Disfunción Endotelial 2009

Disfunción Endotelial

UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE GROHMAN

VIERNES CLINICO MOLECULAR - 2009

Dr. Héctor Apaza Coronel

MD Cardiólogo - EsSalud

Pared Arterial Normal

Nature. 1993; 362: 801-809

I. Endotelio

• Órgano eminentemente vascular, es el más grande del organismo,

• Extensión: 1570 m2 (6 canchas de tenis)

• Un trillón (1 x 10 12) de células endoteliales

• Peso 1.8 kgs

I. Endotelio

• Las células endoteliales (CE), ejercen un papel dual como sensor y transmisor de señales.

• Las CE son capaces de detectar cambios a nivel vascular tanto de tipo físico (pe estrés mecánico producido por el flujo sanguíneo, la presión arterial o la distensión de la pared), como de tipo químico (pe liberación de sustancias por parte de las células sanguíneas o de los tejidos).

ESTIMULO MECANICO•Presión

•Shear Stress

ESTIMULO HORMONAL•Sustancias vasoactivas

RESPUESTA ENDOTELIALRESPUESTA ENDOTELIAL

I. Endotelio

•NO, PG I2, TX A2, O2.OH•MCP-1, IL-1ß, TGF- ß•PDGF, FGF, VEGF•VCAM-1, ICAM-1, E y P Selectina•t-PA, PAI-1, Trombomodulina

•NO, PG I2, TX A2, O2.OH•MCP-1, IL-1ß, TGF- ß•PDGF, FGF, VEGF•VCAM-1, ICAM-1, E y P Selectina•t-PA, PAI-1, Trombomodulina

Moléculas vasoactivas•Trombina, plasmina•Metabolitos del AA•BK, 5HT, ADP

Células circulantes•Plaquetas•Leucocitos

Fuerzas físicas•Flujo sanguíneo•Presión arterial•Distensión

Adhesión de leucocitos

Barrera selectiva

Transducción defuerzas mecánicas

Tono vascular Proliferación CML

Coagulación

Agregación de plaquetas

Fibrinolisis

I. Endotelio Respuesta Endotelial

Luscher T. N Engl J Med 1994

I. EndotelioFunciones

• Antitrombótica:– Inhibe adhesión plaquetaria– Inhibe coagulación– Regula fibrinolisis– Mantiene tono vascular

• Controla actividad de células musculares lisas (CML):– Tono vascular– Antiproliferativa

• Permeabilidad vascular: Modula tránsito de macromoléculas (lipoproteinas)

• Antiadhesiva: Modula adhesión de leucocitos (monocitos, linfocitos) a la pared arterial

I. EndotelioSustancias Vasoactivas

ENDOTELIOENDOTELIO

VASOCONSTRICCION VASODILATACION

TONO VASCULARTONO VASCULAR

ENDOTELINA – 1ANGIOTENSINA IIPROSTAGLANDINASESPECIES REACTIVAS DE O2

PROSTACICLINAÓXIDO NÍTRICOOTRAS SUSTANCIASSIMILARES A FRDE.


Sustancias Vasoactivas

Vasoconstrictores intrínsecos

•Endotelina-1 (ET-1)

•Otros factores derivadosa del endotelio: Tromboxano A2, Prostaglandinas D2, E2, H2, Especies Reactivas de O2 (ROS)

Vasoconstrictores extrínsecos

•Angiotensina II (AGT-II)

• Adrenalina y noradrenalina

• Vasopresina

• Neurotransmisores no colinérgicos no adrenérgicos

Vasodilatadores intrínsecos

•Oxido Nítrico (NO)

•Prostaciclina (PG I2)

•Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio

•Otros: H2O2, Factor Activador de Plaquetas (PAF), Factor de Crecimiento Transformante (TGF- ), Citoquinas (IL-1, Il-6, Il-8)

•Fuerzas de rozamiento vascular (shear stress)

•Sistema dopaminérgico

Vasodilatadores extrínsecos

•Bradikinina, acetilcolina

•Adrenomedulina, Péptido natriurético tipo C

Moduladores Inflamatorios

•ICAM-1

•VCAM-1

•E-Selectina

•NO

•Factor Nuclear – Kappa Beta (NF - )


Moduladores de Hemostasia

Antitrombóticos

•NO

•PG I2

•Activador del plasminógeno

•Proteína C

•Inhibidor del FT

•WFv

Protrombóticos

•ET-1

•Radicales de O2

•PAI-1

•TX A2

•Factor tisular

•Fibrinógeno

Moduladores del Crecimiento (Mitogénesis / Angiogénesis)

Promotores

•Endotelina 1

•Angiotensina II

•Radicales superoxido

•PDGF

•FGF

•ILGF

Inhibidores

•Oxido Nítrico

•Prostaciclina-TGF

•Heparina sulfato

•Peptido natriuretico tipo C

Producción del Oxido Nítrico

NO Sintetasa (eNOS)

(1)

(2)

(3)(4) (5)

OONO

I. Endotelio

Los estímulos fisiológicos para la producción basal de NO en cualquier vaso sanguíneo son el flujo pulsátil de los vasos y la fuerza de rozamiento vascular (shear stress)

Oxido Nítrico y e NOS: Activación dependiente del calcio

eNOS

I. Endotelio

I. EndotelioOxido Nítrico y e NOS: Activación dependiente del calcio

Oxido Nítrico y e NOS

I. Endotelio

Activación de la eNOS vía independiente del calcio

Mecanismo por el cual la insulina activa por medio de la PI 3-kinasa la estimulación de la eNOS

IRS-1: Sustrato del receptor de insulina PI 3-kinasa: Fosfatidil inositol 3-kinasaMAP-kinasa: proteina kinasa asociada al AMP

II. Disfunción Endotelial

Desequilibrio en la biodisponibilidad de sustanciasactivas de origen endotelial

Predispone a la inflamación, vasoconstricción eincremento de permeabilidad vascular


Alteración de la Permeabilidad Vascular

• Unión intercelular a través de sistema microvesicular: caveolas y glucocálix (rico en glucosaminoglicanos sulfatados): Absorción Selectiva

• Pérdida de la capacidad de controlar el tráfico permite el depósito de moléculas circulantes: fibrinógeno, LDL



• Mecanismos: contracción celular mediado por calcio y desorganización del citoesqueleto celular

• Consecuencias:– Ingreso de lípidos

– Retención de LDL en subendotelio, por interacción con proteoglicanos de la matriz: heparán sulfato (síntesis , degradación )

– Modificación LDL: oxidación, proteolisis, agregación



• Oxidación inicial de LDL genera LDL mínimamente oxidado, el cual activa al NF-KB

• Quién oxida al LDL?: 12/15 lipoxigenasa y mieloperoxidasa

• Oxidación adicional de LDL genera LDL-Ox que interactua con la matriz retención y agregación lipídica

Reclutamiento del Monocito


Inflamación

• LDL mínimamente oxidado, activa NF-KB

• NF-KB es un factor de transcripción , responsable de la expresión coordinada de genes a través del enlace específico a promotores de genes y sitios reforzadores

• TNF- e IL-1 activan NF-KB

Vías de activación NF-kB


Inflamación

• Adherencia del Monocito:

– Selectinas (enlaces de baja afinidad) • P-Selectina: rodamiento leucocitario fase temprano

• E-Selectina: migración transendotelial y rodamiento tardío

– Inmunoglobulinas (unión firme monocito – CE)• ICAM-1, unión a LFA-1 y Mac-1 (ligandos)

• VCAM-1, unión a VLA-4

II. Disfunción EndotelialInflamación

• Transmigración del Monocito:– Chemokinas (enlaces de baja afinidad)

• MCP-1: potente quimioatrayente del monocito, a través de unión a CCR-2• Reclutamiento de monocitos

• Diferenciación Monocito – Macrófago– M-CSF: unión a través de receptores: scavenger A (internaliza colesterol) y

CD36

– Macrófago produce TNF- e IL-1, que activan + NF-KB

– Especies reactivas : > oxidación del LDL

Interacciones Celulares

Formación de Célula Espumosa


Disregulación del Tono Vascular

• Oxido Nítrico disminuido mediado por LDL:– Alteración de la producción: actividad neta de eNOS fracción de eNOS unida a caveolina-1 (insensible a la regulación

calcio - calmodulina) degradación de NO (-) competitiva de NO mediado por ADMA (dimetilarginina

Asimétrica)

Producción NO



Dimetilarginina Asimétrica (ADMA)

Proteinas metiltransferasas de arginina

Argininas metiladasPMTA-1

SHEAR STRESS

ADMA ↑

HIPERCOLESTEROLEMIA

HTA en ANCIANOS

Atherosclerosis 161: 375–380, 2002

Circulation 107: 1891–1895, 2003

Hypertension 42: 985–990, 2003



• Especies Reactivas de O2 (ROS)– Atenúan NO, y forman Peroxinitrito:

• Oxidación de LDL

• Degradación del cofactor de eNOS: Tetrahidropterina (BH4) → desacople de eNOS

• FP15: descompone peroxinitrito, y previene dfx endotelial

Mol Med 2002;8: 571–580

Balance Trombótico


Hemodinámica Local

• Regiones vasculares con flujo laminar: protegidas

• Regiones con flujo lento u oscilatorio (bifurcaciones, curvaturas): Stress mecánico: Modificación en el patrón génico

• Los cambios se deben a elementos de respuesta al flujo (SSRE)

• El flujo modula activación de múltiples factores de transcripción: NK-KB, Egr-1, c-jun, c-fos

Angiotensina II

• ↑ ROS por estimular NADPH oxidasa

• Promueve inflamación vascular

• Administración de IECA en humanos HTA

Circulation 101: 1653–1659, 2000J Hypertens 20: 71–78, 2002

J Cardiovasc Pharmacol 27[Suppl 2]: S13–S18, 1996


Hiperhomocisteinemia

• Derivado de desmetilación de metionina• Elevaciones leves a moderadas por

– Deficiente ingesta de ac fólico– Uso de metorexate, carbamazepina– IRC, hipotiroidismo

• Suplemento de ac fólico niveles de homocisteína y mejoró DE en niños con IRC

• Reduce biodisponibilidad de NO por exceso oxidativo• Acumulación de ADMA por inhibición de DDAH• Pctes con IRC muestran niveles ↑ de homocisteina

Circulation 105: 1810–1815, 2002


Diabetes

• Señalización alterada– Via para fosforilación y activación de eNOS es infrarregulada– Vía para actividad mitogénica y proliferativa no afectada

• Hiperglicemia → productos finales de glicación avanzada (AGE):– Atenuan NO y producen DE– Induce ROS– Promueve inflamación vascular: expresión ↑

• IL-6• VCAM-1• MCP-1

– Depuración de AGE retardada

• Hiperglicemia aguda reduce NO y atenúa vasodilatación dependiente del endotelio


Efectos

• DE es evento temprano en la ateroesclerosis

biodisponibilidad de NO, regulación creciente de:– VCAM-1 vía NF-KB

• ROS, PCR, CD4O ligando y receptor de LDL-oxidado similar a lecitina (LOX-1) regulan crecientemente la expresión de moléculas de adhesión

• VCAM-1, ICAM-1 y E-Selectina: rol en el inicio del proceso inflamatorio


• Marcadores de DE e Inflamación– Formas solubles:

• ICAM-1• VCAM-1• E-Selectina

– Nuevos marcadores• LOX-1• CD40-Ligando• PCR• ADMA

– Otros• Microalbuminuria• ET-1


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