Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica
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Francisco Pereira Gonç[email protected]
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Doenças glomerulares e
síndromes nefrótica e nefríticaRelevância B; Domínios: MD, D, T, GD
Cecil Essentials of Medicine 10.ª ed.
(Harrison’s principles of internal medicine 20.ª ed.)
1
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SÍMBOLO SIGNIFICADO
INTEGRAÇÃO DE
CONHECIMENTO
ESTRATÉGIA
PEDAGÓGICA
MUITO IMPORTANTE
CONHECIMENTO
ESSENCIAL
MENOS perguntável
INCOERÊNCIA
LEGENDASÍMBOLO COMPETÊNCIA
MECANISMOS
de DOENÇA
Estabelecer um
DIAGNÓSTICO
Medidas de saúde e
PREVENÇÃO
Elaborar um plano
TERAPÊUTICO
Elaborar plano de
GESTÃO DO DOENTE
MD
D
P
T
GD
SÍMBOLO SIGNIFICADO
REFERÊNCIA a outros capítulos
CHECK
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PROVA MODELOUm adolescente de 16 anos de idade vem ao consultório médico para exame físico no contexto de avaliação de aptidão para prática desportiva. O Exame Físico é normal. Os resultados da análise da urina são os seguintes:
Cor Escura/vinho do PortopH 5,5Densidade 1,0130Glicose NegativoProteínas, total 2+Corpos cetónicos NegativoSangue Fortemente positivoLeucócitos 15/campoEritrócitos >100/campoMicroscopia Negativo para bactérias
Estes resultados laboratoriais são mais provavelmente indicativos de qual dos seguintes?1 – Trauma renal2 – Síndrome nefrótico3 – Infeção4 – Hemólise5 - Glomerulonefrite
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PROVA MODELO IIUma mulher de 56 anos de idade recorre ao SU por queixas de edemas dos membros superiores e inferiores e periorbitários agravados desde há 3 semanas. Nega febre, dispneia, toracalgia, dor abdominal ou alterações genitourinárias. Tem antecedentes de diabetes mellitus desde há 17 anos, dislipidemia e AR. Está medicada diariamente com metformina, sitagliptina, acarbose, atorvastatina e semanalmente com metotrexato e ácido fólico. Ao exame físico observa-se edemas nos membros, face e parede abdominal. Os sinais vitais são temperatura de 36,4ºC, frequência cardíaca 79/min, frequência respiratória 13/min e PA 107/89mmHg. A saturação de O2 em ar ambiente é de 98%. A auscultação cardíaca não apresenta alterações. A auscultação pulmonar apresenta raras crepitações bibasais.Laboratorialmente:Colesterol HDL 54mg/dL, Colesterol LDL 245mg/dL, TG 134mg/dL, Ureia 67mg/dL, Cr 1,3mg/dL, glicose 231mg/dL, albumina 2,3mg/dL, proteínas 3,4mg/dL, HbA1c 8,6%, Na 134mE1/L, K 4,1mE1/L, Cl 106mEq/L, HCO3 32mEq/L, Hb10,8g/dL normocitose normocromia, Leucócitos 4500/mm3, Plaquetas 157000/mm3. Urina tipo 2 com alguns eritrócitos dismórficos e proteinúria. Urina de 24 horas com proteínas totais de 3,9g.Qual dos seguintes mecanismo fisiopatológicos melhor explica o presente quadro clínico:1 – Isquemia Renal2 – Glomerulopatia3 – Neoplasia renal4 – Obstrução pós renal5 - Tubulopatia
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CASO CLINICO 1Sexo feminino, 38 anos de idade.Desde há 3 semanas com história de tosse e cansaço fácil. Na última semana com tosse hemoptoica. Ao exame objetivo: CCOTE. Mucosas hidratadas mas descoradas. T auricular 37.7ºC, FC 79bpm, TA 149/95mmHg. AC sem alterações. AP com crepitações bibasais.Ao estudo analítico:Hemoblogina 10.8g/dL; Leucócitos 10200/mm3; Plaquetas 298,000/mm3Na+ 137mEq/L; K+4.5mEq/L; Ureia 32mg/dL; Creatinina 2.5mg/dLAnticorpos anti-membrana basal positivos; Anticorpos antinucleares negativosTira-teste urinária: Sangue++, Proteínas++Sedimento urinário: 15 eritrócitos/campo; raros cilindros eritrocitários
Iniciada corticoterapia oral com ciclofosfamida associada. Qual das seguintes opções representa a próximo passo mais apropriado?1 – Iniciar antibioterapia empírica para pneumonia adquirida na comunidade2 – Iniciar programa regular de hemodiálise3 – Administar imunoglobulinas4 – Iniciar tratamento com enalapril5 – Executar plasmaférese
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DOENÇAS GLOMERULARES…
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… SÃO CLASSIFICADAS DE ACORDO COM A APRESENTAÇÃO NAS SEGUINTES
SÍNDROMES CLÍNICAS:
…Podem manifestar-se como uma constelação de sinais e sintomas (mais que um):✓Hematúria✓Proteinúria✓Hipertensão arterial✓Retenção de fluidos✓Redução da TFG
Hematúria MICROscópica ASSINTOMÁTICASíndrome NEFRÍTICASíndrome NEFRÓTICA
GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (GNRP)
Podem ter mais que um padrão histológico na BR.
* Cada vez mais, preocupação no diagóstico molecular. P.e.:auto-anticorpos contra o receptor da fosfolipase A2 ASSOCIAM-SE a nefropatia membranosa
(manifestada por S. nefrótico)
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7
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Essencial:- História clínica detalhada
- Exame objetivo cuidadoNão esquecer:
- Tensão arterial- Volémia
Atenção a:- tempo de instalação- evolução dos sintomas
Diagnóstico à beira do leito
(anamnese e EO)+
Avaliação analíticaAnálise de urina Ecografia renal
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
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Pode revelar :
✓ Tipicamente com GVs DISMÓRFICOS e CILINDROS de GVS✓ Indolor/ assintomática✓ Frequentemente acastanhada ou cor coca-cola
x Não vermelha clarax Raramente com coágulos
OUTRAS CAUSAS DE URINA ACASTANHADA:✓Hemoglobinúria✓Mioglobinúria✓Alimentos (p.e beterraba)✓Corantes, fármacos
HPIM Capítulo 61 (A)
FALSO POSITIVO na tira-testeHb + mas sem GVs ao exame
microscópico
CHECK
Avaliação microscópica do sedimento urinário é FUNDAMENTAL.
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1) Proteinúria em URINA 24HORAS:- GOLD-STANDARD- mas incómodo, às vezes colhido de forma incorreta e demora tempo
2) Rácio PROTEÍNA/CREATININA em amostra URINA 24HORAS :- Alternativa útil- Proteinúria estimada em 24h = ( [Prot] / [Cr] ) x excreção prevista de Cr em 24h (vide infra)
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
9
Avaliação QUANTITATIVA da PROTEINÚRIA é essencial. Através de:
Deve quantificar-se creatinina urinária para avaliar fiabilidade da colheita de urina de 24h:- excreção urinária creatinina em 24h = [140 – idade em anos] × peso em kg × 0.2 [× 0.85 se mulher] +/- 15%)- vegetarianos reduzir em 1/3; outras exceções: desnutrição, caquexia, amputação, halterofilismo, biótipo particular
NÃO usar rácio P/Cr em amostra de urina ocasional ou primeira urina da manhã, pois é variável de acordo com ingestão proteica ao longo do dia e com variação excreção da creatinina no contexto da idade, género, massa magra.
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
10
EXCREÇÃO URINÁRIA EM 24 HORAS:- Proteínas <150mg Normal- Albumina <20mg Normal- Albumina 30-300mg Microalbuminúria- Albumina >300mg Proteinúria (evidente)
e TIRA-TESTE POSITIVO- Albumina/Proteínas > 3.5g Proteinúria nefrótica
Avaliação QUANTITATIVA da PROTEINÚRIA é essencial.
O principal tipo de proteínas excretado por estes doentes é ALBUMINA ( até 98%)
Proteinúria total >1g/24horas MAS tira-teste NEGATIVA (deteta apenas albumina) sugere que a proteinúria seja causada por cadeias leves ou proteínas de baixo peso molecular
(p.e retinol, alfa-1-microglobulina)
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
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• EXCREÇÃO URINÁRIA EM 24 HORAS:• Proteínas <150mg Normal• Albumina <20mg Normal• Albumina 30-300mg Microalbuminúria• Albumina >300mg Proteinúria (evidente)
e TIRA-TESTE POSITIVO- Albumina/Proteínas > 3.5g Proteinúria nefrótica
Avaliação QUANTITATIVA da PROTEINÚRIA é essencial.
DIFERENTE de S. nefrótico (que implica hipoalbuminémia)
Distinção particularmente importante na Glomerulosclerose segmentar e focal:- s. nefrótico = mais provável GESF primária;
- apenas proteinúria nefrótica frequentemente GESF secundária.
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
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→Proteinúria GLOMERULAR pode dividir-se:
▪ transitória ou FUNCIONAL (febre, exercício, ortostática)- Benigna
▪ PERSISTENTE/fixa- na faixa nefrótica geralmente é por doença glomerular
Avaliação QUANTITATIVA da PROTEINÚRIA é essencial. Através de:
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“MAPA” DA AULA
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Hematúria microsc. assint.Dç membrana basal final
Dçs membrana basal
GN crónica
S. Alport
S. nefrítico
Glomerulopatia C3
Nefropatia Ig A
GN associadas a
Imunocomplexos
GN membranoproliferativa (p.e. HBV)
Glomerulonefrite associada a infeção
IRRP
Crioglobulina (p.e. HCV)
LES
Vasculite ANCA
Dç anti membrana basal
GN Fibrilar e GP Imunotactóide
Discrasias plasmocitáriasDepósitos cadeias leves
S. nefrótica
Amiloidose
Dç Lesões mínimas
PodocitopatiasGESF (e HIVAN)
Membranosa
HIVAN
Nefropatia diabética
SHUMAT
PTT
Dç Fabry
SÍNDROME DOENÇA GRUPO FISIOPATOLÓGICO
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SÍNDROMES CLÍNICOS
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1. HEMATÚRIA MICROSCÓPICA ASSINTOM.
Sobretudo:- Nefropatia IgA
- S. Alport- - Dç MB fina
Hematúria glomerular pode ser ou não acompanhada de proteinúria subnefrótica.
Habitualmente função renal e TA normais.
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SÍNDROMES CLÍNICOS
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D
2. SÍNDROME NEFRÓTICA
Implica:- Proteinúria > 3.5 g/24horas
EAlbumina sérica < 3.5 g /dL
▪ Dç Lesões Mínimas▪ GESF▪ Nefropatia Membranosa▪ Nefropatia associada ao HIV▪ Amiloidose▪ Nefropatia diabética
COMUNS mas NÃO NECESSÁRIOS:✓Edema
✓Hiperlipidémia✓Lipidúria
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A perda de várias proteínas de ligação, como a globulina transportadora da tiroxina, leva a alteração de testes funcionais.
SÍNDROMES CLÍNICOS
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2. SÍNDROME NEFRÓTICA
▪ Hipogamaglobulinémia▪ Défice de vitamina D (perda de proteína de ligação)
▪ Anemia ferropénica (perda de transferrina)
▪ Tromboses (p.e trombose veia renal) ▪ PODEM TER LRA (se depleção de volume, sépsis, n. intersticial, nefrotóxicos)
Complicações
SOBRETUDO se:Proteinúria > 10 g/24hAlbumina < 2 g/dL
✓Controlo do edema → Diuréticos✓Controlo da TA → iECAs e ARA2 são de escolha *✓Controlo de hiperlipidémia → Estatinas✓ Consumo de proteínas 0.8 -1 g/kg/dia✓ Consumo Na < 4g/dia
TGD
Considerar ANTICOAGULAÇÃO nos doentes de ALTO RISCO
Sobretudo SNo secundária a nefropatia MEMBRANOSA e AMILOIDOSE
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SÍNDROMES CLÍNICOS
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D OLIGÚRIA DU < 400 mL/ 24h
EDEMAHIPERTENSÃO
PROTEINÚRIA (geralmente < 3.5 g/ 24h)ASU anormal (MO: GVs dismórficos/ cilindros)
CHECK
3. SÍNDROME NEFRÍTICA
▪ GN associada a infeção▪ Nefropatia de IgA▪ Glomerulopatia C3
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SÍNDROMES CLÍNICOS
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▪ Perda progressiva da função renal, em DIAS a MESES, num doente com SEDIMENTO URINÁRIO ATIVO.▪ (pode) Oligúria.
D
Histologicamente, GN NECROTIZANTE, focal com
CRESCENTES.
Grande parte dos S. pulmão rim
4. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
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Pauci-imuneIMF “negativa”
SÍNDROMES CLÍNICOS
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4. GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
BR com IMUNOFLUORESCÊNCIA muito útil
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SÍNDROMES CLÍNICOS
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▪ Perda lenta mas gradual da função renal, em meses a anos, associada a hematúria glomerular persistente.▪ Proteinúria geralmente subnefrótica. ▪ HTA praticamente sempre.▪ Ecografia RV com rins pequeno e hiperecogénicos.
D
5. GN CRÓNICA
▪ S. Alport▪ Nefropatia de IgA▪ Glomerulopatia C3
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SISTEMATIZAR
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PODOCITOPIAS PRIMÁRIAS
1 – Doença Lesões Mínimas
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23
Ocasionalmente IgM no Mesângio
BIÓPSIA RENAL:1- MO: sem grandes alterações
2 – IMF: sem deposição de C’ nem Igs3 – ME: APAGAMENTO DOS PEDICELOS
D
MO normalIMF negativaEME anormal
→ Evolução da lesão: Fusão e apagamento dos pedicelos, numa grande área glomerular.
1. DOENÇA DE LESÕES MÍNIMAS
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1. DOENÇA DE LESÕES MÍNIMAS
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✓Principal causa de SNo nas CRIANÇAS (Miúdos)✓Causa de até 20% dos SNo primários nos adultos.
MD →Patogénese DESCONHECIDA!MAS, ASSOCIAÇÃO COM LINFOMA DE HODGKIN → alteração nos linfócitos T? (citocina tóxica para células glomerulares epiteliais?)
Maioria é IDIOPÁTICA (1ária)
CAUSAS SECUNDÁRIAS:✓Neo hematológicas (LH++)
✓Timoma✓AINEs✓Alergias CHECK
Nefrite intersticial concomitante
sugere fármacos!
70-90% dos SNo nas crianças10-15% nos adultos
VS
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25
DNas crianças, geralmente MANIFESTA-SE como síndrome nefrótico DE INÍCIO AGUDO
Hematúria, HTA, disfunção renal NÃO É COMUM e sugere OUTRO DIAGNÓSTICO!
Sedimento urinário ACELULAR
CHECK
PROTEINÚRIA SELECTIVA
CHECK
HPIM
Características menos comuns:- HTA (30% C vs 50% A)
-Hematúria microscópica (20% vs 33%)
-Atopia/alergia ( 40% vs 30%)
-Disfunção renal (<5% vs 30%)Atípico = Adulto excepto Alergias
Criança com SNo e ASU normal = DLM até prova contrário
(dispensa BR) → Tratamento CCT alta dose SEM BR!
Só as não respondedoras são biopsadasCHECK
Nos adultos, LRA + se albumina baixa e edema “intra-renal” (nefrosarca) → tx com diuréticos e albumina.
Também, LRA por hipovolémia.E, NTA e inflamação instersticial.
Classicamente, Síndrome nefrótico “puro”
1. DOENÇA DE LESÕES MÍNIMAS
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26
TGD
Corticoides
→CRIANÇAS, > 90% resposta às 4-8 SEMANAS. (CUATRO)
▪ Crianças que NÃO RESPONDEM → BIÓPSIA RENAL
→ADULTOS também respondem (> 80%) MAS mais LENTAMENTE ✓Tratamento por 16 semanas ou mais ( > 4 meses)
APÓS REMISSÃO, tratamento por 4-8 semanas. (CUATRO)
Dos que remitem
✓ 25% (1/4), remissão a longo prazo
✓ 25% (1/4), recidivas frequentes
✓ 30% (~1/4), corticodependentes
ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS:▪ Agentes alquilantes (CFF, clorambucilo)▪ Antimetabolitos (MFF)▪ Inibidores da calcineurina (Ciclosporina) - Rituximab (promete)
Poupadores de corticoides MAS EA!
30% remissão espontânea
Mas todas = Corticoide
CHECK
Induz remissão, mas recidiva
comum quando suspensa
1. DOENÇA DE LESÕES MÍNIMAS
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HPIM
27
TGD
Corticoides
ADULTOS✓MAIS LENTOS
✓ mas MENOS RECIDIVAS✓ mas MAIS RESISTENTES a
terapêutica subsequente
✓ Cortico-sensiveis (respondedores primários) = remissão completa (Prot < 0.2 mg/24h) após um curso de prednisolona✓ Cortico-dependentes = recidivam quando dose de corticoides é diminuída (desmame)✓Cortico –resistentes = não respondem à corticoterapia✓Recidivas frequentes = 2 ou mais recidivas nos 6 meses seguintes ao desmame de corticoides.
▪ Os ADULTOS só são considerados cortico-resistentes depois de 4 meses de tratamento
▪ 90-95% CRIANÇAS atingem remissão completa às 8 semanas▪ 80-85% ADULTOS atingem remissão completa às 20-24 semanas
Os corticorresistentes podem apresentar GESF numa 2ª BR
CHECK
(importância da BR cortico-medular!!)
▪ RECIDIVAS ocorrem em 70-75% das CRIANÇAS após a 1ª remissão.
→Risco de + RECIDIVA:✓Recidiva precoce✓Proteinúria elevada
→ Diminuem (em frequência) após puberdade
+ desmame rápido de Cem todos os grupos.
1. DOENÇA DE LESÕES MÍNIMAS
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PODOCITOPIAS PRIMÁRIAS
2 – GlomeruloscleroseSegmentar e Focal (GESF)
Não constitui uma doença, apenas uma LESÃO.
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Proteinúria de QUALQUER GRAU!
2.G.ESCLEROSE SEGMENTAR FOCAL
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✓< 15% dos casos de SNo idiopático nas crianças✓até 25% dos casos de SNo idiopático nos ADULTOS
(até 1/3 dos SNo nos adultos)
✓Incidência tem vindo a aumentar
Lesão e depleção dos PODÓCITOS →ESCLEROSE GLOMERULAR
Cicatrizes glomerulares que envolve alguns mas nem todos os glomérulos.
CHECK
Causa + comum de SNo idiopático nos
AFRO-AMERICANOS(até 50%)
Polimorfismos APOL 1CHECK
✓HTA 30-50%✓HEMATURIA MICROSCÓPICA 25-75%
✓DISFUNÇÃO RENAL >30%
Achados clínicos:PROTEINÚRIA NÃO SELECTIVA
D SÍNDROME CLÍNICO-PATOLÓGICO
Segmentar (< 50% do novelo capilar)Focal (< 50% do total de glomérulos)
Não é comumente,Síndrome nefrótico “puro”
CHECK
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MD
→Patogénese da GESF PRIMÁRIA DESCONHECIDA! MULTIFATORIAL?
SUPAR- factor de permeabilidade circulante → MARCADOR?❖ Aumentado em 2/3 das GESF 1árias; níveis + elevados em transplantados com GESF recidivante❖ MAS NÃO DISTINGUE GESF 1ária de 2ária!❖ Níveis aumentam com diminuição da TFGOUTROS: factor circulante mediado pelas céls T, proliferação mediada por TGF B
GESF primária vs GESF secundária
→Causas SECUNDÁRIAS:√Mutações genéticas nos podócitos√ infecção a VIH√ Drepanocitose√ Refluxo vesico-uretral√ Obesidade√ Agenesia renal unilateral√ Rim único√ Idade
2.G.ESCLEROSE SEGMENTAR FOCAL
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4 variantes histológicas
D Alterações histológicas JUNÇÃO CÓRTICO
MEDULAR
Se amostra com tecido superficial, lesão mínima –
like → ERRO!
BR!
✓ CELULAR – proliferação endocapilar e proteinúria ++ ✓COLAPSANTE - rápido declinio da FR✓PERI-HILAR✓TIP LESION – melhor prognóstico- (5ª - NOS - Not Otherwise Specified...)
A variante celular OU colapsante: ✓pior prognóstico✓+ comum afro-americanos e HIV +
BIÓPSIA RENAL:1- MO: Fibrose FOCAL E SEGMENTAR2 – IMF: ~ LM (0 vs IgM+/-C3)3 – ME: APAGAMENTO DOS PEDICELOS+ Afastamento da MBG
2.G.ESCLEROSE SEGMENTAR FOCAL
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32
T
GD
- Remissão espontânea da proteinúria, INCOMUM (<5%)
→GESF PRIMÁRIA = CORTICOTERAPIA PROLONGADA (1mq/kg/dia)
→GESF SECUNDÁRIA = tratar a CAUSA
* PROGNÓSTICO:1. Proteinúria NÃO NEFRÓTICA:
→sobrevida renal > 80% aos 10 anos.
2. Proteinúria grave (> 10g/dia):
→DRT aos 5-10 anos.
GESF IDIOPÁTICA pode RECORRER no PÓS-TRANSPLANTE (25-40%)
Corticoides NÃO! CHECK
2.G.ESCLEROSE SEGMENTAR FOCAL
→ Em TODOS, iECAs e/ou ARA2podem diminuir substancialmente a proteinúria e prolongar sobrevida renal.
FACTORES DE MAU PROGNÓSTICO (50% DRT aos 6-8 anos):
- proteinúria NEFRÓTICA- AFRO-americanos- insuficiência renal
INIB CALCINEURINA considerados 1º linha alternativa(efeitos laterais graves / contra-indicação para CCT como obesidade).
Resposta a ambos é rápida. Se >2 meses para decréscimo da proteinúria resposta é pouco provável.
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33
SISTEMATIZARProteinúria > 3.5 g/24horas
ACOMPANHADA Albumina < 3.5 g /dL
1. Doenças glomerulares que se manifestam essencialmente como SÍNDROME NEFRÓTICA
“ PODOCITOPATIAS”
DOENÇA DE LESÕES MÍNIMAS G.ESCLEROSE SEGMENTAR FOCAL
✓ Doença dos Miúdos
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34
PODOCITOPIAS PRIMÁRIAS
3 – Nefropatia Membranosa
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3.NEFROPATIA MEMBRANOSA
35
✓Primeira causa de SÍNDROME NEFRÓTICO nos CAUCASIANOS✓Todas as idades (e raças) mas IDADE ADULTA ++, pico de incidência 40-50A✓masculino: feminino = 2:1✓ 30% dos casos de S. No nos adultos. RARA nas crianças. Causa + comum de S.NO nos idosos.
▪ Pode ser PRIMÁRIA ou SECUNDÁRIA
PRIMÁRIA 70% atcs anti PLA2R<5% atc anti Trombospondina7A
3 novos antigénios: NELL-1, Sema3B, PCDH7
D
SECUNDÁRIA → 25-30%✓ DAI (LES, tiroidite AI)✓ Infeção (HBV, HCV)✓ Fármacos (penicilamida, AINEs)✓ Neoplasias sólidas (cólon, pulmão)
A presença de depósitos subendoteliais (à frente explicado..) ou de inclusões tubuloreticulares aponta fortemente para LES (e podem preceder manifestações extra-renais) → NL classe V = membranosa – depósitos subepiteliais.
EXT1/2 possivelmente atg alvo na secundária associada a doenças auto-imunes.
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36
D MAIORIA:✓SÍNDROME NEFRÓTICA (80%. E a proteinúria é não selectiva)
✓Função renal normal✓Sem HTAAté 1/3 Hematúria microscópica (menos que na IgA e na GESF)
BIÓPSIA RENAL:1- MO: Espessamento das paredes capilares+ SPIKES subepiteliais na coloração de prata2 – IMF: Depósitos granulares de IgG e C33 – ME: depósitos subepiteliais eletrodensos
1) Dá nome à doença2 + 3) Definem a doença
3.NEFROPATIA MEMBRANOSA
Subclasses IgG - IgG1 / 2 / 3: altamente expressas na N. Lúpica Membranosa (classe V)- IgG1 / 4: altamente expressas N. Mebranosa Primária- IgG4: tendencialmente AUSENTE N. Membranosa Secundária a Neoplasia.
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37
MD PATOGÉNESE▪ Formação IN SITU ou DEPOSIÇÃO de imunocomplexos entre MBG e os podócitos (SUBEPITÉLIO)▪ A MBG tenta responder, para manter contacto com as células epiteliais, 1º emitindo umas ESPICULAS (SPIKES) (para “abraçar” os ICs) e depois ESPESSANDO-SE (para os incorporar) (→ MO!!)
Formação de espículas
Formação oudeposição de IC
Envolvimento dosIC pela MB
Reabsorção dos ICpela MB Desaparecimento
dos ICEstão descritos diferentes estadios da doença (I –IV), mas o grau de atrofia tubular ou fibrose intersticial é mais preditivo de progressão que os estadio da doença glomerular).
HPIM
3.NEFROPATIA MEMBRANOSA
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38
T
✓Até 1/3 REMISSÃO ESPONTÂNEA → geralmente, em 12-24 MESES1/3 REMISSÃO PARCIAL
*1/3 continua a ter SN recidivante mas mantem FR normal; * 1/3 desenvolve insuficiência renal ou morre das complicações)
▪ TERAPÊUTICA INICIAL→ TRATAR: edema, dislipidémia, HTA.. + proteinúria!)- iECA ou ARA 2- Dieta pobre em sal (<4g/dia) e em proteínas (0.8 -1 g/ Kg/ dia)- Controlo da dislipidémia
→ Anticoagulação profilática (nos doentes com proteinúria grave ou prolongada) [NM associa-se a grande risco de eventos trombóticos (trombose da veia renal, TEP, TVP)]
GD
3.NEFROPATIA MEMBRANOSA
▪ TERAPÊUTICA NA ERA DO ANTI-PLA2R:
→ PROTEINÚRIA >10G/24H OU ANTIPLA2R ELEVADO/EM CRESCENDO:TRATAMENTO PRECOCE
→ ASSINTOMÁTICOS COM PROTEINURIA <4G/24H OU ANTIPLA2R BAIXOS/EM DECRESCENDO: TRATAMENTO CONSERVADOR
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39
→ PROGNÓSTICO: ▪ Sobrevida renal de >80% aos 5 anos e 60% aos 15 anos.•Em doentes com evolução rápida da doença devem ser excluídas outras causas sobrepostas (anti-GBM, nefrite intersticial, trombose da veia renal) T
GD
▪ Níveis de Ac anti-rPLA2 (na primária) parecem correlacionar-se com gravidade da NM.▪ FR: homens, + idade, HTA, proteinúria persistente (=pior prognóstico)
3.NEFROPATIA MEMBRANOSA
▪Rituximab provável nova 1ª linha:é não inferior à ciclosporina indução de remissão completa / parcial da proteinuria mas superior na manutenção da remissão da proteinuria a longo prazo (estudo MENTOR).
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40
SISTEMATIZARProteinúria > 3.5 g/24horas
ACOMPANHADA Albumina < 3.5 g /dL
1. Doenças glomerulares que se manifestam essencialmente como SÍNDROME NEFRÓTICA
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41
GN POR IMUNOCOMPLEXOS
1 – GN associada infeção
Inclui quer GN PÓS-infeciosa quer GN no contexto de infeção concomitante (atual).
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1. GN ASSOCIADA A INFEÇÃO
42
✓Incidência diminuiu notavelmente nos países desenvolvidos, onde é esporádica.✓Mais comum em homens; incidência em familiares e co-habitantes pode chegar aos 40%.
MAS afinal, espetro mais amplo incluindo:- Em idosos e imunodeprimidos- por STAPHILOCOCCUS!- quando a infeção ainda está ACTIVA- prognóstico DESFAVORÁVEL
MD
→GN aguda clássica:
- Geralmente em CRIANÇAS- 1 a 4 semanas após FARINGITE ou INFEÇÃO DA PELE- por estirpes nefritogénicas de STREPTOCOCCUS BETA-HEMOLITICOS grupo A.- Curso BENIGNO.
DCLASSICAMENTE caracterizada por:SÍNDROME NEFRÍTICO com início AGUDO/ abrupto
Com hematúria, piúria, cilindros hemáticos, edema, HTA, insuficiência renal oligúrica (pode ser grave e assemelhar-se a IRRP)
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1. GN ASSOCIADA A INFEÇÃO
43
✓ Culturas NEGATIVAS
✓ Pela infeção recente, títulos elevados de:- TASO (anti-estroptilisina)- anti-estreptoquinase- anti-hialuronidase- anti-DNAse B (anti-deoxiribonuclease).
✓ Pela ativação da via alterna do C’:- C3 BAIXO- C4 NORMAL (ou pouco diminuídos).
▪ Laboratorialmente:
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44
1. GN ASSOCIADA A INFEÇÃO
BIÓPSIA RENAL:1- MO: hipercelularidade difusa, infiltração com PMNs, monócitos, e macrófagos.2 – IMF: depósitos subendoteliais granulares de C3, IgG e ocasionalmente IgM3 – ME: “Humps” na MBG (depósitos SUBEPITELIAIS) - característicos
D
GN PROLIFERATIVA ENDOCAPILAR AGUDA
* Retirado de: Cecil
Essentials of Medicine 9.ª ed.
– página 318.
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45
▪ TRATAMENTO = SUPORTE✓Minimizar sobrecarga✓Controlo da tensão arterial✓Erradicar infeção → tratamento AB em todos os doentes assim como co-habitantes.
✓ Não há lugar para terapêutica imunossupressora (mesmo se crescentes)
T
1. GN ASSOCIADA A INFEÇÃO
GD ▪ PROGNÓSTICO/ EVOLUÇÃO DA DOENÇA
✓ Crianças → EXCELENTE! Grande parte recupera função renal em 1-2 meses
✓ Idosos → Mais grave.
✓ Alguns GN pós-infeciosa atípica, persistente ou em resolução…(mantêm hematúria microscópica, proteinúria, hipertensão e disfunção renal)sendo que alguns destes têmmutações ou auto-anticorpos contra proteínas da via alterna do C’…portanto na verdade têm glomerulopatia C3
![Page 46: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/46.jpg)
46
GN POR IMUNOCOMPLEXOS
2 – Nefropatia IgA
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2. NEFROPATIA IGA = DOENÇA DE BERGER
47
MD →Moléculas IgA1 DEFICIENTES EM GALACTOSE (GD-A1)→ formação de AUTO-ANTICORPOS anti-GD-IgA1→ deposição de IMUNOCOMPLEXOS IgG ou IgA-anti-GD-IgA no mesângio→ ativação do C’ e cascatas de citocinas.
CHECK
→Causas SECUNDÁRIAS incluem: DHC, doença celíaca, dermatite herpetiforme e espondilite anquilosante. (D. Chron, ADC gastrointestinal, bronquiectasias crónicas, pneumonia intersticial idiopática, dermatite herpatiforme, microse fungóide, hanseníase, policondrite recidivante, Sindrome de Sjogren).* DEPOSIÇÃO DE IGA NESTAS DOENÇAS NÃO SE ASSOCIA A INFLAMAÇÃO GLOMERULAR SIGNIFICATIVA OU A DISFUNÇÃO RENAL.
▪GN mediada por IC▪ Défice da O-glicolização da região flexível da IgA (++)Também, produção de IgA secretória pelos plasmócitos; alteração da depuração de IgA pelo fígado; alteração da depuração de mesangial de IgA e nos receptores de IgA; eventos mediados por citocinas…
✓Forma MAIS COMUM de GLOMERULOPATIA PRIMÁRIA.
✓ Predominância MASCULINA. Pico de incidência 20-30 ANOS.✓ Geralmente, ESPORÁDICA; raramente susceptibilidade genética/ alguns clusters familiares(mas sem genes causadores identificados).
![Page 48: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/48.jpg)
48
BIÓPSIA RENAL:1- MO: proliferação mesangial2 – IMF: deposição de IgA no mesângio
3 – ME: depósitos eletrodensos nas céls mesangiais
DO padrão de IMF de IgA na BR
define a nefropatia IgA
CHECK
Uma variedade de lesões histológicas na MO (esclorese segmentar, GN proliferativa difusa,
necrose segmentar com crescentes)
→ A IgG, IgM, C3 e cadeias leves das imunoglobulinas podem-se codistribuir com IgA.
→ A IgA depositada no mesâncigo é polímérica e da subclasse IgA1.
* Retirado de: Cecil
Essentials of Medicine 9.ª ed.
– página 319.
2. NEFROPATIA IGA
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49
EPISÓDIOS DE HEMATÚRIA MACROSCÓPICAa acompanhar (ou imediatamente após)infeção do trato respiratório.
HEMATÚRIA MICROSCÓPICA assintomática persistenteCOM ou SEM proteinúria, detetada em análise de rotina..
✓ PROTEINÚRIA é COMUM masx SÍNDROME NEFRÓTICO RARO (<10%) → podocitopatia sobreposta?? (LM?)
D▪ APRESENTAÇÃO CLÍNICA → 2 formas mais comuns:
CLASSICAMENTE caracterizada por:HEMATÚRIA EPISÓDICA e DEPOSIÇÃO de IgA no MESÂNGIO!!
Hematúria SINFARINGÍTICA
… mais RARAMENTE apresentam-se com LESÃO RENAL AGUDA ou IRRP.
✓ IgA sérica aumentada em 20-50% dos doentes✓ Depósitos cutâneos de IgA (biópsia da pele) 15-55%✓ Aumento dos níveis de IgA secretória✓ Aumento dos níveis de complexos de IgA-fibronectina
BIÓPSIA RENALNecessária para diagnóstico
(ainda assim..)
2. NEFROPATIA IGA
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50
PURPURA DE HENOCH-SCHONLEIN
Forma SISTÉMICA de IgA
▪TRATAMENTO Nefropatia IgA:
✓Se função renal normal → Tt de SUPORTE✓Se PROTEINÚRIA > 1g/24h ou DISFUNÇAO RENAL→ CORTICOTERAPIA(em alta dose) COM OU SEM CITOTÓXICOS.
MD
GD
T
→ PHS DIFERE DA NEFROPATIA IGA POR:✓ Sintomas sistémicos mais proeminentes✓ Idade mais nova à apresentação (<20 anos de idade)✓Infeção precedente✓Queixas abdominais
Vasculite a IgA!!
2. NEFROPATIA IGA
▪ Atrasam ou impedem a progressão da doença:✓iECA/ ARA 2✓CORTICOTERAPIA (em alta dose)✓Tonsilectomia, óleo de peixe….→ Se IRRP, agentes citotóxicos e plasmaferese
RECORRE frequentemente após TRANSPLANTE
MAS raramente é a causa de falência do enxerto
![Page 51: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/51.jpg)
51
GD ▪ PROGNÓSTICO/ EVOLUÇÃO DA DOENÇA
✓Geralmente BOM EM CRIANÇA MAS varia nos adultos
✓MAIORIA (> 60%) dos doentes curso clínico BENIGNO:▪ Proteinúria mantem-se < 500mg/24horas e há preservação da função renal▪ 5-30% remissão completa. Outros, hematúria mas função renal preservada.
✓Até 40% PROGRESSÃO para DRT em 10-25anos. (25-30% aos 20-25anos)
PREDITORES DE PROGRESSÃO:✓ Proteinúria > 1g/24horas✓ HTA✓ Disfunção renal ao diagnóstico
Qualquer grau de PROTEINÚRIA carrega um
PIOR PROGNÓSTICO.
✓Ausência de hematúria macroscópica✓ Sexo masculino✓Idade✓BR com glomeruloesclerose extensa ou com fibrose intersticial
2. NEFROPATIA IGA
![Page 52: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/52.jpg)
52
GN POR IMUNOCOMPLEXOS
3 – GN membranoproliferativa
Não constitui uma doença específica, apenas um PADRÃO.
![Page 53: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/53.jpg)
53
BIÓPSIA RENAL:1- MO – tufo glomerular com acentuação lobular característica, por: hipercelularidade mesangial, proliferação endocapilar,
duplos Contornos2 – IMF: Igs ou C’ (dependendo da causa)
3 – ME: depósitos mesangiais ou subendoteliais(menos comummente subepiteliais ou intramembranosos)
D
3. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
linha de Comboio
✓ Padrão de lesão glomerular que resulta de deposição subendotelial e mesangial de imunocomplexos ou de factores do complemento.
![Page 54: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/54.jpg)
3. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
54
✓Pode ser classificada em:
1) GN MP mediada por imunoComplexos
- Causas:▪infeções crónicas *▪ doenças auto-imunes▪ gamapatias monoclonais
* 1.1) Causa mais comum de GNMP mediada por imunocomplexos precipitada por infeções é:
infeção a vírus da Hepatite C, p.e. GN Crioglobulinémica▪ A apresentação pode ocorrer com s. nefrótico ou n. nefrítico▪ Os níveis de C3, C4 e CH50 estão persistentemente baixos(ativação de ambas as vias do C’)
IMF: Igs e factores do C’
MD
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✓Pode ser classificada em:
2) GN MP mediada pelo Complemento = GlomeruloPATIA por C3
- Causa: desregulação genética ou adquirida da via alterna C’
- Factor C3 nefrítico muitas vezes presente(auto-anticorpo contra C3 convertase, resulta na clivagem persistente de C3)
- C3 baixo mas C4 normal (ativação só da via alterna)
- Subdivide-se, com base na ME:
• Glomerulonefrite a C3• Doença dos depósitos densos (DDD)
55
3. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
IMF: factores do C’, SEM Igs
MD
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56
3. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
▪ TRATAMENTO (pouco estudado…)
→ SE GNMP secundária a infeções crónicas (HCV, endocardite), doenças auto-imunesou discrasias plasmocitárias:- tratamento da doença de base.
→SE função renal normal, sedimento urinário inativo e proteinúria não nefrótica:- curso benigno a longo prazo
- LOGO tratamento conservador(bloqueio do eixo RA para controlo da TA e proteinúria)
- com FOLLOW-UP apertado para detetar precocemente deterioração da função renal.
→ SE GN a C3 ou DDD com proteinúria > 1000mg/24h e/ou disfunção renal sem progressão rápida, e sem a mutação genética que codifica para deficiência do fator H:- considerar MMF + CCTs
→SE insuficiência renal avançada OU fibrose túbulo-intersticial grave:
- improvável beneficiarem de imunossupressão.
T
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57
SISTEMATIZAR
Formação persistente de IC
Desregulação da via
alterna do C’
Imunofluorescência
✓Deposição subendotelial e mesangial (ME) de imunocomplexos ou de factores do C’ (IMF)✓Característico, duplos contornos na MO
HCV ++
C3 baixoC4 N
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58
GN POR IMUNOCOMPLEXOS
4 – Nefrite Lúpica
![Page 59: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/59.jpg)
4. NEFRITE LÚPICA
59
✓ Nefrite Lúpica* ocorre em até 50-70% dos doentes com LES✓ Associa-se a mau prognóstico.
* ainda mais grave em mulheres adolescentes afro-americanas.✓ 30-50% doença renal ao diagnóstico. ✓60% dos adultos, 80% das crianças desenvolverão ao longo da vida.
PROTEINÚRIAé a manifestação inicial mais comum.
Complicação comum e séria!
A nefrite lúpica resulta de 1) depósitos de imunocomplexos circulantes que ativam a cascata do C’ resultando em lesão mediada pelo C’, infiltração de
leucócitos, ativação de fatores pró-coagulantes e libertação de várias citocinas; 2) formação de imunocomplexos in situ – após ligação glomerular
dos Ags nucleares (++ nucleossomas necróticos); 3) presença de anticorpos antifosfolípidicos – microangiopatia trombótica (minoria).
MD
Frequentemente na faixa NEFRÓTICA e acompanhada de
diminuição da função renal.
D√APRESENTAÇÃO CLÍNICA
→ O sinal + comum de lesão renal é a proteinúria mas pode-se observar: hematúria, HTA, graus variáveis de insuficiência renal e sedimento urinário ativo com cilindros hemáticos.
Também no LES: nefrite tubulo-intersticial aguda ou crónica e trombose dos capilares glomerulares(SAAF)
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BIÓPSIA RENALIMF: deposição de IgG, IgM, IgA, C1q e C3 (padrão full house)
ME: inclusões tubulorreticulares nas células endoteliais glomerulares e vasculares.+ depósitos eletrodensos às vezes com subestruturas semelhantes a impressões digitais.
4. NEFRITE LÚPICA
60
D
NO SORO:• Ac’s anti-DNA ds correlacionam-se melhor com presença de doença renal• Diminuição do C’ – comum na NL aguda (70-90%); pode prever recidiva.
MAS, a urianálise nem sempre reflete a gravidade da lesão glomerular
A BIÓPSIA RENAL está indicada sempre que proteinúria ou sedimento urinário ativo
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4. NEFRITE LÚPICA
61
Biópsia:• ÚNICO método confiável para identificar as classes morfológicas da nefrite lúpica.
•O tipo de lesão renal influência a terapêutica.•Achados correlacionam-se com o prognóstico. As classes III e IV têm o pior prognóstico.
→ 6 CLASSES MORFOLÓGICAS:
→ A qualquer momento pode haver mudança de classes espontaneamente ou após o tto.
MESÂNGIO
SUBENDOTÉLIO
SUBEPITÉLIO
•Histologia N (MO)Depósitos mesangiais (IMF, ME).
•Hipercelularidade e expansão (MO) e depósitos mesangiais.•Proliferação endocapilar +/-extracapilar (focal –III ou difusa IV) com depósitos imunes subendoteliais.
•> 90% glomérulos esclerosados.
•Espessamento da MBG, depósitos subepiteliais.
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62
4. NEFRITE LÚPICA
T √TRATAMENTO (KDIGO, EULAR/ERA –EDTA)
▪CLASSE I: Prognóstico EXCELENTE → sem necessidade de imunossupressão.
▪ CLASSE II: →proteinúria < 1g/24horas : tratamento de acordo com manifestações extra-renais→proteinúria > 3g/24horas: corticoides e inibidores da calcineurina
* Os doentes com lesão limitada ao mesângio têm excelente prognóstico e geralmente não necessitam de terapêutica para a nefrite lúpica.
▪ CLASSE III ou IV:
→ corticoides + ciclofosfamida ou micofenolato de mofetil (equivalentes)
* A CFF deve ser evitada nas doentes em idade fértil sem colheita prévia de óvulos/espermatozóides.
▪ CLASSE V: bom prognóstico → terapêutica de suporte, inicialmente.
MAS, se proteinúria progressiva ou persistente na faixa nefrótica →corticoides + imunomodulador (ciclosporina ou MMF, p.e)
▪ CLASSE VI
• Doentes com insuficiência renal terminal (20% das NL) devem ser candidatos a transplante renal. • Baixo risco de recorrência no enxerto renal/ sobrevida do enxerto = aos outros.* O transplante deve ser realizado após cerca de 6 meses de doença inativa.
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Classe ClínicaProteinúria
nefróticaTerapêutica Prognóstico
I Mesangialmínima
•FR normal
•Manifestações renais mínimas
Rara 0 ExcelenteII Proliferação
mesangial
III GN Focal HTA; sedimentourinário ativo; sCRaumentada (25%)* Evolução variada
25-33% • Ligeira = Corticoides•Grave = IV
< 5% de insuficiência renal (em 5A)
• Se grave = pior prognóstico
IV GN difusa ↑anti-DNAds, ↓C’Hematúria, cilindros,
proteinúria, HTA, Insufiência renal,
IRRP
50% • Indução (2 a 6M) Corticóides + CFF ou MMF) • Manutenção Corticóides +
MMF ou AZA
O pior se não tratado
Se remissão, óptimo
V Membranosa Alguns , proliferativa (~III e IV)
Minoria, HTA, disfunção renal
60% • Se doença proliferativa mista = III e IV• iECAs ou ARAs
* + risco de tromboses
VI Esclerose IR terminal 20% diálise ou transplante
63
4. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
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64
GN POR IMUNOCOMPLEXOS
5 – GN Crioglobulinémica
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65
5. GN CRIOGLOBULINÉMICAS
✓ Crioglobulinas = Igs que precipitam no FRIO (redissolvem-se com calor)
✓Síndroma sistémica com fraqueza, artralgias ou artrite, purpura palpável, neurpatiaperiférica e glomerulonefrite.
✓ C4 baixo – ativação da via clássica
✓ Envolve vasos de pequeno-médio calibre → vasculite por imunocomplexos contendo crioglobulina.
I = Monoclonal IgM e IgGII = Monoclonal IgM e Policlonal IgGIII = Policlonal IgM e IgG
→CLASSIFICA-SE em TIPOS I, II, III com base na composição de Igs.
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5. GN CRIOGLOBULINÉMICAS
66
✓ Pode ser idiopática ou ocorrer em associação a doenças auto-imunes, cancro ou infeção(+ Hepatite C )
D →Doença renal em 20-60% dos doentes▪ Proteinúria▪ Hematúria microscópica▪ Síndrome nefrótico▪ Insuficiência renal• HTA é comum; pode ser grave, se s.nefrítico agudo
Valor de crioglobulinascorrelaciona-se mal com
atividade da doença
BIÓPSIA RENAL:1- MO: GNMP mediada por ICs
2 – ME: depósitos densos, difusos, subendoteliais com
aparência microtubular ou cristalina que ocluem capilares
D
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67
5. GN CRIOGLOBULINÉMICAS
TRATAMENTO
→Dirigido ao processo primário (minimizar ou eliminar a crioglobulinémia associada!)• HCV = tratamento anti-viral• Gamapatia monoclonal = tratamento antimieloma
→ se IRRP ou risco de vida (INDEPENDENTEMENTE da causa) considerar:• IMUNOSSUPRESSÃO (inclui Rituximab) com ou sem PLASMAFERESE
T
▪PROGNÓSTICO
• geralmente bom• poucos doentes evoluem para DRC terminal
GD
•A longo prazo, outcome reflete o processo subjacente.
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68
GN POR IMUNOCOMPLEXOS
6 – Glomerulonefrite Fibrilar e Glomerulopatia Imunotactóide
![Page 69: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/69.jpg)
69
6. G. FIBRILAR / G. IMUNOTACTÓIDE
→ Incomuns (0.5 – 1 % das biópsias renais).→ Apresentação igual à da maioria das GN (HTA, hematúria, proteinúria, disfunção renal)→Não há tratamento específico (se doença associada poderão beneficiar do seu tratamento)
FIBRILAR →De longe mais comum (85-90%)→1/3 têm história de neoplasia, gamopatia monoclonal ou doença auto-imune.→Marcação para proteína HSP40 – DNAJB9 nos glomérulos de G. Fibrilar comprovou distinção patogénica entre das duas doenças.
→MO não é diagnóstica (padrão variável e semelhante ao de outras GN)→IF positiva para IgG, C3, geralmente policlonal (Kappa + Lambda)→EM depósitos fibrilares 16-24 nm com formação microtubular, com disposição aleatória no mesângio e paredes dos capilares glomerulares (claramente diferentes da amiloidose, em que diâmetro é de 10 nm)
IMUNOTACTÓIDE→Mais frequentemente associada a LLC, Linfomas cél. B ou MM.→ EM depósitos 30-50 nm
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70
GN POR IMUNOCOMPLEXOS
7 – GN pauci-imune:Vasculites associadas a ANCA
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7. VASCULITES ANCA
71
✓ Principal causa de IRRP em doentes com > 60 anos.✓ Grupo de 3 doenças heterogéneas:
▪ Poliangeíte microscópica▪ Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (Churg- Strauss)
▪ Granulomatose com poliangeíte (Wegener)
Vasculites necrotizante de pequenos vasos (arteríolas, capilares e vénulas; raro pequenas artérias)
com predileção para os rins, pulmões e sistema nervoso periférico ( + pele)
✓ MAS, TODAS:
Acs contra citoplasma dos neutrófilos (ANCA positivas):mieloperoxidase (MPO) e proteinase 3 (PR3) MD
*Foram também relatados acs LAMP-2 em modelos experimentais com potencial patogénico* Os ANCA são produzidos com ajuda de células T e ativam leucócitos e monócitos que juntos lesam a parede dos pequenos vasos. A lesão endotelial atrai + leucócitos e exacerba inflamação.
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72
7. VASCULITES ANCA
→ Sinais e sintomas variam desde vasculite limitada ao rim, a IRRP, a síndrome pulmão-rim.
*Cada uma das 3 doenças possui algumas características clínicas próprias mas a maioria das características não permite prever a recidiva nem a progressão.
* Retirado de: Cecil
Essentials of Medicine 9.ª ed.
– página 321.
D √APRESENTAÇÃO CLÍNICA
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73
7. VASCULITES ANCA
Granulomatose com poliangeíte
Poliangeítemicroscópica
PR3 75% 40%
MPO 20% 50%
A inflamação granulomatosa necrotizante(Wegener) que atinge o tractorespiratório superior e inferior - e que
frequentemente precede as outrasmanifestações - distingue estas duas!
√ Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (Churg- Strauss):caracteriza-se por asma e eosinofilia em associação a outras características devasculite de pequenos vasos (como a mononeurite múltipla)
Os doentes com qualquer uma destas 3 doenças podem ter qualquer combinação de anticorpos. Porém,
→ acs-anti PR3 (c-) são mais comuns na granulmatose com poliangeíte (Wegener) → Acs –anti MPO (p-ANCA) no Churg Strauss e na poliangeite microscópica.
✓Grupo de 3 doenças heterogéneas:
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74
7. VASCULITES ANCA
BIÓPSIA RENAL:1- MO: (GN) focal, necrotizante, crescêntica
2 – IMF: (GN) pauci-imune
D *Poucos ou nenhuns imunocomplexos nos pequenos vasos e nos
capilares glomerulares
* Retirado de: Cecil Essentials of Medicine 9.ª ed. – página 321.
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75
7. VASCULITES ANCA
Granulomatose com poliangeíte (Wegener)
* Causa desconhecida. MAS:- Exposição à sílica associada a ↑ risco- + frequente nos com deficiência de α1-antitripsina (inibe PR3)
✓CLASSICAMENTE:• Trato respiratório: rinorreia purulenta, ulceras nasais, dor sinusal, tosse,
hemoptise, dispneia. (SINUSOPATIA DESTRUTIVA GRAVE)→ Rx Tórax: nódulos e infiltrados persistentes, às vezes com cavidades.
• Rim: hematúria microscópica, proteinúria 0,5 – 1g /24horas (LEVE)* Ainda, poliartralgias e atrite, febre
✓OCASIONALMENTE, púrpura cutânea e mononeurite múltipla.
* A apresentação sem acometimento renal é denominada granulomatose com poliangeítelimitada…apesar de alguns doentes apresentarem lesão renal tardiamente.
✓Biópsia de tecidos: vasculite de pequenos vasos e granulomas não caseosos adjacentes.
✓Biópsia renal: GN necrotizante segmentar sem depósitos imunes.
Recidiva mais frequentemente
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76
7. VASCULITES ANCA
Poliangeíte microscópica
✓CLINICAMENTE semelhante ao WegenerMAS apenas raramente têm doença pulmonar significativa ou
sinusite destrutiva.
→DISTINÇÃO é feita pela BIÓPSIA: SEM granulomas.(alguns doentes têm também doença limitada aos capilares e vénulas)
A inflamação granulomatosa necrotizante (Wegener) que atinge o tracto
respiratório superior e inferior - e que frequentemente precede as outras
manifestações - distingue estas duas!
CHECK
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7. VASCULITES ANCA
Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (Churg Strauss)
→ CAUSA é AUTO-IMUNE mas fatores desencadeantes desconhecidosAlguns asmáticos tratados com Antagonistas dos Leucotrienos desenvolvem vasculite.
↘ Vasculite de pequenos vasos associada a eosinofilia periférica, purpura cutânea, mononeurite, asma e rinite alérgica.
▪ Hipergamaglobulinémia, níveis aumentado de IgE ou a presença de fator reumatoide, acompanham ocasionalmente o estado alérgico.
▪A inflamação pulmonar (incluindo tosse passageira e infiltrados pulmonares) costuma preceder as manifestações sistémicas da doença em alguns anos.
▪ A ausência de manifestações pulmonares é rara.-~1/3, derrames pleurais exsudativos associados a eosinófilos.
▪ BIÓPSIA RENAL: GN necrotizante segmentar focal, SEM GRANULOMAS OU EOSINÓFILOS!!
![Page 78: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/78.jpg)
1. VASCULITES ANCA
T
PROGNÓSTICO√Taxa de recidiva 30%-50% nos primeiros 5 anos√Insuficiência renal grave à admissão (THE WORST!)√Aumento títulos de ANCA podem ser preditores de recorrência.
√TRATAMENTO
Corticoterapia (alta dose) + Ciclofosfamida ou Rituximab
Plasmaférese SEM benefíciose hemorragia pulmonar / Compromisso respiratório / Insuficiência renal grave (Cr > 5.5 mg/dL).
[ensaio PEXIVAS]
Os doentes com
Wegener e ANCA PR3 + têm maior risco
de recorrência.
•Como grupo, em geral são tratadas da mesma maneira•Taxa de mortalidade é alta sem tratamento, todos os doentes = tratamento de urgência.
TTO INDUÇÃO: combinação de plasmaferese, metilprednisolona e CFF.* Pulsos de CFF mensal EV são tão efetivos quanto CFF oral diária, mas podem associar-se a maior recorrência.* Desmame corticoides cedo, mal inflamação aguda regrida.
TTO MANUTENÇÃO: CFF e Azatioprina até 1 ano
GD
![Page 79: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/79.jpg)
79
SISTEMATIZAR
Associação deGN pauci-imune e
ANCA
Vasculite de pequenos vasos
necrotizante
P-ANCAANCA MPO
P-ANCAANCA MPO
c-ANCAANCA PR3
SE:✓Hemorragia pulmonar✓Compromisso respiratório✓Insuficiência renal grave
(Cr > 5mg/dL)
▪ Corticoterapia▪Ciclofosfamida▪ OU Rituximab
Tratamento = para todas
Plasmaferese
![Page 80: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/80.jpg)
80
GN POR IMUNOCOMPLEXOS
8 – Doença Anti-membranaBasal Glomerular
![Page 81: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/81.jpg)
81
8. DOENÇA ANTI-GBM✓Se síndrome pulmão-rim = Síndrome de Goodpasteur✓Incidência bimodal:
→ Jovens do sexo masculino aos 20-30 anos (“late twenties”)→ Mais tarde, Homens e Mulheres aos 60-70 anos
MD →Causado por anticorpos circulantes anti-MBG↘ epitopos alvo = estrutura quaternária do domínio α-3 não colagenoso (NC1) do colagénio tipo IV
Os epitotopos-alvo são normalmente sequestrados no hexâmero do colagénio IV, mas podem ser expostos por infeção, tabagismo, oxidantes ou solventes.
* Os humanos não são tolerantes aos epitopos criados por esta estrutura quaternária →células T MHC restritivas iniciam a sua resposta = Doença Auto-Imune
![Page 82: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/82.jpg)
82
8. DOENÇA ANTI-GBM
D √APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Geralmente,
✓IRRP✓Hemorragia pulmonar
(graus variáveis)
GERALMENTE,
▪ Jovens→ doença explosiva: hemoptises, queda da Hb, febre, dispneia e hematúria.
▪Mais velhos→ doença prolongada: lesão renal assintomática.
A hemoptise está confinada em grande parte aos fumadores
Se suspeita, a realização de uma biópsia renal urgente é importante – para confirmar o diagnóstico e determinar o prognóstico.
Ao testar o soro para os acs anti-MBG é importante que só o domínio α3 NC1 do COL4 seja usado como alvo – acs não nefriticos contra domínio α1
NC1 são observado em sind. paraneoplásicos (podem não ser discriminados)
√EXAMES COMPLEMENTARES DIAGNÓSTICO
10-15% ANCA MPO +(bom prognóstico)
variante vasculite
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83
8. DOENÇA ANTI-GBM
BIÓPSIA RENAL:
IMF: depósitos lineares IgG ao longo da MBGutilizando acs diretos contra domínio α3 do colagénio IV
A BR mostra necrose focal ou segmentar que, a seguir, com a destruição agressiva dos capilares pela proliferação celular evolui para formação de
crescentes no espaço de Bowman.• Com a progressão, haverá nefrite intersticial e atrofia tubular.
* Retirado de: Cecil
Essentials of Medicine
9.ª ed. – página 322
D
![Page 84: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/84.jpg)
84
8. DOENÇA ANTI-GBMGD
T
O grupo com hemoptises tem melhor prognóstico que os mais velhos com doença assintomática.
√PROGNÓSTICO (PREDITORES DE MAU PROGNÓSTICO:)
✓% de crescentes circunferenciais
✓oligúria✓Necessidade de diálise
CHECK
√TRATAMENTO (BASEIA-SE:)
▪ Pulsos de metilprednisolona (alta dose): 1g/dia 1 a 3 dias▪ Corticoides: Prednisolona 1mg/Kg/d até máx de 80mg/d▪Ciclofosfamida 2-3 mg/Kg/d até máx de 200mg/d
▪Plasmaferese
com
bin
ad
os
Ajustado a idade e sCr
Apesar de tentado, maioria não responde a
plasmaferese nem corticoides.
✓Se sCr <5 mg/dL, 90% de sobrevida renal aos 5A
✓Se 100% crescentes OU diáliseSEM recuperação da FR → EVITAR
imunossupressãoEXCEPTO se hemorragia pulmonar
1. RARAMENTE RECORRE2. São candidatos a transplante 6-12 meses após anticorpos indetectáveis.
Se hemoptises SEMPRE plasmaferese (mesmo se IR avançada)→ pode ser lifesaving
Se doença menos severa, 8-10 tratamentos de plasmaferese MAIS prednisolonaoral e ciclofosfamida nas primeiras 2 semanas.
•>50% crescentes com fibrose avançada•sCr > 5-6 mg/dL
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85
SISTEMATIZAR# DOENÇA GOODPASTEUR - o bom pastor
Lã= Kidney –Lung disease•Causada por acs anti-M3G
BIÓPSIA RENAL:
IMF: depósitos Lineares ao longo da M3G e da membrana basal alveolar
• utilizando acs diretos contra domínio α3 do colagénio IV
✓IRRP✓Hemorragia pulmonar
✓% de Luas (crescentes)✓Low diuresis
✓DiáLise
* 3 PREDITORES DE MAU PROGNÓSTICO: *TRATAMENTO BASEIA-SE EM 3:
▪Corticoides (pulsos MTP, PDN)▪CFF
▪Plasmaferese
![Page 86: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/86.jpg)
86
SISTEMATIZAR
Classe IV (III)
![Page 87: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/87.jpg)
87
SISTEMATIZAR
CHECK
![Page 88: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/88.jpg)
88
GN ASS. DISCRASIAS PLASMÓCITOS
1. Amiloidose
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1. AMILOIDOSE
89
✓Caracteriza-se por deposição EXTRACELULAR sistémica de fibrilhas.
MD
✓ Pode ser causada por diversas doenças: neoplasias, mutações genética e envelhecimento →podem causar pelo menos 24 proteínas amiloidogénicas.
✓ A afinidade do rim comparativamente a outros órgãos varia de acordo com o tipo de proteína amiloide.
•A maioria dos casos de amiloidose renal representa o resultado de depósitos fibrilhares1) de cadeias leves de IMUNOGLOBULINAS produzidas em excesso pelas discrasias de plasmócitos clonais →
amiloidose AL (PRIMÀRIA) → 75% pertence a classe lambda.
2) de lâminas B-pregueadas de proteína sérica de AMILOIDE A (reagente de fase aguda) →amiloidose AA (SECUNDÁRIA)
D• Proteinúria (maciça)• Síndrome Nefrótico• Insuficiência renal
RINS GRANDES ecograficamente
√APRESENTAÇÃO CLÍNICA
![Page 90: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/90.jpg)
1. AMILOIDOSE
90
D → MAS, diagnóstico depende da presença de depósitos de amilóide.
VERMELHO DO CONGO positivo
Fibrilhas :- 8-12 nm diâmetro
- coram positivo com VERMELHO DO CONGO → verde-maçã birrefrigerente à luz polarizada
- coram positivo com tioflavina T.
Depósitos de amilóide:
- EXTRACELULARES; AMORFOS; PAS e metenamina de prata NEGATIVOS- ao longo dos vasos e mesângio.
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91
1. AMILOIDOSE
T √TRATAMENTO• Depende da origem da proteína amiloide.
→Amiloide cadeia LEVE (PRIMÁRIA)– tratamento “ANTI-MIELOMA” com melfalano e transplante de células autólogas. Nalguns casos, transplante de medula óssea pode resultar.
→ Amiloide AA (SECUNDÁRIA) – mais comum em doentes com artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, infeções crónicas, febre Mediterrânica familiar…
- Tratamento direcionado para processo inflamatório, com antibióticos e anti-inflamatórios.- inexorável a menos que a doença primária possa ser controlada.
▪ Depois de detetado, deve ser identificado o tipo de amiloide envolvido( o tratamento varia de acordo com o tipo de proteína)
▪ Abordagem mais comum: IMUNOFLUORESCÊNCIA E IMUNOHISTOQUÍMICA.- mas, testes genéticos e espectometria de massa também podem ser úteis.
![Page 92: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/92.jpg)
92
GN ASS. DISCRASIAS PLASMÓCITOS
2. Dç depósitos de cadeias leves
![Page 93: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/93.jpg)
2. DEPÓSITOS DE CADEIAS LEVES
93
✓Distúrbio associado a paraproteinas.
✓Pico de incidência, 6ª década de vida. Homens > mulheres.
▪Grande parte, tem proteína monoclonal na urina ou no sangue – cadeia leve Kappa ++▪ 30%- 50% dos doentes têm Mieloma múltiplo▪MAS, até 10% não têm doença hematológica identificada
D• Proteinúria
• Insuficiência renal→ manifestação inicial + comum.• Depósitos de paraproteínas noutros órgãos, miríade de sintomas clínicos.
√APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Estes doentes produzem cadeias leve Kappa que não possuem as características bioquímicas necessárias para a formação das fibrilhas amiloides. Pelo contrário realizam autoagregação e formam depósitos granulares ao longo dos capilares glomerulares, do mesângio, da membrana basal e da cápsula de Bowman.
Estes depósitos NÃO SÃO FIBRILHARES E NÃO CORAM COM O VERMELLHO DO CONGO.
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94
BIÓPSIA RENAL:
1- MO: nódulos mesangiais eosinofílicos, acelulares que coram forte com PAS(~ à Diabetes Mellitus)
2 – IMF: Deposição linear, difusa, de cadeias leves (K em 80%) na MBG e MB tubular3 – ME: Igs monoclonais, amorfas, não-congofílicas na MBG
D
2. DEPÓSITOS DE CADEIAS LEVES
Faz diagnóstico!
CHECK
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95
2. DEPÓSITOS DE CADEIAS LEVES
T √TRATAMENTO → da doença primária• Bortezomib + dexametasona• Quimioterapia + transplante de células estaminais autólogas
… RESULTADOS ENCORAJADORES..
→ A menos que doença remita após quimioterapia,
a doença recorrerá no rim transplantado.
SISTEMATIZAR
Amiloidose AL Depósitos de cadeias leves
Associado a paraproteinémias
Proteinúria nefrótica ++
Cadeias leves Lambda ++ Cadeias leves Kappa ++
Depósitos fibrilhares, vermelho do congo positivo
NÃO fibrilhar, vermelho do congo negativo
Prognóstico reservado.
![Page 96: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/96.jpg)
96
GN ASS. DISCRASIAS PLASMÓCITOS
3 – Glomerulonefrite Fibrilar e Glomerulopatia Imunotactóide
Vide supra, GN associadas a imunocomplexos.
![Page 97: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/97.jpg)
97
GN ASS. INF. VÍRICAS
1. HEPATITE B
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98
1. GN ASSOCIADA A HEPATITE B
✓Geralmente manifesta-se com NEFROPATIA MEMBRANOSA, especialmente nas crianças.
CHECK
D → Diagnóstico requer: deteção do vírus na circulação e EXCLUSÃO de outras causas de doença glomerular. → A histologia é indiferenciável à GNM ou à GMNP.
GD▪ Geralmente, tem PROGNÓSTICO FAVORÁVEL,- com alta taxa de remissão espontânea (especialmente nas crianças)- MAS é frequentemente progressiva nos adultos.
T
MAIORIA,✓SÍNDROME NEFRÓTICA
√PROGNÓSTICO
√TRATAMENTO▪ = ao recomendado para HBV (ribavirina e análogos de nucleosídeos)▪ Aqueles com vasculite severa ou IRRP poderão ser candidatos a terapêutica imunossupressora em associação a terapeutica anti-viral.→ MAS, Tratamento com Rituximab nos doentes positivos para HBV foi associado a hepatite aguda fatal→ Rituximab está contra-indicado se HBV crónica exceto se tto antivírico simultâneo ou se flare hepatite.
GNM que é mais comum nas crianças, ou GN membrano-proliferativa, + nos adultos.
![Page 99: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/99.jpg)
99
GN ASS. INF. VÍRICAS
2. HEPATITE C
Vide supra, GN Crioglobulinémica.
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100
GN ASS. INF. VÍRICAS
3. HIV
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- Insuficiência Renal pode PROGREDIR RAPIDAMENTE
3. NEFROPATIA ASSOCIADA AO HIV
101
✓QUASE EXCLUSIVAMENTE em AFRO-descendentes com BAIXOS níveis de CD4!
MD → Podócitos infetados com o vírus -> EXPRESSÃO dos genes HIV
D - PROTEINÚRIA NEFRÓTICA
Tipicamente de início AGUDO!(MUITA – pode ser >10g/dia)
ECOGRAFIARINS GRANDES
CHECK
MAS, os doentes HIV podem ter várias formas de lesão renal: Sépis; coinfecção hepatite B/C; Nefrotoxicidade;TARV
SÍNDROME CLÍNICO-PATOLÓGICO
- GESF forma COLAPSANTE
Frequentemente, com DILATAÇÃO MICROCISTICA DOS TUBULOS
Na ME, INCLUSÕES RETICULARES –impressões digitais/pegadas de interferão
(nas células glomerulares e endoteliais vasculares)
AFECTA: glomérulo + túbulos!
![Page 102: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/102.jpg)
102
MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS
▪ ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA▪ TROMBOCITOPENIA▪ LESÃO DE ÓRGÃO
![Page 103: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/103.jpg)
103
MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS
✓CARACTERIZAM-SE por:
▪ Anemia hemolítica microangiopática▪ Trombocitopenia▪Oclusão microvascular → Lesão de órgão de vários graus (→ por)
✓LDH aumentada✓ Haptoglobina baixa✓Bil indireta alta✓Reticulócitos altos✓Esquizócitos
▪ Síndrome hemolítico-urémica (SHU)▪ Púrpura trombocitopénica (PTT)
Nos adultos, envolvimento:•Neurológico → PTT
• Renal → SHUMAS apresentação semelhante,
difícil distinguir clinicamente
OUTRAS CAUSAS:▪ HTA maligna▪ D. auto-imunes (LES, esclerodermia, SAAF)▪ fármacos (cocaina, ticlopidina, quinidina)▪ Cancro▪ Infeção, HIV▪ Rejeição mediada por Ac’s
![Page 104: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/104.jpg)
104
MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS
BIÓPSIA RENAL:- trombos são comuns, e ocluem lúmen dos vasos
✓SHU E PTT
✓HTA maligna e DAI
D
◦ Termo patológico que traduz lesão microvascular com formação de trombos; ◦ Múltiplas doenças com o mesmo resultado histopatológico.
MICROTROMBOSE nos capilares glomerulares e nas arteríolas
MESANGIÓLISE (expansão mesangial com material granular laxo)
Espessamento e fibrose da íntima das artérias + parede dos vasos em
casca-de-cebola (deposição de material tipo-MBG)
![Page 105: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/105.jpg)
105
MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS
1. S. Hemolítico-Urémico (SHU)
![Page 106: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/106.jpg)
1. SHU
106
✓ DOIS subtipos:→ESPORÁDICO ou associado a DIARREIA (D+ SHU)→ATÍPICO ou não-associado a diarreia (D- SHU)
• forma mais comum
▪ fortemente associado a consumo de carne contaminada com
E.COLI ENTEROHEMORRÁGICA (toxina O157: H7) ou outros agentes infeciosos (Shigella dysenteria – toxina shiga: verotoxina)
▪A bactéria produz uma toxina shiga-like que se liga a um receptor glicolipidico nas
células endoteliais renais → ativação da via alterna do C’ → lesão endotelial
D+ SHU:
T √TRATAMENTO▪ de suporte▪ crianças = bom prognóstico (90% de recuperação renal)▪ mais velhos, mortalidade aumentada e prognóstico renal desfavorável
Não devem receber
antibióticos!!
MD
Eculizumab também pode ser usada nas crianças com D + SHU e envolvimento neurológico grave (convulsões, AVC ou coma)
![Page 107: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/107.jpg)
107
1. SHU
• 10-15% das formas de SHU; mais comum em adultos
▪mutações genéticas ou auto-anticorpos contra
FACTORES DO COMPLEMENTO ou PROTEÍNAS REGULADORASque controlam a atividade da C3 convertase da via alterna
(C3, factor B, factor H, factor I, MCP, CFHR1 e CFHR2)→ Controlo defeituoso da C3 convertase = ativação persistente da cascata do C’
D- SHU:
T√TRATAMENTO
▪ Eculizumab( ac monoclonal inibidor da fração
terminal do C’)
![Page 108: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/108.jpg)
108
MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS
2. Purpura trombocitopénica trombótica (PTT)
![Page 109: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/109.jpg)
2. PTT
109
PODE SER:
✓GENÉTICA: mutações da ADAMTS13 – que cliva o factor de VON WILLEBRAND
✓ADQUIRIDA: desenvolvimento de auto-anticorpos contra a ADAMTS13
MD • A ADAMTS 13 cliva os multímeros grandes de vWFSe há menos ADAMTS 13→ acumulação de multímeros de vWF
• Formação de microtrombos na circulação (→ trombocitopénia)• Lesão do endotélio• Destruição de eritrócitos (por “embate” com trombos) (→ anemia)• Lesão de órgãos (multímetros nos vasos do rim e do cérebro)
Alterações ou ausência de atividade da
ADAMTS 13 afectafunção do vWF!
![Page 110: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/110.jpg)
110
2. PTT
• Pode apresentar-se de forma aguda ou crónica (i.e recorrente)
T TRATAMENTO▪ quer a forma genética ou adquirida podem ser tratadas com infusão de PLASMA ou PLASMAFERESE – para repor a protease ADAMTS13 funcional!
▪ A plasmaferese deve ser iniciada LOGO com base nos achados de anemia hemoliticamicroangiopática + trombocitopénia, sem evidencia de outras causas de microangiopatia
trombótica (esclerodermia, cancro, SAAF etc) e NÃO deve atrasar-se enquanto se aguarda resultados de nível/atividade de ADAMTS13
Na PTT dá-se (ou troca-se) PLASMA para repor a Protease
![Page 111: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/111.jpg)
111
Dç da MBGlomerular
1. Síndrome de Alport
![Page 112: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/112.jpg)
112
✓ distúrbio hereditário das membranas basais
✓ 85% dos casos, doença ligada ao X→ > 50% dos doentes, mutação do gene COL4A5 (cromossoma Xq22-24) que codifica a
cadeia α-5 do colagénio tipo IVdesativa uma mudança do desenvolvimento do colagénio da GBM,
mantendo-o no seu fenotípico embriónico e resultando numa MBG FRIÁVEL
✓ MAS pode também pode ter herança autossómica dominante ou recessiva.
D•Perda auditiva neurossensorial
• Anormalidades oculares – lenticone da cápsula anterior do cristalino
•Hematúria persistente ou intermitente•Proteinúria leve → progride com idade » faixa nefrótica em até 30% casos
√APRESENTAÇÃO CLÍNICA
1. SÍNDROME DE ALPORT
![Page 113: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/113.jpg)
113
• Virtualmente TODOS os doentes do SEXO MASCULINO progridem em DRC TERMINAL,frequentemente antes dos 30 anos(taxa de DRCT é constante entre os homens de uma mesma família, mas varia muito entre famílias)
• Nas MULHERES heterozigóticas, geralmente é leve mas algumas desenvolvem DRT (geralmente após os 50 anos).
• O grau de SURDEZ correlaciona-se com o grau de PROGRESSÃO da DRCT!
1. SÍNDROME DE ALPORT
GD √PROGNÓSTICO
T √TRATAMENTO
• SEM tratamento específico
• Recomendado mas não comprovado:controlo apertado da TA e restrição moderada da ingestão proteica
Estes doente têm knockout da cadeia alfa-3. RISCO de 5-10% de DOENÇA DE GOODPASTEUR pós-transplante!
![Page 114: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/114.jpg)
114
1. SÍNDROME DE ALPORT
BIÓPSIA RENAL:1- MO: alterações inespecíficas 2 – IMF: ausência de cadeias α-3-4-5 do colagénio IV na MBG e MB tubular distal (Só ocorre no S. Alport; é diagnóstica)
3 – ME: inicialmente MBG fina→MBG espessa; multilamelações
D- No início pode sugerir doença da membrana fina!- Depois, “várias camadas irregulares que podem ramificar-se e juntar-se
→ Aparência em tecido de cesta”
( Características diagnósticas geralmente vêem-se na ME )
![Page 115: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/115.jpg)
115
↘ Em famílias cujo diagnóstico é inquestionável, a avaliação dos doentes com hematúria de novo pode limitar-se à ecografia renal e exame do trato urinário (em grande parte dos casos)
1. SÍNDROME DE ALPORT
D
• Diagnóstico genético: para homens afetados ou mulheres portadoras se mutação já conhecida
• IMF de BIÓPSIA DA PELE em outros casos: ausência de cadeia α-5 do COL IV da membrana basal da epiderme é diagnóstico de S. Alport ligado ao X e pode evitar a BR!
• Sequenciação direta do gene COL4A5 quando clínica/histologia não permite diagnóstico OU para identificar o estado de portadora nas mulheres assintomáticas de famílias afetadas.
![Page 116: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/116.jpg)
116
Dç da MBGlomerular
1. Dç da membrana basal fina
![Page 117: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/117.jpg)
2. D. DA MEMBRANA BASAL FINA
117
↘ = hematúria familiar benigna• Comum.• Transmissão autossómica DOMINANTE.* várias mutações heterozigotas no genes do COL4A3 ou COL4A4 descritas » doença heterogénea.
√APRESENTAÇÃO CLÍNICA
• Geralmente: hematúria persistente, isolada, detetada na infância.• Nalguns doentes, hematúria intermitente manifestada apenas na idade adulta.
HEMATÚRIA GLOMERULAR ISOLADA associada a
MBG EXTREMAMENTE FINA (BR).
D
* Geralmente não associada a proteinúria, HTA ou insuficiência renal ou doença extra-renal.
![Page 118: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/118.jpg)
118
2. D. DA MEMBRANA BASAL FINA
BIÓPSIA RENAL:1- MO: normal
2 – IMF: sem depósitos de Ig ou C’
3 – ME: MBG difusamente fina
DNos adultos, MBG < 250nm sugere
FORTEMENTE doença MBG fina
√TRATAMENTO
• Geralmente BENIGNA e NÃO REQUER tratamento.• Apenas alguns, tem doença renal progressiva com evolução para DRC terminal.
![Page 119: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/119.jpg)
119
OUTROS
Doença de Fabry
![Page 120: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/120.jpg)
DOENÇA DE FABRY
120
✓Autossómica RECESSIVA ligada ao X
Alteração do metabolismo/ armazenamento intracelular
excessivo de
GLICOESFINGOLÍPIDOS
Atividade deficiente da α-galactosidade A
lisossomal
++ GLOBOTRIAOSSILCERAMIDA
++ células endoteliais vasculares do rim e do coração
MD
No INÍCIO
AngioqueratomasCrises de dorHipohidrose
ProteinuriaInsuficiência renal
Arritmias cardíacasAVCs*
MORTE PRECOCE~40-50 anos
Mais TARDE
* Acumulação de lípidos na microvasculatura do rim, coração e cérebro
√APRESENTAÇÃO CLÍNICA
*Geralmente na infância* Em rapazes
![Page 121: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/121.jpg)
121
BIÓPSIA RENAL:
1- MO: células glomerulares vacuolizadas, sobretudo os podócitos
2 – ME: podócitos grandes cheios de vacúolos claros (conteúdo osmofílico),granulado a lamelar
D
DOENÇA DE FABRY
“Corpos de Zebra”
T √TRATAMENTO
Reposição enzimática:- melhoria da dor neuropática- benefício menos claro na progressão/gravidade da doença…
![Page 122: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/122.jpg)
122
OUTROS
Nefropatia Diabética
![Page 123: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/123.jpg)
NEFROPATIA DIABÉTICA
123
✓PRINCIPAL causa DRC nos USA (e em PT!)▪ Responsável por >50% dos doentes em hemodiálise▪ Problema crescente(tradução da “epidemia atual” que é a DM tipo 2, obesidade e síndrome metabólico)
✓DM tipo 1 → nefropatia 10-15 anos após diagnóstico
✓DM tipo 2 → história semelhante (mas nesta é difícil datar diagnóstico….)
FACTORES DE RISCO principais:
• história familiar de nefropatia diabética
• HTA• Mau controlo glicémico
* Risco + elevado nalguns grupos raciais (afro-americanos, índios pima)
A história natural da nefropatia diabética em doentes com DM tipo 1 e 2 é semelhante. No entanto, sabendo-se que o diagóstico de DM tipo 1 é prontamente identificado e o de DM tipo 2 não o é, um doente com DM2 recém diagnosticada pode ter tido doença renal por muitos anos e apresentar-se com nefropatia diabética avançada.
![Page 124: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/124.jpg)
124
MDPatogénese complexa.• aumento da glicolização das proteínas, com acumulação de
produtos finais de glicolisação avançada (AGES) que se ligam ao colagénio
• hiperfiltração e hipertensão glomerular → aumento da pressão nos capilares glomerulares → alteração da função e estrutura renal.
* A composição da MBG é particularmente alterada com perda dos componentes de sulfato de heparano que formam a barreira de filtração carregada negativamente →maior filtração das proteínas que irão penetrar na urina → albumina ++ (que tem carga negativa)
** A hiperfiltração e hipertensão glomerulares levam a espessamento da MBG, expansão da matriz e glomeruloesclerose.
NEFROPATIA DIABÉTICA
![Page 125: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/125.jpg)
125
D▪MICROALBUMINÚRIA (>30 mas <300 mg/24horas) é a MANIFESTAÇÃO INICIAL▪ Com o tempo, evolução para PROTEINÚRIA (>300mg/24horas)
• HTA:
- praticamente universal nos doentes com nefropatia diabética.- requer pelo menos 3 anti-hipertensores (de difícil controlo!)
▪ Outras complicações microvasculares (p.e. retinopatia):- DM 1, relação forte (95%) entre o desenvolvimento de nefropatia diabética- nos DM2 esta relação é mais fraca (60%)
√APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Grau de proteinúria correlaciona-se com prognóstico renal!Depois do desenvolvimento da proteinúria → progressão para DRT!
NEFROPATIA DIABÉTICA
![Page 126: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/126.jpg)
126
NEFROPATIA DIABÉTICA
BIÓPSIA RENAL:•(sinais precoces) Hipertrofia glomerular e espessamento da MBG
•(progressão) hialinose arteriolar, ateriosclerose e expansão mesangial•(mais tarde) formação nodular → nódulos de Kimmelstiel-Wilson•Glomerulosclerose difusa
D
Nos doentes com DM >10 anos e retinopatia a BR pode NÃO ser necessária
Indicada se:• evolução ATÍPICA (síndrome nefrótico)• DM com <10 anos de evolução• Perda de função renal rápida
![Page 127: Doenças glomerulares e síndromes nefrótica e nefrítica](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062907/62b9e02bdb89894fe1120b71/html5/thumbnails/127.jpg)
NEFROPATIA DIABÉTICA
127
T TRATAMENTO
▪ iECAs ou ARAs →atrasam a progressão da doença e devem ser utilizados em
TODOS os doentes com albuminúria, mesmo se normotensos.
▪Controlo glicémico apertado (HbA1c <7%) também retarda a evolução da doença.
▪ TA alvo < 125mmHg (mas difícil: múltiplos fármacos + restrição de sal)
Os fármacos que inibem o SRA INDEPENDENTEMENTE dos seus efeitos sobre a PA retardam a progressão da nefropatia diabética nos estádios inicial e tardio » mecanismo-chave? Redução da hipertensão glomerular.
Os doente diabéticos em HD tem sobrevida menor comparando com os outros doentes dialisados.
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NEFROPATIA DIABÉTICA
ESTADIOS CLINICO-PATOLOGICOS DA ND:
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NEFROPATIA DIABÉTICA
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NEFROPATIA DIABÉTICA
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CASO CLINICO 2
Sexo feminino, 36 anos, sem APs ou AFs de relevo. Apresenta-se no SU com história de tosse não produtiva, cansaço e edema dos membros inferiores com 2 semanas de evolução. Diz que nos últimos 3 dias está a urinar menos, com urina mais escura. À admissão, TA 165/95mmHg, edema periférico, restante EO sem alterações.Laboratorialmente, sCr 3,6 mg/dL. UII: densidade 1.022, proteínas 2+, muitos GVs, alguns GBs, muitos cilindros pigmentados e de GVs.Após internamento, ao 3º dia mantem-se hipertensa, sCr 5,1 g/dL e com diurese de 350cc/diáriosPor consulta da PDS, há 1 ano no MGF, TA 115/75 mmHg, sCr 0.9 mg/dL, urianálise normal.
Indique a FALSA:
1- A doente tem um síndrome nefrítico;2- A biópsia renal é importante e pode apresentar-se com necrose e crescentes;3 – A história sugere uma causa extrarrenal;4 – Pode tratar-se de um LES;5 – Se o anticorpo anti-PR3 for positivo, a taxa de recidiva é alta.
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CASO CLINICO 3Sexo masculino, 16 anos, sem APs ou AFs de relevo. Apresenta-se no seu MGF com queixas de pernas inchadas desde há 3 dias.Ao EO, TA 150/90mmHg, edema facial e bimaleolar, sem outros achados.Analiticamente, sCr 1.2 mg/dL, albumina 1.8g/dL, colesterol total 270 mg/dL. UII: pH 5, densidade 1.012, proteínas 4+, GVs 1+, sem GBs e sem cilindros.Ao exame microscópico urinário, cruz de malta à luz polarizada.
Indique a VERDADEIRA:
1- O doente tem um síndrome nefrítico2- A biópsia renal é indispensável3 – O mais provável é tratar-se de uma glomeruloesclerose segmentar e focal4 – Seria importante quantificar a proteinúria de 24horas, e esta é provavelmente não seletiva5 – A biópsia pode apresentar-se normal à microscopia óptica.
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CASO CLINICO 4
Sexo masculino, 24 anos, saudável.Recorreu ontem ao seu MGF por dor de garganta, tendo sido admitida etiologia viral e assumido tratamento dirigido aos sintomas.Recorre hoje ao SU muito ansioso por estar a urinar sangue.Ao EO, TA 154/100mmHg, apirético, orofaringe hiperemiada sem exsudados, sem outros achados.Analiticamente, sCr 2.5 mg/dL, UII muitos GVs, proteinas 3+, sem leucócitos ou cilindros.
Indique a VERDADEIRA:
1- É expectável que este doente tenha também hipoalbuminémia e hipercoaguabilidade2- Trata-se certamente de uma doença rara3 –Este doente tem um prognóstico favorável4 – Os inibidores da enzima conversora da angiotensina estão contra-indicados5 – A biópsia renal pode apresentar depósitos mesangiais de IgA