Disposición 9751 - 16

~deSaflaquodSWltetltvuacuteade Ptitilta4R~ e 1H4tiM44A1tltA7

2016-iexcliexcl id ~ ZJ~ 1~1tampt-t

DISPOSICION Ndeg 9 7 5 1

BUENOSAIRES 3 1 ABO 2016

VISTO el Expediente NO1-0047-0000-003739-16-7 del Registro

de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y TeCn~JOgiacutea

Meacutedica y

CONSIDERANDO

Que por las presentes actuaciones la firma LABORAT0RIO

VARIFARMA SA solicita la aprobacioacuten de la nueva indicacioacuten y nJevosI

proyectos de prospectos e informacioacuten para el paciente para la

Especialidad Medicinal denominada KYPROLIS CARFILZOMIB FLma

Ifarmaceacuteutica y concentracioacuten POLVO LIOFILIZADO PARA INYECTABLE

ICARFILZOMIB 6000 mg aprobada por Certificado NO57371

Que los proyectos presentados se encuadran dentro de los

alcances de las normativas vigentes Ley de Medicamentos 16463I

Decreto 15092 y la Disposicioacuten Ndeg 590496 y Circular NO413 IQue por Disposicioacuten ANMAT Ndeg 68013 se adoptoacute el

ISISTEMA DE GESTION ELECTRONICA CON FIRMA DIGITAL parai el

traacutemite de SOLICITUD DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO DE

ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM) encuadrada en el Artiacuteculo 3deg IdelIII

~deSatlaquod

S~ deP0ttiu4 DISPOSICION N0R~e1~ IA~~A7

Decreto Ndeg 15092 (to 1993) para ingredientes activos (IFA S) de

semisinteacutetico otorgaacutendose certificados firjadosorigen sinteacutetico y

digitalmente

Que la Direccioacuten de Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos ha

tomado la intervencioacuten de su competencia

Que se actuacutea en virtuacuted de las facultades conferidas por el

Decreto Ndeg 149092 Y Decreto NO 101 de fecha 16 de Diciembre de

2015

MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIacuteA MEacuteDICA

DISPONE

Por elloI

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL dE

ARTICULO 1deg - Autoriacutezase la nueva indicacioacuten para la Especiaida1d

Medicinal denominada KYPROLIS CARFILZOMIB Forma farmaceacuteutica ~

concentracioacuten POLVO LIOFILIZADO PARA INYECTABLE CARFILZOMIBI

6000 mg que en lo sucesivo seraacute KYPROLIS estaacute indicado e~i

combinacioacuten con dexametasona o con lenalidornida maacutes dexametasona

para el tratamiento de pacientes con rnieloma muacuteltiple recidivante o~

Oy (2

I

~deSaamptdS~deP~R~e1~A 1t 11tA 7

DJSPOSICION Nol 75 ~

resistente que han recibido de una a tres iiacuteneas KYPROLISestaacute indic~do ~e

como agente uacutenico para el tratamiento de pacientes con mielo1ma

muacuteltiple recidivante o resistente que han recibido una o maacutes Iiacuteneaslde

terapia I

ARTICULO 2deg- Autoriacutezase a la firma LABORATORIOVARIFARMA SA) el

cambio de prospectos e informacioacuten para el paciente presentado para la

Especialidad Medicinal mencionada en el Artiacuteculo anterior cuyos textos

constan de fojas 50 a 163 para los prospectos y de fojas 175 a 192 para

la informacioacuten para el paciente desglosando de fojas 50 a 87 y 175 a

180

ARTICULO 30 - Extieacutendase por la Direccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten

Teacutecnica el Certificado actualizado Ndeg 57371 consignando lo autorizado

por los artiacuteculos precedentes cancelaacutendose la versioacuten anterior lARTICULO 40 - Regiacutestrese por el Departamento de Mesa de Entradas

Inotiffquese al interesado hacieacutendole entrega de copia autenticada de la

I

presente Disposicioacuten Giacuterese a la Direccioacuten de Gestioacuten de Informacioacuten

Teacutecnica a sus efectos Cumplido archiveseuro

Df IlIGlII~tlilLIilIIiSUbadmlnlstrldor Nacionai

ANMAT3

Jfs

EXPEDIENTENO1-0047-0000-003739-16-7

DISPOSICIOacuteN NO

KyprolisCarfilzomib

Polvo liofilizado para inyectableAutorizado Bajo Condiciones Especiales

15131 ASO 2011

Fabricado en los Estados Unidos Venta bajo receta archivada

FOacuteRMULA CUALITATIVA y CUANTITATIVACada vial contieneCaffilzornib _ 6000 rngSulfobutileter beta-ciclodextrina 300000 rngAacutecido ciacutetrico anhidro 5770 rng

DESCRIPCIOacuteNKYPROLlS (carfilzornib) es un agente antineoplaacutesico disponible uacutenicamente para usointravenoso KYPROLlS es un polvo liofilizado esteacuteril de color blanco a blancuzco y seencuentra disponible como un vial de dosis uacutenica Cada vial de KYPROLIS contiene 60 mg decarfilzomib 3000 mg de sulfobutileter beta-ciclodextrina 577 mg de aacutecido ciacutetrico e hidroacutexidode sodio para el ajuste del pH (pH deseado de 35)

Carfilzomib es un tetrapetidil epoacutexido modificado aislado como base libre cristalina Elnombre quiacutemico para carfilzomib es (2S)-N-laquoS)~ 1-laquoS)-4-metil-l-laquoR)-2-metiloxirano-2-yl)-1-oxopentano- 2-y Icarbarn o i1)-2-feni letil)- 2-( (S)- 2-(2-m orfol inoacetamido )-4- feni butanamida )-4-metilpentanamida Carfilzomib posee la siguiente estructura

Carfilzomib es una sustancia cristalina con un peso molecular de 7199 La foacutermula moleculares C4oHs7Ns07 Carfilzomib es praacutecticamente insoluble en agua y muy poco soluble encondiciones aacutecidas

ACCIOacuteN TERAPEacuteUTICAAgente Antineoplaacutesico Coacutedigo ATe LOl XX45

INDICACIONESMieloma MUacuteltiple Recidivante o Resistente

bull KYPROLlS estaacute indicado en combinacioacuten con dexametasona o con lenalidomida maacutesdexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma muacuteltiple recidivante oresistente que han recibido de una a tres liacuteneas de terapia [ver Estudios CliacutenicoJj

bull KYPROLIS estaacute indicado como agente uacutenico para el tratamiento de pacientes conmieloma muacuteltiple recidivante o resistente que han recibido una o maacutes liacuteneas de ter a[ver Esudios Cliacutenico4

liacuteJ) ir r orl~ 1 iiacuteJ)

CARACTERIacuteSTICAS FARMACOLOacuteGICASMecanismo de AccioacutenCarfilzomib es un tetrapeacuteptido de la epoxicetona inhibidor del proteasoma que se uneirreversiblemente a los sitios activos del proteasoma 20S con terminal-N que contienentreonina la partiacutecula del nuacutecleo proteoliacutetico dentro del proteasoma 26S Carfilzomib tuvoactividades antiproliferativas y proapoptaacuteticas in vitro en ceacutelulas cancerosas soacutelidas ohematoloacutegicas En animales carfilzomib inhibioacute la actividad del proteasoma en sangre y tejidosy retrasoacute el desarrollo de los tumores en modelos de mieloma muacuteltiple hematoloacutegicos ytumores soacutelidos

FannacodinamiaLa administracioacuten de carfilzomib por via intravenosa resultoacute en la supresioacuten de la actividad tipoquimotripsina (CTL) del proteasoma cuando se midioacute en sangre 1 hora despueacutes de la primeradosis Las dosis de carfilzomib ~ 15 mgm2 con o sin lenalidomida y dexametasona indujeron auna inhibicioacuten del ~ 80 de la actividad CTL del proteasoma Adicionalmente laadqlinistracioacuten intravenosa de carfilzomib 20 mgm2 como agente uacutenico resultoacute en la inhibicioacutenpromedio de las subunidades de polipeacuteptidos de baja masa moleacutecular 2 (LMP2) Y del complejomulticataliacutetico de endopeptidasa tipo-l (MECLJ) de la proteasoma en el rango del 26 al 32y del 41 al 49 respectivamente La inhibicioacuten del proteasoma se mantuvo durante248horas luego de la primera dosis de carfilzomib para cada semana de dosificacioacuten

FannacocineacuteticaLos (CV) Cmax y ABC medias despueacutes de un infusioacuten intravenosa de 2 a 10 minutos de27 mgm2 de carfilzomib fueron de 4232 ngmL (49) y 379 nghrmL (25)respectivamente Despueacutes de dosis repetidas de carfilzomib a 15 y 20 rngm2 la exposicioacutensisteacutemica (ABC) y la vida media fueron similares en los Diacuteas 1 y 15 Oacute 16 del Ciclo 1 lo cualsugiere que no hubo acumulacioacuten sisteacutemica de carfilzomib

Despueacutes de una infusioacuten de 30 minutos de una dosis de 56 mgm2 el ABC (CV) media de948 nghrlmL (34) fue aproximadamente el doble de 10 observado despueacutes de una infusioacuten de2 a 10 minutos a una dosis de 27 mgrn2 con una media (CV) de 379 nghrmL (25) La(CV) Cmax media de 2079 ngmL (44) seguida de una infusioacuten de 30 minutos de una dosisde 56 mgm2 fue menor en comparacioacuten a la dosis de 27 mgm2 durante una infusioacuten de 2 a10minutos con una media (CV) de 4232 ngmL (49)

A dosis entre 20 and 56 mgm2 hubo un incremento dependiente de la dosis en la exposicioacuten acualquiera de las duraciones de infusioacuten

Distribucioacuten El volumen de distribucioacuten promedio en condiciones estables de una dosis de20 mgm2 de carfilzomib fue de 28 L Cuando se analizoacute in vitro la unioacuten de carfilzomib a lasproteiacutenas plasmaacuteticas humanas promedioacute el 97 en el rango de concentracioacuten de04 a 4 micromolar

Metabolismo Carfilzomib fue raacutepida y ampliamente metabolizado Los metabolitospredominantes medidos en el plasma y orina humanos y los generados in viro por medio dehepatocitos humanos fueron fragmentos de peacuteptidos y el diol de carfilzomib 10 que sugiereque la descomposicioacuten de la peptidasa y la hidroacutelisis del epoacutexido fueron las principales iacuteasmetaboacutelicas Los mecanismos mediados por el citocromo P450 desempentildearon un papel m nor

9 7 frJ ( (~~~en el metabolismo general del carfilzomib No se conoce la existencia de actividad bioloacutegica en ~ ~los metabolitos ~ -Eliminacioacuten Luego de la administracioacuten por viacutea intravenosa de las dosis 15 rngm2

carfilzomib fue raacutepidamente eliminado de la circulacioacuten sisteacutemica con una vida media 1 horael Diacutea 1 del Ciclo 1 El clearance sisteacutemico se encontroacute dentro del rango de 151 a 263 Llhora yexcedioacute al flujo de sangre hepaacutetica [o que sugiere que carfilzomib fue eliminado en sumayoriacutea por viacutea extrahepaacutetica En 24 horas aproximadamente 25 de la dosis administrada decarfilzomib fue excretada en la orina como metabolitos La excrecioacuten urinaria y fecal delcompuesto original fue insignificante (03 de la dosis total)

Poblaciones Especiacuteficas No se observaron diferencias cliacutenicamente significativas en lafarmacocineacutetica de carfilzomib en funcioacuten de la edad (35 a 88 antildeos) geacutenero raza einsuficiencia renal de leve a grave (clearance de creatinina lt 30 a lt 80 mLmin) insuficienciarenal y diaacutelisis croacutenica No se han completado estudios especiacuteficos en pacientes coninsuficiencia hepaacutetiacuteca y pacientes con niveles de ALTAST 3 x veces el liacutemite superior de lanonnalidad (ULN) y bilirrubina 2 x ULN fueron excluidos de los estudios cliacutenicos deKYPROLlS

Citocromo P450 En un estudio in vitro que utilizoacute microsomas de hiacutegado humano carfilzomibmostroacute inhibicioacuten directa (Ki = 17 micromolar) y dependiente del tiempo(Ki = 11 micromolar) del citocromo humano CYP3A45 Los estudios in vitro indicaron quecarfilzomib no induciacutea los CYPlA2 y CYP3A4 humanos en los hepatocitos humanosrecientemente cultivados Los mecanismos logrados a partir del citocromo P450 desempentildeanun papel menor en el metabolismo general del carfilzomib Un ensayo cliacutenico de 17 pacientesque utilizaban midazolam por viacutea oral como una sonda CYP3A demostroacute que lafarmacocineacutetica de midazolam no se veiacutea afectada por la administracioacuten concomitante decarfilzomib No se espera que KYPROLIS inhiba las actividades de CYP3A45 yo afecte laexposicioacuten a los sustratos CYP3A45

l3J2 Carfilzomib es un sustrato de la glicoproteiacutena P (P-gp) In vitro carfilzomib inhibioacute eltransporte de eflujo de la digoxina sustrato de la P-gp en 25 en un sistema monocapa Caco-2Pero dado que KYPROLIS se administra por viacutea intravenosa y se metaboliza ampliamente espoco probable que la farmacocineacutetica de KYPROLIS se vea afectado por los inhibidores oinductores P~gp

TOXICOLOGIacuteA NO CLIacuteNICACarcinogeacutenesis Mutageacutenesis y Falta de FertilidadNo se realizaron estudios de carcinogeacutenesis con carfilzomib Carfilzomib fue clastogeacutenico en laprueba de aberracioacuten cromosoacutemica in vitro de los linfocitos sanguiacuteneos perifeacutericos Carfilzomibfue no mutageacutenico en la prueba de mutacioacuten bacteriana inversa in vitro (Ames) y fue noclastogeacutenico en la prueba de micronuacutecleo de meacutedula oacutesea de ratoacuten in vivo

No se realizaron estudios de fertilidad con carfilzomib No se observoacute efecto alguno en lostejidos reproductivos durante los estudios de toxicidad de 28 diacuteas de dosis repetidas realizadosen ratas y monos o durante los estudios de toxicidad croacutenica de 6 meses para ratas y de 9 mesespara monos

Farm SUvinaA GossMN 12151 Mf 14606Directora TeacutecnIca

Laboratorio Varlfarma SA

9 7srl~Toxicologiacutea yo Farmacologiacutea Animal S~__J JLos monos a los cuales se les administroacute una dosis uacutenica por bolo intravenoso de carfilzomib -yenJ~-~de 3 mglkg (aproximadamente 13 veces la dosis recomendada en humanos de 27 mglm2 en ~~base a la superficie corporal) presentaron hipotensioacuten frecuencia cardiacuteaca elevada y nivelesseacutericos de troponina-T elevados La administracioacuten repetida de carfilzomib por bolointravenoso de 2 rnglkgldosis en ratas y 2 rngkgldosis en monos utilizando los cronogramasde dosificacioacuten similares a aqueacutellos utilizados cliacutenicamente resultoacute en la muerte a causa detoxicidad en el sistema cardiovascular (insuficiencia cardiacuteaca fibrosis cardiacuteaca acumulacioacutendel liacutequido pericaacuterdico hemorragiadegeneracioacuten cardiacuteaca) gastrointestinal(necrosislhemorragia) renal (glomerulonefropatiacutea necrosis tubular disfuncioacuten) y pulmonar(hemorragiainflamacioacuten) La dosis de 2 mgkgdosis en ratas representa aproximadamente lamitad de la dosis recomendada en humanos de 27 mglm2 en base a la superficie corporal Ladosis de 2 mglkgldosis en monos es aproximadamente equivalente a la dosis recomendada enhumanos en base a la superficie corporal

ESTUDIOS CLIacuteNICOSEn Combinacioacuten con Lenalidomida y Dexametasona para el Tratamiento de Pacientes conMieloma Muacuteltiple Recidivante o Resistente (Estudio 1)El Estudio 1 fue un estudio abierto aleatorizado multicentrico de superioridad que evaluoacute lacombinacioacuten de KYPROLIS con lenalidomida y dexametasona (KRd) frente a sololenalidomida y dexametasona (Rd) en pacientes con mieloma muacuteltiple recidivante o resistenteque habiacutean recibido de 1 a 3 liacuteneas de terapia (Una liacutenea de terapia es un curso planificado detratamiento [incluyendo la induccioacuten secuencial el trasplante la consolidacioacuten yomantenimiento] sin una interrupcioacuten por falta de eficacia tal como enfermedad recidivante oprogresiva) Los pacientes que tuvieron lo siguiente fueron excluidos del estudio resistencia albortezomib en el reacutegimen maacutes reciente resistencia a la lenalidomida y dexametasona en elreacutegimen maacutes reciente no respondiendo a ninguacuten reacutegimen previo clearance de creatininalt 50 mUmin ALTIAST gt 35 x ULN y bilirrubina gt 2 x ULN insuficiencia cardiaca congestivaClase 1II a IV conforme a la New York Heart Associaton o infarto de miocardio en los uacuteltimos4 meses En el brazo de KRd KYPROLlS fue evaluado a una dosis inicial de 20 mglm2 la cualfue incrementada a 27 mglm2 en el Ciclo 1 del Diacutea 8 en adelante KYPROLlS fueadministrado como una infusioacuten de 10 minutos en los Dias 128915 y 16 de cada ciclo de28 diacuteas del Ciclo I al 12 KYPROLIS fue dosificado en los Dias 1215 y 16 de cada ciclo de28 diacuteas del Ciclo 13 al 18 Se administraron 40 mg de dexametasona viacutea oral o intravenosa enlos Dias 1 8 15 Y 22 de cada ciclo Se administraron 25 mg de lenalidomida viacutea oral en losDias I a 21 de cada ciclo de 28 diacuteas El brazo de tratamiento Rd tuvo el mismo reacutegimen delenalidomida y dexametasona que el brazo de tratamiento de KRd KYPROLIS fueadministrado por un maacuteximo de 18 ciclos a menos que fuese descontinuado de fOnTIatempranapor la progresioacuten de la enfermedad o toxicidad inaceptable La administracioacuten de lenalidomiday dexametasona podriacutean continuar hasta la progresioacuten o toxicidad inaceptable Se requirioacute eluso concurrente de tromboprofilaxis y un inhibidor de la bomba de protones para ambosbrazos y se requirioacute profilaxis antiviral para el brazo de KRd

Los 792 pacientes en el Estudio 1 se asignaron al azar 11 al brazo de KRd o Rd Los datosdemograacuteficos y caracteristicas iniciales estaban bien equilibrados entre los dos brazos (verTabla 1) Solo el 53 de los pacientes tuvieron anaacutelisis para mutaciones geneacuteticas unamutacioacuten geneacutetica de alto riesgo fue identificada para el 12 de los pacientes en el brazoKRd y 13 en el brazo de Rd

Tabla 1 Demografiacutea y Caracteriacutesticas Iniciales en el Estudio 1(Terapia de Combinacioacuten para el Mieloma Muacuteltiple Recidivante o Resistente)

Terapia de Combinacioacuten KRdCaracteriacutesticas Brazo de KRd Brazo de Rd

(N 396) (N 396)

Edad Mediana Antildeos (min max) 64 (38 87) 65 (31 91)

Edad-75 Antildeos n () 43(11) 53(13)

Hombres n () 215 (54) 232 (59)

Raza n ()

Blanca 377 (95) 377 (95)

Negra 12(3) 11 (3)

Otros o No Reportado 7 (2) 8 (2)

Nuacutemero de Regmenes Previos n ()

I 184 (46) 157 (40)

2 120 (30) 139 (35)

3 92 (23) 100 (25)

Trasplantes Anteriores 217 (55) 229 (58)

Estado de Desempentildeo de ECOG

O 165 (42) 175 (44)

I 191 (48) 186 (47)

2 40 (10) 35 (9)

iexclSS Estado aiexcllnicio del Estudio n ()

I 167 (42) 154 (39)

11 148 (37) 153 (39)

III 73 (18) 82 (21)

Desconocido 8 (2) 7 (2)

CrCL mLlmin Mediana (min max) 79 (39 212) 79 (30 208)

30alt50n() 19(5) 32 (8)

50 a lt 80 n () 185 (47) 170 (43)

Resistente a la Uacuteltima Terapia n () 110 (28) 119 (30)

Resistente en Cualquier Momento a ()

Bortezomib 60 (15) 58 (15)

Lenalidomida 29 (7) 28 (7)

Bortezomib + agente inmunomodulador 24 (6) 27 (7)

ECOG=Easem Cooperaive Oncology Group CrCL clearance de creatinina[gG = inmunoglobulina G iexclSS = Sistema Internacional de Estadificacioacuten KRd = KYPROLISlenaJidomida y dexametasona Rd = lenalidomida y dexamctasonabull Incluyendo 2 pacientes con 4 regiacutemenes previos

Los pacientes en el brazo KRd demostraron mejorfa en la supervivencia libre de progresioacuten(PFS) en comparacioacuten con aquellos en el brazo Rd (HR = 069 valor-p de 2 caras = 00001) talcomo lo detenninoacute un Comiteacute de Revisioacuten Independiente (IRC) usando los criter s de

respuesta del Grupo de Trabajo Internacional delTrasplante de Sangre y Meacutedula Oacutesea (EBMT)

l Irfm~W 111(I S5 iexcl

Mieloma (IMWG) Sociedad Europea ~~l ____- ~~

9~

La mediana de la PFS fue de 263 meses en el brazo de KRd frente a 176 meses del brazo deRd (ver Tabla 2 y Figura 1)

Los resultados de OS no fueron significativamente diferentes en el anaacutelisis intermedio(Figura 2)

Tabla 2 Resultados de Eficacia en el Estudio 1(Terapia de Combinacioacuten para el Mieloma Muacuteltiple Recidivante o Resistente)a

Terapia de Combinacioacuten

Brazo KRd Brazo Rd(N == 396) (N == 396)

PFS-Mediana Meses (IC del 95) 263 (233 305) 176 (150 206)

HR (IC del 95)d 069 (057 083)

Valor-p de (2 carast 00001

Tasa de Respuesta Global n (l 345 (87) 264 (67)

Categoriacutea de Respuesta n ()

CR 56 (14) 17 (4)

CR 70 (l8) 20 (5)

VGPR 151 (38) 123 (31)

PR 68 (17) 104 (26)

IC Intervalo de Confianza CR Respuesta Completa KRd KYPROLlS lenalidomida y dexametasonaPFS supervivencia libre de progresioacuten Rd lenalidomida y dexametasonaj sCR respuesta completa rigurosaVGPR muy buena respuesta parcialbull Los pacientes elegibles tuvieron] a 3 lineas previas de terapialo Como lo determinoacute un Comiteacute de Revisioacuten Independientee Basado en estimados Kaplan Meierd Basado en el modelo Cox estratificado bull El valor-p fue derivado usando la prueba de log-rank eslratificada

La mediana de la duracioacuten de la respuesta (DOR) fue de 286 meses (IC del 95 249 313)para los 345 pacientes que lograron una respuesta en el brazo de KRd y 212 meses (lC del95 167 258) para los 264 pacientes que lograron una respuesta en el brazo de Rd Eltiempo medio de respuesta fue de 1 mes (rango de 1 a 14 meses) en el brazo KRd y 1mes(rango de 1a 16meses) en el brazo de Rd

9r~Figura 1 Curva de Supervivencia Libre de Progresioacuten KapIan-Meier en el Estudio 1

0

obull

i_ 06

iexcl

04

bullbullJ 02

lrogIoacutenIMUlII1lln IlioJ 2D7 152310) 214 ISIl~lPFSMdianamo 263 1711HR(KIlltmll(951IJ) 0600(U57Oo~-p(dobIecam) 0001

------+

00

o bull bullbull Mesell de Ieatorllacloacuten

1-- bullbull -- bullbullbull Rd INumero de sujetlgtS en Riesg~

KA 3 24

R 396 206 15 117 bullbull

le = Intervalo de ConfianzaEBMT= Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Meacuteduliexcliexcl Oacutesea HR = tasa de riesgolMWG = Grupo de Trabajo Internacional del Micloma (lMWG) KRd = KYPROLIS lenalidomida y dexametasonamo = meses PFS supervivencia libre de progresioacuten Rd = brazo de lenalidomida y dexamelasonaNote La respuesta y los resultados de PD flleran determinados usando los criterios de respuesta uniforme delIMWGIEBMT

Figura 2 Curva Interina de Supervivencia Global Kaplan-Meier en el Estudio 1

-iIo--O bullbull bullbull

bullbull--~+Hm+

162 (40910)

143 (361)

Muerte nl)OS MOIJiaoa m~

10

08

02

00

O 6 12 18 24 30 36 42 48

Meses de aleatorlzccioacuten

Numero de sujetos en Riesgo 1-- ___ m __ Rd I

36 191 52 2

356 2B1 237 144 KRd = KYPROLlS lenalidomida y dexarnctasona NE = no estimable OS= supervivencia globalPFS= supervivencia libre de progresioacuten Rd = brazo de lenalidomida y dexametasonaNota El anaacutelisis interino de OS no cumplioacute con clliacutemilc de terminacioacuten temprana especificado en el protocolo para OS

En Combinacioacuten con Dexametasona para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma MuacuteltipleRecidivante o Resistente (Estudio 2)El Estudio 2 fue un estudio de superioridad aleatorizado abierto y multiceacutentrico deKYPROL1S maacutes dexametasona (Kd) frente a bortezomib maacutes dexametasona (Vd) en pacientescon mieloma muacuteltiple recidivante o resistente quienes habiacutean recibido de 1 a 3 liacuteneas de terapiaUn total de 929 pacientes fueron incluidos y asignados aleatoriamente (464 en el brazo con Kd465 en el brazo con Vd) La aleatorizacioacuten fue estratificada por terapia previa con inhibidoresdel proteosoma (si contra no) liacuteneas de terapia previas (1 frente 2 oacute 3) estado actual seguacuten elSistema Internacional de Clasificacioacuten (1 frente 2 o 3) y viacutea planeada de administracioacuten debortezomib Los pacientes fueron excluidos si teniacutean menos de PR a todos los regiacutemenesprevios clearance de creatinina lt 15mLmio transaminasas hepaacuteticas ~ 3 x ULN o fraccioacutende eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo lt 40 u otras condiciones cardiacas significativas EsteestUdioevaluoacute KYPROL1S a una dosis inicial de 20 mgm2 que se aumentoacute a 56 mglm2 en elCidlo 1 del Diacutea 8 en adelante KYPROLlS fue administrado dos veces a la semana como unainfusioacuten de 30 minutos en los Dias 1 2 8 9 15 Y 16 de cada ciclo de 28 diacuteas Seadministraron 20 mg de dexametasona viacutea oral o intravenosa en los Diacuteas 1 2 8 9 15 1622 Y23 de cada ciclo En el brazo de Vd bortezomib fue dosificado a 13mglm2 intravenosamente osubcutaacuteneamente en los Diacuteas 1 4 8 Y 11 de un ciclo de 21 Diacuteas y se adminiacutestraron 20 rngdexametasona viacutea oral o intravenosa en los Diacuteas 1 2 4 5 8 9 11 Y 12 de cada ciclo El usosimultaacuteneo de tromboprofilaxis fue opcional y fue requerida la profilaxis con un agenteantiviral y un inhibidor de la bomba de protones De los 465 pacientes en el brazo de Vd 381recibieron bortezomib por viacutea subcutaacutenea El tratamiento continuacuteo hasta la progresioacuten de laenfennedad o toxicidad inaceptable

Las caracteriacutesticas demograacuteficas y en la liacutenea base se resumen en la Tabla 3

Tabla 3 Demografia y Caracteriacutesticas Iniciales en el Estudio 2 (Terapia en Combinacioacutenpara Mieloma Muacuteltiple Recidivante y Resistente)

Caracteriacutesticas Brazo de Kd Brazo de Vd(N = 464) (N = 465)

Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

lt65n() 223 (48) 210 (45)

65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

75n() 77 (17) 66 (14)

Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)

Asiaacutetica 56 (12) 57 (12)

Otra o No Reportada 52 (11) 46 (lO)

Estado de Desempentildeo dc ECDa n ()

O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)

Cearance de Creatinina (mLmin)

Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

lt30n() 28 (6) 28 (6)

30~lt50n() 57(12) 71 (15)

50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)

Riesgo estaacutendar 284 (61) 291 (63)

Riesgo desconocido 83 (18) 61 (13)

iexclSS Estado al Inicio del Estudio n ()

1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

1SS III 114 (25) 109 (23)

CaracteriacutesticasBrazo de Kd Brazo de Vd

(N = 464) (N = 465)

Numero de Regiacutemenes Previos

1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)

Terapias Previas n () 464 (100) 465 (100)

Bortezomib 250 (54) 252 (54)

Trasplante para Mieoma Muacuteltiple 266 (57) 272 (59)

Talidomida 211 (46) 247 (53)



Resistente a la previa ultima terapia n () 184 (40) 188 (40)

ECOG ti Eastern Caoperative Oncology Group FISH = Hibridacioacuten fluorescente in situ iexclSS ti SistemaInternacional de Clasificacioacuten Kd = KYPROLlS maacutes dexametasona Vd = bortezomib y dexametasonabull Resistente = la enfermedad no logra una respuesta miacutenima o mejor progresa durante la terapia o progresadentro de los 60 diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten de la terapia

La bficacia de KYPROLIS fue evaluada por PFS seguacuten lo detenninado por un IRe usando elcriterio de respuesta de IJvfWG El estudio mostroacute una mediana de PFS de 187 meses en elbrazo de Kd frente a 94 meses en el brazo de Vd (ver Tabla 4 y Figura 3)

Figura 3 Graacutefica Kaplan-Meier de la Supervivencia Libre de Progresioacuten en el Estudio 2

3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001

ProgresioacutenfMuerte n ()PFSmediana moHR(KlW~ ~5 Cl)p-valulI (unilatarnl)

~~

---

6

--o

-- o

12 18Meses de Aleator]zacloacuten

Nl1meros de-Sujetos en Riesgo --- Kd bullbullbullbullbullbullbullbullbull Vd IKd 464 331 144 41 4 OVd 465 252 81 12 1 O

lHR tasa de riesgo Kd = KYPROLlS mas dexamelnsona PFS = supervivencia libre de progresioacuten Vd = bortezomib yIdexametasona

to=llbull 08=e~=bullbullJ 08==~ 04~bullw=~ 02bullbull1

00

deg

e) ti ~ 77 [i(kJ~ -iquest ltJ ( WIt irocco I

Otros objetivos incluyeron OS y tasa de respuesta general (ORR) En el momento del anaacuteliSiS~ h O ~Ilos datos OS no eran maduros La ORR fue del 77 para los pacientes en el brazo de Kd y 63 ~ _- ~-para los pacientes en el brazo Vd (ver Tabla 4) ~~uacute4~~ A

~~r

Tabla 4 Resumen de Resultados Clave en el Estudio 2(Poblacioacuten con Intensioacuten de Tratart

Brazo de Kd Brazo de Vd(N 464) (N = 465)

PFSMediana Meses (lC del 95) 187(156-) I 94 (84104)

Tasa de Riesgo (KdlVd) (lC del 95)d 053 (044 065)

Valor-p (unilateral) lt 00001

Respuesta Gcncralb

N con Respuesta 357 291-

ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)

Valor-p (unilateral)S lt 00001


seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)

IC intervalo de confianza CR respuesta complela Kd KYlROLlS y dexamelasona ORR tasa dcrespuesta global PFS sobrevivencia libre de progresioacuten sCR CR rigurosa Vd bortezomib ydexamelasona VGPR respuesta parcial muy buenabull Pacientes elegibles teniacutean 1 a 3 liacuteneas de terapia previasbPFS y ORR fueron deternlinadas por un Comileacute de Revisioacuten Independienlee Estimados basados cn Kaplan Mcierd Basado en un modelo Cox estratificado bull El valor-p fue derivado usando la prueba log-rank estratificadaf Intervalo de confianza exaiogEl valor-p fue derivado usando la prueba Cochran Mantel Haenszelh Incluye un pacienle en cada brazo con un PR confirmado el cual puede no haber tenido la mejor respuesta

La mediana de DOR en sujetos logrando un PR o mejor fue de 213 meses (le del 95 213no estimable) en el brazo de Kd y 104 meses (lC del 95 93 138) en el brazo de Vd Eltiempo medio de respuesta fue l mes (rango lt 1 a 8 meses) en ambos brazos

Monoterapia para el Tratamiento de Pacientes con Mieloma Muacuteltiple Recidivante o Resistente(Estudio 3 Estudio 4 y Estudio 5)Estudio 3El Estudio 3 fue un estudio multiceacutentrico abierto con aumento de dosis de un solo brazo queevaluoacute la seguridad de la monoterapia con carfilzomib como una infusioacuten de 30 minutos enpacientes con mieloma muacuteltiple recidivante o resistente despueacutes de 2 o maacutes liacuteneas de terapiaLos pacientes fueron excluidos si teniacutean un clearance de creatinina lt 20 rnLmin ALT2 3 veces el liacutemite superior de la normalidad (VLN) bilirrubina 2 15 x ULN insuficienciacardiacuteaca congestiva clase m o IV conforme a la New York Heart Association u otrascondiciones cardiacas significativas Un total de 24 sujetos con mieloma muacuteltiple seinscribieron en el nivel de dosis maacutexima tolerada de 2056 rngm2

bull Carfilzomib se administroacutedos veces por semana durante 3 semanas consecutivas (Diacuteas 1 2 8915 Y 16) de un cicl de

28 diacuteas En el ciclo 13 en adelante las dosis de carfilzomib podriacutean omitirse en los Diacuteas 8 y 9Los pacientes recibieron carfilzomib a una dosis inicial de 20 mgm2 en los Diacuteas 1 y 2 delCiclo 1 la cual fue incrementada a 56 mgm2 para todas las dosis subsiguientes 8 mg dedexametasona por viacutea oral o por viacutea intravenosa fueron requeridos antes de cada dosis decarfilzomib en el Ciclo 1 y fue opcional en los ciclos posteriores Se continuoacute el tratamientohasta la progresioacuten de la enfermedad o toxicidad inaceptable

La eficacia fue evaluada por la ORR y DOR El ORR por la evaluacioacuten de investigador fue del50 (IC del 95 29 71) por criterios IMWG (ver Tabla 5) La mediana de DOR en sujetosque lograron una PR o mejor fue de 80 meses (Rango 14325)

Tabla 5 Categoriacuteas de Respuesta en el Estudio 3(Reacutegimen de Monoterapiacutea 2056 rngrn2)

CaracteriacutesticasPacientes de Estudioa

n ()

Nuacutemero de Pacientes () 24 (lOO)

Respuesta Globalb ]2 (50)

IC del 95c (297])

Categuacuter1a de Respuesta

sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

seR = respuesta completa rigurosa VGPR =muy buena respuesta parciala Pacientes elegibles teniacutean 2 o maacutes liacuteneas previas de terapiab Por evaluaciacuteoacuten del investigadore Intervalo de confianza exacto

Estudio 4El Estudio 4 fue un ensayo cliacutenico multiceacutentrico de un solo brazo de monoterapia conKYPROLIS viacutea infusioacuten de hasta 10 minutos Los pacientes elegibles fueron aquellos conmieloma muacuteltiple recidivante y resistente que se habiacutean sometido al menos a dos tratamientosanteriores (incluido el tratamiento con bortezomib y talidomida yo lenalidomida) y que teniacutean25 de respuesta a la terapia maacutes reciente o que tuvieron progresioacuten de la enfermedaddurante o dentro de los 60 diacuteas de la terapia maacutes reciente Los pacientes fueron excluidos delestudio si eran resistentes a todas las terapias previas o si teniacutean bilirrubina total=2 x (ULN)tasas de c1earance de creatinina lt 30 mLlmin insuficiencia cardiacuteaca congestiva de Clase 1II aIV conforme a la New York Heart Association isquemia cardiacuteaca sintomaacutetica infarto delmiocardio dentro de los uacuteltimos 6 meses neuropatiacutea perifeacuterica de Grado 3 oacute 4 o neuropatiacuteaperifeacuterica de Grado 2 con dolor infecciones activas que requieren tratamiento y derramepleural

Se administroacute KYPROLIS por viacutea intravenosa hasta por 10 minutos en dos diacuteas consecutivoscada semana durante tres semanas seguido de un periacuteodo de reposo de 12 diacuteas (ciclo detratamiento de 28 diacuteas) hasta la progresioacuten de la enfermedad toxicidad inaceptable o por unmaacuteximo de 12ciclos Los pacientes recibieron 20 mgm2 por dosis en el Ciclo 1 y 27 rngm2 enlos ciclos subsiguientes Se administraron 4 mg de dexametasona por viacutea oral o medi te

97 infusioacuten intravenosa antes de ia administracioacuten de todas las dosis de KYPROL~te e ~primer y segundo ciclo

Un total de 266 pacientes fueron inscritos Las caracteriacutesticas iniciales de los pacientes y de laenfermedad se resumen en la Tabla 6

Tabla 6 Demografia y Caracteriacutesticas Iniciales en el Estudio 4 (Reacutegimen de Monoterapiapara Micloma Muacuteltiple Recidivante y Resistente 2027 rngm2)

Caracteriacutesticas I Nuacutemero de Pacientes Caracteriacutesticas de los PacientesPacientes inscritos 266 (100)Edad mediana antildeos (rango) 63 (37 87)Grupo etario lt 65gt 65 (antildeos) 146(55)120(45)Geacutenero (masculino I femenino) 155 (58) 111 (42)Raza (Blanca Negra Asiaacutetica I Otros) 190 (71)53 (20) 16(2) 117 (6)

Caracteriacutesticas de la EnfermedadNuacutemero de Regiacutemenes Previos (mediana) 5

Trasplantes Anteriores 198 (74)

Estado de Resistencia al Tratamiento Maacutes RecientcO

Resistencia Progresioacuten durante el tratamiento maacutes reciente 198 (74)Resistencia Progresioacuten dentro de los 60 dlas posteriores a lafinalizacioacuten del tratamiento maacutes reciente 38 (14)Resistencia lt 25 respuesta al tratamiento 16 (6)Recidivante Evaluacioacuten tras 60 diacuteas posteriores al tratamiento 14 (5)Antildeos a partir del diagnoacutestico mediana (rango) 54 (05 223)Afectacioacuten de las ceacutelulas plasmaacuteticas laquo 50 I gt 50 Idesconocido) 143 (54) 1106 (40) 117 (6)

SSEstado al Inicio del Estudio n ()1 76 (29)11 102 (38)111 81 (31)Desconocido 7(3)

Anaacutelisis citogeneacuteticos o FlSHNormallFavorable 159 (60)Pronoacutestico Insatisfactorio 75 (28)Desconocido 32 (12)Clearance de creatinina lt 30 mLlmin 6 (2)

FISH - HIbrIdacIoacuten l1uoreseente iexcln Sltu SS = SIstema InternaCIonal de Esladlficacloacutenbull Rango 1201gt Las categorlas del estado de resistencia se derivan de la evaluacioacuten programaacutetica utilizando datos de laboratorio disponibles

La eficacia fue evaluada por ORR seguacuten lo determinado por un iexclRe usando el criterio derespuesta de IMWG El nuacutemero promedio de ciclos iniciados fue cuatro La ORR (PR o mejor)fue del 23 (lC del 95 18 28) (ver Tabla 7) La mediana de la DOR fue de 78 meses (lCdel 95 56 92)

Tabla 7 Categoriacuteas de Respuesta en el Estudio 4(Reacutegimen de Monoterapia 2027 mgm2

)

CaracteristicasPacientes del Estudio

n ()Nuacutemero de pacientes () 266 (lOO)Respuesta General 61 (23)le del 95 (1828)Cate oriacutea de res uesta

eR 1 laquo 1VGPR 13 (5)PR 47(18)

CR = respuesta completa VGPR = respuesta parcJal muy bucna Pacientes elegibles tuvieron 2 o maacutes tefllpia~ previas y eran resistentes al uacuteltimo reacutegimenb Conforme a 10cvaluado por el Comiteacute dc Rcvisioacuten Indepcndientco Intervalo de confianza exacto

Estudio 5El Estudio 5 fue un estudio cliacutenico de un solo brazo multiceacutentrico de monoterapia conKYPROLIS viacutea una infusioacuten de hasta 10 minutos Los pacientes elegibles fueron aquellos conmieloma muacuteltiple recidivante o resistente que fueron tratados previamente con bortezomib quehabiacutean recibido de una a tres liacuteneas previas de tratamiento y teniacutea ~ 25 de respuesta oprogresioacuten durante la terapia o dentro de los 60 diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten de la terapiaLos pacientes fueron excluidos del estudio si eran resistentes al tratamiento estaacutendar de primeraliacutenea o teniacutea una bilirrubina total 22 x ULN clearance de creatinina lt 30 mUmininsuficiencia cardiacuteaca congestiva Clase I11a IV confonne a la New York Heart Associationisquemia cardiaca sintomaacutetica infarto de miocardio en los uacuteltimos 6 meses infecciones activasque requieren tratamiento o derrame pleural

KYPROLIS se administroacute por v[a intravenosa hasta 10 minutos en dos diacuteas consecutivos cadasemana durante tres semanas seguido de un periacuteodo de descanso de 12 diacuteas (ciclo detratamiento de 28 diacuteas) hasta la progresioacuten de la enfermedad toxicidad inaceptable o duranteun maacuteximo de 12 ciclos Los pacientes recibieron 20 mgm2 en cada dosis en el ciclo 1 y27 mgm2 en los ciclos posteriores Se administroacute 4 mg de dexametasona por viacutea oral o por viacutea 1intravenosa antes de la dosis de KYPROLIS en el primer y segundo ciclo 1

Un total de 70 pacientes fueron tratados con este reacutegimen de 2027 mglm2bull Las caracteriacutesticasiniciales de los pacientes y la enfermedad se resumen en la Tabla 8

Tabla 8 Demografia y Caracteriacutesticas Iniciales en el Estudio 5(Reacutegimen de Monoterapia para Mieloma Muacuteltiple Recidivante y Resistente 2027 mgm2)

CaracteristicasCaracteriacutesticas de los Pacientes

Pacientes inscritos

Edad mediana antildeos (rango)Grupo etario lt 65 gt 65 (antildeos)Geacutenero (masculino femenino)Raza (Blanca Negra Asiaacutetica Hispana Otros)

Nuacutemero de Pacientes l

70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I

97 rrgiexcl E J A gt

111 r-ouoCaracteriacutesticas Nuacutemero de Pacientes (

l~PiiquestCaracteriacutesticas de la EnfermedadNuacutemero de Regiacutemenes Previos (mediana) Trasplantes Anteriores 47 (67) ~t~XEstado de Resistencia al Tratamiento Maacutes Reciente

Resistencia Progresioacuten durante el tratamiento maacutes reciente 8 (40)Resistencia Progresioacuten dentro de los 60 diacuteas posteriores a la

7(10)finalizacioacuten del tratamiento maacutes recienteResistencia lt 25 respuesta al tratamiento 10(14)Recidivante evaluacioacuten tras 60 diacuteas posteriores al tratamiento 23 (33)Sin Signos de Progresioacuten 2 (3)

Antildeos a partir del diagnoacutestico mediana (rango) 36 (07122) IAfectacioacuten de las ceacutelulas plasmaacuteticas laquo 50 I gt 50 desconocido) 54 (77) 14 (20) 1 (1)lSSEstado al Inicio del Estudio n ()

1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)

Anaacutelisis citogeneacutetico o FISH

NormalFavorable 57 (81)I Pronoacutestico insatisfactorio 10 (14)

Desconocido 3 (4)Clearance de creatinina lt 30 mLmin 1 (1)

F1SH Hibridacioacuten fluorescente in sito iexclSS Sistema Internacional de EstadificacioacutenaRango 14b Las categoriacuteas del estado de resistencia se derivan de la evaluacioacuten programlllica utilizando datos de laboratorio disponibles

La eficacia fue evaluada por ORR seguacuten lo detenninado por un IRe usando el criterio derespuesta de IMWG El nuacutemero mediano de ciclos iniciados fue siete La ORR (PR o mejor) fuedel 50 (le del 95 38 62) (ver Tabla 9) La mediana de la DOR no se alcanzoacute

Tabla 9 Categorizacioacuten de las Respuestas en el Estudio 5(Reacutegimen de Monoterapia 2027 mgm2

)

Pacientes del EstudioK

Caracteriacutesticas n ()Nuacutemero de Pacientes () 70 (100)Resouesta General 35 (50)IC del 95lt (38 a 62)Cate oriacutea de Res uestaCR 1 (1)VGPR 18 (26)PR 16 (23)

eR = respuesta completa VGPR respuesta parcial muy boenaa Pacientes elegibles tuvieron 1 a 3 terapias previas y eran resistentes al uacuteltimo reacutegimenb Conforme a 10 evaluado por el Comiteacute de Revisioacuten Independientelt Intervalo de confianza exacto

sFarm SilvMN12151 M

Oirectolamp TLaboratorio

POSOLOGIacuteA Y ADMINISTRACIOacuteNPrecauciones de la AdministracioacutenHidratacioacutenSe requiere una hidratacioacuten adecuada previo a la dosis en el Ciclo 1 especialmente en pacientcon alto riesgo de siacutendrome de lisis tumoral o toxicidad renal La hidratacioacuten recomendaI

0-

(ij 7 ~f1i- t 1 vO FOLO

incluye tanto fluidos orales (30 mL por kg al menos 48 horas antes del Ciclo 1 Diacutea l) y 65 [liacutequidos por viacutea intravenosa (250 mL a 500 mL de fluido intravenoso apropiado antes de ca~-~6- -~t-

dosis en el Ciclo 1) Si es necesario administrar adicionalmente 250 mL a 500 rnL de liacutequido~~~intravenosos con posterioridad a la administracioacuten de KYPROLIS Continuar con la hidratacioacuten --oral yo por viacutea intravenosa conforme se requiera en los ciclos subsiguientes Monitorear a lospacientes por evidencia de sobrecarga de volumen y ajustar la hidratacioacuten a las necesidadesindividuales de los pacientes especialmente en pacientes con o en riesgo de insuficienciacardiaca [ver Advertencias y Precauciones

Monitoreo de ElectroacutelitosMonitorear los niveles de potasio seacuterico regularmente durante el tratamiento con KYPROLIS

PremedicacionesPremedicar con la dosis recomendada de dexametasona de fonna oral o intravenosa por lomenos 30 minutos pero no maacutes de 4 horas previas a la administracioacuten de todas las dosis deKYPROLJS durante el Ciclo 1 para reducir la incidencia y severidad de las reacciones deinfusioacuten [ver Advertencias y Precauciones Vuelva a administrar la pre-medicacioacuten condexametasona (4 mg viacutea oral o intravenosa) si estos siacutentomas ocurren durante los ciclossubsiguientes

AdministracioacutenTnfundir durante lOoacute 30 minutos dependiendo del reacutegimen de dosis de KYPROLIS Noadministrar en forma de bolo Enjuague la liacutenea de la administracioacuten intravenosa con solucioacutensalina normal o dextrosa al 5 USP inmediatamente antes y despueacutes de la administracioacuten deKYPROLTS No mezcle KYPROLlS con o administre como una infusioacuten con otrosmedicamentos

Caacutelculo de la DosisCalcular la dosis de KYPROLIS usando el aacuterea de superficie corporal real del paciente alinicio En los pacientes con una superficie corporal mayor a 22 ro2 calcular la dosis con base auna superficie corporal de 22 m2

TromboprofilaxisLa tromboprofilaxis estaacute recomendada para pacientes que estaacuten siendo tratados con lacombinacioacuten de KYPROLIS con dexametasona o con lenalidomida maacutes dexametasona Elreacutegimen de la tromboprofilaxis debe ser basado en una evaluacioacuten de los riesgos subyacentesdel paciente [ver Advertencias y Precaucioneiquestj

Profilaxis de InfeccionesConsiderar la profilaxis antiviral para pacientes que estaacuten siendo tratados con KYPROLlS paradisminuir el riesgo de reactivacioacuten de herpes zoster

Dosificacioacuten RecomendadaKYPROLIS en Combinacioacuten con Lenalidomida v DexametasonaPara el reacutegimen de combinacioacuten con lenalidomida y dexametasona administrar KYPROLISpor viacutea intravenosa como una infusioacuten de 10 minutos en dos diacuteas consecutivos cada semanadurante tres semanas seguido de un periacuteodo de reposo de 12 diacuteas como se muestra en laTabla 10 Cada periacuteodo de 28 diacuteas se considera un ciclo de tratamiento La dosis inicialrecomendada de KYPROLIS es de 20 rngm2 en el Ciclo 1 en los Diacuteas 1 y 2 Si se to raaumentar la dosis a 27 mgm2 en el Diacutea 8 del Ciclo 1 En el Ciclo 13 omitir las dosi de

~J i ~fLJ m~~

KYPROLlS en el Diacutea 8 y 9 Suspenda KYPROLIS despueacutes del Ciclo 18En los Diacuteas 1 a 21~e~ ~ f- l iexcltoman 25 mg de lenalidomida por viacutea oral y 40 mg de dexametasona por viacutea oral o por vifi -DE ~

intravenosa en los Diacuteas 1 8 15 Y22 de los ciclos de 28 diacuteas

Tabla 10 KYPROLIS (Infusioacuten de 10 minutos) en Combinacioacuten con Lenalidomida yDexametasona

Ciclo 1Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4

Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Dia Diacuteas Dla Diacuteas1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 lO 17 a 21 22 23a28

KYPROLlS 20 20 27 27 27 27(mgm1) - - - - -Dexametasona(mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -

Lenalidomida 25 mg diarios en los Diacuteas 1 a 21 - -Ciclo 2 a 12

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Dias Diacutea Day Diacuteas Dia Diacuteas1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 lO 17 a 21 22 23a28

KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40 I(mg) - - - - - - -Lenalidomida 25 mg diarios en los Diacuteas 1 a 21 - - I

Ciclos 13 y siguientes ISemana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4

Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Dla Diacuteas Diacutea Diacuteas1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 lO 17 a 21 22 23a28

KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)

Lenalidomida 25 mg diarios en los Diacuteas 1 a21 - -KYPROLIS es administradoduranteel Ciclo 18 la lenalidomiday dexarnctasonacontinuacuteande ahen adelante

Continuar el tratamiento hasta que ocurra progresioacuten de la enfermedad o la toxicidad seainaceptable [ver Modificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades] Consulte laInformacioacuten para Prescribir de la lenalidomida y dexametasona para otros medicamentosconcomitantes que puedan ser necesarios con esos agentes tales como el uso deanticoagulantes y profilaxis de antiaacutecidos

Kvprolis en CombinaciOacuten con DexametasonaPara el reacutegimen de combinacioacuten con dexametasona administrar KYPROLJS intravenosamentecomo una infusioacuten de 30 minutos en dos diacuteas consecutivos cada semana durante tres semanasseguidas por un periodo de reposo de 12 diacuteas como se muestra en la Tabla 11 Cada periodo de28 diacuteas se considera un ciclo de tratamiento Administrar KYPROLIS viacutea una infusioacuten de30 minutos a una dosis inicial de 20 mgm2 en los Diacuteas l y 2 del Ciclo 1 Si se tolera aument r

FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio

la dosis a una dosis de 56 mgm2 el Diacutea 8 del Ciclo l Se toman 20 mg de dexametasona viacuteaoral o intravenosa los Diacuteas 12 8 9 15 1622 Y 23 de los ciclos de 28 diacuteas Administrardexametasona 30 minutos a 4 horas antes de tomar KYPROLTS

Tabla 11 KYPROLIS (Infusioacuten de 30 minutos) en Combinacioacuten con Dexametasona

Ciclo 1Semana 1 Semana 2 Semana3 Semana 4

DI Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas DI DI Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas1 2 37 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22 23 24a28

KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 20 120 20 20 I 20 20ml - - - -

Ciclos 2 en adelanteSemana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4

Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Di Dias Diacutea Diacutea Diacuteas1 2 307 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22 23 24a28

KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m

El tratamiento puede continuarse hasta la progresioacuten de la enfermedad o hasta que se presententoxicidades inaceptables [ver Modificaciones de la Dosis a Causa de las ToxicidadesConsultar la Informacioacuten para Prescribir de dexametasona para los otros medicamentosconcomitantes

Monoterapia con KYPROLISPara monoterapia administre KYPROLIS por viacutea intravenosa como una infusioacuten de10 minutos o 30 minutos dependiendo del reacutegimen como se describe a continuacioacuten

Reacutegimen de 2027 mgm2 viacutea Infusioacuten de 10 minutosPara monoterapia usando el reacutegimen de 2027 mgm2 administrar KYPROLISintravenosamente como una infusioacuten de 10 minutos [ver Estudios Cliacutenicos En los Ciclos 1 a12 administrar KYPROLIS en dos diacuteas consecutivos cada semana por tres semanas seguidode un periacuteodo de reposo de 12 diacuteas como se muestra en la Tabla 12 Cada periacuteodo de 28 diacuteas seconsidera un ciclo de tratamiento Del Ciclo 13 omitir la dosis del Diacutea 8 y 9 de KYPROLTS(ver Tabla 12) Pre-medicar con 4 mg de dexametasona viacutea oral o intravenosa de 30 minutos a4 horas antes de cada dosis de KYPROLIS en el Ciclo 1 despueacutes como sea necesario paraayudar a prevenir reacciones a la infusioacuten La dosis inicial recomendada de KYPROLIS es20 mglm2 en el Ciclo 1 en los Diacuteas 1 y 2 De ser tolerado aumentar la dosis a 27 mgm2 en elDiacutea 8 del Ciclo 1 El tratamiento puede continuar hasta que ocurra progresioacuten de la enfennedado la toxicidad sea inaceptable

1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -

6fTabla 12 Monoterapia con KYPROLIS (Infusioacuten de 10 minutos) (

~lt--~~Ciclo 1 -

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 IKYPROLIS(mglm2t Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas DI Diacutea Dias Diacuteas I1 2 307 8 9 10 a 14 15 l 17a21 22a28

20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 IKYPROLIS

I(mglm2) Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea 15 Diacutea Diacuteas Diacuteas

1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28

27 27 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 13 y siguientes I

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 IKYPROLIS(mgm2) Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Dia Diacuteas Diacutea 15 Diacutea Diacuteas Diacuteas I1 2 307 8 9 10 a 14 l 17a21 22a28

27 27 - - - - 27 27 - - Ibull P~medicaeioacutencondexametasonaes requeridapara cadadosisdeKYPROLISen el Ciclo L

Reacutegimen de 2056 mgm2 viacutea Infusioacuten de 30 minutos2056 mgm2Para monoterapia usando el reacutegimen de administrar KYPROLIS

intravenosamente como una infusioacuten de 30 minutos [ver Estudios Cliacutenicos) En los Ciclos 1 a12 administrar KYPROLlS en dos diacuteas consecutivos cada semana por tres semanas seguidode un periacuteodo de reposo de 12 diacuteas como se muestra en la Tabla 13 Cada periodo de 28 diacuteas seconsidera un ciclo de tratamiento Del Ciclo 13 omitir la dosis del Diacutea 8 y 9 de KYPROLIS(ver Tabla 13) Pre-medicar con 8 mg dexametasona viacutea oral o intravenosa de 30 minutos a4 horas antes de cada dosis de KYPROLIS en el Ciclo 1 despueacutes como sea necesario paraayUdar a prevenir reacciones a la infusioacuten La dosis inicial recomendada de KYPROLIS es20 mglm2 en el Ciclo 1 en los Diacuteas 1 y 2 De ser tolerado aumentar la dosis a 56 mglm2 en elDiacutea 8 del Ciclo 1 El tratamiento puede continuar hasta que ocurra progresioacuten de la enfermedado la toxicidad sea inaceptable

C1-y

V

iexclFa ~MN11151 T P 1J

Dlr~ rmaSALaboratoC~ I

Modificar la dOSIS con base en la toxIcidad En la Tabla 14 se muestran las accIOnes ymodificaciones de las dosis recomendadas Las reducciones de los niveles de dosis se presentanen la Tabla 15 Consulte la Informacioacuten para Prescribir de la lenalidomida y dexametasonarespectivamente para las recomendaciones en la dosis

9 7 ~VI iexcl iexcl OllO

~f ~

Tabla 13 KYPROLIS en Monotcrapia (Infusioacuten de 30 minutos)~~- -~0_~1

Ciclo 1

KYPROLlS Semana 1 I Semana 2 Semana 3 Semana 4

(rngm1t Ola Diacutea Diacuteas I Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea I Diacutea Diacuteas Diacuteas I1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2820 I 20 - I 56 56 - 56 I 56 - - I

Ciclo 2 al 12 i

KYPROLlS Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 (rngm1) Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas Dias

1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -

ICiclo 13 en adelante

KYPROLlS Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas Diacutea Diacutea Diacuteas Diacuteas(mgm )

1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

bull Premedicacioacuten con dexametasona es requerida para cada dosis de KYPROLlS en el Ciclo l

Modificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades

Tabla 14 Modificaciones de la Dosis a Causa de la Toxicidada durante el Tratamiento conKYPROLIS

bull Neutropenia febrilRAN menor aO5 xl09L y unatemperatura oral maacutes de 385degC o doslecturas consecutivas de maacutes de 380degCr 2 horas

bull Plaquetas menor a 10 x109L oevidencia de sangrado contrombocitopenia

[ver Advertencias y Precauciones

bullToxicidad Hematoloacutegica

RAN menor a 05 xlO~(LMedidas Recomendadas

bull Suspender la dosisbull Si se recupera a mayor que o igual a 05 x109L continuar al

mismo nivel de dosisbull Para caiacutedas posteriores a menor a 05 x109L seguir las mismas

recomendaciones previas y considerar 1 (una) reduccioacuten delnivel de dosis al reiniciar KYPROLIS

bull Suspender la dosisbull Si el RAN regresa al valor basal y ser resuelve la fiebre

reiniciar al mismo nivel de dosis

bull Suspender la dosisbull Si se recupera a mayor o igual a 10 x109L yo el sangrado

es controlado continuar al mismo nivel de dosisbull Para caldas posteriores menor a 10 x109L seguir las mismas

recomendaciones previas y considerar l (una) reduccioacuten delnivel de dosis al reiniciar KYPROLISa

Toxicidad Renal Medidas Recomendadas

bull Creatinina seacuterica mayor o igual a bull Suspender la dosis y continuar el monitoreo de la funcioacuten renal2 x la liacutenca basal o (creatinina seacuterica o clearance de creatinina)

bull Clearance de creatinina menor bull Si es atribuible a KYPROLlS reanudar cuando la funcioacutena 15 mLlmin o clearallce de renal se haya recuperado hasta dentro del 25 de la liacuteneacreatinina disminuye a menor o basal comenzar a 1 (una) reduccioacuten del nivel de dosisa

igual al 50 de la liacutenea basal o bull Si no es atribuible a KYPROLlS la dosificacioacuten puedenecesidad de diaacutelisis reanudarse a discrecioacuten del meacutedico

[ver Advertencias y Precauciones bull Para los pacientes en diaacutelisis recibiendo KYPROLIS la dosisseraacute administrada despueacutes del procedimiento de diaacutelisis

Otras Toxicidades No-hematoloacutegicas Medidas Recomendadasbull Todas las demaacutes toxicidades no- bull Suspender hasta que se resuelva o regrese a la liacutenea basal

hematoloacutegicas graves y bull Considere la posibilidad de reiniciar el siguiente tratamiento Dotencialmente mortalesb nrOlHamadoa I (una) reduccioacuten del nivel de dosisa

RANrecuentoabsolutode neutroacutelilosbull YerTabla 15para reduccionesde nivelesde dosisbGmdos 3 y 4 CTCAE

Tabla 15 Reducciones del Nivel de Dosis para KYPROLIS

Reduccioacuten de Reduccioacuten de la Reduccioacuten deReacutegimen Dosis la Primera Segunda Dosis la Tercera

Dosis DosisKYPROLlS Lenalidomida yDexametasona o Monoterapia 27 mgm2 20 mgm2 15 mgm2a -12027 mlm)KYPROLIS y Dexametasona o 56 mgm2 45 mgm2 36 mgm2 27 mgm2

Monoteraoia(2056 mgm2)

Nota Los tiemposde infusioacutenpermanecensin cambiosdurantela(s) reduccioacuten(es)de la dosisbull Si los siacutentomaspersistcn interrumpael tratamientoeonKYPROLIS

Reconstitucioacuten y Preparacioacuten para Administracioacuten IntravenosaLos viales de KYPROLlS contienen conservantes no antimicrobianos y estaacuten destinados a unuacutenico uso Los viales sin abrir de KYPROLlS son estables hasta la fecha indicada en el envasecuando se conservan en su envase original a una temperatura entre 2degC a Sdegc La solucioacutenreconstituida contiene carfilzomib a una concentracioacuten de 2 mgmL La cantidad deKYPROLlS contenida en un vial de dosis uacutenica (60 mg de carfilzomib) puede exceder la dosisrequerida Tener precaucioacuten en el caacutelculo de la cantidad entregada para evitar lasobredosificacioacuten Lea todas las instrucciones de preparacioacuten antes de la reconstitucioacuten Losmedicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partiacuteculas ycambios de color antes de su administracioacuten siempre que la solucioacuten y el envase lo pennitan

ReconstitucioacutenPasos para la Preparacioacuten1 Retirar el vial del refrigerador inmediatamente antes de su utilizacioacuten

2 Calcular la dosis (mgm2) y nuacutemero de viales de KYPROLIS requeridos usando elaacuterea de superficie corporal del paciente (ESA) al inicio Los pacientes con una ESAmayor a 22 m2 deben recibir una dosis en base a una ESA de 22 m2 Los ajustes dedosis no necesitan ser realizados para los cambios de peso de menos de o igual al20

~ ) -

Uiexcliexcls-tfJ)prWUumloEl 1 hii iexcl

3 Reconstituir aseacuteptic~mente cada un~de los viales mediante la inyeccioacuten lenta d~ gtlJJ29 rnL de Agua Estenl para InyecclOn USP dIrigiendo la soluclOn haCia la CARA( _ -D~INTERNA DEL VIAL para reducir la fannacioacuten de espuma _--

4 Con cuidado girar yo invertir el vial lentamente durante 1 minutoaproximadamente o hasta que se disuelva por completo NO AGITAR para evitarla formacioacuten de espuma Ante la formacioacuten de espuma dejar que la solucioacuten seasiente en el vial hasta que la espuma desaparezca (aproximadamente 5 minutos) yla solucioacuten sea transparente

5 Visualmente inspeccione para detectar partiacuteculas y cambios de color antes de suadministracioacuten El producto reconstituido debe tener el aspecto de una solucioacutentransparente e incolora y no debe ser administrado si se observa alguacuten tipo decambio de color o material particulado

6 Desechar la porcioacuten no utilizada que queda en el vial

7 Opcionalmente KYPROLIS se puede administrar en una bolsa intravenosa

8 Al administrar por medio de una bolsa intravenosa extraer la dosis calculada delvial [ver Posologiacutea y Administracioacuten y diluir en la bolsa intravenosa de 50 rnLconteniendo Dextrosa para Inyectable USP al 5

La estabilidad de KYPROLlS reconstituido a diferentes temperaturas y condiciones de envasese muestra en la Tabla 16

Tabla 16 Estabilidad de KYPROLIS Reconstituido

Condiciones de Almacenamiento de KYPROLISEstabilidad por Envase

Reconstituido Vial Jeringa Bolsa Intravenosa(D5Wb)

Refrigerado (2dege a 8degC) 24 horas 24 horas 24 horas

Temperatura Ambiente (15degC a 30degC) 4 horas 4 horas 4 horas

a El tiempo total cntre la reconstitucioacuten y la administracioacuten no deberaacute cxcedcr las 24 horasb Dextrosa para Inyectable al 5 USP

CONTRAINDICACIONESNo se conocen

ADVERTENCIAS V PRECAUCIONESToxicidades CardiacasTras la administracioacuten de KYPROLlS ha ocurrido la aparicioacuten o el empeoramiento de lainsuficiencia cardiacuteaca preexistente (por ejemplo insuficiencia cardiaca congestiva edemapulmonar disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten) rniocardiopatiacutea restrictiva isquemia delmiocardio e infarto de miocardio incluyendo fatalidades Algunos eventos ocurrieron enpacientes con una funcioacuten ventricular basal normal En estudios cliacutenicos con KYPROLIS estoseventos se produjeron a traveacutes del curso de la terapia con KYPROLlS Ha ocurrido muerte porpato cardiaco un diacutea de la administracioacuten de KYPROLlS En un estudio abierto aleatorizadomu1ticentrico evaluando KYPROLIS en combinacioacuten con lenalidomida y dexametasona (KRd)frente lenalidomidadexametasona (Rd) la incidencia de eventos de insuficiencia cardiaca fuedel 6 en el brazo de KRd frente el 4 del brazo de Rd En un estudio abierto aleatorizadomulticentrico de KYPROLlS maacutes dexametasona (Kd) frente bortezomib maacutes dexametasona(Vd) la incidencia de eventos de insuficiencia cardiaca fue del 8 en el brazo de Kd frente el3 en brazo de Vd

Monitorear pacientes por sentildeales cliacutenicas o siacutentomas de insuficiencia cardiaca o isquemiacatdiaca Evaluar de inmediato si se sospecha de toxicidad cardiaca Suspenda el tratamientocon KYPROLIS en caso de eventos adversos cardiacuteacos de Grado 3 Oacute 4 hasta que se alcance larecuperacioacuten y evaluacutee retomar el tratamiento con KYPROLlS a 1 (una) reduccioacuten del nivel dedosis con base en una evaluacioacuten de riesgobeneficio [ver Modificaciones de la Dosis a Causade las Toxicidades

AiquestnqUe se requiere una hidratacioacuten adecuada antes de cada dosis en el Ciclo 1 todos lospacientes deben ser vigilados para detectar evidencia de sobrecarga de volumen especialmentelos pacientes con riesgo de insuficiencia cardiacuteaca Ajuste el consumo total de los liacutequidos seguacutenel criterio cliacutenico en pacientes con insuficiencia cardiaca basal o que estaacuten en riesgo dein~uficiencia cardiaca [ver Modificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades

En pacientes 75 antildeos de edad se incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca comparado apacientes lt 75 antildeos de edad Los pacientes que sufren de insuficiencia cardiacuteaca clase I1l y IVconfonne a la New York Heart Association infarto al miocardio anonnalidades de lac6nduccioacuten angina o arritmias no controladas por la medicacioacuten no fueron elegibles para lose~sayos cliacutenicos Estos pacientes pueden estar en mayor riesgo de complicaciones cardiacuteacas ydeben someterse a una evaluacioacuten meacutedica completa (incluyendo presioacuten arterial y gestioacuten defluidos) antes de iniciar el tratamiento con KYPROLTS y deben permanecer bajo estrechoseguimiento [ver UWJ en Poblaciones amppeciacuteficaiacuteJ

IFallo Renal AgudoHan ocurrido casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que reciben KYPROLIS Eventosadversos de insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal) han ocurrido enaproximadamente 10 de los pacientes tratados con KYPROLIS La insuficiencia renal agudasd reportoacute con mayor frecuencia en pacientes con mieloma muacuteltiple avanzado recidivante yre1sistente que recibieron monoterapia de KYPROLlS Este riesgo fue mayor en los pacientescon una reduccioacuten en el clearance de creatinina basal (calculado mediante la ecuacioacutenCockcroft y Gault) Monitorear la funcioacuten renal mediante la medicioacuten regular de creatininaseacuterica yo el clearance estimado de creatinina Reducir o suspender la dosis seguacuten seaa~ropiado [ver Modificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades)

evI

i16iexclSiacutendrome de Lisis Tumoral 1-3Casos de siacutendrome de lisis tumoral (TLS) incluyendo resultados fatales han sido reportados en -vpacientes que recibieron KYPROLlS Los pacientes con mieloma muacuteltiple y con una cargatumoral alta deben ser considerados como pacientes con altas posibilidades de presentar TLSAseguacuterese de que los pacientes esteacuten bien hidratados antes de la administracioacuten de KYPROLISen el Ciclo 1 y en ciclos posteriores seguacuten sea necesario [ver Hidratacioacuten] Monitorear porevidencia de TLS durante el tratamiento y gestionar de inmediato incluyendo la interrupcioacutendel tratamiento con KYPROLlS hasta que el TLS se resuelva [ver Modificaciones de la Dosis aCaJsa de las Toxicidades

Toxicidad PulmonarSiacutendrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS) insuficiencia respiratoria agudaenfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda tal como neumonitis y enfennedad pulmonarintersticial se han producido en menos del 1 de los pacientes que reciben KYPROLlSAlgunos eventos han sido fatales En caso de toxicidad pulmonar inducida por faacutermacosdescontinuacutee KYPROLlS [ver Modificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades

Hipertensioacuten PulmonarSe reportoacute hipertensioacuten arterial pulmonar en aproximadamente el 1 de los pacientes tratadoscon KYPROLTS y fue Grado 3 o superior en menos del 1 de los pacientes Evaluacutee por mediode una ecografia cardiacuteaca yu otros anaacutelisis conforme se indica Suspenda el tratamiento conKYPROLlS en caso de hipertensioacuten pulmonar hasta su resolucioacuten o hasta que se vuelva a lasituacioacuten inicial y considere el reinicio del tratamiento con KYPROLIS con base en un anaacutelisisde riesgobeneficio [ver Modificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades

DisneaSe registroacute disnea en el 28 de los pacientes tratados con KYPROLJS y fue de Grado 3 osuperior en el 4 de los pacientes Evaluar la disnea para excluir condicionescardiopulmonares incluyendo insuficiencia cardiaca y siacutendromes pulmonares DetengaKYPROLlS para disnea Grados 3 y 4 hasta que sea resuelta o vuelva a la situacioacuten inicialConsidere el reinicio de KYPROLlS con base en un anaacutelisis de riesgobeneficio [verModificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades y Reacciones Adversas

HipertensioacutenHipertensioacuten incluyendo crisis hipertensiva y emergencia hipertensiva ha sido observada conKYPROLlS En un estudio abierto aleatorizado multicentrico evaluando KYPROLIS encombinacioacuten con KRd frente Rd la incidencia de eventos de hipertensioacuten fue del 16 en elbraz6 de KRd frente el 8 en el brazo de Rd En un estudio abierto aleatorizado multicentricode Kd frente Vd la incidencia de hipertensioacuten fue del 26 en el brazo de Kd frente el 10 delbrazo de Vd Algunos de estos eventos han sido fatales Vigilar la presioacuten arterial regularmenteen tddos los pacientes Si la hipertensioacuten no puede controlarse adecuadamente suspendaKYPROLJS y evaluacutee Considere el reinicio de KYPROLIS con base en un anaacutelisis deriesgobeneficio [ver Modificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades)

I

Trombosis VenosaEventos tromboemboacutelicos venosos (incluyendo trombosis venosa profunda y emboliapulmonar) se han observado con KYPROLIS En un estudio abierto aleatorizado multicentricoevaluado KRd frente Rd (con tromboprofilaxis usada en ambos brazos) la incidencia deeventos tromboemboacutelicos venosos en los primeros 12 ciclos fue de 13 en el brazo de KRdfrente al 6 en el brazo de Rd En un estudio abierto aleatorizado multicentrico de Kd frente

~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO

Vd la incidencia de eventos tromboemboacutelicos venosos en los meses 1 a 6 fue de 9 en elbrazo de Kd frente a 2~ en el brazo de Vd Con la monoterapia de KYPROLTS la incidenciaacute +tr- ~de eventos tromboembo1Jcos venosos fue del 2 ~~ - $ I

-4 Df pound~t- -

La tromboprofilaxis se recomienda para pacientes que estaacuten siendo tratados con la combinacioacuten 11de KYPROLIS con dexametasona o con lenalidomida maacutes dexametasona El reacutegimen de

tromboprofilaxis debe estar basado en una evaluacioacuten de los riesgos subyacentes del paciente

Los pacientes que utilizan anticonceptivos orales o un meacutetodo anticonceptivo honnonalasociado con un riesgo de trombosis deben considerar un meacutetodo alternativo de anticonceptivoeficaz durante el tratamiento con KYPROLIS en combinacioacuten con dexametasona olenalidomida maacutes dexametasona

Reacciones de InfusioacutenLas reacciones de infusioacuten incluyendo reacciones que ponen en peligro la vida han ocurridoen pacientes que reciben KYPROLIS Siacutentomas sisteacutemicos incluidos fiebre tembloresartralgia mialgia lavado facial edema facial voacutemitos debilidad dificultad para respirarhipotensioacuten siacutencope dolor de pecho o angina Estas reacciones pueden ocurrir inmediatamentedespueacutes o dentro de las 24 horas posteriores a la administracioacuten de KYPROLIS Administredexametasona con anterioridad a la administracioacuten de KYPROLIS para reducir la incidencia eintensidad de las reacciones de infusioacuten [ver Posologiacutea y Administracioacuten Informar a lospacientes acerca de los riesgos y siacutentomas y consultar de inmediato al meacutedico si presentasiacutentomas de una reaccioacuten de infusioacuten [ver Recomendaciones para el Paciente

TrombocitopeniaKYPROLIS causa trombocitopenia con bajos recuentos de plaquetas observados entre el Diacutea 8y el Diacutea 15 de cada ciclo de 28 diacuteas con la recuperacioacuten de recuentos de plaquetas hastaalcanzar la situacioacuten inicial usualmente para el inicio del siguiente ciclo [ver ReaccionesAdversas La trombocitopenia fue reportada en aproximadamente 40 de los pacientes enestudios cliacutenicos con KYPROLIS Vigile frecuentemente el recuento de plaquetas durante eltratamiento con KYPROLIS Reduzca o suspenda la dosis cuando sea apropiado [verModificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades

Toxicidad Hepaacutetica e Insuficiencia HepaacuteticaSe reportaron casos de insuficiencia hepaacutetica incluyendo casos mortales laquo 1) durante eltratamiento con KYPROLlS KYPROLlS puede causar aumentos en el nivel de transaminasasseacutericas Vigile regularmente las enzimas hepaacuteticas Reduzca o suspenda la dosis cuando seaapropiado [ver Modificaciones de la Dosis a Causa de las Toxicidades y Reacciones Adversas

Microangiopatiacutea TromboacuteticaCasos de microangiopatiacutea tromboacutetica incluyendo puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacuteticasiacutendrome ureacutemico hemoJiacutetico (1TPHUS) han sido reportados en pacientes que recibenKYPROLIS Algunos de estos eventos han sido fatales Vigile los signos y siacutentomas de1TPHUS Si se sospecha el diagnoacutestico detenga el tratamiento con KYPROLIS y evalueacute Si seexcluye el diagnoacutestico de TTPHUS KYPROLIS puede reiniciarse La seguridad de reiniciar laterapia de KYPROLIS en pacientes que previamente experimentan TTPHUS no es conocida

Siacutendrome de Encelopatia Posterior ReversibleCasos de encelopatia posterior reversible (PRES) han sido reportados en pacientes que recibenKYPROLlS PRES anteriormente denominado Siacutendrome de Leucoencefalopatiacutea Posterior

41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~

Reversible (RPLS) es un desorden neuroloacutegico raro el cual se puede presentar conconvulsiones dolor de cabeza letargia confusioacuten ceguera alteracioacuten de la conciencia y otrasperturbaciones visuales y neuroloacutegicas junto con hipertensioacuten y el diagnoacutestico se confinna porimagen neuro-radioloacutegica (MR) Discontinuacutee KYPROLlS si hay sospecha de PRES y evalueacuteNo se conoce la seguridad de reiniciar la terapia de KYPROLlS en pacientes que previamenteexperimentaron PRES

Tokicidad EmbriofetalKYPROLlS puede causar dantildeos al feto cuando se le administra a una mujer embarazadabasado en su mecanismo de accioacuten y los resultados obtenidos en animales No se han realizadoestudios adecuados y rigurosamente controlados en mujeres embarazadas sometidas altratamiento con KYPROLlS

Se debe aconsejar a las mujeres potencialmente feacutertiles que eviten la posibilidad de embarazodurante el tratamiento con KYPROLlS Los varones con potencial reproductivo deben seracdnsejados para evitar tener un hijo durante el tratamiento de KYPROLJS Si este faacutermaco esusado durante el embarazo o si el embarazado ocurre durante el tratamiento se le deberaacuteinf~nnar acerca del riesgo potencial que le puede ocasionar al feto [ver Embarazo

INTERACCIONES MEDICAMENTOSASCarfilzomib es metabolizado primariamente a traveacutes de las actividades de las peptidasas yepoacutexido hidrolasas y como resultado es poco probable que el perfil farmacocineacutetico decarfilzomib se vea afectado por la administracioacuten concomitante de inhibidores e inductores decitdcromo P450 No se espera que carfilzomib influencie la exposicioacuten de otros faacutennacos[ver Fannacocineacuteticaj

USO EN POBLACIONES ESPECIacuteFICASEmbarazoKYPROLlS puede causar dantildeo fetal basado en los hallazgos de los estudios en animales[ver Toxicologiacutea yo Farmacologiacutea Animal] y el mecanismo de accioacuten de la droga No hayestudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que utilizan KYPROLlS

Se debe aconsejar a las mujeres potencialmente feacutertiles que eviten la posibilidad de embarazodurante el tratamiento con KYPROLIS Los varones con potencial reproductivo deben seraconsejados para evitar tener un hijo durante el tratamiento de KYPROLlS Considere losbeneficios y riesgos de KYPROLlS y los posibles riesgos para el feto cuando se prescribaKYPROLIS a una mujer embarazada Si KYPROLlS es utilizado durante el embarazo o encaso de que la paciente quede embarazada durante el tratamiento se le deberaacute infonnar aeercadel riesgo potencial que le puede ocasionar al feto

Carfilzomib administrado por viacutea intravenosa a ratas y conejos prentildeados durante el periacuteodo deorganogeacutenesis no fue teratogeacutenico en dosis hasta 2 mglkgldfa en ratas y 08 mgkgldfa enconejos Carfilzomib no fue teratogeacutenico en ninguna de las dosis analizadas En los conejos seobservoacute un incremento en la peacuterdida preimplantacioacuten de 04 mgkgldfa y un incremento en lareab~orcioacuten temprana y peacuterdida postimplantacioacuten y una reduccioacuten en el peso fetal a una dosismaternalmente toacutexica de 08 rngkgldiacutea Las dosis de 04 y 08 mglkgdfa en conejos fueron dealrededor de un 20 y 40 respectivamente de la dosis recomendada en humanos de

227 mgm en base a su superficie corporal

Madres en Periacuteodo de LactanciaNo hay infoonacioacuten sobre la presencia de KYPROLlS en la leche humana efectos sobre ellactante o los efectos sobre la produccioacuten de leche Los beneficios de salud y de desarrollo dela iexcllactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad cliacutenica de KYPROLIS porparte de la madre y los efectos adversos potenciales de KYPROLlS en el lactante o de lacondicioacuten materna subyacente

FertilidadKYPROLlS puede causar dantildeo fetal Aconseje a las pacientes del sexo femenino con potencialreproductivo sobre utilizar medidas anticonceptivas eficaces o abstenerse de actividadessexuales para prevenir el embarazo durante el tratamiento con KYPROLIS y durante al menos30 diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten de la terapia Aconsejar a los pacientes del sexo masculinocon potencial reproductivo sobre utilizar medidas anticonceptivas eficaces o abstenerse deactividades sexuales para prevenir el embarazo durante el tratamiento con KYPROLIS y por lomenos durante 90 diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten de la terapia

I

uJo PediaacutetricoAuacuten no se ha determinado la seguridad y efectividad de KYPROLIS en pacientes pediaacutetricos

VI G so enatncoDe 598 pacientes en estudios cliacutenicos de monoterapia con KYPROLIS dosificados a2027 mgm2 por una infusioacuten de hasta 10 minutos 49 fueron de 65 antildeos y mayores mientrasqub (16) fueron de 75 antildeos y mayores La incidencia de eventos adversos graves fue del 44enllos pacientes lt 65 antildeos de edad el 55 en los pacientes de 65 a 74 afias de edad y el 56ea pacientes 75 antildeos de edad [ver Advertencias y Precauciones Toxicidades Cardiacas Enel iexcl estudio multicentrico de un solo brazo de monoterapia con KYPROLIS dosificado a2027 mglm2 (N = 266) no se observaron diferencias generales en la eficacia entre lospaCientes mayores y los pacientes maacutes joacutevenes

De 392 pacientes tratados con KYPROLlS en combinacioacuten con lenalidomida y dexametasona47 fueron de 65 y mayores y 11 fueron 75 antildeos de edad y mayores La incidencia deeventos adversos graves fue del 50 en los pacientes lt 65 antildeos de edad el 70 en lospaCientes de 65 a 74 antildeos de edad y el 74 en pacientes 75 antildeos de edad [ver Advertencias yPr~cauciones Toxicidades Cardiacmj No se observaron diferencias generales en la eficaciaentre los pacientes mayores y maacutes joacutevenes

iDe 463 pacientes tratados con KYPROLlS dosificados a 2056 mgm2 por infusioacuten de301 minutos en combinacioacuten con dexametasona el 52 teniacutea 65 antildeos y mayores y el 17 erandel 75 y mayores La incidencia de eventos adversos graves fue del 44 en los pacienteslt 65 antildeos de edad el 50 en personas de 65 a 74 antildeos de edad y el 57 en pacientes 75 antildeos de edad [ver Advertencias y Precaucionej No se observaron diferencias generalesenlla eficacia entre los pacientes mayores y maacutes joacutevenes

InLficiencia RenalNo es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal basal levemiquestderada o grave o pacientes en diaacutelisis croacutenica Se evaluoacute la farmacocineacutetica y la seguridaddelKYPROLlS en un ensayo de Fase 2 en pacientes con funcioacuten renal normal en pacientes conin~uficiencia renal leve moderada y grave y en pacientes sometidos a diaacutelisis croacutenica En esteestudio la farmacocineacutetica de KYPROLIS no se vio afectada por el grado de insuficienciarenal inicial incluidos los pacientes sometidos a diaacutelisis Debido a que no se analizoacute I

I

~

I

clearance de diaacutelisis de las concentraciones de KYPROLlS el faacutermaco se debe administrar conposterioridad al procedimiento de diaacutelisis [ver Farmacocineacuteticaj

REACCIONES ADVERSASLas siguientes reacciones adversas se discuten en mayor detalle en la seccioacuten de Advertencias yPrecauciones

bull Toxicidades Cardiacasiexcl Fallo Renal Agudobull Siacutendrome de Lisis Tumoralbull Toxicidad Pulmonarbull Hipertensioacuten Pulmonarbull Disneai Hipertensioacuten Trombosis Venosabull Reacciones de Infusioacutenbull Trombocitopeniabull Toxicidad Hepaacutetica e Insuficiencia Hepaacuteticabull Microangiopatiacutea Tromboacuteticabull Siacutendrome de Encefalopatiacutea Posterior Reversible

EXPERIENCIA DE LOS ENSAYOS CLiacuteNICOSDebido a que los ensayos cliacutenicos se realizan en condiciones ampliamente variables las tasasde reacciones adversas observadas en los ensayos cliacutenicos de un faacutennaco no se puedencomparar directamente con las tasas observadas en los ensayos cliacutenicos de otro faacutermaco ypueden no reflejar las tasas observadas en la praacutectica meacutedica

Experiencia de Seguridad con KYPROLlS en Combinacioacuten con Lenalidomida y Dexametasonaen Pacientes con Mieloma MuacuteltipleLa seguridad de KYPROLlS en combinacioacuten con lenalidomida y dexametasona (KRd) fueevaluada en un estudio aleatorio de etiqueta abierta en pacientes con mieloma muacuteltiplerecldivante Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la seccioacuten de EstudiosCliacute~icos La mediana del nuacutemero de ciclos iniciados fue de 22 ciclos para el brazo KRd y 14ciclos para el brazo Rd

Las muertes debidas a reacciones adversas dentro de los 30 diacuteas de la uacuteltima dosis de cualquiertenipia en el brazo KRd se produjeron en 27392 (7) de los pacientes en comparacioacuten con27389 (7) de los pacientes que fallecieron debido a eventos adversos dentro de los siguientes30 Idiacuteas de la uacuteltima dosis de cualquier terapia de Rd La causa maacutes comuacuten de las muertesocurridas en los pacientes () en los dos brazos (KRd frente a Rd) incluyeron cardiacuteaca 10 (3)frente a 7 (2) infeccioacuten 9 (2) frente a 10 (3) renal O (0) frente a 1 laquo 1) y otrasreacciones adversas 9 (2) frente a 10 (3) Se reportaron reacciones adversas graves en el60 de los pacientes en el brazo KRd y 54 de los pacientes en el brazo Rd Las reaccionesadv~rsas graves maacutes cOlnunes reportadas en el brazo de KRd en comparacioacuten con el brazo deRd fueron neumoniacutea (14 tiente a 11) infeccioacuten del tracto respiratorio (4 frente a 15)pir~xia (4 frente a 2) y embolia pulmonar (3 frente a 2) La interrupcioacuten debido acualquier reaccioacuten adversa ocurrioacute en 26 en el grupo de KRd frente al 25 en el brazo de Rd

oI

~~~~J~_

iexcl~Y- gtI FCiexcliexclO

Las reacciones adversas que provocaron la interrupcioacuten de KYPROLIS ocurrieron en 12 de ~-Clos pacientes y las reacciones maacutes comunes fueron la neumoniacutea (1) infarto de miocardlqr ~_r(j (08) e infeccioacuten del tracto respiratorio superior (08) ~iexclj~ -----y-~J

q~ENl~c~--- Reacciones Adversas Comunes e 10)Las reacciones adversas que ocurrieron en los primeros 12 ciclos de la terapia a una tasa del10 o mayor en el brazo de KRd son presentados en la Tabla 17

Tabla 17 Reacciones Adversas Maacutes Comunes (~10 en el Brazo de KRd) Ocurridas enlos Ciclos 1 a 12 (Reacutegimen de 2027 rngm2 en Combinacioacuten con Lenalidomida y

Dexametasona)

Brazo de KRd Brazo de Rd(N == 392) (N = 389)n (lo) n()

Reacciones Adversas por Sistema de Oacutergano Cualquier ~ Grado 3 Cualquier ~Grado 3Grado Grado

Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfaacutetico

Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)

Trombocitopenia 100 (26) 58 (15) 75(19) 39 (10)

Trastornos Gastrointestinales

Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)

Constipacioacuten 68 (17) O 53 (14) 1 (O)

Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)

Trastornos Generales y Condiciones en el Lugar de Administracioacuten

Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)

Edema perilerico 63 (16) 2 (1) 57 (15) 2 (1)

Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)

Infecciones e Infestaciones

Infeccioacuten del trato respiratorio superior 85 (22) 7 (2) 52(13) 3 (1)

Nasofaringitis 63 (16) O 43 (ll) O

Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)

Trastornos del Metabolismo y de la Nutricioacuten

Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)

Trastornos Musculoesqueleacuteticos y del Tejido Conjuntivo

Espasmos musculares I 88 (22) 3 (1) I 73 (19) 3 (1)

farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~

Brazo de Rd(N = 389)

(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1

Brazo de KRd(N 392)n ()

Cualquier gt Grado 3Grado

Reacciones Adversas por Sistema de Oacutergano

Trastornos del Sistema NerviosoNcuropatiacuteas p~rifeacutericasb

Trastornos Psiquiaacutetricos

Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac

Trastornos Respiratorios Toraacutecicos y Mediastinicos

To

Trastornos de la Piel y el Tejido Subcutaacuteneo

Sarpullido

Trastornos Vasculares

Eventos emboacutelicos y lromboacuteticos vcnososd

Hipertcnsion

KRd = KYPROLlSlcnalidomida y dexmnelasolla~ Rd = Ienalidomidiexcliexcl y dexarnctasona

bull Neumoniacutea incluye neumonia bronconeumoniacuteab Neuropatiacuteas perifeacutericas incluye neuropaliacuteas perifeacutericas neuropatiacutea sensorial perifeacuterica y ncuropatla perifeacuterica motorae Disnea incluye disnea y disnea de esfuerzod Eventos emboacutelicos y lromboacuteticos venosos incluyen trombosis venosa profunda embolia pulmonar tromboflcbitis superficial

tromboflcbitis trombosis venosa de ctrcmidad siacutendrome post tromboacutetico trombosis venosa bull Hipertensioacuten Incluye hipertensioacuten lrisis hipertcnsiva

Hubo 274 (70) pacientes en el brazo de KRd que recibieron tratamiento maacutes allaacute delCiclo 12 No hubo lluevas reacciones adversas cliacutenicamente relevantes que surgieran en losciclos de tratamiento posteriores

Reacciones Adversas Ocurriendo a una Frecuencia de lt 10bull Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico neutropenia febril linfopeniabull Trastornos cardiacuteacos paro cardiacuteaco insuficiencia cardiacuteaca insuficiencia cardiacuteaca

congestiva infarto de miocardio isquemia miocaacuterdica derrame pericaacuterdicol Trastornos oculares cataratas visioacuten borrosal Trastornos gastrointestinales dolor abdominal dolor abdominal superior dispepsia

dolor de muelasbull Trastornos generales y condiciones en el lugar de administracioacuten escalofrios

reaccioacuten en el lugar de infusioacuten falla de muacuteltiple oacuterganos dolorbull Infecciones e infestaciones gripe sepsis infeccioacuten del tracto urinario infeccioacuten viralbull Trastornos metaboacutelicos y nutricionales deshidratacioacuten hiperpotasemia

hiperuricemia hipoalbuminemia hiponatremia siacutendrome de lisis tumoralbull Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conjuntivo debilidad muscular mialgiabull Trastornos dcl sistema nervioso hipoestesia parestesia sorderabull Trastornos psiquiaacutetricos ansiedad deliriobull Trastornos renales y urinarios insuficiencia renal insuficiencia renal aguda dantildeo

renal

gbull Trastornos respiratorios toraacutecicos y meacutediastiacutenicos disfoniacutea epistaxis

orofariacutengeo embolia pulmonar edema pulmonar Trastornos de piel y del tejido subcutaacuteneo eritema hiperhidrosis pruritobull Trastornos vasculares trombosis venosa profunda hipotensioacuten

Reacciones adversas Grado 3 o mayores que ocurrieron durante los Ciclos 1 a 12 con unadiferencia sustancial (2 2) entre Jos dos brazos fueron neutropenia trombocitopeniahipocalcemia e hipofosf1temia

Anormalidades de LaboratorioLa Tabla 18 describe las anomaliacuteas de laboratorio de Grado 3 a 4 reportadas a una tasa de 10 en el brazo de KRd para los pacientes que recibieron terapia de combinacioacuten

Tabla 18 Anormalidades de Laboratorio Grado 3 a 4 (210 en el brazo de KRd) en losCiclos 1 a 12 (Reacutegimen de 2027 mgm2 en Combinacioacuten con Lenalidomida y

Dexametasona)

Anormalidades de Laboratorio

Disminucioacuten de Linfocituumls

Disminucioacuten de Recuento Absolulo de Neulroacutefilos

Disminucioacuten de Fosforo

Disminucioacuten de Plaquetas

Disminucioacuten del Recuento Total de Ceacutelulas l3lancas de la Sangre

Disminucioacuten de Hemoglobina

Disminucioacuten de Potasio

KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)

KRd = KYIROLlS IcnaJidomida y dexametusonu RJ = knalidomida y dexametasona

Experiencia de Seguridad con KYPROLIS en Combinacioacuten con Dexametasona en Pacientescon Mieloma MuacuteltipleLa seguridad de KYPROLlS en combinacioacuten con dexametasona se evaluoacute en un estudioabierto aleatorizado de pacientes con mieloma muacuteltiple recidivante El tratamiento del estudiose describe en la seccioacuten de Estudios Cliacutenicos Los pacientes recibieron tratamiento durante unamediana de 40 semanas en el brazo de KYPROLISdexametasona (Kd) y 27 semanas en elbrazo de bortezomibdexametasona (Vd)

Las muertes debidas a reacciones adversas dentro de los 30 diacuteas del uacuteltimo tratamiento delestudio ocurrieron en 22463 (5) de los pacientes en el brazo de Kd y 21456 (5) de lospacientes en el brazo de Vd Las causas de muerte que ocurrieron en los pacientes () en losdos brazos (Kd frente Vd) incluyeron cardiacos 7 (2) frente 5 (1) infecciones 5 (1) frente8 (2) progresioacuten de la enfermedad 6 (1) frente 4 (1) pulmonares 3 (1) trente 2 laquo 1)renales l laquo 1) frente O (0) Y otros eventos adversos 2 laquo 1) frente 2 laquo 1) Sereportaron reacciones adversas serias en 48 de los pacientes en el brazo de Kd y 36 de lospacientes en el brazo de Vd En ambos grupos de tratamiento la neumoniacutea fue la reaccioacutenadversa grave reportada maacutes frecuentemente (6 frente 9) La interrupcioacuten debido acualquier reaccioacuten adversa ocurrioacute en 20 del brazo con Kd frente 21 en el brazo con Vd La

farmSiI Mtt 12151

[)ireCtOreLabOf8OriO

iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(

reaccioacuten maacutes frecuente que conllevoacute a la interrupcioacuten fue la insuficiencia cardiaca en el brazo ~ f de Kd (n = 613) Yneuropatiacutea perifeacuterica en el brazo de Vd (n = 19 42) le -c1

gtfNJJ~~

Reacciones Adversas Comunes e J 0)Las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa de 10 o mayor en los primeros 6 meses deterapia en el brazo de Kd se presentan en la Tabla 19

Tabla 19 Reacciones Adversas Maacutes Frecuentemente Reportados ~ 10 en el Brazo deKd) Ocurriendo en los Meses 1 a 6 (Reacutegimen de 2056 rngm2 en Combinacioacuten con

Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01

Reacciones Adversas por Sistema de Oacutergano Cualquier =Grado 3 Cualquier ~Grado 3Grado GradoTrastornos de la Sangre y del Sistema Linfaacutetico

Anemia I 160 (35) 57 (J2) 112 (25) I 43 (9)Trombocitopeniu I 127 (27) 46 (lO) 112 (25) I 65(14)

Trastornos GastrointestinalesDiarrea III (24) J4 (3) 150 (33 26 (6)Nausea 69 (15) 4 (J) 66(J5) 3 (1)Estrefiacuteimiento 58 (13) J (O) 109 (24) 6 (1)Voacutemito 45(10) 5 (J) 32 (7) 3 (J)

Trastornos Generales y Condiciones en el Lugar de AdministracioacutenFati a 112(24) J3 (3) 124 (27) 25 (6)Pirexia 102 (22) 9 (2) 52 (11) 3(1Edema erifeacuterico 75 (16) 3 (1) 73 (J6) 3 (J)Astenia 71 (15) 9 (2) 66(14) 13 3)

Infecciones e InfestacionesInfeccioacuten dd trato res iratorio su crior 66 (J4) 4 (1) 54 (J2) 3 (J)Bronauitis 54(12) 5 (J) 26 (6) 2 (O)Nasofarimdtis 45 (JO) O(O) 42 (9) J (O)

Trastornos Musculoesqueleacuteticos y del Tejido ConjuntivoEs asmas musculares I 66 (]4) J (O) 22 (5) 3 (J)Dolor de es alda 58(13) 7 (2) 60 (13) 8 (2)

Trastornos del Sistema NerviosoCefalea I 68(15) 4 (1) 38 (8) 2 (O)Neuro atiacuteas crifeacutericas c 54 (12) 7 (2) 167 (37) 23 (5)

Trastornos PsiqniaacutetricosInsomnio 103 (22) 5 (1) 113 (25) 10 (2)

Trastornos Respiratorios Toraacutecicos y MediastinicosDisnea 123 (27) 23 (5) 66 (15) I 8 (2)To I 77 (17) O (O) 55 (12) I J (O)

Trastornos VascularesHipertensioacuten I 80 (17) 29(6) 33 (7) I 12 (3)Kd KYPROLlS y dexametasona Vd bortezomib y dexametasonabull Trombocitopenia incluye disminucioacuten de recuento de plaquetas y trombocitopcniab Neuropalas perifeacutericas incluye neuropalias perifeacutericas neuropaliacutea sensorial perifeacuterica y neuropatia perifeacuterica motorae Ver Estudios Cliacutenicosd Disnea incluye disnea) disnea por esfuerzo bull Hipertensioacuten incluyc hipertensioacuten crisis hipertcnsiva y clnergcncia hipcrtensiva

La tasa de eventos de neuropatiacutea perifeacuterica de 2Grado 2 en el brazo Kd fue del 6 (lC del95 4 8) frente al 32 (lC del 95 28 36) en el brazo Vd

~ 7 rr (~~UReaccianes Advmas Ocurriendo a una Frecuencia de lt 10 ~ ~~ Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico neutropenia febril leucopenia ~

iexcliexclnfapenia neutropcnia microangiopatia tromboacutetica puacuterpura trombocitopeacutenicatrombaacutetica

bull Trastornos cardiacuteacos fibrilacioacuten auricular paro cardiacuteaco falla cardiaca falla cardiacacongestiva infarto del miocardio isquemia miocaacuterdica palpitaciones taquicardia

bull Trastornos oculares cataratas visioacuten borrosabull Trastornos gastrointestinales dolor abdominal dolor abdominal superior dispepsia

dolor dentalbull Trastornos generales y condiciones en el lugar de administracioacuten dolor toraacutecico

escalofriacuteos reacciones en el lugar de la infusioacuten (incluida inflamacioacuten dolor y eritema)dolor

bull Trastornos hepatobiliares colestasia falla hepaacutetica hiperbilirrubinemiabull Trastornos del sistema inmunoloacutegico hipersensibilidad al medicamentobull Infecciones e infestaciones bronconeumoniacutea influenza neumoniacutea sepsis infeccioacuten

en el tracto urinario infeccioacuten viralbull Trastornos metaboacutelicos y nutricionales disminucioacuten del apetito deshidratacioacuten

hipercalcemia hiperpotasemia hiperuricemia hipoalbuminemia hipocalcemiahipomagncscmia hiponatremia hipofosfatemia siacutendrome de lisis tumoral

Trastornos musculocsqueleacuteticos y del tejido conjuntiyo debilidad muscular dolormusculoesqueleacutetico en el pecho dolor musculoesqueleacutetico mialgia

bull Trastornos del sistema nervioso accidente cerebrovascular mareo hipostesiaparestesia siacutendrome de encefalopatiacutea reversible posterior

bull Trastornos psiquiaacutetricos ansiedadbull Trastornos renales y urinarios falla renal falla renal aguda insuficiencia renalbull Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos siacutendrome de distress respiratorio

agudo disfoniacutea epistaxis enfermedad pulmonar intersticial dolor orofariacutengeoneumonitis embolismo pulmonar edema pulmonar hipertensioacuten pulmonar sibilancia

bull Trastornos de piel y del tejido subcutaacuteneo eritema hiperhidrosis prurito sarpullidobull Trastornos yaseulares trombosis venosa profunda rubefaccioacuten hipotensioacuten

Anormalidades de LaboratorioLalTabla 20 describe las anomaliacuteas de laboratorio de Grado 3 a 4 reportadas a una tasa de 1

1

0en el brazo de KRd

Tabla 20 Anormalidades de Laboratorio Grado 3 a 4 (~10) en los Meses 1 a 6(Reacutegimen de 2056 mglm2 en Combinacioacuten con Dexametasona)

Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)

65(l4) 49 (11)Di~minueioacuten de cearance de creatinina

iexclI Anoenlldd doLboo

Di1minucioacuten de linfocitos

AJmento de aacutecido uacutericoDi~minucioacuten de hemoglobina

Di~minucioacuten de plaquetas

Disminucioacuten de fas foro

Ot1

Kd VdAnormalidades de Laboratorio (N = 463) (N = 456)

n() n()Aumento del potasio 55 (12) 21 (5)

KRd = KYlROLlS y dcxamctasona Rd = borlczomib y dexametasonabull Calculado usando la ecuacioacuten Cockcroft-Gaull

Experiencia de Seguridad con KYPROLIS en Pacientes con Mieloma Muacuteltiple que RecibieronMonoterapiaLa seguridad de KYPROLIS dosificado a 2027 mgm2 por una infusioacuten de hasta 10 minutosfue evaluada en ensayos cliacutenicos en los que 598 pacientes con mieloma recidivante yoresistente al tratamiento que recibieron monoterapia de KYPROLlS empezando con la dosis de20 mglm2 en el Ciclo 1 Diacutea 1 e incrementaron a 27 mgm2 en el Ciclo 1 Diacutea 8 o Ciclo 2 Diacutea1 Premedicacioacuten con 4 mg de dexamctasona fue requerida antes de cada dosis en el Ciclo 1 yfue opcional para ciclos subsecuentes La edad media fue de 64 aftas (rango 32 a 87) yaproximadamente 57 eran varones Los pacientes recibieron una mediana de 5 (rango de I a20) regiacutemenes previos La mediana del nuacutemero de ciclos iniciados fue de 4 (rango l a 35)

Se reportaron reacciones adversas graves independientemente de la causalidad en 50 de lospacientes en los estudios agrupados de monoterapia (N = 598) con KYPROLIS Las reaccionesadversas graves maacutes comunes fueron neumoniacutea (8) insuficiencia renal aguda (5)proacutegresioacuten de la enfermedad (4) pirexia (3) hipercalcemia (3) insuficiencia cardiacuteacacongestiva (3) mieloma muacuteltiple (3) anemia (2) y disnea (2) En pacientes tratadoscon KYPROLlS la incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los 65 aftas ylos 75 antildeos de edad [ver Uso Geriaacutetricoj

Las muertes debidas a reacciones adversas dentro de los 30 diacuteas de la uacuteltima dosis deKYPROLTS ocurrieron en 30598 (5) de los pacientes que reciben monoterapia conKYPROLlS Estas reacciones adversas se relacionan con trastornos cardiacuteacos en 10 (2) de lospacientes infecciones en 8 (1) pacientes trastornos renales en 4 laquo 1) pacientes y otrasreacciones adversas en 8 (1) pacientes En un ensayo aleatorizado comparando KYPROLlScomo agente uacutenico frente corticosteroides con ciclofosfamida oral opcional para pacientes conmie10ma muacuteltiple recidivante y resistente la mortalidad fue mayor en los pacientes tratados conKYPROLlS en comparacioacuten con el grupo de control en el subgrupo de 48 pacientes 75 antildeosde edad La causa maacutes comuacuten de suspensioacuten debido a una reaccioacuten adversa fue la insuficienciarenal aguda (2)

La segUridad de la monoterapia de KYPROLlS dosificada a 2056 rngm2 por una infusioacuten de30 minutos fue evaluada en estudio abierto multicentrico en pacientes con mieloma recidivanteyo resistente El tratamiento del estudio esta descrito en la seccioacuten Estudios Cliacutenicos Lospacientes recibieron una mediana de 4 (rango 1 a 10) regiacutemenes previos

LaJ reacciones adversas comunes que ocurrieron a una tasa del 20 o superior conmohoterapia de KYPROLIS se presentan en la Tabla 21

Tabla 21 Reacciones Adversas Maacutes Frecuentes (20) con Monoterapia de KYPROLIS

~-

t4

2056 rngmviacutea infusioacuten de 30 minutos

(N == 24)

2027 mgmz

viacutea infusioacuten de 2 a 10 minutos(N == 598)

el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier

Grado 3 a 5 Reaccioacuten Adversa Gradon (0)

Gradon()

n (lo) n)

Fatiga 14(58) 2 (8) 238 (40) 25(4)Di~neaa 14(58) 2 (8) 202 (34) 21(4)Pi~cxia 14 (58) O 177 (30) 11 (2)

Trombocitopenia 13 (54) 13 (54) 220 (37) 152 (25)

Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)

HiPertensioacutenb 10 (42) 3 (13) 90 (15) 22(4)

Es6alofdos 9 (J8) O 73 (l2) 1 laquo 1)Cefalea 8 (JJ) O 141(24) 7 (1)Voacutemitos 8 (JJ) O 104 (17) 4 (1)

Lirtfopenia 8 (33) 8 (JJ) 85 (14) 73 (12)To~ 7 (29) O 120 (20) 2laquo1)Insbmnio 7 (29) o 75 (13) OMareo 7 (29) o 64(11) 5 (1)Diaacuterrea 6 (25) 1 (4) 160 (27) 8 (1)Indemento de creatinina en la sangre 6 (25) I (4) 103(17) 15 (3)

EdJma perifeacuterico 5 (21) O 118 (20) 1laquo 1)Doiores de espalda 5 (21) I (4) 115 (19) 19 (3)Inf4ccioacuten del trato respiratorio superior 5 (21) I (4) 112 (19) 15 (3)

Disminucioacuten del apetito 5(21) O 89 (15) 2 laquo 1)

Espasmos musculares 5 (21) O 62 (10) 2laquo1)

Dolbr toraacutecico 5 (21) O 20 (J) 1 laquo 1)bull Disnea incluye los teacutenninos preferidos de disnea y disnea de esfuerzobHipertensioacuten incluye hipertensioacuten crisis hipcticnsiva y emcrgencia hipcrtcnsiva

ReAcciones Adversas Ocurriendo a una Frecuencia de lt 20bull Trastornos de la sangre y del sistema linfaacutetico neutropenia febril leucopenia

neutropeniabull Trastornos cardiacuteacos paro cardiacuteaco insuficiencia cardiaca insuficiencia cardiacuteaca

congestiva infarto de miocardio isquemia miocaacuterdicaTrastornos oculares cataratas visioacuten borrosaTrastornos gastrointestinales dolor abdominal dolor abdominal superiorconstipacioacuten dispepsia dolor de muelasTrastornos generales y condiciones en el lugar de administracioacuten astenia reaccioacutenen el lugar de infusioacuten falla de muacuteltiple oacuterganos dolorTrastornos bcpatobiliarcs Insuficiencia hepaacuteticaInfecciones e infestaciones bronquitis bronconeumoniacutea influenza neumoniacuteanasofaringitis infeccioacuten del tracto respiratorio sepsis infeccioacuten del tracto urinarioTrastornos metaboacutelicos y nutricionales hipercalcemia hiperglucemiahiperpotasemia hiperuricemia hipoalbumillemia hipocalcemia hipopotasemihipomagnesemia hiponatremia hipofosfatemia siacutendrome de lisis tumoral

bullbullbullbullbullbullbull

Trastornos musculoesqueleacuteticos y del tejido conjuntivo artralgia dolorlTIusculoesqueleacutetico dolor toraacutecico musculoesqueJeacutetico mialgia dolor en extremidadTrastornos del sistema nervioso hipoestesia parestesia neuropatiacutea perifeacuterica motoraneuropatiacutea perifeacuterica neuropatiacutea sensorial perifeacutericaTrastornos psiquiaacutetricos ansiedadTrastornos renales y urinarios insuficiencia renal aguda insuficiencia renal dafiorenalTrastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos disfoniacutea epistaxis dolororofariacutengeo edema pulmonarTrastornos de piel y del tejido subcutaacuteneo eritema hiperhidrosis prurito sarpullidoTrastornos vasculares eventos emboacutelicos y tromboacuteticos venoso (incluyendotrombosis venosa profunda y embolia pulmonar) hipotensioacuten

Reacciones adversas Grado 3 y mayores que se producen con una incidencia de gt 1 incluyenneutropenia febril paro cardiacuteaco insuficiencia cardiacuteaca congestiva dolor sepsis infeccioacuten deltracto urinario hiperglucemia hiperpotasemia hiperuricemia hipoalbuminemia hipocalcemiahiponatremia hipofosfatemia insuficiencia renal insuficiencia renal aguda insuficiencia renaledema pulmonar e hipotensioacuten

A~ormalidades de LaboratorioLal Tabla 22 describe las anomaliacuteas de laboratorio de Grado 3 a 4 reportadas a una tasa degt 10 para los pacientes que recibieron monoterapia con KYPROLlS

Tabla 22 Anormalidades de Laboratorio Grado 3 a 4 (gt 10)(con Monoterapia de KYPROLIS)

Reaccioacuten Adversa

Disminucioacuten de linfocitos

Disminllcioacuten oe las plaquetas

Disminucioacuten de la hcmoglohina

Disminucioacuten del recuento tolal de gloacutebulos blamos

Disminucioacuten de sodio

Disminucioacuten del reeutoloabsoluto de ncutroacutetilos

KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)

Experiencia Post-comercializacioacutenLas siguientes reacciones adveras adicionales han sido reportadas en la experienciapost-comercializacioacuten con KYPROLlS Debido a que estas reacciones han sido reportadasvoluntariamente por una poblacioacuten de tamantildeo incierto no siempre es posible estimar de manerafiable su frecuencia o establecer una relacioacuten causal con la exposicioacuten al faacutermaco siacutendromeureacutemico hemoliacutetico (HUS) perforacioacuten gastrointestinal pericarditis

SOBREDOSIFICACIOacuteNSe ha reportado la aparicioacuten aguda de escalofriacuteos hipotensioacuten insuficiencia renaltrombocitopenia y linfopenia despueacutes de una dosis de 200 mg de KYPROUS administrada porerror Se desconoce el antiacutedoto especiacutefico para la sobredosificacioacuten con KYPROUS En caso

GOS1S 1461)6

ecniacutecd iexclarme SA

11I

~~~1gt- OliO ~

de sobredosificacioacuten el paciente debe ser monitoreado especiacuteficamente por efee o 9 )secundarios yo reacciones adversas listadas en Reacciones Adversas laquo ~ 1

I ~ ---- ltiexcljAnte la eventualidad de una sobredosificaci6n los pacientes deben ser monitorizadd)i~ ~1~(especiacuteficamente para los efectos secundarios yo reacciones adversas listadas en la seccioacuten Ide Reacciones Adversas y concurrir al hospital maacutes cercano o comunicarse con los centros de toxicologiacuteaHospital de Pediatriacutea Ricardo GutieacuterrezTeleacutefono (011) 4962-66662247Hospital A PosadasTeleacutefooo (011) 4654-66484658-7777Hospital Juan A FernaacutendezTeleacutefono (011) 4801-77674808-2655

RECOMENDACIONES PARA EL PACIENTEPrevio al tratamiento con KYPROLlS analice los siguientes aspectosednsulte a su meacutedico si presenta alguno de los siguientes siacutentomas fiebre tembloresescalofriacuteos dolor de pecho tos o hinchazoacuten de los pies o piernas sangrado moretonesdebilidad dolores de cabeza confusioacuten convulsiones o perdida de la visioacuten [ver ReaccionesAdversas y Advertencias y Precauciones]

KyenPROLlS puede causar fatiga mareos desmayos ylo reduccioacuten de la presioacuten sanguiacutenea Nomaneje ni opere maquinaria si presenta alguno de estos siacutentomas [ver Reacciones Adversas]

Durante el tratamiento con KYPROLlS se puede presentar dificultad para respirar (disnea)Esto generalmente ocurre dentro del diacutea posterior a su administracioacuten Consulte a su meacutedico sipresenta dificultad para respirar [ver Advertencias y Precaucionej

Evite deshidratarse dado que los pacientes tratados con KYPROLIS pueden sufrir voacutemitos ylodiarrea Consulte a su meacutedico si presentan siacutentomas de mareo o desmayo [ver ReaccionesA~ersasJ

Las mujeres potencialmente feacutertiles deben utilizar meacutetodos anticonceptivos efectivos paraevitar la posibilidad de embarazo durante y por lo menos 30 diacuteas despueacutes del tratamiento conKYPROLlS Aconsejar a los varones con potencial reproductivo el uso de meacutetodosanticonceptivos efectivos para prevenir el embarazo durante y por lo menos 90 diacuteas despueacutes deltratamiento con KYPROLIS Los pacientes deben contactar inmediatamente a su meacutedico siocurre un embarazo durante este periodo Se recomienda a las pacientes no tomar KYPROLISsi estaacuten embarazadas o amamantando En caso de que la paciente desee retomar la lactancialuego del tratamiento se debe discutir el momento apropiado con su meacutedico [ver Advertenciasy Precauciones]

Consulte a su meacutedico si toma alguna medicacioacuten antes de comenzar el tratamiento conK~PROLIS o antes de comenzar a tomar una nueva medicacioacuten durante el tratamiento conKYPROLlS

I

PRESENTACIOacuteNEnvase conteniendo I vial de un solo uso Descartar la porcioacuten no utilizada

CONDICIOacuteN DE CONSERVACIOacuteNConservar en heladera entre 2dege y 8degC Conservar el producto en su envase para protegerlde la luz

Soacutelo para uso intravenoso

ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCION y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN UNANUEVA RECETA MEacuteDICA

I

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA BAJO CONDICIONES ESPECIALESPOR EL MINISTERIO DE SALUD

CERTIFICADO NO 57371

Director Teacutecnico Silvina Dosis - Farmaceacuteutico

Importado y distribuido porLaboratorio Varifarma SAErnesto de las Carreras 2469 (B 1643A VK) Beacuteccar Buenos Aires Argentina

Elaborado paraOnyx Pharmaceuticals IucPor Patheon Manufacturing Services LLC5900 Martin Luther King Jr HighwayGreenville NC 27834Estados Unidos de Norteameacuterica

Fecha de Uacuteltima Revisioacuten

t )rOllO

INFORMACION PARA EL PACIENTEKyproliscarfilzomib

60 mg vial de un solo uso


Lea todo este prospecto detenidamente antes de que le administren este medicamentodado que contiene informacioacuten Importante para usted

bull Conserve este prospecto Puede que tenga que volver a leerlobull Si tiene alguna duda contacte a su meacutedicobull Si experimenta alguno de los efectos adversos hable con su meacutedico Esto incluye

cualquier posible efecto adverso no listado en este prospecto Vea la seccioacuten 4

CONTENIDO DEL PROSPECTO1 QUEacute ES KYPROLlS y PARA QUEacute SE UTILIZA2 ANTES DE UTILIZAR KYPROLlS3 COacuteMO UTILIZAR KYPROLlS4 POSIBLES EFECTOS ADVERSOS5 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO6 INFORMACiOacuteN ADICIONAL

1 QUEacute ES KYPROLlS y PARA QUEacute SE UTILIZA

Carfilzomib es el principio activo de Kyprotis

Kyprois es un tipo de medicamento que se utiliza para tratar a pacientes con mieloma muacuteltipleque han recibido al menos un tratamiento previo para el mieloma muacuteltiple El mieloma muacuteltiplees un caacutencer de las ceacutelulas plasmaacuteticas (un tipo de gloacutebulo blanco que produce un tipo deprotelnas llamadas inmunoglobutinas)

Kyprolis tambieacuten llamado carfilzomib es un inhibidor del proteasoma Los proteasomas jueganun papel importante en la funcioacuten y crecimiento de las ceacutelulas al descomponer las proteiacutenasque estaacuten dantildeadas o que ya no se necesitan Kyprolis bloquea a los proteasomas lo cualpuede conducir a una excesiva acumulacioacuten de protelnas dentro de las ceacutelulas En algunasceacutelulas Kyprolis puede causar la muerte celular especialmente en las ceacutelulas cancerosas yaque son maacutes propensas a contener una mayor cantidad de proteiacutenas anormales

Kyprolis puede ser administrado a usted solo en combinacioacuten con lenalidomida ydexametasona o solamente con dexametasona La Jenalidomida y la dexametasona son otrosmedicamentos utilizados para tratar el mieloma muacuteltiple

2 ANTES DE UTILIZAR KYPROLlS

Advertencias y precauciones

Antes tomar Kyprotis su meacutedico necesita saber si usted tiene alguno de los problemas que seenumeran a continuacioacuten Si algo de esto le aplica hable con su meacutedico antes de usarKyprolis Usted podria necesitar pruebas adicionales para comprobar que su corazoacuten rintildeones ehiacutegado estaacuten funcionando correctamente

bull Problemas del corazoacuten incluyendo historia de dolor de pecho (angina de pecho)ataque al corazoacuten ritmo cardiaco irregular o si alguna vez ha tomado una medicinapara el corazoacuten

bull Problemas pulmonares incluyendo falta de aire en reposo o con actividad (disnea)bull ProblemaSrenales incluyendo insuficiencia renal o si alguna vez ha recibido diaacutelisisbull Problemas del hlgado incluyendo un historial de hepatitis hiacutegado graso o si alguna

vez le han dicho que su hlgado no estaacute funcionando correctamente

Farm Si j

MN1211 14506Direct r eacutecnlca

Laboton anfarma sA

I

bull Sangrado inusual incluyendo moretones o sangrado de una lesioacuten como una cortadaque no deja de sangrar en una cantidad normal de tiempo lo que puede indicar quetiene plaquetas bajas

bull Cualquier otra condicioacuten meacutedica importante por la cual fue hospitalizado o recibioacutemedicamentos

Condiciones de las que podriacutea necesiacutetar estar al tanto

Kyprolis puede empeorar algunas condiciones o causar efectos secundarios graves Informeinmediatamente a su meacutedico si presenta algo de lo siguiente

bull Dolor en el pecho dificultad para respirar o si hay hinchazoacuten de los tobillos y pies loscuales pueden ser siacutentomas de problemas del corazoacuten

bull Dificultad para respirar incluyendo falta de aire en reposo o con actividad o tos(disnea) respiracioacuten raacutepida sensacioacuten de no poder respirar suficiente aire sibilancias otos los cuales pueden ser signos de toxicidad pulmonar

bull Presioacuten arterial extremadamente alta dolor severo en el pecho dolor de cabezasevero confusioacuten visioacuten borrosa naacuteuseas y voacutemitos o ansiedad severa lo cualespueden ser signos de una condicioacuten conocida como crisis hipertensiva

bull Dificultad para respirar en actividades diarias o en reposo latidos irregulares delcorazoacuten pulso acelerado cansancio mareos y desmayos que pueden ser signos deuna condicioacuten conocida como hipertensioacuten pulmonar

bull Hinchazoacuten de los tobillos pies o manos peacuterdida de apetito menor paso de orina oanaacutelisis de sangre anormales que pueden ser siacutentomas de problemas renales oinsuficiencia renal

bull Un efecto secundario llamado Siacutendrome de Lisis Tumoral el cual puede ser causadopor la descomposicioacuten raacutepida de las ceacutelulas tumorales que resulta en anaacutelisis desangre anormales y puede causar latidos del corazoacuten irregulares o insuficiencia renal

bull Una reaccioacuten a la infusioacuten de Kyprolis que puede incluir los siguientes siacutentomas fiebreescalofrfos o temblores dolor en las articulaciones dolor muscular enrojecimientofacial o hinchazoacuten debilidad falta de respiracioacuten presioacuten arterial baja desmayorigidez en el pecho o dolor en el pecho

bull Hematomas o sangrado iacutenusual como una cortada que no deja de sangrar en unacantidad normal de tiempo

bull Problemas hepaacuteticos incluyendo insuficiencia hepaacutetica que puede causar coloracioacutenamarillenta de la piel y los ojos (ictericia) dolor abdominal o hinchazoacuten naacuteuseas ovoacutemitos

bull Sangrado moretones debilidad confusioacuten fiebre naacuteuseas voacutemitos y diarrea einsuficiencia renal aguda que pueden ser sentildeales de una condicioacuten de la sangreconocida como microangiopatiacutea tromboacutetica

bull Dolores de cabeza confusioacuten convulsiones peacuterdida de la visioacuten y presioacuten arterial alta(hipertensioacuten) que pueden ser sfntomas de una condicioacuten neuroloacutegica conocida comoSlndrome de Encefalopatiacutea Posterior Reversible (PRES)

Usted debe estar al tanto de ciertos siacutentomas mientras estaacute tomando Kyprolis para reducir elriesgo de cualquier problema Vea la seccioacuten 4 para una lista completa de los posibles eventosadversos

Su meacutedico lo examinaraacute y revisaraacute su historial meacutedico completo Usted estaraacute sujeto a unmonitoreo cercano durante el tratamiento Se le realizaraacuten pruebas de sangre antes de iniciarKyprolis y durante el tratamiento Esto es para verificar que tiene suficientes ceacutelulassanguiacuteneas y su hlgado y rintildeones estaacuten funcionando adecuadamente Antes de recibir Kyprolissu meacutedico o profesional de la salud se aseguraraacute de que estaacute recibiendo suficientes liacutequidos

Usted debe leer el prospecto de todos los medicamentos que tome en combinacioacuten conKyprolls para que pueda entender la Informacioacuten relacionada con esos medicamentos

FarmSilvi GosisMN12151 14606Directora Teacutebnica

laboratorio VarlfarmaSA

97551 ~

~gt ( (~~O +1- d~- bullbullbull - lt0iexcl

~Informe a su profesional de la salud el nombre de todos los medicamentos que esteacute tomando --ha tomado recientemente o que podrfa tomar en el futuro Esto incluye [os medicamentosadquiridos sin receta como vitaminas o remedios a base de hierbas

Otros medicamentos con Kyprolis

Informe a su doctor si estaacute tomando medicamentos utilizados para prevenir el embarazo talescomo anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales ya que puede que no seanadecuados para su uso con Kyprolis

Embarazo lactancia y anticoncepcioacuten

Para las mujeres tomando KyprolisKyprolls no se debe tomar si usted estaacute tratando de quedar embarazada o si estaacute embarazadaEl tratamiento con Kyprolis no ha sido evaluado en mujeres embarazadas Mientras estaacutetomando Kyprolis y por 30 dlas despueacutes de terminar el tratamiento debe utilizar meacutetodosanticonceptivos confiables para asegurarse de no quedar embarazada Es importante queinforme a su profesional de la salud si estaacute embarazada piensa que puede estar embarazadao planea quedar embarazada Si queda embarazada mientras toma Kyprolis notifique a suprofesional de la salud inmediatamente

No debe tomar Kyprolis si estaacute lactando No se sabe si Kyprolis pasa a la leche materna enhumanos Es importante informarle a su meacutedico si estaacute lactando o planea hacerlo

Para hombres tomando KyprolisMientras estaacute tomando Kyprolis y por 90 dlas despueacutes de terminar el tratamiento debe usarmeacutetodos anticonceptivos confiables como un condoacuten para asegurarse de que su pareja noquede embarazada Debe hablar con su doctor acerca de meacutetodos anticonceptivos confiables

Si su pareja se embaraza mientras usted estaacute tomando Kyproiis o dentro de los 90 dlasdespueacutes de terminar el tratamiento notifique a su meacutedico o su enfermera de inmediato

Conduccioacuten y uso de maacutequinas

Los pacientes tratados con KyproJis pueden experimentar fatiga mareos desmayos yodisminucioacuten de la presioacuten arterial Esto puede afectar su capacidad para conducir o manejarmaquinaria Si usted tiene estos siacutentomas no debe conducir un automoacutevil o manejarmaquinaria

3 COacuteMOUTILIZAR KYPROLl$

Kyprolis le seraacute administrado por un profesional de la salud Kyprolis seraacute infundido en su vena2 diacuteas seguidos cada semana por 3 semanas seguido de una semana sin dosificacioacuten Cadaperiacuteodo de 28 diacuteas se considera un ciclo de tratamiento Esto significa que Kyprolls seraacuteadministrado en los oras 1 2 8 9 15 Y 16 de cada ciclo de 28 dlas

Cuando Kyprolis se administra con lenalidomida y dexametasona las dosis en el ora 8 y 9 decada ciclo no se administraraacuten a partir del Ciclo 13 en adelante

La dosis se calcula en funcioacuten de su altura y peso (aacuterea de superficie corporal) Su meacutedicodeterminaraacute la dosis de Kyprolis que usted reciba

La mayoriacutea de los pacientes recibiraacuten tratamiento hasta que su enfermedad progrese(empeore) Sin embargo el tratamiento con Kyprolis tambieacuten puede ser detenido si ustedexperimenta eventos adversos que no se pueden manejar

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de Kyprolis pregunte a su profesional de la salud

4 POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull

Al igual que todos los medicamentos este medicamento puede causar eventos adversos ~~aunque no todas las personas los experimentaran Sin embargo aseguacuterese de contactar a suprofesional de ia salud si usted experimenta cualquiera de los siguientes eventos adversos o siusted nota cualquier otro evento adverso no mencionado aquiacute

Otros efectos secundarios incfuyen los siguientes

Sistema de Oacuterganos Eventos Adversos

Sangre bull Conteo bajo de gloacutebulos rojos (anemia) que puedecausar cansancio y fatiga

bull Bajo nivel de plaquetas que puede causar moretoneso sangrado (trombocitopenia)

bull Bajo recuento de gloacutebulos blancos lo que puededisminuir su capacidad para combatir infecciones ypuede estar asociada con fiebre

bull Microangiopatiacutea tromboacutetica incluyendo PuacuterpuraTrombocitopeacutenica TromboacuteticaSiacutendrome UreacutemicoHemolJtico (TTPIHUS) que puede causar lossiguientes siacutentomas sangrado moretones debilidadconfusioacuten fiebre naacuteuseas voacutemitos y diarrea einsuficiencia renal aouda

Corazoacuten bull Enfermedades del corazoacuten incluyendo infarto demiocardio e insuficiencia cardiacuteaca congestiva quepodrla causar la muerte

bull Latidos raacutepidos fuertes o irregulares del corazoacutenbull Una cantidad anormal de fluido entre el corazoacuten y el

forro alrededor del corazoacuten (derrame pericaacuterdico)

bull Hinchazoacuten e irritacioacuten del forro alrededor del corazoacuten(pericarditis)

Pulmoacuten Dificultad para respirar tos hemorragia nasal cambios enla voz o ronquera- liacutequido en los pulmones coaacutegulo desangre en los pulmones dolor en la garganta sibilanciasdificultad para respirar respiracioacuten raacutepida

Ojo Visioacuten borrosa cataratas

Inmunitario Reaccioacuten aleacutergica

Intestinal Diarrea naacuteuseas estrentildeimiento voacutemitos indigestioacuten dolorde estoacutemago dolor de muelas perforacioacuten en estoacutemagointestino delgado o intestino grueso (perforacioacuten GI)

General Cansancio (faliga) flebre hinchazoacuten de las manos pies otobillos debilidad muscular escalofrios dolor fallamulti-orgaacutenica reaccioacuten en el lugar de la infusioacuten (dolorenrojecimiento o hinchazoacuten donde recibioacute la inyeccioacuten ensu vena) reaccioacuten a la infusioacuten dolor de pecho

Hiacutegado Insuficiencia hepaacutetica u otros problemas hepaacuteticosincluyendo un aumento de las enzimas hepaacuteticasbilirrubina o aacutecidos biliares en la sangre

Farm SilMN 121 1 14606

Dlreet 8Cllicalaboratorio Vai1fanna SAo

Eventos Adversos

bull Secrecioacuten nasal o congestioacuten nasal dolor de garganta lt~_inflamacioacuten de la nariz y la garganta bronquitis 64

bull Infeccioacuten del tracto respiratoriobull NeumonJabull Infeccioacuten del tracto urinariobull Slntomas de gripe (influenza)bull Sepsis (infeccioacuten sisteacutemica incluyendo la infeccioacuten en

la sangre)bull Infeccioacuten viralbull Anaacutelisis de funcioacuten renal anormalesbull Anaacutelisis de funcioacuten hepaacutetica anormalesbull Aumento de los niveles sanguineos de protelna

c-reactiva azuacutecar calcio aacutecido uacuterico o potasiobull Disminucioacuten de los niveles en sangre de proteina

otasio ma nesio calcio o fosfatobull Deshidratacioacutenbull Slndrome de lisis tumoral que puede ser causado por

la raacutepida descomposicloacuten de las ceacutelulas tumorales yaumentar los niveles de potasio aacutecido uacuterico fosfato enla sangre y puede conducir a insuficiencia renal aguda

bull Disminucioacuten de a etitoDolor de espalda dolor en las articulaciones dolor en lasextremidades manos o pies dolor de huesos dolormuscular espasmos musculares debilidad musculardolores muscularesDolor de cabeza mareos entumecimientoestremecimiento o disminucioacuten de la sensibilidad en lasmanos yo pies ictus siacutendrome de encefalopatiacutea posteriorreversible (PRES) (con sintomas como dolores de cabezaconfusioacuten convulsiones peacuterdida de la visioacuten y presioacutenarterial alta hi ertensioacutenInsomnio (dificultad para dormir) ansiedad

Insuficiencia renal aguda

Erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten en la piel enrojecimiento de lapiel aumento de la sudoracioacuten dolor hinchazoacuten irritacioacuteno molestias en ellu ar de la infusioacutenPresioacuten arterial alta (hipertensioacuten) presioacuten arterial baja(hipotensioacuten) coaacutegulos sangulneos en las venas(trombosis venosa profunda) presioacuten arterialextremadamente alla (crisis hipertensiva) sintieacutendosedemasiado caliente

Sistema de Oacuterganos

Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo

Anaacutelisis de sangreanormales

Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel

Si alguno de los eventos adversos se agrava o si nota cualquier evento adverso hamencionado en este prospecto informe a su proveedor de atencioacuten meacutedica de inmediato

5 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

Kyprolis se almacenaraacute en la farmacia

Mantenga este medicamenlo fuera de la vista y del alcance de los nintildeos

Los viales sin abrir deben conservarse en la heladera (entre 2degC y 8degC) Conservar el vial en elenvase original para protegerlo de la luz

9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~

Kyprolis es para un solo uso Cualquier producto sin utilizar o material de desperdicio debe 1 - ~ O) iacutedesecharse de acuerdo con las normativas locales ~ __ __P

oacute iexcl

No utilice Kyprolis despueacutes de la fecha de caducidad impresa en el vial y la caja EN~~

6 INFORMACiOacuteN ADICIONAL ~- -

Kyprolis ha sido prescrito por un meacutedico y le seraacute administrado por un meacutedico u otro profesionalde la salud

iquestCuaacuteles son los ingredientes de Kyprolis

Ingrediente activo carfilzomib despueacutes de la reconstitucioacuten Kyprolis contiene 2 mgmL decarfllzomib

Ingredientes inactivos sulfobutileacuteter beta-ciclodextrina aacutecido ciacutetrico e hidroacutexido de sodio

Cuaacutel es el aspecto de Kyprolis y el contenido del via

Kyprolis se suministra en un vial esteacuteril y se ve como un polvo blanco a blanquecino El vial deun solo uso se distribuye individualmente en una caja de cartoacuten y contiene una dosis de 60 mgde cariilzomib

RECORDATORIOEste producto soacutelo ha sido prescripto para su problema meacutedico actual No se lo recomiende aotras personas


En el caso que surgiera alguacuten inconveniente con el producto el paciente puede completar elformulario incluido en la paacutegina web de ANMA ThftpllwwwanmatgovarfarmacovigiancialNotificarasp o llame al ANMA T al 0800-333-1234

ESTE PRODUCTO SE ENCUENTRA BAJO DE UN PLAN DE GESTION DE RIESGOS

ESTE MEDICAMENTO DEBE SER USADO EXCLUSIVAMENTE BAJO PRESCRIPCION yVIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVA RECETA MEacuteDICA

ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD BAJOCONDICIONE ESPECIALES

CERTIFICADO Ndeg 57371

Director Teacutecnico Silvina Gosis - Farmaceacuteutico

Importado y distribuido porLaboratorio Varifarma SAErnesto de las Carreras 2469 (B 1643AVK) - BeacuteeearBuenos Aires Argentina

Elaborado paraOnyx Pharmaeeutieals (nePor Patheon Manufaeturing Serv)ces LLC5900 Martin Luther King Jr HighwayGreenville NC 27834Estados Unidos de Norteacuteameacuterica


Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

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00000047

~deSatlaquod

S~ deP0ttiu4 DISPOSICION N0R~e1~ IA~~A7

Decreto Ndeg 15092 (to 1993) para ingredientes activos (IFA S) de

semisinteacutetico otorgaacutendose certificados firjadosorigen sinteacutetico y

digitalmente

Que la Direccioacuten de Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos ha

tomado la intervencioacuten de su competencia

Que se actuacutea en virtuacuted de las facultades conferidas por el

Decreto Ndeg 149092 Y Decreto NO 101 de fecha 16 de Diciembre de

2015

MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIacuteA MEacuteDICA

DISPONE

Por elloI

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL dE

ARTICULO 1deg - Autoriacutezase la nueva indicacioacuten para la Especiaida1d

Medicinal denominada KYPROLIS CARFILZOMIB Forma farmaceacuteutica ~

concentracioacuten POLVO LIOFILIZADO PARA INYECTABLE CARFILZOMIBI

6000 mg que en lo sucesivo seraacute KYPROLIS estaacute indicado e~i

combinacioacuten con dexametasona o con lenalidornida maacutes dexametasona

para el tratamiento de pacientes con rnieloma muacuteltiple recidivante o~

Oy (2

I






terapia I






180





I




ANMAT3

Jfs

EXPEDIENTENO1-0047-0000-003739-16-7

DISPOSICIOacuteN NO

KyprolisCarfilzomib


15131 ASO 2011
































(N 396) (N 396)


Edad-75 Antildeos n () 43(11) 53(13)

Hombres n () 215 (54) 232 (59)

Raza n ()

Blanca 377 (95) 377 (95)

Negra 12(3) 11 (3)



I 184 (46) 157 (40)

2 120 (30) 139 (35)

3 92 (23) 100 (25)



O 165 (42) 175 (44)

I 191 (48) 186 (47)

2 40 (10) 35 (9)


I 167 (42) 154 (39)

11 148 (37) 153 (39)

III 73 (18) 82 (21)



30alt50n() 19(5) 32 (8)

50 a lt 80 n () 185 (47) 170 (43)



Bortezomib 60 (15) 58 (15)








9~







HR (IC del 95)d 069 (057 083)




CR 56 (14) 17 (4)

CR 70 (l8) 20 (5)

VGPR 151 (38) 123 (31)

PR 68 (17) 104 (26)




0

obull

i_ 06

iexcl

04

bullbullJ 02


------+

00



KA 3 24

R 396 206 15 117 bullbull




bullbull--~+Hm+

162 (40910)

143 (361)


10

08

02

00

O 6 12 18 24 30 36 42 48



36 191 52 2






Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

lt65n() 223 (48) 210 (45)

65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

75n() 77 (17) 66 (14)

Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)




O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)


Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

lt30n() 28 (6) 28 (6)

30~lt50n() 57(12) 71 (15)

50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)




1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

1SS III 114 (25) 109 (23)


(N = 464) (N = 465)


1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)


Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001


~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





~f ~


Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















evI






I


~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







oI

~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








t )rOllO



















Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

00000005

00000006

00000007

00000008

00000009

00000010

00000011

00000012

00000013

00000014

00000015

00000016

00000017

00000018

00000019

00000020

00000021

00000022

00000023

00000024

00000025

00000026

00000027

00000028

00000029

00000030

00000031

00000032

00000033

00000034

00000035

00000036

00000037

00000038

00000039

00000040

00000041

00000042

00000043

00000044

00000045

00000046

00000047






terapia I






180





I




ANMAT3

Jfs

EXPEDIENTENO1-0047-0000-003739-16-7

DISPOSICIOacuteN NO

KyprolisCarfilzomib


15131 ASO 2011
































(N 396) (N 396)


Edad-75 Antildeos n () 43(11) 53(13)

Hombres n () 215 (54) 232 (59)

Raza n ()

Blanca 377 (95) 377 (95)

Negra 12(3) 11 (3)



I 184 (46) 157 (40)

2 120 (30) 139 (35)

3 92 (23) 100 (25)



O 165 (42) 175 (44)

I 191 (48) 186 (47)

2 40 (10) 35 (9)


I 167 (42) 154 (39)

11 148 (37) 153 (39)

III 73 (18) 82 (21)



30alt50n() 19(5) 32 (8)

50 a lt 80 n () 185 (47) 170 (43)



Bortezomib 60 (15) 58 (15)








9~







HR (IC del 95)d 069 (057 083)




CR 56 (14) 17 (4)

CR 70 (l8) 20 (5)

VGPR 151 (38) 123 (31)

PR 68 (17) 104 (26)




0

obull

i_ 06

iexcl

04

bullbullJ 02


------+

00



KA 3 24

R 396 206 15 117 bullbull




bullbull--~+Hm+

162 (40910)

143 (361)


10

08

02

00

O 6 12 18 24 30 36 42 48



36 191 52 2






Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

lt65n() 223 (48) 210 (45)

65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

75n() 77 (17) 66 (14)

Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)




O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)


Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

lt30n() 28 (6) 28 (6)

30~lt50n() 57(12) 71 (15)

50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)




1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

1SS III 114 (25) 109 (23)


(N = 464) (N = 465)


1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)


Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001


~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





~f ~


Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















evI






I


~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







oI

~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








t )rOllO



















Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

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00000020

00000021

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00000030

00000031

00000032

00000033

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00000035

00000036

00000037

00000038

00000039

00000040

00000041

00000042

00000043

00000044

00000045

00000046

00000047

KyprolisCarfilzomib


15131 ASO 2011
































(N 396) (N 396)


Edad-75 Antildeos n () 43(11) 53(13)

Hombres n () 215 (54) 232 (59)

Raza n ()

Blanca 377 (95) 377 (95)

Negra 12(3) 11 (3)



I 184 (46) 157 (40)

2 120 (30) 139 (35)

3 92 (23) 100 (25)



O 165 (42) 175 (44)

I 191 (48) 186 (47)

2 40 (10) 35 (9)


I 167 (42) 154 (39)

11 148 (37) 153 (39)

III 73 (18) 82 (21)



30alt50n() 19(5) 32 (8)

50 a lt 80 n () 185 (47) 170 (43)



Bortezomib 60 (15) 58 (15)








9~







HR (IC del 95)d 069 (057 083)




CR 56 (14) 17 (4)

CR 70 (l8) 20 (5)

VGPR 151 (38) 123 (31)

PR 68 (17) 104 (26)




0

obull

i_ 06

iexcl

04

bullbullJ 02


------+

00



KA 3 24

R 396 206 15 117 bullbull




bullbull--~+Hm+

162 (40910)

143 (361)


10

08

02

00

O 6 12 18 24 30 36 42 48



36 191 52 2






Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

lt65n() 223 (48) 210 (45)

65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

75n() 77 (17) 66 (14)

Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)




O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)


Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

lt30n() 28 (6) 28 (6)

30~lt50n() 57(12) 71 (15)

50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)




1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

1SS III 114 (25) 109 (23)


(N = 464) (N = 465)


1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)


Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001


~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





~f ~


Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















evI






I


~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







oI

~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








t )rOllO



















Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

00000005

00000006

00000007

00000008

00000009

00000010

00000011

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00000020

00000021

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00000029

00000030

00000031

00000032

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00000034

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00000037

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00000041

00000042

00000043

00000044

00000045

00000046

00000047























(N 396) (N 396)


Edad-75 Antildeos n () 43(11) 53(13)

Hombres n () 215 (54) 232 (59)

Raza n ()

Blanca 377 (95) 377 (95)

Negra 12(3) 11 (3)



I 184 (46) 157 (40)

2 120 (30) 139 (35)

3 92 (23) 100 (25)



O 165 (42) 175 (44)

I 191 (48) 186 (47)

2 40 (10) 35 (9)


I 167 (42) 154 (39)

11 148 (37) 153 (39)

III 73 (18) 82 (21)



30alt50n() 19(5) 32 (8)

50 a lt 80 n () 185 (47) 170 (43)



Bortezomib 60 (15) 58 (15)








9~







HR (IC del 95)d 069 (057 083)




CR 56 (14) 17 (4)

CR 70 (l8) 20 (5)

VGPR 151 (38) 123 (31)

PR 68 (17) 104 (26)




0

obull

i_ 06

iexcl

04

bullbullJ 02


------+

00



KA 3 24

R 396 206 15 117 bullbull




bullbull--~+Hm+

162 (40910)

143 (361)


10

08

02

00

O 6 12 18 24 30 36 42 48



36 191 52 2






Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

lt65n() 223 (48) 210 (45)

65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

75n() 77 (17) 66 (14)

Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)




O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)


Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

lt30n() 28 (6) 28 (6)

30~lt50n() 57(12) 71 (15)

50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)




1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

1SS III 114 (25) 109 (23)


(N = 464) (N = 465)


1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)


Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001


~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





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Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















evI






I


~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







oI

~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

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Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

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70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

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00000047




9~







HR (IC del 95)d 069 (057 083)




CR 56 (14) 17 (4)

CR 70 (l8) 20 (5)

VGPR 151 (38) 123 (31)

PR 68 (17) 104 (26)




0

obull

i_ 06

iexcl

04

bullbullJ 02


------+

00



KA 3 24

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bullbull--~+Hm+

162 (40910)

143 (361)


10

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O 6 12 18 24 30 36 42 48



36 191 52 2






Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

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65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

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Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)




O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)


Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

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50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)




1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

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(N = 464) (N = 465)


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Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

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~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



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CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





~f ~


Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















evI






I


~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







oI

~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








t )rOllO



















Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

00000005

00000006

00000007

00000008

00000009

00000010

00000011

00000012

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00000020

00000021

00000022

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00000029

00000030

00000031

00000032

00000033

00000034

00000035

00000036

00000037

00000038

00000039

00000040

00000041

00000042

00000043

00000044

00000045

00000046

00000047


0

obull

i_ 06

iexcl

04

bullbullJ 02


------+

00



KA 3 24

R 396 206 15 117 bullbull




bullbull--~+Hm+

162 (40910)

143 (361)


10

08

02

00

O 6 12 18 24 30 36 42 48



36 191 52 2






Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

lt65n() 223 (48) 210 (45)

65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

75n() 77 (17) 66 (14)

Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)




O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)


Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

lt30n() 28 (6) 28 (6)

30~lt50n() 57(12) 71 (15)

50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)




1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

1SS III 114 (25) 109 (23)


(N = 464) (N = 465)


1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)


Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001


~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





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Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















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I


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9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









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FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







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~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







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t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

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9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

00000005

00000006

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00000040

00000041

00000042

00000043

00000044

00000045

00000046

00000047



bullbull--~+Hm+

162 (40910)

143 (361)


10

08

02

00

O 6 12 18 24 30 36 42 48



36 191 52 2






Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

lt65n() 223 (48) 210 (45)

65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

75n() 77 (17) 66 (14)

Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)




O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)


Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

lt30n() 28 (6) 28 (6)

30~lt50n() 57(12) 71 (15)

50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)




1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

1SS III 114 (25) 109 (23)


(N = 464) (N = 465)


1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)


Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001


~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

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1

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~

(1rtiiexcl4J A -


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20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



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V





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Ciclo 1



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1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































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I


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FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

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I







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~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








t )rOllO



















Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

00000005

00000006

00000007

00000008

00000009

00000010

00000011

00000012

00000013

00000014

00000015

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00000019

00000020

00000021

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00000023

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00000025

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00000027

00000028

00000029

00000030

00000031

00000032

00000033

00000034

00000035

00000036

00000037

00000038

00000039

00000040

00000041

00000042

00000043

00000044

00000045

00000046

00000047




Edad Antildeos

Mediana (min max) 65 (35 89) 65 (30 88)

lt65n() 223 (48) 210 (45)

65 a 74 n () 164 (35) 189 (41)

75n() 77 (17) 66 (14)

Sexo n ()

Femenino 224 (48) 236 (51)

Masculino 240 (52) 229 (49)

Raza n ()

Blanca 348 (75) 353 (76)

Negra 8 (2) 9 (2)




O 221 (48) 232 (50)

1 211 (46) 203(44)

2 32 (7) 30 (6)


Mediana (min max) 73 (14185) 72 (12 208)

lt30n() 28 (6) 28 (6)

30~lt50n() 57(12) 71 (15)

50~lt80n() 186 (40) 177 (38)

=80n() 193(42) 189 (41)

FISH n ()

Riesgo alto 97 (21) 113 (24)




1SS1 212 (46) 205(44)

1SSII 138 (30) 151 (33)

1SS III 114 (25) 109 (23)


(N = 464) (N = 465)


1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)


Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001


~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





~f ~


Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















evI






I


~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







oI

~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

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00000030

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00000038

00000039

00000040

00000041

00000042

00000043

00000044

00000045

00000046

00000047


(N = 464) (N = 465)


1 232 (50) 232 (50)

2 157 (34) 145 (31)

3 75 (16) 87 (19)

4 O (O) 1 (O)


Bortezomib 250 (54) 252 (54)


Talidomida 211 (46) 247 (53)







3024

(=464) Vd~_

171 (369) 243 (523)187 94053 (044 065)

lt0001


~~

---

6

--o

-- o





00

deg



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





~f ~


Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















evI






I


~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







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Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








t )rOllO



















Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

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00000031

00000032

00000033

00000034

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00000037

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00000040

00000041

00000042

00000043

00000044

00000045

00000046

00000047



~~r






Respuesta Gcncralb


ORR () (le de 95 77 (73 81) 63 (58 67)



seR 8 (2) 9 (2)

CR 50 (11) 20(4)

VGPR 194 (42) 104 (22)PRo 105 (23) 158 (34)









n ()



IC del 95c (297])


sCR 1 (4)

el o (O)

VGPR 4(17)

PR 7 (29)

















)










Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











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KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


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20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





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Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































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I


~II

9 7~iexcl~gt

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-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







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~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







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t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























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(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

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3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

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I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

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IC del 95c (297])


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Pacientes inscritos



70 (100)

66 (45 85)31 (44)39(56)44 (63) 26 (37)

52 (74) 12 (17) 3 (4)2 (3) 1 (1)

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KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




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Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

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20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






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1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































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Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

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70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

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Disneac


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Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

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97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

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Kd Vd(N == 463) (N == 456)

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I








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Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

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Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

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oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

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)










Pacientes inscritos



70 (100)

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I







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KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




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Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




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Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


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Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

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Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

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1

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41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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~~(


gtfNJJ~~



Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

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Ot1










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t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

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9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

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Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

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2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

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151(25)

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GOS1S 1461)6


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I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















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Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

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Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

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Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

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00000029

00000030

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00000045

00000046

00000047

I







1 28 (40)11 25 (36)111 16 (23)Desconocido 1 (1)







)




sFarm SilvMN12151 M



0-











~J i ~fLJ m~~









KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

iexcl~

~

(1rtiiexcl4J A -


~lt--~~Ciclo 1 -


20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






C1-y

V





~f ~


Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - 56 56 - 56 56 - -



1 2 3a7 8 9 10 a 14 15 16 17a21 22a2856 56 - - - - 56 56 - -

































~ ) -





















evI






I


~II

9 7~iexcl~gt

f FltJlIO


-4 Df pound~t- -









41vII

FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







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~~~~J~_





Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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~~(


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










~-

t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

00000003

00000004

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00000043

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00000045

00000046

00000047











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KYPROLIS 27 27 27 27 27 27(mgm1) - - - - -




KYPROLIS 27 27 27 27(rngrn1) - - - - - - -

Dexametasona 40 40 40 40- - - - - - -(mg)




FarmSMti 12151 -DI

Laboratorio





KYPROLIS 20 20 56 56 56 56ml1m2)




KYPROLlS 56 56 56 56 56 56mllm2)

- - - - - -Dexametasona 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -m




1

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20 20 - 27 27 - 27 27 - - ICiclos 2 a 12 I



1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






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Ciclo 2 al 12 i


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Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

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70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










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(N == 24)

2027 mgmz


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9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

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15 (63)

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7 (29)

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2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

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132 (22)

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I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

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Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

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Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



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~-~


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CualquierGrado

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Insomnio

43(11) I 7(2)

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1

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Disneac


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Sarpullido



Hipertcnsion










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Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

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n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

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24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

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(N == 24)

2027 mgmz


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Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

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15 (63)

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2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

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67 (1 1)



GOS1S 1461)6


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I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

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1 2 307 8 9 10 a 14 16 17 a 21 22a28






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V





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-4 Df pound~t- -









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FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







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Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

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85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

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1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

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(N == 24)

2027 mgmz


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Grado3a5Cualquier


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n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

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KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

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Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















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Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

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oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

00000002

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Ciclo 1



Ciclo 2 al 12 i


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Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



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43(11) I 7(2)

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1

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Disneac


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Hipertcnsion










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Dexametasona)









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182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

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Dexametasona)

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Kd Vd(N == 463) (N == 456)

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Laboton anfarma sA

I





















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Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






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Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

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Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



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CualquierGrado

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Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

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70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

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49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

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Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

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15 (63)

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Laboton anfarma sA

I





















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Eventos Adversos











Infecciones

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Musculo

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Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

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Piel






9 7 5t

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Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

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Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


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Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

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To


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Dexametasona)









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58 (15) 68 (18)

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farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

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79 (17) 68 (15)

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15 (63)

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I





















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Eventos Adversos











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I


~II

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FaiexclTOU~l01

Labora~











I






I

~

I







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Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

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1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


iexclgt-Nj1gt0110 ~

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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










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t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

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Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

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151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

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I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






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oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

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Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

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CualquierGrado

~ [~I JI J 1






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43(11) I 7(2)

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145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


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Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

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1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

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Laboton anfarma sA

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Sistema nervioso

Musculo

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DirectorLaboratorio

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I







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Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

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CualquierGrado

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Insomnio

43(11) I 7(2)

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Disneac


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Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

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152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

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58 (15) 68 (18)

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Dexametasona)

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n lo) n (01



























1

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Kd Vd(N == 463) (N == 456)

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24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

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Laboton anfarma sA

I





















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Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






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Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

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oI

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Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



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Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


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farmMN12

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Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

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122(31) 106 (27)

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58 (15) 68 (18)

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farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

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1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

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24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

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el

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KYPROLlS2056 mglm1

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2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

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Laboton anfarma sA

I





















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Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

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Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

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Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

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Dexametasona)




Anemia 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47(12)

Neutropenia 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23)



Diarrea 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3)


Naacuteusea 60(15) 1 (O) 39(10) 3 (1)


Fatiga 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5)

Pirexia 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (O)


Astenia 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2)




Bronquitis 54 (l4) 5 (1) 39 (lO) 2 (1)

Neumoniaa 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7)


Hipop0lascmia 78 (20) 22(6) 35 (9) 12 (3)

Hipocalcemia 55(14) 10 (3) 39 (10) 5 (1)

Hiperglucemia 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4)



farmMN12

Oire1JgtbOl

~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


To


Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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~~(


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










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t4


(N == 24)

2027 mgmz


el

f~

9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

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I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

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Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

fJj (fu~ 0110 ~


oacute iexcl




















Farm Si iMN12151

DirectorLaboratorio

00000001

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~-~


(Ojo)

CualquierGrado

~ [~I JI J 1






Insomnio

43(11) I 7(2)

63 (16) I 6 (2)

37(10) I 4(1)

50(13) I 8(2)

85 (22) 1 (O) 46(12) O

70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2)

145(12) I 5 (1) 53(14) I 5 (1)

1

49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2)

41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1)

Disneac


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Sarpullido



Hipertcnsion










renal






Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

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122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

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1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

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(N == 24)

2027 mgmz


el

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9 7~~iexclCualquier

Grado3a5Cualquier


Gradon()

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Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

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(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

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151(25)

184 (31)

132 (22)

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I





I








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Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

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Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






9 7 5t

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oacute iexcl




















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DirectorLaboratorio

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Dexametasona)









KRd Rd(N = 392) (N = 389)n() n ()

182 (46) 119(31)

152 (39) 140 (36)

122(31) 106 (27)

101 (26) 59 (15)

97 (25) 71 (18)

58 (15) 68 (18)

41(11) 23 (6)




farmSiI Mtt 12151


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

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1

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Kd Vd(N == 463) (N == 456)

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24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

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Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

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Laboton anfarma sA

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Infecciones

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Metabolismo


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Dexametasona)

Kd Vd(N = 463) (N 456)

n lo) n (01



























1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










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el

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Gradon()

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Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

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3(13)

2 (8)

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KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

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Laboton anfarma sA

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Sistema nervioso

Musculo

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Vasos sanguJneos

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1

0en el brazo de KRd


Kd Vd(N == 463) (N == 456)

n () n ()

24amp (54) 180(40)

243 (53) 198 (43)

79 (17) 68 (15)

85 (1amp) 77 (17)

73(16) 61 (13)







Ot1










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Gradon()

n (lo) n)



Na~sea 13 (54) O 211 (35) 7 (1)

Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

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2 (8)

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KYPROLIS2027 mgm

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Laboton anfarma sA

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n (lo) n)



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Arlemia 10 (42) 7 (29) 291 (49) 141(24)























KYPROLlS2056 mglm1

(N = 24)n ()

15 (63)

11 (46)

7 (29)

3(13)

2 (8)

2 (8)

KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

151(25)

184 (31)

132 (22)

71 (12)

69 (12)

67 (1 1)



GOS1S 1461)6


11I

~~~1gt- OliO ~









I





I








t )rOllO



















Farm Si j


Laboton anfarma sA

I





















97551 ~



















~

Giexcl1gt~O iexcl)

fiexclY(bull bull




















Eventos Adversos











Infecciones

Sistema nervioso

Musculo

Metabolismo


Vasos sanguJneos

Psiquiaacutetrico

Rintildeoacuten

Piel






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KYPROLIS2027 mgm

(N 598)n ()

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Disposición 9751 - 16

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