• Abbott

• Amgen

• Astra Zeneca

• Bayer Canada

• Becton Dickinson

• Boehringer Ingelheim

• Eli Lilly

• Janssen

• Merck

• Mylan

• Novo Nordisk

• Sanofi

• Valeant

Divulgation de conflits d’intérêts

potentiels

Sylvie Bertrand, MD, CSPQ, FRCPC

Honoraires à titre de conférencière et/ou consultante et/ou comités consultatifs :

Divulgation des conflits d’intérêts potentiels du conférencier

1) 35 MINUTES

2) Personnaliser le traitement pharmacologique des patients

diabétiques de type 2

1) 5 MINUTES

2) Choisir la 2e ligne de traitement après la metformine de

façon judicieuse afin d’atteindre leurs cibles glycémiques

de façon sécuritaire

3) 17 MINUTES

4) Appliquer de façon appropriée les lignes directrices de

l’Association Canadienne de Diabète, telles que révisées

en avril 2016

OBJECTIFS: A l’issue de cette présentation, les participants pourront:

Adapted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Edited by LJ DeGroot and JL

Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001.

Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.

Méglitinides >

4

5

HBA1c 7.9% HBA1c 7.9% HBA1c 9%

INSULINE

57 ans

Diabète de type 2 depuis > 10 ans

• Poids 141 kg

• Taille 1m68

0 visite depuis 2 ans

Dernière visite: 0/3 cible atteinte

6

• Saxagliptine/Metformine 5/1000 Bid

(Komboglyze – EN 150)

• Repaglinide 1 mg ac Tid et … si gourmandises

(Gluconorm – EN 25)

Fait-il des hypoglycémies ?

Est-il à sa cible de contrôle glycémique ?

Individualisation de la cible d’HbA1c

Adaptation de : Can J Diabetes 2013;37:S33

2013

Une cible < 6,5 % :

La plupart des patients

avec diabète de type 1 ou 2

7 %

8

ÉVITER L’HYPOGLYCÉMIE

8,5 %

Faites-vous des hypoglycémies ?

Est-ce la bonne question à poser ?

Reconnaître les symptômes

Am J Physiol 1993 Feb;264(2 Pt 1):E149-55

Lignes Directrices de l’Association Canadienne du Diabète 2008. Can J Diabetes 2008; S62-64

HAT study (Hypoglycaemia Assessment Tool)

Plus d’hypoglycémies que prévues !

Khunti et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1);S201

3,53 (2,41–5,17)a

ESSAI ADVANCE : l'hypoglycémie grave est associée à

des ÉVÉNEMENTS cliniques indésirables et à la mort

Hypoglycémie grave

(n = 231)

Pas d'hypoglycémie grave

(n = 10 909)

Événementb

macrovasculaireb

majeur

15,9

10,2

Événementb

microvasculaireb

majeur

11,5

10,1

Mort toutes

causes

confondues

19,5

9,0

Maladie

cardiovasculaire

9,5

4,8

Maladie

non

cardiovasculaire

10,0

4,3

Pa

tie

nts

aya

nt

su

bi a

u m

oin

s

un

évé

ne

me

nt

hyp

og

lyc

ém

iqu

e

(%)

2,19 (1,40–3,45)a

3,27 (2,29–4,65)a

3,79 (2,36–6,08)a

2,80 (1,64–4,79)a

Les chiffres qui figurent au-dessus des barres sont des rapports des risques instantanés (RRI) (IC à 95 %). aAjusté pour tenir compte des multiples covariables de départ. bParamètres d'évaluation primaires. Événement macrovasculaire majeur = mort d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral

non mortel;

événement microvasculaire majeur = néphropathie ou rétinopathie d'apparition récente ou aggravation d'une néphropathie ou d'une rétinopathie existantes.

Adapté de: Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010;33:1410-8.

• CGMS = Hypoglycémies

• 63% avec diabète de type 1 (n=40)

• 47% avec diabète de type 2 (n=30

• 74% de tous les événements = NOCTURNES

Chico et al. Diabetes Care 2003;26:1153–7 CGMS, continuous glucose monitoring system

CGMS PATIENTS

1. Symptômes au réveil • Céphalées matinales

• Cauchemars

• Sommeil agité

• Fatigue au réveil

2. Glycémies vs HBA1c • Carnet 8-10 avec HBA1c 6.8%

3. Besoin de manger

Les épisodes antérieurs d’hypoglycémie contre-

régulatrice comparable chez des

adultes non diabétiques.

Clamps hypoglycémiques et hyperinsulinémiques pratiqués pendant deux matinées consécutives, et

clamp hypoglycémique pratiqué l’après-midi entre les deux matinées chez des adultes non diabétiques.

*p < 0,05; **p < 0,02; ***p < 0,01; ****p < 0,0001.

**

**** ***

Sco

re to

tal d

e s

ym

ptô

me

s

Heure (h)

0

20

40

0

20

40

0915 0930 0945 1015 1030 1045

***

Épin

éphrine

0

2500

5000

0

500

1000

0915 0930 0945 1015 1030 1045

pmol/L pg/ml

Heure (h)

*

*** *

Glu

ca

gon

Heure (h)

100

200

300

100

200

300

0915 0930 0945 1015 1030 1045

pg/ml ng/l

Glu

cose

2,0

4,0

6,0

40

60

80

100

0915 0945 1015 1045

mmol/l mg/dL

Heure (h)

Matin avant

Matin après

Heller SR et al. Diabetes 1991; 40(2):223-26 15

Add another class of agent best suited to the individual (agents listed in alphabetical order):

Class Relative A1C Lowering

Hypo- glycemia

Weight Effect in Cardiovascular Outcome Trial

Other therapeutic considerations Cost

-glucosidase inhibitor (acarbose)

Rare neutral to Improved postprandial control, GI side-effects

$$

Incretin agents: DPP-4 Inhibitors GLP-1R agonists

to

Rare Rare

Neutral to

Neutral (alo, saxa, sita) Neutral (lixi)

Caution with saxagliptin in heart failure GI side-effects

$$$ $$$$

Insulin Yes Neutral (glar) No dose ceiling, flexible regimens $-$$$$

Insulin secretagogue: Meglitinide Sulfonylurea

Yes Yes

Less hypoglycemia in context of missed meals but usually requires TID to QID dosing Gliclazide and glimepiride associated with less hypoglycemia than glyburide

$$ $

SGLT2 inhibitors to

Rare

Superiority (empa in T2DM patients with clinical CVD)

Genital infections, UTI, hypotension, dose-related changes in LDL-C, caution with renal dysfunction and loop diuretics, dapagliflozin not to be used if bladder cancer, rare diabetic ketoacidosis (may occur with no hyperglycemia)

$$$

Thiazolidinediones Rare Neutral CHF, edema, fractures, rare bladder cancer (pioglitazone), cardiovascular controversy (rosiglitazone), 6-12 weeks required for maximal effect

$$

Weight loss agent (orlistat)

None GI side effects $$$

201

6

guidelines.diabetes.ca | 1-800-BANTING (226-8464) | diabetes.ca

© 2013 Association canadienne du diabète

17

Regard critique sur le traitement actuel de mon patient

Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005; 65:385-411.

METFORMINE

REPAGLINIDE

• Méglitinides (EN 24 – EN 25)

• Sulfonylurées (Glyburide – Gliclazide (EN 23 – EN 24) – Glimépiride (EN 23)

SÉCRÉTAGOGUES DE L’INSULINE

GLUCOSE INDÉPENDANT

• Gain de poids …...…

Controverses +++++

• Hypoglycémies

• Survie des cellules β

Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005; 65:385-411.

18

Regard critique sur le traitement actuel de mon patient

• Inhibiteurs de la DPP-4: Sitagliptine

Saxagliptine

Linagliptine

Alogliptine

TECOS (Sita)

SAVOR (Saxa)

Carolina – Carmelina (Lina)

EXAMINE (Alo)

METFORMINE SAXAGLIPTINE

EFFET INCRÉTINE

GLUCOSE DÉPENDANT

INSULINE dépendant

19

Étude SAVOR-TIMI 53

Étude EXAMINE

Étude TECOS Paramètre composé regroupant le décès CV, l’IM ou l’AVC ischémique

Jours

14

12

10

8

6

4

2

0

0 180 360 540 720 900

Saxagliptine Placebo

Paramètre principal

0

0 6 12 18 24 30

6

12

18

24

Mois

Placebo Alogliptine

SAVOR-TIMI EXAMINE

Sitagliptine

Placebo

100

80

60

40

20

0

0 4 8 12 18 24 30 36 42 48

TECOS

Étude SAVOR-TIMI 53

Étude EXAMINE

Étude TECOS

20

Insuffisance Cardiaque

Étude SAVOR-TIMI 53

Étude EXAMINE

Étude TECOS

21

Insuffisance Cardiaque

Sitagliptine* Alogliptine* Saxagliptine Linagliptine*

Indications

Mono Bithérapie Metformine Pioglitazone Trithérapie Metf + Sulfo Metf + Pio Insuline

Mono Bithérapie Metformine Sulfo Trithérapie Insuline

Bithérapie Metformine Sulfo Trithérapie Metf + Sulfo Insuline

Bithérapie Metformine Sulfo Trithérapie Metf + Sulfo

Codes RAMQ Combo

EN 150 Janumet

EN 150 Kasano

EN 150

Komboglyze

EN 150

Jentadueto

Codes RAMQ

EN 148 Metformine EN 167 MONO

EN 148 Metformine EN 149 Sulfo EN 167 MONO

FORMULAIRE

Inhibiteurs de la DPP- 4:

22

Mono

Metformine + Pio

EN 148 Metformine

EN 149 Sulfo

? HBA1c < 7%

Sans prise de poids Sans hypoglycémie

Habitudes de vie

Chirurgie Bariatrique

Cesser Repaglinide

Insuline ?

?

Lignes Directrices de l’Association Canadienne de Diabète 2013

11. août 2016

Santé Canada approuve une nouvelle indication pour les comprimés

JARDIANCEMC (empagliflozine) chez les adultes atteints de diabète de type 2

et d’une maladie cardiovasculaire établie • Approbation basée sur les résultats de l’étude clinique cardiovasculaire EMPA-REG OUTCOME® ayant démontré

que l’empagliflozine avait significativement réduit l’incidence de décès d’origine cardiovasculaire chez les patients

atteints de diabète de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire établie1.

Paramètre principal

Étude EMPA-REG

CV = cardiovasculaire; IM = infarctus du myocarde; RR = risque relatif.

D’après Zinman, B. et coll., N Engl J Med, 17 sept. 2015 [publication électronique avant impression].

Délai avant la survenue d’un premier décès d’origine CV, IM non fatal ou AVC non fatal

Nbre de patients

Empagliflozine 4 687 4 580 4 455 4 328 3 851 2 821 2 359 1 534 370

Placebo 2 333 2 256 2 194 2 112 1 875 1 380 1 161 741 166

Empagliflozine

Placebo

Mois

Pa

tien

ts p

rés

en

tan

t u

n

évé

nem

en

t (%

)

RR = 0,86 (IC à 95,02 % : 0,74 à 0,99)

p = 0,04

L’empagliflozine était

supérieure au placebo

14 %

- 38 %

- 14 %

Monothérapie BITHÉRAPIE

En appoint à…

TRITHÉRAPIE

En appoint à… Avec

INSULINE (+/- metformine) Inhibiteurs

du SGLT-2

Contre-indication ou

intolérance à la metformine

MET SU

i DPP-4

PIO MET

+ SU

MET +

PIO

DAPA gliflozine (FORXIGA)

CANA gliflozine (INVOKANA)

EMPA gliflozine (JARDIANCE)

DAPA + MET (XIGDUO)

CANA + MET (INVOKAMET)

- Indications approuvées au Canada

pour les inhibiteurs du SGLT-2

- Couverture RAMQ

27

RAMQ

FORMULAIRE

+

RAMQ

0 Couverture

Monographie d’INVOKANATM (canagliflozine), Janssen Inc., 2014

Monographie de FORXIGA (dapagliflozine), AstraZeneca, 2014

Monographie de Jardiance (empagliflozine), Boehringer Ingellheim, juillet 2015

Sita

Sita

28

? HBA1c < 7%

Sans prise de poids Sans hypoglycémie

Habitudes de vie

Chirurgie Bariatrique

Cesser Repaglinide

?

Cesser Saxa/Met

Débuter Metformine + Empagliflozine si

> 60

Cesser Saxa/Met

Débuter Metformine + Empagliflozine

Débuter Metformine + Canagliflozine

Débuter Metformine ou Sita/Met + Dapagliflozine

30

iDPP4 aGLP1 iSGLT2

- TFGe < 60

- Incontinence urinaire

- Infections génito-urinaires

- Prudence si risque d’hypovolémie

- Patient non fiable

- Perte de poids INVOLONTAIRE AVEC

détérioration simultanée du contrôle

glycémique

- Cancer de la vessie ???

911 – Je suis diabétique – Je prends un de ces médicaments:

31

Sulfonylurées

Anti-inflammatoires

Metformine

Enzyme de conversion (ACEI/ARA)

Diurétiques

Inhibiteurs SGLT2

- RISQUE D’ACIDOCÉTOSE EUGLYCÉMIQUE

- MESUREZ LES CORPS CÉTONIQUES MÊME SI GLYCÉMIE < 14

Je prends un inhibiteur SGLT2 – A l’urgence, je présente ceci:

Je bois de L’EAU sur la plage

Si je bois de l’alcool… j’alterne avec de l’eau pour demeurer hydraté

Je mange avec modération pour éviter les hyper et les hypoglycémies

Fièvre

Vomissements

Diarrhée

Déshydratation

Impossible de boire ou manger

A jeun pour un

examen de radiologie

A jeun pour une

opération

? HBA1c < 7%

Sans prise de poids Sans hypoglycémie

Cesser Saxa/Met

Débuter metformine + Agoniste du GLP-1 ?

?

< 60

Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005; 65:385-411.

33

Regard critique sur le traitement actuel de mon patient

• Inhibiteurs de la DPP-4: Sitagliptine

Saxagliptine

Linagliptine

Alogliptine

METFORMINE SAXAGLIPTINE

EFFET INCRÉTINE

GLUCOSE DÉPENDANT

INSULINE dépendant

• Agonistes du GLP-1: Injectables Exénatide Bid (Byetta) et hebdomadaire (Bydureon)

Liraglutide Die (Victoza)

Dulaglutide hebdomadaire (Trulicity)

LEADER

Effets du GLP-1 : lien entre dose-réponse, effets bénéfiques et indésirables

sécrétion d’insuline

sécrétion de glucagon

= meilleure maîtrise glycémique

vidange gastrique

appétit

ingestion d’aliments

= perte de poids

Diarrhée

Nausées

Douleur abdominale

Vomissements

Taux de GLP-1

atteints à l’aide

des agonistes

des rGLP-1

Au

gm

en

tati

on

des t

au

x

pla

sm

ati

qu

es d

e G

LP

-1

Les effets SUR LA SÉCRÉTION HORMONALE dépendent DE LA GLYCÉMIE

Taux de GLP-1

atteints à l’aide

des inhibiteurs

de la DPP-4

Holst JJ et coll. Trends Mol Med 2008;14:161-168

DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4

35

Liraglutide (Victoza)

Dulaglutide (Trulicity)

Diabète de type 2

Contrôle inadéquat

Avec la Metformine

> 30

Essai préalable d’un iDPP4

Étude LEADER

36

Paramètre principal Décès d’origine CV, IM non fatal, AVC non fatal

The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatal

myocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the

hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less

than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.

Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

37

iDPP4 aGLP1

Pancréatite

Pancréatite

MEN 2

Cancer médullaire thyroïde

Gastroparésie

iSGLT2

Empa-Reg

Diurétiques / TA

Déshydratation

Statut vs insuline

endogène

X

aGLP-1

SAVOR

TECOS

LEADER

EN CONCLUSION:

1- Individualiser le traitement requiert une vision globale du patient

2- Il faut savoir à qui prescrire X thérapie

3- Il faut peut-être davantage savoir à qui ne pas prescrire X thérapie

38