Dissolução Desenvolvimento e Validação de Métodos Margareth R. C. Marques, M.Sc., Ph.D Marco de...
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DissoluçãoDesenvolvimento e Validação de Métodos
Margareth R. C. Marques, M.Sc., Ph.D
Marco de 2004
Fontes de informação
www.dissolutiontech.comwww.dissolution.comwww.fda.gov/cderwww.fda.gov/cder/guidance/index.htmwww.pharmtech.comwww.americanpharmaceuticalreview.comwww.aapspharmaceutica.comChemical Abstracts
Importância do Teste de Dissolução
Pesquisa e Desenvolvimento direciona desenvolvimento e avaliação de
novas formulações auxilia na avaliação da estabilidade de
formulações permite correlação in-vivo/in-vitro auxilia na aprovação de um novo produto
pelas autoridades regulatórias.
Importância do Teste de Dissolução
Controle de Qualidade / Produção faz parte das especificações do produto detecção de desvios de produção assegurar consistência e reprodutibilidade dentro
de um mesmo lote e lote a lote avaliação da qualidade da formulação em função
do tempo e condições de armazenagem avaliação de modificações no processo auxilia na decisão sobre estudos de
bioequivalência
Quando fazer dissolução
Comprimidos: mastigável, desintegração oral, revestidos, sublingual, que não desintegram, etc
Cápsulas: duras, moles, com conteúdo líquido Suspensões, granulados para suspensões Supositórios Pomadas, géis, cremes Adesivos transdérmicos Implantes Lipossomas, nanosferas, etc Gomas de mascar
USP - Processo de Revisão
Pharmacopeial Forum
Publicação bimensal
Contem propostas de novas monografias, capitulos gerais ou modificacoes
Monografias USP
Formas Farmaceuticas de liberacao imediata Grande chance teste USP funcionar Validacao
Formas farmaceuticas de liberacao modificada Pequena chance teste USP funcionar Caso a caso – mecanismo de liberacao Desenvolvimento e validacao
Proposta de novo capítulo geral
Gray, V. A., Brown, C. K., Dressman, J. B., Leeson, L. J. - A new general information chapter on dissolution. Pharm. Forum 27(6): 3432 - 3439, 2001.
<1092> The Dissolution Procedure: Development and Validation. Pharm. Forum 30(1): 351-363, 2004
Desenvolvimento de métodos
Seleção de condições meio de dissolução aparelho
Método discriminativo preciso transferível robusto
Método discriminativo
Capacidade de detectar mudanças no produto Ideal - mudanças que afetam comportamento in
vivo - IVIVC Testar formulações fabricadas com parâmetros
diferentes fármaco formulação processo de fabricação
Método discriminativo
Fármaco tamanho de partícula - área de superfície forma cristalina - polimorfos solvatação rota de síntese
Formulação diferentes quantidades de excipientes granulação úmida x seca
Método discriminativo
Processo de fabricação tempo de mistura força de compressão ordem de adição método de secagem método de revestimento equipamento
Desenvolvimento de métodos
Condições atípicas podem ser utilizadas, MAS:
devem ter justificativa
resultados comparativos mostrando vantagens
Teste de Dissolução
Reflete mudanças formulação processo de fabricação características físico-químicas do fármaco
• tamanho de partícula• área de superfície• polimorfismo• estado de hidratação
Teste de Dissolução
Mudanças afetam
solubilidade desempenho in vivo do produto
Mudança no comportamento de dissolução pode ou não afetar a performance in vivo do produto
Teste de Dissolução
Estudo de estabilidade refletir os efeitos de
temperatura tempo umidade degradação fotosensibilidade
Teste de Dissolução
Equipamento
deve estar de acordo com as especificações e deve atender os requisitos de verificação do sistema descritos nos capítulos gerais <711> Dissolution e <724> Drug release da USP .
Teste de Dissolução
Equipamento USP 1 - cesto cápsulas e comprimidos agitação 50 a 100 rpm
Equipamento USP 2 - pás Cápsulas, comprimidos e suspensoes agitação 50 ou 75 rpm
Velocidade de agitação
Entre 25 a 150 rpm Inaceitável fora dessa faixa
Abaixo de 25 rpm - hidrodinâmica não reprodutível
Acima de 150 rpm - turbulência Entre 25 e 50 rpm - aceitável para
suspensões
Velocidade de agitação
Formação de cone no fundo da cuba a 50 rpm. Cone pode ser reduzido aumentado velocidade para 75 rpm, ou até 100 rpm.
Produto dissolve muito rápido ou muito lento - diminuição ou aumento da velocidade de agitação.
Equipamento
Formas Farmacêuticas de Liberação Modificada mesmos requisitos que para liberação
imediata escolha baseada na formulação e no
mecanismo de liberação in vitro Equipamento USP 1 ou 2 Aumento na velocidade de agitação
Equipamento
Formas Farmacêuticas de Liberação Modificada Equipamento USP 3 (cilindros recíprocos) -
adequada para formulações do tipo grânulo ou pérola.
Equipamento USP 4 (célula de fluxo) - princípios ativos com baixa solubilidade em solventes aquosos.
Equipamento USP 3 (cilindros recíprocos)
Forma farmacêutica
Equipamento USP 4 (célula de fluxo)
Equipamento USP 4
Permite velocidades de fluxo superiores a 50 mL/min (3 L/h)
Uso com implantes
Sistema fechado ou aberto
Sistema abertoSistema aberto
Flow Cell
Piston Pump
Fresh Medium
Sistema fechado com espectrofotSistema fechado com espectrofotômetro em ômetro em linhalinha
Flow Cell
Piston Pump
Spectrophotomter with Cell-Changer
Splitter
Magnetic Stirrer
Equipamento
Formas Farmacêuticas de Liberação Modificada Equipamento USP 5 (pá sobre disco) e
Aparelho USP 6 (cilindro) - transdérmicos.
Equipamento USP 7 (disco recíproco) - formas sólidas orais que não desintegram e transdérmicos.
Equipamento USP 5 (pá sobre disco)
Forma farmacêutica coberta com tela
Equipamento USP 6 (cilindro rotatório)
DOSAGE FORM
Equipamento USP 7 (disco recíproco)
Suporte
Forma farmacêutica
Equipamento USP 7 (disco recíproco)
Comprimidos que não desintegram - bombas osmóticas
Comprimidos que não desintegram - bombas osmóticas
Adesivos transdérmicos
Adesivos transdérmicos
Equipamento
Cesto Abertura da malha
40 mesh outras aberturas podem ser utilizadas (10 ou
20 mesh) uniforme dimensões de acordo com <711> Dissolution entupimento - usar pás
Equipamento
Cuba com pico - presença de cone Mini pás - em combinação com cuba de 200 mL -
produtos com baixa dosagem Cubas de 2 L ou 4 L Outros equipamentos
Frascos rotatorios (microparticulados injetaveis ou implantes)
Outras modificações
Âncoras
Utilizadas em conjunto com Equipamento USP 2 cápsulas e comprimidos que flutuam flutuação geralmente observada no início do
teste centralização da forma farmacêutica embaixo
da pá comprimidos revestidos ou cápsulas de gelatina
mole que aderem à parede da cuba.
Âncora - J. Pharm.
http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/contents.html
Âncoras
Meio de dissolução
Dados químicos e físicos do fármaco e da forma farmacêutica
Fármaco solubilidade estabilidade em solução em função do pH influência de tensoativos
Forma farmacêutica
dureza friabilidade presença de agentes solubilizantes excipientes que afetam dissolução revestimentos velocidade de desintegração mecanismo de liberação
Meio de dissolução
Escolha em função da
solubilidade do fármaco
doses do produto
“sink condition” deve ser atendida
“Sink condition”
Mínimo três vezes o volume de meio de dissolução necessário para obter solução saturada do fármaco.
Meio de dissolução
Faixa fisiológica de pH: 1,2 a 6,8 (1,2 a 7,5 para formas modificadas)
fármaco instável nesse meio - justificar escolha
pH deve ser medido antes e depois do teste para verificar se houve mudanças.
Meio de dissolução
Misturas com solventes orgânicos - devem ser evitadas
Água - não ideal qualidade variável pH variável ausência de capacidade tamponante Tensão superficial variável e dependente dos
excipientes presentes
Meio de dissolução
Ácido clorídrico (0,1 N a 0,001 N) Tampão acetato (pH 4,1 a 5,5 - 0,05 M) Tampão fosfato (pH 5,8 a 8,0 - 0,05 M) Água purificada Solução polisorbato 20, 40, 60, 80 Solução lauril sulfato de sodio Solução óxido de laurildimetilamina Solução cetrimida
Meio de dissolução
Solução de sais biliares e/ou lecitina Combinação de tensoativos e ácidos ou
tampões Fluido gástrico simulado com ou sem enzimas Fluido intestinal simulado com ou sem enzimas
Preparação de acordo com a seção da USP “Reagents, Indicators, and Solutions”.
Meio de dissolução
Avaliar a estabilidade do fármaco no meio escolhido.
Fármacos com baixa solubilidade em solventes aquosos Uso de tensoativos. Justificar concentração e tipo
Meio de dissolução
Meio biorelevante Meio que tem alguma relevância nas
condições de dissolução in vivo do fármaco em análise.
Considerar sitio de absorção fator limitante: dissolução ou permeabilidade
Meio de dissolução
Fármaco dissolve rapidamente no estômago e é rapidamente absorvido condições gástricas - pH ácido
Dissolução ocorre no intestino pH básico - fluido intestinal simulado pH 6,8
Meio de dissolução
Meios que simulam estado de jejum e após as refeições
estabelecer correlação in vivo/in vitro avaliar efeito dos alimentos avaliar mecanismo de liberação não tem utilização em CQ
Meio de dissolução
Uso de enzimas
de acordo com capítulo geral USP <711> Dissolution
formação de película de gelatina
cápsulas de gelatina ou comprimidos revestidos com gelatina
Meio de dissolução
Volume
500 mL a 1000 mL, 900 mL mais comum
volume 2 ou 4 L
“sink condition”
Meio de dissolução
Desaeração
presença de bolhas interferem no resultado bolhas agem como barreira à dissolução bolhas facilitam a aderência de partículas tanto
na cuba como no mecanismo de agitação bolhas na superfície da forma farmacêutica
aumentam a flutuação causando aumento da dissolução
Meio de dissolução
Desaeração
realizada de acordo com capítulo geral USP <711> Dissolution
outros métodos, desde que validados
meios contendo tensoativos não são desaerados.
Retirada da Amostra
Zona de amostragem (900 mL)
Amostrar na metade da
distância entre a superfície
do meio e o topo do
elemento agitador. Não
menos que 1 cm
da parede lateral da cuba.
Filtração
Tempo e especificações
Forma Farmacêutica de LiberaçãoImediata
típico 30 a 60 minutos ponto único Quantidade liberada: porcentagem do teor
declarado no rótulo (Q) típico 70% a 80% acima de 80% não são utilizados. Considerar
teor e uniformidade da dose. Perfil de dissolução
Perfil de dissolução
Porcentagem do fármaco dissolvido versus tempo
pontos selecionados para caracterizar a parte ascendente e o platô do perfil
fármacos altamente soluvéis e permeáveis: um ponto único, tipicamente 80% ou 85% em 15 min
típico: 70% - 80% em 30 - 45 min
Perfil de dissolução
Pontos a 15, 20, 30, 45 e 60 min
5 a 10 min para fármacos que dissolvem rapidamente
acima de 60 min para fármacos com dissolução lenta
Perfil de dissolução
Ponto infinito
após o último ponto do perfil de dissolução, velocidade de 150 rpm por 30 a 60 min
informação complementar à uniformidade de distribuição da dose
características de desempenho da formulação
Tempo e especificações
Formas Farmacêuticas de LiberaçãoModificada
mínimo 3 pontos Ponto inicial - 1 ou 2 horas Ponto intermediário - define perfil Ponto final - completa liberação do fármaco
Tempo e especificações
Produtos contendo mais que um princípio ativo
Dissolução é determinada para cada um dos componentes
Possivelmente com critérios de aceitação diferentes
Observações visuais
Características da formulação Variações no processo de produção
aderência das partículas formação de cone partículas flutuando na superfície do meio presença de bolhas oclusão da malha do cesto Forma farmaceutica se movendo
Variabilidade nos resultados
Problemas se: desvio padrão relativo >20% em 10 min desvio padrão relativo >10% nos outros tempos
Causas mais comuns formulação artefatos associados com o teste adesão do produto ao copo ou mecanismo de
agitação
Variabilidade nos resultados
Resultados aberrantes se o conteúdo da forma farmacêutica não está disperso de maneira uniforme. Mudança de aparelho ou velocidade desaeração tipo de âncora composição do meio
Variabilidade nos resultados
Formulação dose não uniforme inconsistências no processo reação ocorrendo durante a dissolução interação com excipientes revestimentos envelhecimento da cápsula endurecimento/amolecimento
Validação de Métodos de Dissolução
Validação
Amostragem Seleção de filtros e âncoras Desaeração Especificidade - interferência dos excipientes Faixa de linearidade Exatidão/Recuperação Precisão Robustez Estabilidade das soluções
Amostragem
Manual seringas plásticas ou de vidro cânula de aço inox filtro suporte para filtro
Ponto de amostragem - <711> Amostragem através do cesto ou da haste
tem que ser validado
Amostragem
Manual x Automática contaminação cruzada adsorção do fármaco efeito da presença de sonda de amostragem ciclos de limpeza e enxague
Amostragem manual x automática
Resultados de dissolução não são altamente variáveis (RSD < 20% a 10 min, RSD < 10% nos outros tempos)
Dois testes de dissolução (n = 6, cada). Um com amostragem manual e o outro com automática
Perfil de dissolucao Correção do volume nos cálculos Comparação dos resultados através dos critérios
de Precisão Intermediária
Amostragem manual x automática
Resultados de dissolução são altamente variáveis (RSD > 20% a 10 min, RSD > 10% nos outros tempos)
Amostragem simultânea da mesma cuba a cada ponto do perfil de dissolução
Perfil de dissolucao Correção do volume nos cálculos Comparação dos resultados através dos critérios
de Precisão Intermediária
Seleção do filtro
Interromper a dissolução Remover excipientes insolúveis Deve ser pré umedecido com o meio de
dissolução 0,45 µm a 70 µm Adsorção do fármaco deve ser avaliada
Filtros
Solução padrão a 100% filtrada comparada com solução padrão não filtrada
Solução da amostra (cuba de dissolução ou béquer) filtrada comparada com solução centrifugada
Resultados devem estar entre 98% e 102% da concentração original das soluções não filtradas
Uso de âncoras
Descrição do tipo utilizado Justificativa para utilização Comparação com diferentes tipos, teste com
cada um Habilidade em manter a forma farmacêutica
no fundo do copo Grande influência no perfil de dissolução Caso a caso Transferência de método
Desaeração
Verificação da necessidade de desaerar ou não o meio de dissolução.
Comparação dos resultados com meio desaerado e não desaerado.
Especificidade - Influência dos excipientes
Placebo: todos os excipientes incluindo revestimentos
3 amostras de cada mistura placebo, equivalentes às doses maior e menor
adição dos revestimentos, pigmentos e âncora, cápsula de gelatina, etc
Transferir para a cuba contendo meio de dissolução a 37°C
Agitar por 30 a 60 min a 150 rpm utilizando o aparelho descrito no método
Especificidade - Influência dos excipientes
Comparação com solução padrão equivalente a 100% da dose
Calcular a porcentagem de interferência para cada dose (média de 3)
Interferência não deve ser maior que 2%.
Especificidade - Influência dos excipientes
Produtos com liberação modificada Uso de placebo ao invés de mistura de
excipientes
Placebo mesmo mecanismo de liberação que o produto
Interferência determinada a cada tempo de amostragem no perfil de dissolução
Especificidade - Influência dos excipientes
Se a interferência dos excipientes excede 2% comprimentos de onda alternativos método analítico alternativo uso de espectrofotometria com segunda
derivada fator de correção
Especificidade
Doseamento por HPLC presença de picos eluindo no mesmo tempo
que o fármaco presença de picos estranhos - injete solução
padrão e compare tempos de retenção Tempos de retenção muito próximos,
contamine a solução do placebo com o fármaco
Especificidade
Doseamento por HPLC Correr o cromatograma com o branco (meio
de dissolução), solução padrão e solução da amostra por um certo período de tempo para verificar presença de picos que eluem mais tarde.
Cromatogramas de meio de dissolução, solução do placebo filtrada, solução padrão, amostra de dissolução filtrada.
Especificidade
Ausência de picos interferentes no cromatograma do placebo
Ausência de absorbância do placebo no comprimento de onda do teste.
Faixa de Linearidade
Máximo 5% (v/v) de solvente orgânico para aumentar a solubilidade do padrão nas soluções. Outras quantidades devem ser validadas.
Cinco soluções padrão variando de ±20% da dose menor até ±20% da dose mais alta que será liberada durante o teste.
Leituras no mínimo em duplicata Maior concentração não deve exceder os
limites de linearidade do equipamento.
Faixa de linearidade
Cálculos utilizando programa de regressão linear de quadrados mínimos.
r2 0.98
Intercessão com o eixo y deve ser significativamente diferente de zero com 95% de limite de confiança
Exatidão / Recuperação
Em geral ±20% da concentração mais baixa até ±20% da concentração mais alta que será liberada durante o teste.
Mínimo três níveis de concentração em triplicata.
Incluir cápsula de gelatina, revestimentos, pigmentos, âncora, etc.
Quantidade de placebo a cada nível deve ser a mesma que o total de excipientes da dose em análise.
Exatidão / Recuperação
Equipamentos 1 e 2 - testar a mistura de excipientes e fármaco nas condições especificadas no método.
Fármacos com baixa solubilidade - solução estoque - fármaco dissolvido em solvente orgânico (máx 5% vol final), volume completado com meio de dissolução.
Solução estoque diluída ou transferida para a cuba.
Recuperação 95% a 105% das quantidades pesadas.
Exatidão / Recuperação
Formas farmaceuticas de liberacao retardada – Revestimento gastroresistente
Estagio acido
Limite “maximo 10% liberado” deve ser validado
Precisão
Reprodutibilidade
réplicas das solução padrão
cálculo do desvio padrão relativo
Precisão
Precisão intermediária efeito de eventos aleatórios na precisão do
método determinada dentro da faixa de linearidade
do método no mínimo 2 analistas em diferentes dias uso de lote bem caracterizado, faixa estreita
de uniformidade da dose
Precisão intermediária
Perfil de dissolução da mesma amostra em duplicata
Determinado por no mínimo dois analistas Cada analista preparando suas próprias
solução padrão e meio Diferente equipamentos Diferente dias
Precisão intermediária
Diferença no valor médio obtido por um analista em relação ao outro analista não é maior que 10% (absoluto) nos tempos com dissolução menor que 85%
Diferença máxima de 5% para os tempos com dissolução acima de 85%
Critério de aceitação pode ser específico do produto
Robustez
Avaliada durante o desenvolvimento do teste
Concentração do meio Composicao do meio pH do meio Método quantitativo
Estabilidade das soluções
Solução padrão Analisada durante um período específico de
tempo
Comparação com solução recém preparada a cada intervalo de tempo
Resultados entre 98 e 102% do valor teórico
Estabilidade das soluções
Solução da amostra Armazenada a temperatura ambiente Analisada durante um período específico de
tempo Comparação com o resultado inicial Resultados entre 98% e 102% do valor inicial
Estabilidade das soluções
Caso necessário, o método deve indicar, no texto, prazo de validade das soluções.
Verificada utilizando outros métodos analíticos (HPLC, UV/Vis).
Referências Bibliográficas
Gray, V. A., Brown, C. K., Dressman, J. B., Leeson, L. - A new general information chapter on dissolution. Pharmacopeial Forum 27(6): 3432 - 3439, 2001.
Nickerson, B. - Challenges and trends in dissolution testing. Am. Pharm. Rev., April 2001.
Hokanson, G. C. - Setting specifications for solid oral dosage forms: leveraging development experience. Am. Pharm. Rev., 4(2), 2001.
Rohrs, B. R. - Dissolution method development for poorly soluble compounds. Dissol Techn., August 2001.
Referências Bibliográficas
Noory, C., Tran, N., Ouderkirk, L., Shah, V. - Steps for development of a dissolution test for sparingly water-soluble drug products. Dissol. Techn. February 2000.
Qureshi, S. A., Shabnam, J. - Cause of high variability in drug dissolution testing and its impact on setting tolerances. Eur. J. Pharm. Sci., 12: 271 - 276, 2001.
Scott, P. Investigating out of specifications dissolution results: a systematic approach. Am. Pharm. Rev.
Lozano, R., Agorrody, M., Beraud, B., Dauphin, J.F. - Gelatin cross-linking in capsules and its effect on dissolution. Am. Pharm. Rev.
Referências Bibliográficas
Singh, S., Rao, K. V. R., Venugopal, K. Manikandan, R. - Alteration in dissolution characteristics of gelatin-containing formulations. A review of the problem, test methods, and solutions. Pharm. Technol., April 2002, 36-58.
Contato
Margareth R. C. Marques, M.Sc., Ph.D.
e-mail [email protected]. 1 301 816 8106fax 1 301 816 8373
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