Angel JJ, Zanella J & Alpert BS (1997). Validation of an
automated arterial tonometry monitor using Association for the Advancement of
Medical Instrumentation standards. Blood Press Monit. 2, 185-188.
56. Hoeks AP, Brands PJ, Smeets FA, Reneman RS. (1990). Assesment of the
distensibility of superficial arteries. Ultrasound Med Biol 16: 121–128.
66
57. Hoeks AP, Willekes C, Boutouyrie P, BrandsPJ, Willigers JM, Reneman R S.
(1997). Automated detection of local artery wall thickness based on M-line signal
processing. Ultrasound Med Biol 23: 1017–1023.
58. Lenard, Z., Studinger, P., Mersich, B., Kocsis, L., Kollai, M. (2004). Maturation
of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age.
Circulation 110 (16), 2307-12.
59. Kizu, A., Koyama, H., Tanaka, S., Maeno, T., Komatsu, M., Fukumoto, S.,
Emoto, M., Shoji, T., Inaba, M., Shioi, A., Miki, T., Nishizawa, Y. (2003) Arterial
wall stiffness is associated with peripheral circulation in patients with type 2
diabetes. Atherosclerosis 170 (1), 87-91.
60. Blacher, J., Pannier, B., Guerin, A.P., Marchais, S.J., Safar, M.E., London, G.M.
(1998) Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause
mortality in end-stage renal disease. Hypertension 32 (3), 570-4.
61. Wilkinson, I.B., Fuchs, S. A., Jansen, I.M., Spratt, J.C., Murray, G.D., Cockcroft,
J.R., Webb, D.J. (1998) Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation
index measured by pulse wave analysis. J. Hypertens. 16 (12 Pt 2), 2079-84.
62. Fritsch JM, Eckberg DL, Graves LD & Wallin G (1986). Arterial pressure ramps
provoke linear increases of heart period in humans. Am J Physiol 251, R1086–
R1090.
63. Di Rienzo M, Parati G, Castiglioni P, Tordi R, Mancia G & Pedotti A (2001).
Baroreflex effectiveness index: an additional measure of baroreflex control of
heart rate in daily life. Am J Physiol 280, R744–R751.
64. Mateo J & Laguna P (2000). Improved heart rate variability signal analysis from
the beat occurence times according to the IPFM model. IEEE Trans Biomed Eng
47, 985–996.
65. Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT & Flannery BP (1997). Numerical
Recipes in C. The Art of Scientific Computing. Cambridge University Press, NY
66. Gerritsen J, TenVoorde BJ, Dekker JM, Kostense PJ, Bouter LM & Heethaar RM
(2000). Baroreflex sensitivity in the elderly: influence of age, breathing and
spectral methods. Clin Sci (Lond) 99, 371–381.
67
67. Berger RD, Saul JP & Cohen RJ (1989). Assessment of autonomic response by
broad-band respiration. IEEE Trans Biomed Eng 36, 1061–1065.
68. Reneman, R.S., Hoeks, A.P. (2000) Noninvasive vascular ultrasound: an asset in
vascular medicine. Cardiovasc. Res. 45(1), 27-35.
69. Duvekot, J.J., Cheriex, E.C., Pieters, F.A., Menheere, P.P., Peeters, L.H. (1993)
Early pregnancy changes in hemodynamics and volume homeostasis are
consecutive adjustments triggered by a primary fall in systemic vascular tone. Am.
J. Obstet. Gynecol. 169(6), 1382-92.
70. Brown, M.A., Robinson, A., Bowyer, L., Buddle, M.L., Martin, A., Hargood, J.L.,
Cario, G.M. (1998) Ambulatory blood pressure monitoring in pregnancy: what is
normal? Am. J. Obstet. Gynecol. 178(4), 836-42.
71. Ohkuchi, A., Iwasaki, R., Ojima, T., Matsubara, S., Sato, I., Suzuki, M.,
Minakami, H. (2003). Increase in systolic blood pressure of > or = 30 mm Hg
and/or diastolic blood pressure of > or = 15 mm Hg during pregnancy: is it
pathologic? Hypertens. Pregnancy 22(3), 275-85.
72. Iwasaki, R., Ohkuchi, A., Furuta, I., Ojima, T., Matsubara, S., Sato, I., Minakami,
H. (2002) Relationship between blood pressure level in early pregnancy and
subsequent changes in blood pressure during pregnancy. Acta Obstet. Gynecol.
Scand. 81(10), 918-25.
73. Duvekot, J.J., Peeters, L.L. (1994) Maternal cardiovascular hemodynamic
adaptation to pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv. 49(12 Suppl), S1-14.
74. Longo, L.D. (1983) Maternal blood volume and cardiac output during pregnancy:
a hypothesis of endocrinologic control. Am. J. Physiol. 245(5Pt1), R720-9.
75. Wilkinson, I.B., Mohammad, N.H., Tyrrell, S., Hall, I.R., Webb, D.J., Paul, V.E.,
Levy, T., Cockcroft, J.R. (2002) Heart rate dependency of pulse pressure
amplification and arterial stiffness. Am. J. Hypertens. 15(1Pt1), 24-30.
76. Millasseau, S.C., Stewart, A.D., Patel, S.J., Redwood, S.R., Chowienczyk, P.J.
(2005) Evaluation of Carotid-Femoral Pulse Wave Velocity. Influence of Timing
Algorithm and Heart Rate. Hypertension. 45(2): 222-6.
68
77. Haesler, E., Lyon, X., Pruvot, E., Kappenberger, L., Hayoz, D. (2004)
Confounding effects of heart rate on pulse wave velocity in paced patients with a
low degree of atherosclerosis. J. Hypertens. 22(7), 1317-22.
78. Sa Cunha, R., Pannier, B., Benetos, A., Siche, J.P., London, G.M., Mallion, J.M.,
Safar, M.E. (1997) Association between high heart rate and high arterial rigidity in
normotensive and hypertensive subjects. J. Hypertens. 15(12Pt1), 1423-30.
79. Lantelme, P., Mestre, C., Lievre, M., Gressard, A., Milon, H. (2002) Heart rate: an
important confounder of pulse wave velocity assessment. Hypertension 39(6),
1083-7.
80. Giannattasio, C., Vincenti, A., Failla, M., Capra, A., Ciro, A., De Ceglia, S.,
Gentile, G., Brambilla, R., Mancia, G. (2003) Effects of heart rate changes on
arterial distensibility in humans. Hypertension 42(3), 253-6.
81. Albaladejo, P., Laurent, P., Pannier, B., Achimastos, A., Safar, M.E., Benetos, A.
(2003) Influence of sex on the relation between heart rate and aortic stiffness. J.
Hypertens. 21(3), 555-62.
82. Greenwood JP, Scott EM, Stoker JB Walker JJ, Mary DA. (2001) Sympathetic
neural mechanisms in normal and hypertensive pregnancy in humans. Circulation
104(18): 2200–2204.
83. Bristow JD, Honour AJ, Pickering GW, Sleight P, Smyth HS. (1969) Diminished
baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 39: 48–54.
84. Lage SG, Polak JF, O’Leary D, Creager M. (1993) Relationship of arterial
compliance to baroreflex function in hypertensive patients. Am J Physiol 265:
H232–H237.
85. Willekes C, Hoogland HJ, Keizer HA Hoeks AP, Reneman RS. (1997) Female
sex hormones do not influence arterial wall properties druring the normal
menstrual cycle. Clin Sci 92: 487–491.
86. Saleh TM, Connell BJ. (2003) Estrogen-induced autonomic effects are mediated
by NMDA and GABAA receptors in the parabrachial nucleus. Brain Res 973:
161–170.
69
87. Masilamani S, Heesch CM. (1997) Effects of pregnancy and progesterone
metabolites on arterial baroreflex in conscious rats. Am J Physiol 272: R924–
R934.
88. Brooks VL, Kane CM, Van Winkle DM. (1997) Altered heart rate baroreflex
during pregnancy: role of sympathetic and parasympathetic nervous systems. Am J
Physiol 273(3Pt2): R960–R966.
89. Rosenquist TH, McRoy JR, Waldo KL, Kirby ML. (1988) Origin and propagation
of elastogenesis in the developing cardiovascular system. The Anatomical
Record;221: 860–871.
90. Hutson MR, Kirby ML. (2003) Neural crest and cardiovascular development: a
20-year perspective. Birth Defects Research; 69:2–13.
91. Senning A. (1959). Surgical correction of transposition of the great vessels.
Surgery; 45:966-80.
92. Freedom RM, Williams WG, Fowler RS, Trusler GA, Rowe RD. (1980).
Tricuspid atresia, transposition of the great arteries, and banded pulmonary artery.
Repair by arterial switch, coronary artery reimplantation, and right atrioventricular
valved conduit. J Thorac Cardiovasc Surg; 80(4):621-8.
93. Carrel T, Pfammatter JP. (2000). Complete transposition of the great arteries:
surgical concepts for patients with systemic right ventricular failure following
intraatrial repair. Thorac Cardiovasc Surg. 48(4):224-7.
94. Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ.
(2002). Comparison of interstudy reproducibility of cardiovascular magnetic
resonance with two-dimensional echocardiography in normal subjects and in
patients with heart failure or left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol.;90(1):29–
34.
95. Williams WG, McCrindle BW, Ashburn DA, Jonas RA, Mavroudis C, Blackstone
EH. (2003). Congenital Heart Surgeon's Society. Outcomes of 829 neonates with
complete transposition of the great arteries 12–17 years after repair. Eur J
Cardiothorac Surg. 24(1):1-9.
70
96. Leatherbury L, Branden DS, Tomita H, Gauldin HE, Jackson WF. (1990).
Hemodynamic changes, wall stresses and pressure gradients in neural crest-
ablated chick embryos. Ann NY Acad Sci; 588:305–313.
97. Leatherbury L, Gauldin HE, Waldo K, Kirby ML. (1990). Microcinephotography
of the developing heart in neural crest-ablated chick embryos. Circulation;
81:1047–1057.
98. Tomita H, Connuck DM, Leatherbury L, Kirby ML. (1991). Relation of early
hemodynamic changes to final cardiac phenotype and survival after neural crest
ablation in chick embryos. Circulation 84:1289–1295.
99. Waldo K, Zdanowicz M, Burch J, Kumiski DH, Stadt HA, Godt RE, Creazzo TL,
Kirby ML. (1999). A novel role for cardiac neural crest in heart development. J
Clin Invest; 103:1499–1507.
100. Waldo KL, Kumiski D, Kirby ML. (1996). Cardiac neural crest is essential for the
persistence rather than the formation of an arch artery. Dev Dyn; 205:281–292.
101. Rosenquist TH, Modis L. (1991). Spatial disorder of collagens in the great vessels,
associated with congenital heart defects. Anat Rec; 229(1):116-24.
102. Helbing WA, Rebergen SA, Maliepaard C, Hansen B, Ottenkamp J, Reiber HC,
de Roos A. (1995). Quantification of right ventricular function with magnetic
resonance imaging in children with normal hearts and with congenital heart
disease. Am Heart J; 130:828–837.
103. Lorenz CH, Walker ES, Graham TP, Powers TA. (1995). Right ventricular
performance and mass by use of cine MRI late after atrial repair of transposition
of the great arteries. Circulation; 92[suppl II]:233–239.
104. Creazzo TL. (1990). Reduced L-type calcium current in the embryonic chick heart
with persistent truncus arteriosus. Circ Res.; 66(6):1491-8.
105. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension:
recommendations of the European Society of Hypertension. The Clinical
Committee of Arterial Structure and Function. Working Group on Vascular
Structure and Function of the European Society of Hypertension. J Hypertens.
2000;18(11):1527-35.
71
106. Tanaka H, Dinenno FA, Monahan KD, Clevenger CM, DeSouza CA, Seals DR.
Aging, habitual exercise, and dynamic arterial compliance. Circulation
2000;102(11):1270-5.
107. Seals DR, Tanaka H, Clevenger CM, Monahan KD, Reiling MJ, Hiatt WR, Davy
KP, DeSouza CA. Blood pressure reductions with exercise and sodium restriction
in postmenopausal women with elevated systolic pressure: role of arterial
stiffness. J Am Coll Cardiol. 2001;38(2):506-13.
108. Gates PE, Tanaka H, Hiatt WR, Seals DR. Dietary sodium restriction rapidly
improves large elastic artery compliance in older adults with systolic
hypertension. Hypertension 2004;44(1):35-41.
109. Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G, Kollai M. Cardiovagal autonomic
function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J Physiol.
2005;565(Pt 3):1031-8.
110. Nestel PJ, Pomeroy SE, Sasahara T, Yamashita T, Liang YL, Dart AM, Jennings
GL, Abbey M, Cameron JD. Arterial compliance in obese subjects is improved
with dietary plant n-3 fatty acid from flaxseed oil despite increased LDL
oxidizability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(6):1163-70.
111. Liang YL, Shiel LM, Teede H, Kotsopoulos D, McNeil J, Cameron JD, McGrath
BP. Effects of Blood Pressure, Smoking, and Their Interaction on Carotid Artery
Structure and Function. Hypertension 2001; 37(1):6-11.
112. Mack WJ, Islam T, Lee Z, Selzer RH, Hodis HN. Environmental tobacco smoke
and carotid arterial stiffness. Prev Med. 2003; 37(2):148-54.
113. Latham, R.D., Westerhof, N., Sipkema, P., Rubal, B.J., Reuderink, B.S., Murgo,
J.P. (1985). Regional wave travel and reflections along the human aorta: a study
with six simultaneous micromanometric pressures. Circulation 72, 1257-69
114. Smyth HS, Sleight P & Pickering GW (1969). Reflex regulation of arterial
pressure during sleep in man. A quantitative method of assessing baroreflex
sensitivity. Circ Res 24, 109–121.
115. Parati G, Di Rienzo M & Mancia G (2000). How to measure baroreflex
sensitivity: from the cardiovascular laboratory to daily life. J Hypertens 18, 7–19.
72
116. Lipman RD, Salisbury JK & Taylor JA (2003). Spontaneous indices are
inconsistent with arterial baroreflex gain. Hypertension 42, 481–487.
117. Maestri R, Pinna GD, Mortara A, La Rovere MT & Tavazzi L (1998). Assessing
baroreflex sensitivity in post-myocardial infarction patients: comparison of
spectral and phenylephrine techniques. J Am Coll Cardiol 31, 344–351.
118. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Passantino A, Massari F, Ligurgo L, Forleo C,
Balducci C, Lombardi F & Rizzon P (1998). Comparison between noninvasive
indices of baroreceptor sensitivity and the phenylephrine method in post-
myocardial infarction patients. Circulation 97, 1362–1367.
119. Davies LC, Francis DP, Jurak P, Kara T, Piepoli M & Coats AJS (1999).
Reproducibility of methods for assessing baroreflex sensitivity in normal controls
and in patients with chronic heart failure. Clin Sci 97, 515–522.
120. Colombo R, Mazzuero G, Spinatonda G, Lanfranchi P, Giannuzzi P, Ponikowski
P, Coats AJ & Minuco G (1999). Comparison between spectral analysis and the
phenylephrine method for the assessment of baroreflex sensitivity in chronic heart
failure. Clin Sci 97(4), 503–513.
121. Avolio A, O`Rourke. (2002) Baroreflex function: improved characterization by
use of central vascular parameters compared with peripheral pressure. J Hypertens
20: 1067–1070.
122. Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ.
(2002). Comparison of interstudy reproducibility of cardiovascular magnetic
resonance with two-dimensional echocardiography in normal subjects and in
patients with heart failure or left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol.;
90(1):29–34.
123. Hacker NF, Moore GJ and GamboneJC. (2004) Essentials of Obstetrics and
Gynecology. 4th Edition, Elsevier Saunders, Philadelphia.
124. Monos E, Nádasy Gy, Dörnyei G, Székács B. (2005) Az idősödést kísérő
fiziológiás változások a cardiovascularis rendszerben. Érbetegségek 12: 71-79
125. www.med.umich.edu.cvc/mchc/imgmchc/tga-defect.gif; downloaded on 11 March
2006
73
Köszönetnyilvánítás
Köszönetemet fejezem ki témavezetőmnek, Kollai Márk professzor úrnak, hogy hét
éven át mellette dolgozhattam. Szakmai tudásával és igényességével mindvégig nagy
segítséget adott munkámhoz és mindnyájunkban megalapozta az igényes tudományos
kutatás szemléletét. Számíthattam őszinte támogatására és bizalmára is. Külön
köszönöm, hogy a tudományos munka mellett az élettan oktatásában is részvételt
biztosított számomra.
Köszönöm Lénárd Zsuzsannának és Studinger Péternek, doktorandusz
munkatársaimnak és egyben közeli barátaimnak a kutatással– és oktatással együtt töltött
évek közös élményeit és sikereit.
Hálával tartozom további közvetlen munkatársaimnak: Besenyei Csillának, Halmos
Juditnak, Horváth Tamásnak, Hosszú Krisztinának, Kiss Leventének, Kocsis Lászlónak,
Németh Tamásnak, Osztovits Jánosnak, Paulics Lászlónak, Pintér Alexandrának, Tóth
Nellinek, Visontai Zsuzsának, akik segítettek munkámban. Remélem, a jövőben is lesz
lehetőségünk az együttműködésre, és megőrizzük az itt kialakult barátságot.
Köszönöm Rigó János egyetemi tanár úrnak az I.Sz Szülészeti és Nőgyógyászati
Klinikáról a terhességi vizsgálatokban való együttműködését és értékes szakmai
segítségét.
Köszönöm Kádár Krisztina főorvosnőnek a Gottsegen György Orszagágos Kardiológiai
Intézetből a szívfejlődési rendellenesség témakörében nyújtott pótolhatatlan és
lelkiismeretes együttműködését és segítségét.
Köszönöm Mile Máriának és Kocsisné Balogh Ibolyának igényes technikai
segítségüket. Köszönettel tartozom a Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani
Intézet valamennyi munkatársának a kutatómunkához nyújtott hasznos és önzetlen
támogatásért.
Köszönöm családomnak, hogy mindvégig szeretettel támogatott.
74
Saját közlemények jegyzéke
Az értekezés témájában írt saját közlemények
1. Mersich B, Rigo J Jr., Lenard Z, Studinger P, Visontai Z & Kollai M (2004).
Carotid artery stiffening does not explain baroreflex impairment in preeklampszia.
Clin Sci (London)107, 7-13.
2. Mersich B, Rigo JJ, Besenyei C, Lenard Z, Studinger P & Kollai M (2005).
Opposite changes in carotid versus aortic stiffness during healthy human
pregnancy. Clin Sci (London) 109, 103-107.
3. B Mersich, P Studinger, Zs Lenard, K Kadar, M Kollai (2006). Transposition of
great arteries is associated with increased carotid artery stiffness. Hypertension;
47(6):1197-202.
Egyéb közlemények
1. Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic
distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.
2. Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of
cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation
10, 307-312.
3. Rigo J Jr, Visontai Z, Mersich B, Kollai M. (2005). Reduced baroreceptor
sensitivity and elasticity of the carotid artery in a preeclamptic patient. Gynecol
Obstet Invest;60 (2):84-6.
4. Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2005). Cardiovagal
autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J
Physiol 565(Pt 3):706-7.
5. Studinger P, Mersich B, Lenard Z, Somogyi A & Kollai M (2004). Effect of
Vitamin E on carotid artery elasticity and baroreflex gain in young, healthy adults.
Auton Neurosci 113, 63-70.
6. Visontai Z, Mersich B, Hollo G. (2005). Carotid artery elasticity and baroreflex
sensitivity in patients with glaucoma. J Glaucoma; 14 (1):30-5.
75
7. Z. Visontai, B. Mersich, M. Kollai, G. Holló. (2006). Increase of carotid artery
stiffness and decrease of baroreflex sensitivity in exfoliation syndrome and
glaucoma. Br. J. Ophthalmol. 90(5): 563-7.
8. P Studinger, Zs Lénárd, B Mersich, Gy Reusz, M Kollai. (2006). Determinants of
baroreflex function in juvenile end-stage renal disease. Kidney Int. 69(12): 2236- 42.
Idézhető előadáskivonatok
1. Kollai M, Lenard Z, Studinger P, Mersich B & Kocsis L (2003). Simple non-
invasive assessment of the mechanical baroreflex gain. FASEB J.
2. Mersich B, Studinger P, Lénárd Zs, Kádár K, Hartyánszky I., Oprea V & Kollai M
(2004). Carotid artery stiffening in patients after atrial switch repair of
transposition of great arteries is not associated with impaired autonomic function.
AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.
3. Studinger P, Lénárd Zs, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2004). Effect of exercise
on cardio-vagal autonomic function in normotensive offspring of hypertensive
parents. AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.
4. Lénárd Zs, Mersich B, Studinger P, Reusz Gy, Vincze V & Kollai M (2004). Effect
of renal transplantation on cardiovagal autonomic function in children with end-
stage renal disease. AAS-EFAS Meeting; Clin Auton Res 10.
5. B Mersich, Zs Lenard, P Studinger, Cs Besenyei, K Kadar, I Hartyanszky, T Nemeth, V
Oprea, M Kollai. (2005). Carotid artery stiffening is not associated with impaired
cardiovagal autonomic function in young patients late after Senning-repair.
7thEFAS Meeting; Clin Auton Res.