Doença de Charcot-Marie-Tooth (Tipo 1A)

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Doença de Charcot-Marie-Tooth (Tipo 1A). Camila Maria dos Santos Rodrigues UNIRIO – Medicina Genética II 07/06/2010. Caso Clínico. - PowerPoint PPT Presentation

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  • Doena de Charcot-Marie-Tooth (Tipo 1A)

    Camila Maria dos Santos Rodrigues UNIRIO Medicina Gentica II 07/06/2010

  • Caso Clnico Nos ltimos anos, J.T., uma mulher de 18 anos de idade, observou um declnio progressivo na sua fora, resistncia e capacidade de correr e andar. Tambm reclamou de freqentes cibras nas pernas, que pioravam com o frio, e recentemente, dificuldade de passar por cima de objetos e de subir escadas. Nega doenas pregressas. Nenhum outro membro da famlia teve distrbios semelhantes. Ao exame, J.T. estava magra e apresentava atrofia na parte inferior das pernas, leve fraqueza na extenso e flexo do tornozelo, ausncia de reflexos no mesmo, reflexos patelares reduzidos, andar eqino e aumento dos nervos peroneais. Tinha dificuldade de andar na ponta dos ps e no conseguia andar com os calcanhares. Os achados no exame fsico foram normais sob os demais aspectos.

  • Princpios Heterogeneidade Gentica.

    Dosagem Gnica.

    Recombinao entre seqncias de DNA repetidas.

  • Principais Caractersticas Fenotpicas Idade de incio: da infncia idade adulta.

    Fraqueza distal progressiva.

    Perda muscular distal.

    Hiporreflexia.

  • Etiologia e Epidemiologia Os distrbios de CMT so um grupo geneticamente heterogneo de neuropatias hereditrias que se caracterizam por polineuropatias motoras e sensoriais crnicas.

    A CMT foi subdividida de acordo com os padres de herana, alteraes neuropatolgicas e caractersticas clnicas.

  • Etiologia e Epidemiologia A CMT uma polineuropatia desmielinizante Autossmica Dominante com penetrncia quase completa.

    Prevalncia de 15:100.000 e tambm geneticamente heterognea sem predileo por raa ou sexo.

    A CMT 1A representa 70 a 80% da CMT1 e causada pela dosagem aumentada do PMP22 secundria duplicao desse gene no cromossomo 17.

    As mutaes de novo representam 20 a 33% da CMT1A; destas, mais de 90% surgem na meiose masculina.

  • Patogenia A PMP22 uma glicoprotena de membrana. No SNP, encontrada na mielina compacta. Sua funo ainda no foi elucidada, mas tudo indica que ela exerce funo-chave na compactao da mielina (necessria para a manuteno do citoesqueleto).

    Mutaes em PMP22 causam polineuropatia desmielinizante perifrica. Isso decorre da duplicao da banda p11.2 do cromossomo 17 (aumento da dosagem gnica em PMP22).

    Desse modo, na Meiose pode haver um crossing over desigual e formao de uma cromtide com duplicao e outra com deleo recproca.

  • Patogenia O indivduo que herda uma cromtide com a duplicao ter trs cpias do gene PMP22; assim, ter sua expresso exacerbada.

    Assim, h a INCAPACIDADE DE FORMAR E MANTER A MIELINA COMPACTA!

    O mecanismo pelo qual a expresso exacerbada de PMP22 causa processo patolgico ainda incerto.

  • Quadro Clnico A gravidade, o incio dos sintomas e a progresso da doena varia acentuadamente entre as famlias e dentro delas.

    Os sintomas geralmente iniciam nas duas primeiras dcadas de vida; o incio depois dos 30 anos raro.

    H diminuio da densidade da fibra nervosa dependente da idade.

    Os sintomas comeam insidiosamente com fraqueza e atrofia de progresso lenta dos msculos distais da perna e deteriorao sensorial leve (desnervao muscular secundria degenerao axonal).

  • Quadro Clnico A fraqueza de ps e pernas leva a anomalias da marcha, p cado, ps cavos, dedos em martelo e perda do equilbrio. Raramente provoca perda da capacidade de andar.

    A fraqueza dos msculos intrnsecos das mos ocorre tarde no curso da doena e, nos casos graves, causa mo em garra devido ao desequilbrio de foras entre os msculos flexores e extensores.

    Outros achados incluem reflexos reduzidos ou ausentes, ataxia ou tremores, escoliose e nervos perifricos aumentados e palpveis.

  • Diagnstico Quadro Clnico e Histria Familiar.

    Estudo Eletrofisiolgico: Teste de Velocidade de Conduo Nervosa (NCVs) Normal > 43m/s e na CMT1A Diminuio uniforme das NCVs em todos os nervos e segmentos dos nervos.

    Estudo Patolgico: Bipsia de nervo: Casos Leves (Desmielinizao segmentada e Hipertrofia da bainha de mielina) / Casos Graves (Escassez difusa de mielina) - Ambos sem inflamao.

    Estudo Gentico: Teste Gentico detecta a duplicao em PMP22 Diagnstico Confirmatrio!

  • De volta ao Caso Clnico... O mdico solicitou vrios estudos, incluindo o NCV. Seu NCV foi anormal (mdio foi de 25 m/s). O resultado de uma bipsia mostrou uma desmielinizao segmentar, com hipertrofia da bainha de mielina sem evidncia de inflamao. O mdico explicou que os resultados eram fortemente sugestivos de uma neuropatia desmielinizante, tal como a CMT1A. Sabendo que a causa mais comum para essa doena a duplicao PMP22, o mdico pediu um exame para esta duplicao. Esse exame confirmou que J.T. tinha um alelo duplicado PMP22 e portanto tinha CMT1A.

  • Tratamento O Tratamento focado no controle sintomtico, pois atualmente no existem terapias curativas para CMT1.

    A Terapia possui trs estgios: Exerccios de musculao e de alongamento; Uso de rteses e talas de adaptao especial; Cirurgia ortopdica.

    Nos casos mais graves recomendam-se bengalas, andadores ou at mesmo cadeiras de rodas.

    Aconselhar todos os pacientes a evitarem medicamentos e/ou produtos qumicos neurotxicos.

  • Aconselhamento Gentico Como a duplicao do PMP22 e a maioria das mutaes pontuais em PMP22 so Autossmicas Dominantes e (quase) completamente penetrantes, cada filho de um genitor afetado tem 50% de chance de desenvolver CMT1A.

    A expressividade varivel da doena, no entanto, torna impossvel predizer a gravidade da mesma.

  • Referncias Bibliogrficas Livro: Gentica Mdica, Thompson & Thompson, Editora Saunders Elsevier, Traduo da 7 Edio.

    Livro: Harrison, Medicina Interna, Mac Graw Hill, Traduo da 17 Edio, Volume I.

    www.ncbi.nlm.nih.gov/books/genereviews

  • Obrigada!