Disturbi Cognitivi nella SM Problemi e Soluzioni · Profilo Neuropsicologico • Velocità di...

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Disturbi Cognitivi nella SM Problemi e Soluzioni Maria Pia Amato Maria Pia Amato Centro SM, SOD Neurologia 1, AOU Careggi Dipartimento NEUROFARBA, Sezione Neuroscienze Università degli Studi di Firenze Firenze, 13 Marzo 2015

Transcript of Disturbi Cognitivi nella SM Problemi e Soluzioni · Profilo Neuropsicologico • Velocità di...

Disturbi Cognitivi nella SM

Problemi e Soluzioni Maria Pia Amato

Maria Pia Amato

Centro SM, SOD Neurologia 1, AOU Careggi

Dipartimento NEUROFARBA, Sezione Neuroscienze

Università degli Studi di Firenze

Firenze, 13 Marzo 2015

Agenda

• Informazioni generali – Prevalenza

– Profilo neuropsicologico

– Impatto funzionale

– Informazioni dagli studi RM

• Approcci alla valutazione – Screening

– Brevi batterie

• Strategie di trattamento – Approcci farmacologici

– Riabilitazione cognitiva

• Dopo l’iniziale descrizione di Charcot, 1887, i DC sono stati

storicamente sottostimati e descritti nei vecchi testi come

–Relativamente rari

–Associati alle fasi più avanzate della malattia

“ [In] most of the patients

… there is marked

enfeeblement of the

memory;

conceptions are formed

slowly; the intellectual

and

emotional faculties are

blunted in their totality. “

• La risposta fornita ai pazienti con DC è oggi considerata un indicatore della qualità dell’assistenza fornita alle persone con SM (Cheng, 2010)

Paradigmi che cambiano

Importanza dei DC nella SM

• Elevata prevalenza

– 43% - >65% – Grande variabilità inter-individuale

• Possono essere documentati in tutte le fasi e i sottotipi di malattia – CIS < RR< PS >PP

– RRMS iniziale (40%), CIS (15%-50%), RIS (24%) 3

– SM “benigna” (45%) 4

– SM pediatrica (30-50%)5-6

• Elevato impatto funzionale, indipendente dalla disabilità fisica8

• La diagnosi può orientare il counseling e strategie di management

La Prospettiva del Paziente • La deambulazione, la funzione visiva e le funzioni

cognitive/memoria sono indicate come le funzioni più

importanti dai pazienti con SM

5

Heesen C, et al. Mult Scler. 2008;14:988-991.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

MS <5 Years MS >15 Years

Pe

rce

nta

ge F

irs

t R

an

k

Walking Power Coord- ination

of Hands

Normal Skin

Sensations

Lack of

Pain

Bladder Control

Bowel Control

Visual Function

Awake- fullness

and Alertness

Thinking and

Memory

Speech Swallowing Mood Sexuality

(n=84) (n=82)

Profilo Neuropsicologico

• Velocità di elaborazione delle informazioni • “Memoria di lavoro” (“Working memory”) • Attenzione complessa (sostenuta, selettiva, divisa,

alternata) • Memoria a lungo termine: acquisizione e richiamo di

nuove informazioni • Funzioni esecutive ― Concettualizzazione astratta ― Soluzione di problemi ― Pianificazione ― Seguire contemporaneamente più compiti ― Fluenza verbale

Deficit focali: coinvolte selettivamente alcune funzioni cognitive

Inizio 4.5 aa. 10 aa.

Patients

Durata media malattia 1.6 aa.

EDSS media 1.9

No DC (0-2 subtest fallliti)

Lieve DC (3-5 subtest falliti)

Moderato DC (>5 subtest falliti)

Amato et al. Arch Neurol. 1995, 2001

DC 26% CI= 49% CI= 56%

Predittori di un esito cognitivo peggiore

• Età più avanzata

• EDSS più elevata

•Passaggio dalla fase RR allla fase SP

La frequenza dei DC tende a aumentare nel decorso della

malattia- Uno studio longitudinale in 10 anni 50 pazienti con diagnosi iniziale (non trattati) confrontati con 70 CS

DC 49% DC 56%

La frequenza dei DC tende a aumentare nel decorso della malattia

RIS, radiologically isolated syndrome; CIS, clinically isolated syndrome 1 Amato, Neurology 2012; 2 Potagas, J Neurol Sci 2008

1

%

-63 patients and 57 Controlli sani (CS)

-Al baseline, prevalenza di DC 31%, con impatto negativo sullo stile di vita e le

funzioni scolastiche

-Linguaggio coinvolto nel 30-40% dei casi

-IQ ridotto(<70) nel 6%, specie nei casi ad esordio più precoce

Nello studio a 5 anni, chiare possibilità di recupero, nell’ambito di grande

variabilità inter-individuale: circa il 50% mostra comunque un peggioramento

Individual changes in cognitive performance: year 0-5

56.3% dei bambini/adolescenti con SM presentano un peggioramento del CCI, a fronte di una relativa stabilità del punteggio EDSS Funzioni più soggette al deterioramento: -memoria visuo-spaziale -fluenza verbale -linguaggio espressivo Il DC era significativamente associato con: -esordio più precoce della SM -sesso maschile -scolarità più bassa

Amato et al, Neurology 2014

Impatto funzionale

• Comportamento

• Vita sociale

• Relazioni familiari

• Stress del CG

• Competenza in materie legali e

finanziarie

• Guida: > rischio incidenti

• Coping

• Aderenza ai trattamenti

• Capacità di beneficiare di

trattamenti riabilitativi

Un predittore dello stato

lavorativo (presente e

futuro) del soggetto

Studi trasversali

Rao et al. 1991

Beatty et al. 1995

Studi longitudinali

Amato et al. 2001

Morrow et al., 2010

Ruet et al., 2013

Un fattore prognostico

Costi indiretti di malattia

MRIV MTr DTI MRSI FMRI MRI-LV

Lesioni in T2 e T1 nella SB

Atrofia cerebrale

globale

Atrofia della SG

-neocorteccia

-ippocampo

-sottocorticale

(talamo)

Modificazini del tessuto cerebrale «apparentemente normale»

Fisiopatologia: Informazioni dagli studi RM

Lesioni nella SG

corticale

NCV (

cc3)

400

500

600

700

800

NC RR MS NC MS Preservati

-15

-10

-5

0

5

ZN

CV

MS deficit cogniitvo

Whole Groups

p=0.001

CS e pazienti SM

p=0.02

ns

Amato et al, Neurology 2004

SM Con DC

SM Non DC

L’atrofia corticale è un marker di DC in pazienti con SMRR

in fase iniziale (Amato et al, Neurology 2004)

Durata mediana SM 3 anni EDSS mediana 1.5

* Mild Cognitive Impairment: failure of > 1 test on the Rao’s battery

La disconnessione è un meccanismo importante ma correla solo in parte con il carico lesionale, confermando il ruolo del danno all sostanza bianca e grigia «apparentemente normali»

DTI e network strutturali nella SM

«connettomica»

Shu et al., Cereb Cortex 2011; Filippi et al., Lancet Neurol 2013

Ridotta efficienza dei network strutturali della SB

Pardini et al., JNNP, 2014

I DC possono persistere

a 6 e 12 mesi

• “RCI”, identificate da una riduzione dei punteggi al

test SDMT >4 punti, in assenza di nuovi segni/sintomi

neurologici, modificazioni della depressione e fatica

– associate a lesioni RM gd+ generalmente nei lobi fronto-parietali

Il ruolo dell’infiammazione

Ricadute Cognitive Isolate (RCI)

Il Paradosso Clinico-radiologico

• Nonostante correlazioni multi-parametriche la relazione

tra RM e DC resta sub-ottimale

• Grande variabilità inter-individuale

• Progressione lenta dei DC nonostante il danno cerebrale

progressivo

Capacità di compenso e «plasticità cerebrale»

CS

SM

Performance normale: compenso cerebrale attraverso il

reclutamento di aree supplementari normalmente

attivate dai soggetti sani

Performance ridotta: fallimento del reclutamento

(o pattern abnorme)

Sottogruppo SM

con performance

normale

Sottogruppo SM

con performance

ridotta

Compenso Cerebrale: fMRI e performance al test PASAT Mainero et al, Neuroimage 2004

• I pazienti con una maggiore efficienza cerebrale (RC) possono tollerare gradi più avanzati di danno cerebrale prima di presentare clinicamente DC. Y. Stern et al., (2005), Cereb. Cortex

• L’arricchimento intellettivo può associarsi con una maggiore efficienza cerebrale e fornire una “riserva conitiva (RC)” contro il DC.

Y. Stern, (2002), J. Int. Neuropsych. Soc.

L’ipotesi della “Riserva Cognitiva”

Indicatori di Riserva Cognitiva

Attività del tempo

libero

Scolarità

Attività lavorative

e sociali

QI premorboso

Possiamo migliorare

la RC?

Riserva Cognitiva nella SM

L’arricchimento intellettivo protegge i soggetti con

SM dal DC Sumowski et al., J. Clin. Exp. Neuropsyc. 2009

Sumowski et al., J. Int. Neuropsych. Soc. 2009

Sumowski et al., Neurology 2014 , 4.5 year follow-up

RC più alta

RC normale

RC più bassa

Riserva Cognitiva e Atrofia Cerebrale Progressiva (Amato et al, Neurology 2013)

52 paz. RR, valutazione NP sulla batteria di Rao

Follow-up 1.5 aa: l’età più avanzata e la progressione

dell’atrofia neocorticale si associvano con un

peggioramento del DC, indipendentemente dalla RC

la RC è un fattore protettivo ma solo entro certi

limiti di atrofia neocorticale:

Importanza del TRATTAMENTO PRECOCE:

Follow-up

assessment

NCV > 494 mm 3

Significant

relationship

NCV < 494: no

relationship with

cognitive performance

Strumenti di valutazione

Screening

•Candidati

•Test di IPS: PASAT o SDMT •Batterie computerizzzate •Questionari per il paziente e CG: MSNQ (Benedict, 2002)

Batterie brevi/

Intermedie

• Rao’s Battery (Rao, 1991) 45 minutes

• MACFIMS (Benedict, 2002) 90 minutes

• BICAMS (Langdon, 2012) 15 minutes

Batterie Estensive

• Scopi specifici: riabilitazione, aspetti legali, ricerca

Recommendations for a

Brief International Cognitive Assessment for MS

(BICAMS)

Langdon DW, Amato MP, Boringa J, Brochet B, Foley F, Fredrikson S,

Hamalainen P, Hartung HP, Krupp L, Penner IK; Reder AT, Benedict RHB

MSJ, 2012

Requirements: 15 minutes, no specific equipment, no specific assessor training

Methods: literature review and expert opinion, ratings of candidate tests on psychometric and pragmatic standards

• SDMT

with more time

• CVLT –II (first 5 recall trials)

• BVMT-R (first 3 recall trials)

Standard guidelines for

translations and

validation protocols

(Benedict, 2012)

SDMT: Symbol Digit Modalities Test; CVLT: California Verbal Learning Test; BVMT-R: Brief Visuospatial Memry Test-Revised

Access

The brief international cognitive assessment for

multiple sclerosis (BICAMS): normative values with

gender, age and education corrections in the

Italian population

Benedetta Goretti1, Claudia Niccolai1, Bahia Hakiki1,2, Andrea Sturchio1, Monica Falautano3, Eleonora

Minacapelli3,Vittorio Martinelli3, Chiara Incerti4, Ugo Nocentini4, Monica Murgia5, Giuseppe Fenu5, Eleonora

Cocco5,Maria Giovanna Marrosu5, Elisabetta Garofalo6, Ferdinando Ivano Ambra6, Maurizio Maddestra7, Marilena

Consalvo7,Rosa Gemma Viterbo8, Maria Trojano8, Nunzia Alessandra Losignore9, Giovanni Bosco Zimatore9,

Erika Pietrolongo10,Alessandra Lugaresi10, Dawn Langdon11, Emilio Portaccio1,2 and Maria Pia Amato

BMC Neurology 2014

Confonditori

Depressione e ansia

Fatica

Deficit neurologici

Dolore

Co-morbidità

Effetti collaterali delle terapie

modificato da Benedict et al., 2002

Approcci terapeutici

• Farmacologici

1.DMDs

–Per prevenire/rallentare lo sviluppo di DC

2. Sintomatici

- Per migliorare una funzione cognitiva già compromessa

• Riabilitazione cognitiva

Approcci farmacologi: DMDs

• I DMDs hanno effetti ben documentati su altri outcome clinici

(ricadute, disabilità)

• Il loro uso è supportato dai risultati RM che documentano un

impatto sull’infiammazione, il carico di lesioni e l’atrofia

cerebrale

• Alcuni di essi possono anche esercitare effetti neuroprotettivi

diretti (es. via BDNF, NGF, nuovi meccanismi d’azione)

RAZIONALE

Importanza del trattamento precoce: IFNβ1b nelle CIS

BENEFIT: Effetto sul PASAT

-0,1

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

BL Year

1

Year

2

Year

3

Year

4

Year

5

PA

SA

T Z

-sco

re

At Year 3:

P=0.064*

At Year 5:

P=0.0045*

Early treatment

Delayed treatment

P=0.0045*

I

mp

rove

men

t

*Non-parametric analysis of covariance. Penner, MSJ 2012

n=464 n=413 n=404 n=374 n=361 n=349

No significant difference

between the two treatment

groups for the other

Multiple Sclerosis

Functional Composite

(MSFC) subscales (25-

Foot Walk, 9-Hole Peg

Test) or the overall MSFC.

INFβ1b

• I dati della letteratura sono carenti

• La maggioranza degli studi sui DMD, comunque, ha riportato

qualche effetto positivo anche sul DC

• Il trattamento precoce è in principio il metodo più efficace per prevenire /rallentare l’avvento di un significativo DC

• E’ essenziale che d’ora in poi una breve valutazione delle funzioni cognitive sia inserita sistematicamente nei TC futuri sulla SM

DMTs: Messaggio da portare a casa

Amato et al., J Neurol 2012

Terapie sintomatiche per la Fatica

• Trial pilota, risultati negativi con

– 4-aminopiridina

– 3-4 diaminopiridina

– Rinnovato interesse con fampridina

– Amantadina

• Risultati preliminari positivi con modafinil (Wilken 2008)

Terapie sintomatiche: Stimolanti

• Trial pilota, risultati preliminari positivi con

– metilfenidato (Harel 2009)

– L –anfetamina (Benedict 2008; Sumouski 2010)

Terapie sintomatiche farmaci per la malattia di Alzheimer

• Risultati negativi con

– Rivastigmina

– Memantina

• Risultati controversi /negativi con

• Donepezil (Krupp 2004; Krupp 2011)

– Non effetti collaterali gravi

– Variabilità nella risposta • In una analisi post hoc risultati positivi sulla memoria verbale in

pazienti con gradi più marcati di deficit di memoria

• Enhancing plasticity processes in the brain, as suggested by f-MRI studies (Penner 2007, Sastre-Garriga, 2010, Chiaravalloti, 2012, Filippi, 2012, Leavitt, 2013).

Preventive

• Reducing cognitive deficits through cognitive retraining as best shown in the models of traumatic brain injury and stroke (Cicerone 2000).

Restorative

Compensatory/

Maintenance

•Improving coping strategies to deal with existing cognitive problems (eg internal strategies for memory problems) (Wilson 2008) and teaching compensatory strategies (eg external aids: notebooks, calendars, lists, computer-assisted aids…) (Wilson 2008).

Palliative Providing neuropsychological support to help patients to understand and accept their cognitive problems and increase

psychological well-being (Mateer 2005).

Rosti-Hotajarvi, Hamalainen, 2012

Come può funzionare la riabilitazione cognitiva

Intervento: training computerizzato per l’attenzione.

Confrontando i risultati pre e post-training alla RM f, attivazione di 3 ulteriori aree coinvolte nel circuito dell’attenzione:

1. Corteccia cingolo posteriore 2. Precuneo 3. Giro frontale dorsale

Altre evidenze da studi con RM F:

•Sastre-Garriga, 2010

• Chiaravalloti, 2012

• Filippi, 2012

• Leavitt, 2013

Author Program Cognitive Functions Pros / Cons

Plohman, 1998 Aixtent-CogniPlus

(new version)

Attention, memory, executive functions,

neglect, visuospatial skills

Available in 14 languages

/ Sold exclusively to professionals

Not specific to MS

Mendozzi, 1998 RehaCom Attention, memory, executive functions,

visual-spatial functions

Available in 18 languages

Periodically updated

/ Sold exclusively to professionals

Not specific to MS

Solari, 2004 RehaCom

Tesar, 2005 RehaCom

Mattioli, 2010

Cerasa, 2012

Rehacom

Rehacom

Hildebrandt, 2007 VILAT-G 1.0 Memory

Working memory

Home based / No longer available

Brenk, 2008 Brain Gym Attention, memory, executive functions Home based / No longer available

Vogt, 2009 Brain Stim Working memory Specific to MS/ Not yet available

Shatil, 2010 MindFit- CogniFit

Personal Coach (new

version)

Attention, language, executive function,

memory, processing speed, spatial

perception

Home based

distributed by pharmaceutical company,

free for MS patients, allows customization

/ Not specific to MS

Brissart, 2010 Procog-SEP Memory, language, visuospatial skills Specific to MS/ Few sessions

Programmi computerizzati

Author Behavioral interventions

for learning and memory

Jonsson, 1993 NP rehab

Allen, 1998 Story memory Tech

Chiaravalloti, 2002 Generated learning

Chiaravalloti, 2005 Story memory Tech

Basso, 2006 Generated learning

Goverover, 2008 Generated learning

Goverover, 2009 Spaced learning

Sumowski, 2010 Spaced retrieval

Goverover, 2011 Generated learning/spaced learning

Interventi comportamentali

─Modified story memory technique (MST)

─ Use of context and imagery to improve learning of new materials

─ Self-generation effect

─ The generation effect is the observation that items generated by subjects are remembered

better than items simply presented

─Spacing effect

─ The spacing effect is the observation that learning trials spaced over time result in significantly

better performance than if trials are “massed” (e.g. consecutive trials)

─Testing effect

─ The testing effect is the observation that testing (e.g. quiz) improves subsequent recall more

than restudying the material again

Interventi comportamentali per migliorare

l’apprendimento e la memoria

O’ Brien, 2008; DeLuca 2011

Intervention:

1. m-Story Memory Technique

2. Non specific intervention

―10 sessions

―2 times per week for 5

weeks

― each session 45 to 60

minutes

―The treatment group was

randomized to monthly booster

session or placebo booster

session group

Assessment:

―At baseline

―Immediately after the

treatment

―At 6 months

Neurology 2013

• Analisi RMf in 16 pazienti:

• Maggiore attivazione,

specifica dei soggetti

sottoposti alla

riabilitazione, di aree

cerebrali coinvolte nel

network della memoria

p=0,002 p=0,001

p=0,072

RESULTS

2011: Non effetti significativi nella metanalisi , MA 12/14 studi erano positivi

2012: Non evidenze a supporto …la conclusione è legata alla limitata qualità

metodologica degli studi

2014: C’è qualche evidenza che il training cognitivo possa migliorare la

memoria

Alcune revisioni delle evidenze

2011 2012 2014

―Pochi studi, molti limiti metodologici

―Il numero degli studi è aumentato/la qualità migliorata nell’arco degli ultimi anni

―Alcune questioni aperte: • Quali pazienti siano i migliori candidati • Quale profilo o livello di DC sia più opportuno affrontare • Quale formato sia ottimale • Frequenza e durata delle sedute

Riabilitazione Cognitiva: stato dell’arte

• Recenti studi rigorosamente disegnati mostrano effetti positivi della riabilitazione: “riabilitiamo la riabilitazione cognitiva nella SM!” – Memoria

– Attenzione

– Funzioni esecutive

• L’efficacia è supportata dagli studi di RM funzionale

• Nonostante quest’area debba rimanere un obiettivo primario della ricerca, tecniche di riabilitazione cognitiva sono oggi disponibili ed efficaci e dovrebbero essere offerte ai pazienti con SM

Riabilitazione Cognitiva: stato dell’arte

COS’ALTRO?

Training aerobico

Arricchimento intellettivo

Esercizio fisico, funzione cognitiva e cervello: Non-MS

• L’esercizio aerobico negli animali – Stimola la neurogenesi nell’ippocampo

– Migliora la memoria

• Neurogenesi nell’ippocampo dimostrata anche in soggetti umanai sani (Pereira et al., 2007)

• RCT con esercizio aerobico negli anziani – Gruppo aerobico

• Aumento del volume dell’ippocampo

• Miglioramento della memoria

– Gruppo Non-aerobico

• Declino del volume dell’ippocampo età-correlato

• Declino della memoria

(Erickson et al., 2011)

Fratiglioni et al., 2004

Uno stile di vita attivo protegge dalla demenza

Att.. fisica.

Att. mentale.

Att. sociale.

Att. fisica.

Att. mentale.

Att. sociale

Att. fisica.

Att. mentale.

Att. sociale.

Phys. Act.= Pysical Activites Ment. Act.= Mental Activities Soc. Act.= Social Activities

Numero di studi che non riportano associazione

Numero di studi che riportano un’associazione

Alcuni suggerimenti

• Informazione/educazione del paziente e dei familiari

• Approccio inter-disciplinare e Counselling • Uso di ausilii (calendari, diari, strumenti computerizzati)

• Dare una priorità e distribuire nel tempo le attività

• Trovare gli appropriati adattamenti ambientali a casa /scuola/lavoro

Alcuni suggerimenti • Individualizzare l’approccio

• Coinvolgere i membri della famiglia/altre persone significative

• Affrontare possibili comorbidità e fattori di peggioramento – Fatica

– Depressione/Ansia

– Effetti collaterali delle terapie

– Stile di vita (sonno, alcol, fumo)

• Incoraggiare l’attività fisica

• Mantenere il più possibile l’inserimento nelle attività familiari/sociali/lavorative

• Esercizio (mentale e fisico): il cervello può migliorare!

Grazie!

APT: Selective Attention [ visual ] - Exercise #3

start

You will see a series of numbers: press any key

when you see a number that is equal to the sum of

the preceding number plus 1

Pay attention: do not be distracted by the pictures!!!

3 6 7 2 9 1 8 4 5

Example

9

6

7

Comparing pre- and post- training results, in both groups of severely and mildly impaired patients, 3 additional areas involved in the attention network were activated:

1. Posterior cingulate cortex 2. Precuneus 3. Dorsal frontal gyrus

Thank you!

Emilio Portaccio

Benedetta Goretti

Bahia Hakiki

Marta Giannini

Luisa Pastò

Lorenzo Razzolini

Professor Sandro Sorbi

University of Florence, IT

A few “red flags” for CI

• Clinical • Report of difficulties from the patient/caregiver

• Prominent fatigue

• Withdrawal from hobbies and social activities that is not completely justified on the basis of physical disability

MRI • Increasing lesion load

• Persistent activity

• Lesion location involving critical regions and pathways (e.g. corpus callosum, cortex, thalami, basal ganglia)

• Brain atrophy

Modified Story Technique Percent Improvement in New Learning

after Treatment in MS subjects with Moderate/Severe CI

p <.05

Chiaravalloti et al., 2005

Self-generation effect in everyday life tasks

(Goverover, 2008)

• A few well-conducted studies show positive effects of rehabilitation approaches in the area of learning / memory and attention

• The efficacy is supported by preliminary findings of fMRI studies

• While cognitive rehabilitation is an option in practice, further,

more rigorous proof-of-concept studies are needed to develop standards and guidelines

Cognitive Rehabilitation: In Summary

163 patients with “benign” MS

(disease duration >15 years and EDSS <3.0):

• 45% cognitive impairment

• 49% fatigue

• 54% depression

In 38% of cases, cognitively impaired patients had reduced their social and

work activities measured on the Environmental Status Scale (ESS)

A reliable definition of BMS should include the preservation

of cognitive functioning as an additional requisite

(Rovaris et al., Neurology 2008)

The model of ‘Benign MS’

Amato et al., 2008, Portaccio et al., 2009

“Pseudo-benign”, cognitively impaired patients, compared with “truly benign”, cognitively preserved subjects were characterized by – Greater T1 lesion loads in the white matter – Cortical tissue changes (reduced volumes, total and regional MTR values) – After 5 years, significantly higher probability of progressing to a no longer

benign status

Compound Study N Cognitive tests

Publication

Betaferon Subgroup of IFNB-1b pivotal trial, single center, RRMS

30/372 Battery Pliskin et al, Neurology, 1996

Betaferon Single center, open-label, RRMS

28 Battery Barak et al, Europ Neurol, 2002

Betaferon Single center, open label, RRMS

16 cognitive P300 auditory evoked potentials

Flechter et al, Isr Med Assoc J, 2007

Betaferon BENEFIT follow-up, CIS 358/468

PASAT as part of MSFC

Kappos et al, Lancet Neurol 2009

Avonex Subgroup of Avonex pivotal trial, RRMS

166/276

Battery Fischer et al, Ann Neurol 2000

Avonex Impact study (Avonex 60 mcg in SPMS)

436 PASAT as part of MSFC

Cohen et al, Neurology 2002

Rebif RRMS Cohort 550 Rao Battery Patti et al, Mult Scler, 2009

Copaxone GA pivotal trial, RRMS 251 BRB-N Weinstein et al, Arch Neurol, 1999

Copaxone 10-Year Follow-up of the pivotal trial

106/251

BRB-N Schwid et al, J Neurol Sci, 2007

Betaferon Subgroup of EU-SPMS study 196/718

BRB Unpublished, abstract by Langdon et al., ECTRIMS 2002

Betaferon 16 Year LTF 179 Battery Unpublished, abstract by Langdon et al., AAN 2008

Tysabri AFFIRM, RRMS 627 PASAT as part of MSFC

Unpublished, abstract by Galetta et al. WCN 2005

Avonex Cohort study, CIS and early MS 231 MUSIC Unpublished, abstract by Haas et al. WCTRIMS 2008

Investigations with DMT‘s to date

Assessment: Key Points and Future Directions

• Clinicians now have many assessment tools available to measure CI in MS patients

• Some of the tests require very little time, are reliable and well correlated with meaningful and relevant QOL standards (e.g.SDMT; PASAT; CVLTR)

• Some tests with very high reliability such as the PASAT, SDMT and measures of verbal and visual memory are good candidates for clinical trials.

Pharmachological approaches: IFNβ in RRMS

Fisher, Ann Neurol 2000: RESULTS

INFβ1a

(Avonex)

2-year change in NP performance without baseline adjustment

Cognitive Rehabilitation - Key Principles

Restoration Complete or partial restitution of a disturbed function by

therapy, e.g. training exercises

Compensation Residual functions used as a basis for compensatory strategies,

e.g. coping strategies

Adaptation/accomodations

Changes in the shared environment of the individual which

allow functioning in spite of disabilities e.g. use of aids such as day planners, memory books

Amato et al., 2008, Portaccio et al., 2009

Truly “benign”, cognitively preserved patients were characterized by – Lower T1 lesion loads in the white matter

– Cortical tissue sparing (volumes, total and regional MTR values)

– Significantly higher probability of remaining benign after

5 years as compared with cognitively impaired subjects

Cognitive impairment in early relapsing-remitting MS

Author Patients/ Controls

MS duration (years)

Prevalence %

(criterion for CI)

Lyon-Caen, 1986

30/29 <2 60% (1 test)

Amato, 1995 50 /70 1.6 (mean) 26 % (3 tests)

Zivadinov, 2001

53 3.8 (mean) 26.4% (2 tests

exploring 2 different cognitive domains)

Amato, 2004 41 4 (mean) 56% (1 test)

Deloire, 2005 58/44 2.1 (mean) 45% (2 tests)

Schulz, 2006 21/22 1.2 (mean) 29% (3 tests)

CI = cognitive impairment

•Study design: non-randomized double blind controlled

•Small sample size: reduced power, analyses of sub-groups impossible

•Absence of clear-cut inclusion criteria: objectively documented cognitive deficits

•Absence of description of clinical features

•Short follow-up period: evaluation of short and long-term benefits needed

•Confounders: effects of medications

•Possible role of aspecific learning or practice effects

•No assessment of functional impact on ADL

Cognitive Rehabilitation limitations of published studies

Cognitive Rehabilitation: Attention

Cognitive Rehabilitation: Executive Functioning

P<0.05

Comparison of mildly versus moderately impaired patients in the experimental group

Cognitive Rehabilitation:

Non specific rehabilitation interventions

*

*

*

20 pts. randomly assigned to

rehabilitation (RehaCom)

or no intervention

Pharmachological approaches: IFNβ in RRMS

Fisher, Ann Neurol 2000: METHODS

INFβ1a

(Avonex ®)

IFNB-1a 30 mcg

n=83

Placebo

n=83 Baseline Month 24

Comprehensive

Battery

Comprehensive

Battery

Brief

Battery

Month 6

Brief

Battery

Month 18

Brief

Battery

Month 12

Pharmachological approaches:

“Enhancers”

L-

amphetamine

Sumowski, MSJ 2011

─In memory imapired subjects delayed recall

improved by 48.5% in the LA group vs 1% in the PL group

─LA may act through enhanced hippocampal function

─A phase 3 trial focusing on memory functions is needed

Pathophysiology of CI in MS - Insights from MRI studies

• Sensory deafferentation

• Disconnession of associative areas: cortico-cortical and

cortico-thalamic

• Lesions affecting pathways / areas strategic for cognition

• Involvement of NABT

• Brain Atrophy: GM most important at both the cortical and

subcortical level

• Cortical lesions

• Effects of inflammation (NO, Cytokines etc.)

─ Suboptimal relationship between MRI and cognitive changes:

brain reserve and compensation

Pharmachological approaches:

Alzheimer’s Drugs

Rivastigmine

Pharmachological approaches: DMTs in RRMS

ITACA - STUDY SAMPLE

Glatiramer

vs IFNs

GA BIFNs

Mean age, ys. 36 36

Women 73% 72%

Mean MS duration, ys. 6.9 6.7

Mean EDSS 2.2 1.8

Treatment naive 72% 91%

Pharmachological approaches: DMTs in RRMS

AFFIRM: SF-36 at 2 years Tysabri ®

monotherapy

Kappos L et al. Neurology. 2006;67(7):1242-1249; Kappos L et al. Lancet. 2007;370(9585):389-397;

Kappos et al., Lancet Neurology 2009, EPAHD

//

Follow-up

2 years

CDMS

Placebo (N=176)

Betaferon (N=292)

24 months

Betaferon

Double Blind

Early Betaferon

Delayed Betaferon

5 years

Extension

up to 9 years

Observational

36 months

5 year results

Pharmachological approaches: IFNβ in CIS

BENEFIT: Study Design INFβ1b

(Betaferon ®)

Pharmachological approaches: IFNβ in CIS

BENEFIT: Effect on PASAT

107

*non parametric ANCOVA

LOCF= last observation carried forward n=273 n=166

Me

an

(S

EM

)

Post-hoc analysis, Data on file

p=0.021*

PASAT change from baseline to last visit (LOCF) of the placebo period

Kappos at al. Lancet Neurology 2009; 8: 987–997

INFβ1b

(Betaferon ®)

Pharmachological approaches: IFNβ in CIS

BENEFIT: post-hoc analyses

108

INFβ1b

(Betaferon ®)

– There was a link between PASAT performance and EDSS at CIS status and at year 5

– No link between PASAT performance and CDMS

– No link between PASAT performance and MRI indicators of disease activity (Gd-enhancement, T2-volume) or axonal/neuronal loss (T1 black hole, total brain volume)

Post-hoc analysis, Data on file

Pharmachological approaches: DMTs in RRMS

FREEDOMS: PASAT Results Fingolimod

0

2,5

5

7,5

10

12,5

Placebo FTY 0.5mg FTY 1.25mg

nu

mb

er

of

co

rrect

an

sw

ers

baseline

6 months

12 months

18 months

24 months

42.5

45

p = 0.014

p = 0.013

47.5

50

52.5

(n = 425)

(n = 429)

(n = 418)

(number of correct answers)