DISRUPTORES ENDOCRINOS

Dra. Dealmy Delgadillo Guzmán

Septiembre 2019.

Universidad Autónoma de Coahuila

Facultad de Medicina U. T.

En1991: Muchos compuestos químicos de diferente origen y naturaleza, introducidos en el medio ambiente por la actividad industrial del hombre, son capaces de modificar el equilibrio del sistema endocrino en animales salvajes, en ganadería e incluso en el propio hombre Statement from the Work Session on Chemically Induced alterations in Sexual Developement. The Wildlife/Human Connection,1991

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A comienzos de los años 60 Carson advirtió que ciertos productos químicos se habían difundido por todo el planeta y estaban afectando al equilibrio entre las especies Puso en evidencia cómo estas sustancias se iban acumulando y magnificando en los organismos vivos

Antecedentes historicos

Disruptores endocrinos 1993:

Existe evidencia convincente de que una variedad de contaminantes, algunos de los cuales pueden interrumpir el desarrollo endocrino en animales silvestres y de laboratorio, se encuentran en el agua de lluvia, agua de pozo, lagos y océanos, así como en productos alimenticios de agua dulce, marina y terrestre.

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COLBORN, Theo; VOM SAAL, Frederick S.; SOTO, Ana M. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans. Environmental health perspectives, 1993, vol. 101, no 5, p. 378-384.

Disruptores endocrinos • Los disruptores endocrinos son compuestos exógenos con el

potencial de alterar las hormonas, La regulación y el sistema endocrino normal. En consecuencia afecta a la salud y la reproducción en animales y humanos

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Clasificación de los compuestos

con actividad endocrina • Sustancias con actividad estrogénica de

origen vegetal

• Fitoestrógenos

• Micoestrógenos

• Disruptores endocrinos de origen

industrial

• Ftalatos (sistema endócrino)

• Alquilfenoles (sistema reproductor)

• Bisfenol A (efectos biológicos)

• Bifenilos policlorados (tiroides)

Disruptores endocrinos

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Disruptores endocrinos

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ANTAGONISTA

Vías de Exposición

• Agricultura, ganadería, prácticas forestales

• Industria química

• Plantas de residuos y reciclaje

• Plantas depuradoras

• Productos de consumo

• Alimentos/Agua/Aire

• Compuestos farmacéuticos

• INADVERTIDA

Ejemplos de DEs

Fungicidas

Herbicidas

Insecticidas

Metales

Compuestos Farmacéuticos

Fenoles

Componentes de plásticos

Hidrocarburos aromáticos

Fitoestrógenos

Surfactantes

Retardadores de la llama

Vinclozolina, Ketaconazol

Atrazina

DDT, Metoxicloro

Tributiltin, Cadmio

Etinil Estradiol

Bisfenol A

Talatos

PCBs, dioxinas

Genisteina

Alkilfenol Etoxilatos, PFOS

PBDEs

Clasificación general

• “Estrogénicos”- DDT, dieldrin, endosulfan, metoxicloro,

PCBs, alquilfenoles, ftalatos, micotoxinas,

fitoestrogenos.Bisfenol A

• “Anti-estrogénicos” - dioxina, PCBs, Bisfenilos.

• Anti-androgénicos - DDT, vinclozilina

• Anti-Tiroideos - PCBs, dioxina

• Anti-progesterona - PCBs, DDT

• Anti Adrenals – Ac Glicirrico. O.p DDD

• Metales cadmio, niquel, aluminio

Toxicidad particular

1. El momento de la exposición en el

organismo en desarrollo es decisivo

para determinar el carácter, la

gravedad y la evolución posterior del

efecto. Los efectos son distintos sobre

el embrión, el feto, el organismo

perinatal o el adulto. Si actúan durante

un periodo crítico, como por ejemplo

en los primeros estadios de la vida,

caracterizados por una rápida

diferenciación celular y organogénesis,

producen lesiones irreversibles.

2. Los efectos pueden no aparecer en el

momento de la exposición. Las consecuencias

se manifiestan con mayor frecuencia en la

progenie que en el progenitor expuesto. El

desarrollo anormal no se expresa

necesariamente en el nacimiento; sus efectos

pueden permanecer latentes durante años o

hacerse patentes en la descendencia en lugar

de en los individuos expuestos.

Toxicidad particular

• 3. No existe un umbral de concentración preciso para el

desarrollo del efecto toxicológico, o al menos, ese nivel de

concentración es diferente al reconocido como límite de

seguridad, para otros aspectos toxicológicos distintos de la

disrupción endocrina.

• 4. Son el resultado de la acción combinada de diversos

compuestos que pueden desencadenar una respuesta

sinérgica, antagónica o simplemente aditiva.

Toxicidad particular

Curva dosis- respuesta

Curvas dosis respuesta:

HIPERBOLE/LINEAL

- PARASELSO “Dosis sola facit venenum”

Nutrientes esenciales

Homeostasis

Elemento tóxico

Curva dosis- respuesta

Curvas dosis respuesta: SIGMOIDE

- Relación Todo/Nada - Dosis Umbral - Porción lineal

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• T ½ larga

• Compuestos madre o metabolización a productos más

tóxicos

• Permanencia de sustancias ya prohibidas incluso en

ambientes “vìrgenes” (corrientes, aire, migraciones)

• Dioxinas, PCBs, PBBs y pesticidas: grupo halógenado

sustituido por cloro o bromo, fracción fenólica mimetiza

actividad hormonal y posibilita interacción con los receptores

hormonales tanto como análogos y antagonistas

• Elevada liposolubilidad y bioacumulación

Toxicocinética

Mecanismos de Acción

• Imitan o bloquean la unión hormona-receptor

• Alteran la síntesis, metabolismo, excreción hormonal

• Modifican la proteína de transporte hormonal

• Cambios en los factores de transcripción genética hormono/receptor

• Alteran los niveles de receptor en tejidos específicos

Mecanismos de Acción

• Respuestas no genómicas

• Coexistencia de efectos/co-morbilidad

• Acciones sobre células, organismos, progenie (1ª, 2ª generación) y subpoblaciones

• Rutas alternativas: a nivel de membrana

Igualmente potentes

Insensibles a la anti-hormona

• Alteraciones que varían con el tiempo

Mecanismos de Acción

Mecanismos de acción

1. Mimetizar la acción de las hormonas. Es el caso de los denominados “estrógenos ambientales” que mimetizan la acción de los estrógenos naturales. Algunos ejemplos son: el dicloro difenil tricloroetano (DDT), usado durante muchos años como insecticida o algunos bifenoles policlorados (PCBs), usados como aislantes eléctricos.

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Mecanismos de acción • 2. Antagonizar la acción de las hormonas. Algunos fungicidas como

el Vinclozolin y diversos insecticidas de la familia del DDT actúan como antiandrógenos.

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Mecanismos de acción

• 4. Modular los niveles de los receptores hormonales.

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Objetivos de señalización de insulina de sustancias químicas disruptoras endocrinas

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Sargis, R. M. (2014). The hijacking of cellular signaling and the diabetes epidemic: mechanisms of environmental disruption of insulin action and glucose homeostasis. Diabetes & metabolism journal, 38(1), 13-24.

Modulación química disruptiva endocrina de

la actividad glucocorticoides

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Red reguladora de la hormona tiroidea y los

puntos finales de la interrupción de la tiroides

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Regulación de la transcripción por el

receptor de la hormona tiroidea

Disruptores endocrinos,

¿suficiente evidencia para

actuar?

• Informe previo de la OMS (2002)

• Tendencias crecientes en ciertos efectos adversos observados en la salud humana y animal podían ser atribuidos a la exposición a DE .

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Controles a Disruptores

Endocrinos • La mayoria de mas de 2,000 sustancias quimicas que

entran al mercado cada año No lo hacen a traves de simples tests para determinar su toxicidad.

• Por lo tanto algunos gobiernos estan implementando nuevas leyes requeridas para restringir la entrada de Nuevos quimicos para ayudar a la humanidad y el medio Ambiente.

E. C. Dodds y W. Lawson, "Synthetic Œstrogenic Agents without the Phenanthrene Nucleus", Nature, 137 (1936), 996. BPA DES

BPA y DES son hormonas sintéticas

Talidomida: Resolución

25/05/2018

DES: La plausiblidad biológica

El caso DES

(Dietilestilbestrol)

Estrógeno

sintético

usado para

prevenir el aborto

Consecuencias a

largo plazo en

descendencia

News Release 2008-59

April 18, 2008 For immediate release

Government of Canada Takes Action on

Another Chemical of Concern: Bisphenol A

OTTAWA - The Honourable Tony Clement, Minister of Health, and the Honourable John Baird, Minister of the Environment, today announced that the Government is taking action to protectthe

health of Canadians and the environment from another chemical of concern.

European Commission: EU Ban on Bisphenol A in Baby Bottles in 2011

26 November 2010

30 June 2011

- Latas de conserva con recubrimiento

interior epoxy: BPA

- Biberones de PC: BPA

- Tickets térmicos de caja: BPA

- Recubrimiento latas de conserva: BPA

- Usos médicos: Selladores, PC …

Poli-etileno tereftalato CLASIFICACION PLASTICOS Poli-etileno de alta densidad

Cloruro de polivinilo

Poli-etileno de baja densidad

Polipropileno

Poliestireno

Otros

BPA en recibos de papel térmico

Exposición a bisfenoles Latas con recubrimiento interior (envases alimentarios)

Exposición a BPA: Origen sanitario

Exposición a BPA y ftalatos: Medioambiente hospitalario

BPA BISFENOL-A

PET = Riesgo de presencia de

ftalatos y otros componentes

Organoclorados en placenta y leche materna

Exposición Inadvertida

ftalatos en perfumes y

en cosmética

Ftalatos en materiales

de PVC

y en Plásticos blandos

Los ftalatos (de ácido ftálico y este a su vez de nafta) o ésteres de ácido ftálico son

un grupo de compuestos químicos principalmente empleados como plastificadores

(sustancias añadidas a los plásticos para incrementar su flexibilidad).

Observación Clínica

(2005). Environmental health perspectives, 113(8), 1056-1061.

• Malformaciones urogenitales (hombre)

• Alteración espermatogénesis

• Cáncer de mama

• Maduración sexual

• Endometriosis

• Efectos Inmunes

• Carcinogénesis de Próstata y Tiroides

• Alteraciones en el metabolismo de la glucosa

Efectos “putativos” en Salud

Humana

Nuevo informe sobre las sustancias químicas que perturban la función endocrina

19 DE FEBRERO DE 2013 | GINEBRA - Según un nuevo informe del Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) acerca del estado de los conocimientos científicos sobre las sustancias químicas que perturban la función endocrina (State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals) muchas sustancias químicas sintéticas cuyos efectos sobre el sistema hormonal todavía están por investigar podrían tener importantes repercusiones en la salud.

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Es un fenómeno frecuente que pasa en la mayoría de los casos inadvertido

Ocurre para cualquier población y edad

La sensibilidad no es la misma, por lo que los efectos serán prevalentes en los individuos mas sensibles

La exposición en momentos críticos del desarrollo puede ser crucial

Se trata de un factor prevenible