DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO METABOLISMO -...
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S
DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO
METABOLISMO - d. da oxidação dos ácidos gordos e da cetogénese -
XI Curso Básico de DHM
Hospital Pediátrico Carmona da Mota, CHUC, EPE
Coimbra, 23 a 25 | Setembro | 2013
Paula Garcia
Défices da -Oxidação
Dos
Ácidos Gordos
-oxidação
NH3 Ureia
Ciclo da
Ureia
Ácidos gordos
Corpos cetónicos
Cadeia Respiratória
ADP AT
P
Glicose
Glicose-6-P
Piruvato Lactato
Aminoácidos
Acetil-CoA
Ciclo de
Krebs
Glicogénio
Mitocondria
vias metabólicas de produção de energia
Galactose
Frutose
o metabolismo dos lípidos
é essencialmente feito pela
via da -ox mitocondrial
ciclo da carnitina (AGCL)
espiral da -oxidação
via de transferência de
electrões para a cadeia
respiratória mitocondrial
síntese de corpos cetónicos
no jejum prolongado os
ácidos gordos livres (AGL)
são mobilizados das reservas
de TG do tecido adiposo e
metabolizados no fígado para
produção de corpos cetónicos
e no músculo para produção
de ATP
diminui a necessidade de
uso da G, serve de “fuel” para
o cérebro, coração e músculo
e evita o uso de proteínas na
neoglicogénese
ATP
CC
Acil-CoA AGCL + CoA
carnitina
carnitina
Memb celular
Memb mit ext
Memb mit int
CT
Acilcarnitina + CoA
Acil-CoA OACL Matriz mit
translocase
CPT I
CPT II CoA
ciclo da carnitina
défice do transportador da carnitina (CT/ OCTN 2)
défice de CPT I (carnitine palmitoyltransferase I)
défice da translocase (CACT – carnitine acylcarnitine translocase)
défice de CPT II (carnitine palmitoyltransferase II)
défices do ciclo da carnitina
espiral da -oxidação dos ácidos gordos
Acyl-CoA
Enoyl-CoA
3-OH-acyl-CoA
3-keto-acyl-CoA
Acetyl-CoA
VLCAD
LCAD
MCAD
SCAD
LC Hydratase
LCHAD
SCHAD
LC-Thiolase
SC-Thiolase
H2O
NAD
NADH
FAD
FADH
- enz imas e spec í f i ca s da -OAG (mi tocondr ia l )
- AGCL as enz imas são t ransmembranare s
- AGCM e cur ta são da mat r i z
défices na espiral da -oxidação dos ácidos gordos
decor re
do déf ice energét ico
da toxic idade dos der ivados aci l dos AG
depende
do déf ice especí f ico
da act iv idade enzimática res idual
vár ia s doenças são a s s in tomát i cas
( r a s t r e i o n e o n a t a l )
clínica
hipog l icémia h ipoce tót ica e ence falopat ia , com
hepatomegá l ia /d is f hepát i ca (S. Reye )
miocard iopat ia (h ipe r t ró f i ca/di la tada) ,
ar r i tmias ou de fe i tos da condução
miopat ia , com f raquez a muscu lar e/ou
rab domiól i se
jejum
infecção
vómitos
infecção
exercício
formas de apresentação
Défice Manifestações
Hepáticas Cardíacas Musculares
Agudas Crónicas
C da carnitina
CT + + (+)
CPT-1 +
Trans + + +
CPT-2 + + (+) +
Β-OAG
VLCAD + + +
MCAD +
SCAD +
LCHAD + +
SCHAD +
défice de OCTN2 antes e após tt com carnitina
S
Acyl-CoA
Enoyl-CoA
3-OH-acyl-CoA
3-keto-acyl-CoA
Acetyl-CoA
VLCAD
LCAD
MCAD
SCAD
LC Hydratase
LCHAD
SCHAD
LC-Thiolase
SC-Thiolase
H2O
NAD
NADH
FAD
FADH
dé f i ce da -OAG + f re quente ( E UA 1 : 1 2 . 0 0 0 a 1 : 2 0 . 0 0 0 )
ra s t r e io neona ta l > 2005
Colheitas
em crise
défice de MCAD
CLÍNICA (4M e 4A)
h ipog l i cémia h ipoce tó t i ca com ence fa lopa t ia
d i s função he pá t i ca
s em mio(ca rd iopa t ia )
s in tomas quando s t r e s s ca tabó l i co
2º dé f i ce da -OAG + f re quente ( E UA 1 : 5 0 . 0 0 0 a 1 : 1 0 0 . 0 0 0 )
sem o ra s t r e io have r ia mui tos a s s in tomát i cos…
ESPETRO CLÍNICO
< gravidade
episódios de
rabdomiólise na
idade adulta
>gravidade
encefalopatia
precoce por
hipoglicémia
>> gravidade
miocardiopatia
precoce e
miopatia tardia
défice de VLCAD
MTP (m y t o c o n d r i a l t r i f u n c t i o n a l p ro t e i n )
LCEH ( h i d r a t a s e ) , LCHAD e LCKAT ( t i o l a s e )
défice isolado de LCHAD
défice generalizado de MTP
défice da MTP
patologias
CLÍNICA (1 e 6M)
hipog l i cémia h ipoce tó t i ca , insu f
he pá t i ca , ac idose l ác t i ca ,
m iocard iopa t ia
a l guns com s in tomas a r ra s tados ( mpp,
h ipo ton ia , miocard iopa t ia …)
r e t inopa t ia p recoce
défice de LCHAD
quadro heterogéneo ++ RN (h ipog l i cémia , in su f he pa t e
miocard iopa t ia , com mor te p recoce
quadro = LCHAD
grávidas heterozigotas com fetos afectados (LCHAD ou MTP)
> HELLP e FGAG
défice de MTP
Hipog l i cémia h ipoce tó t i ca
( c c < a o g r a u d e h i p o g l i c é m i a )
Hiper lac tac idémia
( d e f L C H A D e M T P ; i n i b d o m e t a b d o p i r u va t o )
Hiperamoniémia / Dis função he pá t i ca
Miog lob inúr ia
Ar r i tmias/mor te súb i ta
( a c i l c a r n i t i n a s d e c a d e i a l o n g a ? )
Lab
Colheitas
em crise
pesquisa de metabol i tos anormais
ácidos orgânicos (U)
perf i l de Aci lcar ni t inas car tão
(doseamento enzimático)
es tudo genét ico (mut + f req)
diagnóstico lab
S
mutações mais prevalentes
de f de CPT I (C1436T)
de f de CPT I I (C439T)
de f de MCAD (A985G)
de f de LCHAD (G1528C)
t ransmissão AR
heterozigot ia ass intomática
Grávidas
com feto
afectado
patologias rastreadas
de f de MCAD
de f de VLCAD
de f de LCHAD/MTP
de f de SCHAD
de f de CPT I
de f de CPT I I
de f de MAD
de f p r imár io de ca r n i t ina
rastre
io n
eo
nata
l
prevenir a descompensação
ev i tando o je jum longo
ev i tando a descompensação perante o
s t re s s ( n ã o e s p e r a r p e l a h i p o g l i c é m i a ! ! )
r e ve r t e r c a t a b o l i s m o / p r o m ove r a n a b o l i s m o
( p o / i v )
dieta com res tr ição de l íp idos ( suplemento com AG
essenciais e TCM nos défices de carnitina e cadeias longas)
car nit ina ( e f i c a z n o d é f i c e d e C T ; c o m o s u p l e m e n t o q d
d é f i c e p l a s m á t i c o )
princípios terapêuticos
prognóstico
melhor prognós t i co
dé f i ce s de translocase, CPT II, SCAD
ras t re io neonata l
melhorou o p rognós t i co
não ev i ta a s mani fe s tações NN precoces
( d e f d e C P T I I , M T P )
n ã o e v i t a c o m p l i c a ç õ e s t a r d i a s
( d é f L C H A D )
def LCHAD
Défices
da
Cetogénese/Cetolise
-oxidação
NH3 Ureia
Ciclo da
Ureia
Ácidos gordos
Corpos cetónicos
Cadeia Respiratória
ADP AT
P
Glicose
Glicose-6-P
Piruvato Lactato
Aminoácidos
Acetil-CoA
Ciclo de
Krebs
Glicogénio
Mitocondria
vias metabólicas de produção de energia
Galactose
Frutose
cor pos cetónicos
r e su l tam do me tabo l i smo he pá t i co dos AG
impor tan te fon te de ene rg ia no j e jum
(múscu lo ca rd íaco/esque lé t i co e cé reb ro )
principais cor pos cetónicos
3 -h id rox ibu t i ra to
a ce toace ta to
fisiologia
fisiopatologia
MAT
MAT
HMG-CoA sintetase
HMG-CoA liase
MAT: mitochondrial acetoacetil-CoA Thiolase
défices da Cetolise – Fisiopatologia
3-hidroxibutirato
desidrogenase
Acetoacetato 3-hidroxibutirato
MAT
Acetoacetil-CoA
Acetil-CoA
Succinil-CoA
Succinato
SCOT
MAT: mitocondrial acetoacetyl-CoA-thiolase
SCOT: succinil-CoA 3 oxoacid CoA transferase
défices da cetogénese
hipogl icémia hipocetót ica encefa lopat ia c/ou s/ hiperamoniémia hepatomegál ia/hepat i te/IH ( def β OAG)
clínica e laboratório
défices da cetol ise
episódios recor rentes de cetoacidose
( a p ó s j e j u m o u s t r e s s )
taquipneia, h ipotonia, coma…
ce tonémia e cetonúria
ac idose metaból ica
g l icémia, lactato e amónia N
clínica e laboratório
Diagnóstico
défices da cetogenese ~ -OAG
défices da cetolise
quadro clínico e bioquímico
acidúria orgânica sugestiva
AO (MAT)
cetonúria persistente (SCOT)
estudos moleculares
doseamentos enzimáticos (fibroblastos ou hepatócitos)
terapêutica e prognóstico
prevenir
o jejum/descompensação
corrigir
hipoglicémia (catabolismo)
desidratação
acidose se pH<7,1
dieta
restrição proteica moderada nos défices de HMG-CoA liase, SCOT e MAT
BOM se
prevenção das descompensações t ratamento das cr ises
pro
gn
óstico
impor tante lembrar a exis tência des tas patologias
para prevenção e tratamento das descompensações para colheitas em momentos chave
considerações
as medidas terapêut icas de 1ª l inha são s imples e e f icazes
o prognóst ico é bom ( com c re sc imento e DPM
nor mai s…) se o controle for atempado
É obrigatório diagnosticar e actuar !