Diseases of abnormal secretion of hormones from non classical tissues

8/20/2019 Diseases of abnormal secretion of hormones from non classical tissues

1/65

Prof. Dr Zelija Velija-Ašimi

8. Decembar 2015.


2/65


3/65


4/65


5/65

NEUROAKTIVNI PEPTIDI

(NEUROPEPTIDI –NP)

Od preko 50 identifikovanih NP fiziološke uloge sunajbolje poznate za:

Hipotalamusne hormone (RF i IF), Vazopresin,Oksitocin,

Opioidne peptide, Gastrointestinalne i

pankreasne peptide (CCK, NPY, VIP, PYY,

Supstanca P, ghrelin...)



6/65

INTERAKCIJA NEUROTRANSMITERSKOG I

NEUROPEPTIDSKOG SISTEMA NEURONA

Primjer: Stimulacija luč enja LHRH

estrogenom iz neurona hipotalamusa

koji nemaju estrogene receptore!

Estrogeni stimulišu noradrenergične(NA) neurone, koji stimulišu (+) LHRHneurone i oslobađanje LHRH.

Ili NA inhibiše (-) opioidne i dopaminske

(DA) neurone koji blokiraju oslobađanjeLHRH.



7/65

HIPOTALAMO-HIPOFIZNO-GONADNA

OSOVINA (LHRH-LH-POLNI HORMONI)

• GnRH (LHRH) sekretujući neuroni u medijalnom hipotalamusu:preoptička area i septum (pulsni generator)

• Stimulacija lučenja gonadotropa (LH i FSH) i regulacija

reproduktivnih funkcija i ponašanja u vezi sa reprodukcijom.• Regulacija sekrecije GnRH:

Hormonska: testosteron, progesteron i PRL usporavaju pulsni

generator. Estrogen izaziva “ovulatornu plimu LH”.

Neurotrasmiterska: Adrenergicka stimulacija.

Inhibicija: Dopamin, opioidi, CRH i IL-1.

(Emocionalni i inflamatorni stres vrše inhibiciju)



8/65


9/65

HIPOTALAMO-HIPOFIZNO-ADRENALNA

HHA OSOVINA (CRH-ACTH-KORTIZOL)

• CRH je osnovni hormonski regulator i koordinator odgovora

na stresore. CRH gen i CRH-R široko rasprostranjeni u CNS:

Hipotalamus, CCx, L LS, cerebelum, moždano stablo,kičmena moždina. ...perifernom n. sistemu i drugimnenervnim tkivima

• Osnovna endokrina dejstva: stimulacija sekrecije ACTH-

kortizola i sinteze POMC-a• Aktivacija HHA osovine (emocionalna i fizička trauma) ideuvijek sa stimulacijom SNS i sekrecijom AVP.



10/65

DJELOVANJE OPIOIDNIH PEPTIDA

( Moguci mehanizmi neuromodulacije)

b−endorfin, uglavnom u ADENOHIPOFIZI.

Efekti su preko μ-receptora:

-SEDACIJA (do katatone imobilizacije)

-ANALGEZIJA (oslobađa od najupornije boli dijelom i zbog emocionalne tupostiprema patnji)

-KONTROLA NAGONSKOG PONAŠANJA (uzimanja hrane, seks) -ANTITUSOGENIefekat MIOSIS et EMESIS.

-Hormonska modulacija: inhibicija GnRH, a stimulacija GH, Prolaktina, ACTH,

ADH.

Enkefalini i Dinorfini svuda u mozgu (najmanje u adenofipofizi)

Bazalne ganglije, zadnji rogovi KM, Limbičke strukture.

Efekti su preko d- i k-receptora: ANALGEZIJA, EUFORIJA,

SMANJUJU SVE KOGNITIVNE FUKCIJE, učenje i pamćenje.

Presinaptičkom modulacijom redukuju oslobađanje: NOR, Ach,

Supstance P. Modulišu GABA aktivnost.


11/65

SUPSTANCA P

(undekapeptid) najvažnija iz familije Tahikinin peptida: Neurokinin A i B

Lokalizacija: Kičmena moždina (ganglije zadnih korjenova i Sub.gelatinosa zadnjih rogova); U mozgu: Sub. Nigra, BG, Amigdala, Hypoth.

Fiziološke uloge: Primarni senzorni transmiter BOLA usadejstvu sa glutamatom intenzivira i prolongira transmisiju u kičmenojmoždini.

Na ostalim lokalizacijama u mozgu uloga je nepoznata; npr. kod

Hungtingtonove horeje u Sub. Nigri značajno je smanjen sadržajSupstance P ?



12/65

HOLECISTOKININ (CCK) (oktapeptid)

Lokalizacija: Limbički Cx, amigdala, Hyp (eminentia med.)Kolokalizovan sa dopaminom. Re CCK-A i CCK-B

Fiziološke uloge centraln g CCK: regulacija uzimanja hrane

ANGIOTENZIN II (AII) (oktapeptid)

Angiotenzinogen – Angiotenzin I – Angiotenzin II

Moždani renin-angiotenzin sistem sa ACE nzimon

Lokalizacija: Subfornikalni organ, Hypo ( PaV, SO nukleusi,

eminentia med.), LS, Thal

Fiziološke uloge: regulacija uzimanja vode, elektrolitni

balans, stimulacija lucenja PRL, ACTH i LH. Modulacija

senzornih ulaznih signala.



13/65

VIP

najvažniji NP iz familije srodnih peptida (glukagon, sekretin, GHRH)Lokalizacija: ANS (PSy) i Neocortex (unutar pojedinačnih

kolumni)

Fiziološko dejstvo: snažna vazodilatacija, neuroendokrino

(prolaktin), ostala... ?

NPY, najvažniji NP iz familije Pankreasnih polipeptida

Lokalizacija: prisutan u visokim koncentracijama u:

Hypoth., LS, CCx, ANS (Sy-kotransmiter sa NOR)

Fiziološko dejstvo: Snažan vazokonstriktor i kao

kotransmiter sa NOR, preko presinaptičkih Y2-Re

reguliše oslobađanje NOR. Stres. Stimuliše apetit.


Č

Ć


14/65

NEUROPEPTIDI UČESTVUJU U SLIJEDEĆIM INTEGRACIONIMPROCESIMA NERVNOG SISTEMA:

- U senzornom sistemu: transmisija i doživljaj

primljenih senzacija (npr. bol)

- U nastanku emocija (prijatnost, radost, tuga, bijes)

- U ponašanju vezano sa uzimanja hrane i vode

* Energetska homeostaza

- U seksualnom ponašanju

- U održavanju homeostatskih varijabli organizma- U procesima učenja i pamćenja

- U motornom nervnom sistemu



15/65


16/65

DNES

Najnovija istraživanja su pokazala da se u istoj ćeliji pankreasa

mogu naći 2 ili više različitih peptida: npr.sa inzulinom kolokaliziraju amilin, holecistokinin 8 (CCK8) i

inzulinu sličan faktor rasta II (IGF-II),a sa glukagonom pankreasni polipeptid (PP), peptid-tirozin-

tirozinamid (P) i IGF-I.

Smatra se da je ova kolokalizacija rezultat simultane

ekspresije dva različita gena u istoj ćeliji i paralelne sintezeprodukata preko poznatog puta od granuliranog

endoplazmatskog retikuluma, preko Goldži aparata do zrelihsekretornih granula.



17/65

DNES

Sintetisani regulatorni peptidi DNES-a digestivnog trakta,

deponovani u sekretornim granulama i izlučeni uintercelularni ili intersticijski prostor, prenose se do ciljnihćelija gdje se vezuju za specifične receptore i ispoljavaju jednood slijedećih djelovanja:


18/65

Endokrino djelovanje imaju oni produkti endokrinih ćelija koji doudaljenih ciljnih mjesta dospjevaju sekretujući se u veliki krvotok(inzulin).

Neurotransmiteri i neuromodulatori se oslobađaju iz nervnihzavršetaka i djeluju lokalno na susjedne neurone (VIP, bombezin).

Parakrina i autokrina sekrecija podrazumijeva izlučivanje peptida

lokalno u intercelularni prostor i regulaciju funkcije susjedne ćelije(somatostatin- parakrino), tj. regulaciju funkcije iste ćelije kojaproizvodi dati peptid (gastrin – autokrino).

Jukstakrino djelovanje pokazuju prekursori EGF povezani sa

membranom koji stimulišu celularni odgovor direktnom interakcijom sreceptorima na susjednoj ćeliji.

neki peptidi GIT-a mogu da se sekretuju i u crijevni lumen gdjeučestvuju u digestiji proteina hrane (egzokrino djelovanje).


19/65

1930-te: u sjemenoj tekućini• danas: u svim tkivima

• 9 klasa: PGA – PGI• parakrino i endokrino djelovanje• membranski receptori → cAMP



20/65

Akutni stres umjerene jačine može, nakon inicijalne supresije, daizazove stimulaciju antigen specifičnog ćelijskog imunog odgovora.

Ako se stres ponavlja, može supresiju da zamjeni stimulacija imunogodgovora.

Ponovljeni stres dovodi do hroničnog povišenja nivoa CRH (7).

Budući da stres mijenja profil lučenja hormona HPA osovine, a onisu glavni endokrini modulatori aktivnosti imunokompetentnih ćelija,logično se može pretpostaviti, a i u praksi je pokazano, da stresmijenja imuni odgovor.

STRES - IMUNI SISTEM – ENDOKRINISISTEM

7 Reul JMH, Labeur MS, Wiegers GJ, LinthorstACE. Altered neuro-immuno-endocrine communication during a condition of chronically increased brain corticotropin-releasing hormone drive. In: McCann et all. Neuroimmunomodulation. Ann. NY Acad. Sci.840, 1998, p 444-455.


21/65

Interakcija prolaktina i imunog sistema

PRL se ne luči samo u prednjem režnju hipofize, nego i na

mnogim drugim ekstrahipofiznim dijelovima, uključujućiimune ćelije.

Hiperprolaktinemija je opisana u aktivnoj fazi nekih organ-nespecifičnih autoimunih bolesti kao što su sistemski lupuseritematodes i reumatoidni artritis i nekih organ-specifičnihautoimunih bolesti kao što su celijakija, tip 1 dijabetesa,Addisonova bolest, autoimuna tiroidna bolest.

U ovim bolestima PRL povećava sintezu IFN-γ i IL-2 u Th1limfocitima. Osim toga, PRL aktivira Th2 limfocite saprodukcijom antitijela.



22/65

Somatostatin ima značajna imunomodulatorna svojstva. Onsuprimira produkciju INF- i superoksida iz humanih monocita,

oslobađanje TNF- iz makrofaga, sekreciju imunoglobulina,proliferaciju limfocita u slezeni i Peyer-ovim pločama ifitohemaglutininom – indukovanu proliferaciju humanih T

limfocita i Molt-4 limfoblasta. Somatostatin povećava sekreciju IL-2, proliferaciju mišijih splenocita indukovanu s PHA.

VIP igra značajnu ulogu u regulaciji intestinalne sekrecije,motiliteta i inflamacije i ima imunomodulatorna svojstva.

Bombezin se smatra medijatorom zaštite integriteta mukozecrijeva.



23/65

CITOKINI I ENDOKRINI SISTEM

Citokini predstavljaju veliku familiju regulatornih polipeptida koji funkcioniraju

kao medijatori ćelijskih komunikacija kako u fiziološkim tako i u patološkimuslovima.

Interleukini od IL-1 do IL-18

Citotoksični faktori TNF-α, TNF-β (LT)

Interferoni IFN-α, IFN-β, IFN-γ

Faktori rasta EGF, FGF, KGF, PDGF1, PDGF2, HGF, NGF, ECGF, TGF-α,

TGF-β, IGF-I, IGF-II

Faktori stimulacije rastakolonija

Multi-CSF, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, EPO, TPO

Hemokini (familije) CXC

CC

ENA-78, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, IL-8, IP-10,

GCP2

MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β,

RANTES


24/65


25/65

Citokini i hipotalamo-hipofizna osovina

- Mehanizam inhibitornog djelovanja citokina naoslobađanje hipotalamusnih peptida ispitan je naprimjeru IL-1α, koji inhibiše oslobađanje LHRH .

Komunikacije između hipotalamo-hipofizne osovinei imunog sistema odvijaju se i u obrnutom smjeru.

Odavno je poznato da ACTH, α-MSH, endorfini,enkefalini i drugi biološki aktivni neuropeptidi

djeluju na različite vidove imunoloških odgovora i dasu ovi efekti, bar dijelom, posredovani dejstvom nacitokine.



26/65

Citokinska modulacija

hipotalamo-hipofizno-tireoidne osovine

Sinteza i sekrecija hormona u tireoidnim folikulimapodrazumjeva više događaja u nizu:

-aktivno preuzimanje jodida iz plazme,-produkcija tireoglobulina,-jodiranje tireoglobulina katalizirano tiroid-peroksidazom (TPO),-spajanje molekula jodtirozina sa tireoglobulinom ii formiranje T4 i T3,

-proteoliza tireoglobulina uz oslobađanje jodtironina i ponovno korištenje jodida i sekrecijaT3 i T4 u krv.



27/65

Citokini utječu na metabolizam glukoze bilo direktno, iliindirektno djelovanjem na klasične neuroendokrine puteve

Naime, dokazano je da IL-1 učestvuje u regulaciji produkcijeinzulina, kao i da posjeduje antidijabetička svojstva.S druge strane inzulin i drugi hormoni mogu utjecati na imunisistem umečući se u citokinsku mrežu.

Pokazano je da in vitro male koncentracije IL-1 stimulišubiosintezu i oslobađanje inzulina i glukagona, međutimdugotrajno izlaganje ćelija ostrvaca interleukinu-1 ili izlaganjevećim količinama IL-1 inhibiše biosintezu i sekreciju inzulina,oksidaciju glukoze i potrošnju kisika .

Takođe se pretpostavlja da poremećaj ravnoteže između IL-1 injegovog prirodnog inhibitora, IL-1 receptor antagonista (IL-1R1) u velikoj mjeri doprinosi pojavi poremećaja na nivouendokrinog pankreasa.

Cit ki i tj č t b li l k bil


28/65

Citokini utječu na metabolizam glukoze bilodirektno, ili indirektno djelovanjem na klasične

neuroendokrine puteve

Noviji radovi ukazuju na potencijalnu protektivnu ulogu inzulina u prevencijiautoimunog dijabetesa.

Ona se zasniva na posebnoj interakciji između zdravih Langerhansovih ostrvaca iimunog sistema, u kojoj inzulin funkcioniše ne samo kao hormon koji regulišemetabolizam glukoze, već i kao hormon za T limfocite.

Preko inzulinskih receptora na T limfocitima zajedno sa drugimcitokinima/hormonima, inzulin djeluje u pravcu povećanja Th2 odgovora, štodoprinosi normalnoj imunoj homeostazi.

Druga potencijalna uloga inzulina zasniva se na sposobnosti da zamjenjujefaktor rasta β ćelija, inzulinu sličan faktor rasta-1 (IGF-1) i tako sprječava

apoptozu Th2 ćelija i/ili βćelija.

Konvergencija hormonskih i citokinskih puteva na primjeru inzulina pruža osnovuza buduće terapijske pristupe.



29/65

Endokrina i imunološka funkcija masnog tkiva

Masno tkivo luči bioaktivne peptide koji su dobili ime

*adipokini* a imaju autokrine, parakrine i endokrineefekte.

Kod gojaznih osoba povećana produkcija adipokina utječe naapetit, energetski balans, imunitet, inzulinsku senzitivnost,

angiogenezu, krvni pritisak, metabolizam lipida, hemostazu,što je sve povezano sa kardiovaskularnim bolestima.

Povećana aktivnost TNF i IL-6 uključena je u razvoj inzulinskerezistencije kod gojaznih.

Angiotenzinogen sudjeluje u razvoju hipertenzije aplazminogen aktivator inhibitor-1 (PAI-1) u smanjenjufibrinolize.



30/65

Endokrina i imunološka funkcija masnog tkiva

Drugi adipokini kao što su adiponektin i leptin ukoncentraciji manjoj od fiziološke, koče inzulin i njegovustimulaciju beta oksidacije u masnim ćelijama u skeletnojmuskulaturi.

Uloga rezistina je još uvijek nedovoljno razjašnjena.Redukcija masnog tkiva kroz smanjenje težine ipovećanje fizičke aktivnosti, doveli su do smanjenjanivoa TNF-α i IL-6 a do povećanja koncentracije

adiponektina.

Rasvjetljavanje mehanizma djelovanja adipokina, možepredstavljati efektivan tretman ateroskleroze kodgojaznih.



31/65


ŠTA SU NUROENDOKRINI TUMORI


32/65

ŠTA SU NUROENDOKRINI TUMORI

• NET je heterogena grupa

epitelijalnih neoplazmi koje

nastaju u različitim dijelovima

tijela

• Rastu sporo – najčešće

• Mogu nekontrolisano

otpuštati specifične hormone

i neuropeptide

• Na ćelijskoj povrsini imajuSSTR(SSTR 1-5)

• 80% ima izraženuekspresiju SSTR2

• Apendiks

• Ileum

• Cekum

• Uzlazni kolon

NET, neuroendocrine tumors; GEP, gastroenteropancreatic.

1. Klimstra DS et al. Pancreas 2010;39:707-712. 2. Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:3063-3072.3. Anlauf M. Horm Metab Res 2011;825-831. 4. Lawrence B et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2011;40:1-18;

5. Modlin I et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72. 6. Bajetta, E., Platania,M. (2009)Rare Tumors, 1; 32

• timus

• ezofagus

• pluća• želudac• duodenum• pankreas

• Silazni dio debelogcrijeva

•

Rektum


33/65

INCIDENCA NET

6

Incidenca: 2-5 /100 000

Porast incidence za 30 godina 500%

Source: US SEER database.

Adapted with permission from Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.


34/65

PREVALENCA NET

1. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1975-2004. Complete and Limited-Duration Cancer Prevalence Estimates.

http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/topic_prevalence.pdf. Accessed 28 March 2011.2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.

Primarna lokacija maligne bolesti

2x veća prevalenca

od pankreatičnog

karcinoma


35/65

Klasifikacija GEP-NET-a

Klasifikacija GEP-NETs, WHO, 2000.

• Dobro diferencirani neuroendokrini tumori (karcinoid)

• Dobro diferencirani neuroendokrini karcinom (maligni

karcinoid)

• Slabo diferencirani neuroendokrini karcinom



36/65

Dobro diferencirani NET

a) benigni, ograničen od okolnog parenhima


37/65

NEC

Dobro diferencirani neuroendokrini karcinom

-malignost niskog stupnja, invazija okolnih organa i/ili

metastaze

-funkcionalno aktivan

-funkcionalno inaktivan

Slabo diferencirani neuroendokrini karcinom

-visokog stupnja zločudnosti, (metastaze, lokalna invazivnost,angioinvazivnost, >30% Ki67 pozitivnih stanica, bez

prepoznatljivog hormonskog sindroma)


WHO kl ifik ij


38/65

WHO klasifikacija:NETovi grupisani po prognostičkim faktorima

Well-differentiatedneuroendocrine

tumour 1,2

Well-differentiatedneuroendocrine

carcinoma1,2

Poorly differentiatedneuroendocrine

carcinoma,2

Biological behavior Benign or uncertain

malignancyLow malignancy High malignancy

metastaze – + +

Ki-67 index (%) < 2 > 2 >30???

Infiltracija, nekroza

angioinvazivnost – + +

Tumorska večičina≤ 2 cm

> 2 cma

> 2 cm

> 3 cma

Bilo koja veličina

Dobro Loše

2525

Dobro diferencirani NET Dobro diferencirani NEC Loše diferencirani NEC

• Biolosko ponasanje • Benigni • Slabi malignitet • Visoki malinitet

P ij kl i l k li ij NET


39/65

Porijeklo i lokalizacija NETNET nastaju iz enterokromafinskih stanica lociranih u neuroendokrinom tkivu diljem tijela

61% GEP NET

16% rektum

14% tanko crijevo; 8% jejunum i ileum, 3% duodenum, 3% cekum

5% želudac, 7% pankreas, 10% kolon, 3% apendiks

28% NET pluća

11% NET nepoznatog primarnog podrijetla i ostala sijela

MEN-Multipla endokrina neoplazija; VHL-Von Hippel-Lindau Syndrome ; NF-Neurofibromatoza; TSC-Tuberozna skleroza; GI trakt,

Gastrointestinalni trakt ; GEP NET, Gastroenteropankreatični neuroendokrini tumor

Lawrence et al.Endocrin Metabol Clin North Am 2011: 40(1): 1-18

Pinchot et al. Carcinoid tumors. Oncologist. 2008;13(12):1255-69.Habal et al. Gastrointestinal carcinoid tumors and second primary malignancies. J Surg Oncol. 2000;75(4):310-6.

Kod 12% - 46% NET-a

postoji i drugi primarni malignitet,

najčešće u GI traktu, rjeđe ugenitourinarnom ili

bronhopulmonarnom.

10 % NET-a se javlja u

sklopu nasljednih

sindromskih bolesti (MEN1,VHL, NF1 i TSC).

NET je čestomulticentričan -

čak 30% NETtankog crijeva.

39


40/65

Klinička slika NET-a Zbog heterogenosti NET-a, klinička slika može biti veoma raznovrsna

KLINIČKA SLIKA OVISI O

• LOKALIZACIJI - uslijed rasta i širenja tumora i metastaza

varijabilni lokalni simptomi i komplikacije

• BIOLOŠKOM PONAŠANJU

agresivnost: sporo rastu, ali su svi potencijalno

maligni

funkcionalnost: 50% su „funkcionalni“ (sekretorni)

Morbiditet

uglavnom proizlazi iz sekretorne funkcije.

Mortalitet

je uglavnom posljedica hepatičke i srčane insuficijencije,ili lokalnih komplikacija.

40

• Učestale vodenaste stolice

• Neodređeni abdominalnisimptomi• Grčevi• Crvenilo lica, vrata i dekoltea uz

osjećaj vrućine

• Palpitacije, novootkriveni šumna srcu ili valvularne bolesti srca

• Bronhokonstrikcija/otežanodisanje

• Cijanoza• Bolovi u mišićima / zglobovima• Edemi ekstremiteta• Sitni crveni osip po cijelom tijelu• Drugi nespecifični simptomi koji

nisu povezani s određenomdijagnozom

Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72. NET, neuroendokrini tumor


41/65

ASIMPTOMATSKI

• Nefunkcionalni – ne izazivajukliničke sindrome

• Češći od simptomatskih

• Klinička slika posljedicakompresivnog učinka ilimetastatske bolesti

Modlin IM, Öberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61 –72.Kaltsas G, Androulakis II, de Herder WW, Grossman AB. Endocr Relat Cancer. 2010;17:R173 –R193.

Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128:1717 –1751.

SIMPTOMATSKI

• Funkcionalni

• Otpuštaju bioaktivne spojeve ukrvotok

• Mogu uzrokovati

paraneoplastički sindrom

• Simptomi mogu oponašati drugebolesti

Klinička slika NET-a

NET, neuroendokrini tumor


42/65

Rast primarnog

tumoraMetastaze

Paraneoplastičkisindromi Opći dojam

Klinička slika NET-a - rast primarnogtumora

NET >1cm infiltrira zidcrijeva i izaziva fibroznu

reakciju u mezenteriju.

Fibroza može izazvatiintermitentnu ili trajnu

opstrukciju,

ponekad i opstrukciju

a. mesentericae s

ishemijom crijeva.

JEDNJAK, ŽELUDAC, DUODENUM

• dispepsija, bol, povraćanje, krvarenje...

TANKO CRIJEVO

• Intermitentna bol, opstrukcija (ileus/invaginacija),

tumorska masa, krvarenje...

DEBELO CRIJEVO

• rektoragija ili hematohezija, promjene ritma

pražnjenja (opstipacija/dijareja), bol, grčevi...

42 Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72.



43/65

Rast primarnog

tumoraMetastaze

Paraneoplastičkisindromi

Opći dojam

Klinička slika NET-a - metastaze

ČEŠĆE: lokoregionalno (limfne žl., mezenterij) jetra

RJEĐE: retroperitoneum, peritoneum, pluća, kosti...

43 Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72. NET, neuroendokrini tumor


44/65

Rast primarnog

tumoraMetastaze


Opći dojam

Klinička slika NET-a - paraneoplastičnisindromi

50% NET-a su „funkcionalni“ - izlučuju bioaktivne molekule(GI peptidi, hormoni, amini, prostaglandini...).

Sekrecija može dovesti do pojave specifičnih kliničkih sindroma:

• karcinoidni sindrom

• mnogobrojni sindromi kod pankreatičnog NET-a

44Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72. NET, neuroendokrini tumor; GI peptidi,

gastrointestinalni peptidi


45/65

Rast primarnog

tumoraMetastaze


Opći dojam

Tipična slika je pacijentdobrog općeg stanja

sa minimalnom simptomatologijom,

uz hepatomegaliju

i gotovo normalne jetrene testove.

Pacijent sporo, ali progresivno propada(gubitak apetita i tjelesne težine, anemija).

Klinička slika NET-a - opći dojam

45 Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72. NET, neuroendokrini tumor


46/65

46

GLAVNI IZVOR SU

JETRENE METASTAZE

- luče veliku količinu medijatora direktnou sistemsku cirkulaciju.

PRIMARNI TUMOR

GA RIJETKO IZAZIVA- luči male količine medijatora koji seinaktiviraju pri portalnoj cirkulaciji

(izuzetak su pluća i gonade).

8-35% NET NAJČEŠĆE GA IZAZIVA„MIDGUT“ NET,rjeđe NET pluća,

a nikada NET debelog crijeva.

Adapted from Creutzfeldt 1996.

Karcinoidni sindromNajčešća klinička manifestacija NET -a



47/65

Karcinoidni sindrom

47

nepotpun

odgovor na

antidijaroike

stres ga ne povećava,gladovanje ga ne

smanjuje*

vodenast,

bez krvi

kroničan (>4tjedna),

povremen

suh(bez orošavanja ipreznojavanja)

kronična,povremena

grčevita,

tupa

promjene na

zaliscima desne

strane srca

može bitinoćni

WHEEZING(PISKANJE)

PERIFERNI

EDEMI TELEANGIEKTAZIJE,

CIJANOZA, PELAGRA

bez nadimanja, bez

olakšanja poslijedefekacije

lice i gornji

dio trupa

FLUSHING

(CRVENILO)

BOL UABDOMENUPROLJEV

KARCINOIDNABOLEST SRCA

Ključ dijagnostike - suptilni diferencijalno dijagnostički elementi

Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72.

Nespecifični simtomi vode


48/65

Nespecifični simtomi vodeodgodjenoj dijagnozi

Modlin IM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100(18):1282-1289.

Primarnapraksa

Vagoabdominalnii simtomi

• Dh IBS

ako se ponovo javlja zbog istihsimtoma uputia kaspecijalisti

Brojnispecijalistički pregledi

Simtomi postaju

gori i li sepacijent rješavapod pogrešnomdijagnozom

• Dijagnoza ostajenejasna

Gastroenterolog ilidrugi specijalistakoji traži “imaging”tehnike i nalaze krvi

Hirurg, patologtraže biopsiju iliresekciju

Vrijem do dijagnoze 5 do 10 godina

20

Nalaz: jetrenemetastaze

Elevacija5HIAA

•Promjene u jetri se nadju islučajno

PHD: NET

Onkološkom hirurgu

Medicinskomonkologu

Endokrinologu

Terapija zavisi odstadija, histologije isimtoma ,

20


49/65

Sindrom iritabilnog kolona,Crohnova bolest i Ulcerozni kolitis

Intolerancija

na hranu

druga GI stanja

Psihijatrijske bolesti

Menopauza

Astma, ostalo...

Toth’Fejel, Pommier 2004

18%

17%

14%

Karcinoidni sindrom - gdje se krijuzebre?

Početna dijagnoza NET -a je vrlo često pogrešna

NET, neuroendokrini tumor; GI stanja, gastrointestinalna stanja

Crohn-ova bolest Ulcerozni kolitis IBS Karcionoidni


50/65

50

sindrom

DIJAREJA

Izgled stoliceVodenasta ili pomiješana s

krvlju1Krvave stolice su

uobičajene2Najčešće vodenaste (male

količine) sa sluziVećinom vodenaste

Noćna dijareja Uobičajena6 Uobičajena6 Nije uobičajena 7 Povremeno8

Rektalno krvarenje Često9 Vrlo često9

Konstipacija Moguća1Nije česta, može se desiti

kod 10% pacijenata10Uobičajena (smjenjuje se

sa dijarejom)7

Povezano sa crvenilom Uobičajeno11

ABDOMINALNA BOL

Glavne odlike Grčevi1 Abdominalna bol varira9Rekurentna abdominalna

bol sa neugodom12 i

nadutosti3

Intermitentna i epizodna13

Bol tupa14 i probadajuća11

Olakšanje boli nakondefekacije

Uobičajeno12

FLUSHING (CRVENILO)

Obično suho ne-menopauzalno crvenilo

Uobičajeno11

References: 1. MedlinePlus Medical Encyclopedia. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000249.htm. Accessed November 8, 2012. 2. Baumgart DC. Dtsh ArzteblInt. 2009;106(8):123-133.3. NIDDK. http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/ibs/ibs.pdf. Accessed November 8, 2012. 4. Fass R, et al. Arch Intern Med.

2001;161(17):2081-2088. 5. ShebaniKO, et al. Ann Surg. 1999;229(6):815-823. 6. Aldrich MS. In: Sleep Medicine. New York, NY: Oxford University Press Inc; 1999:307-324. 7. Fine KD, Schiller LR. Gastroenterology. 1999;116(6):1464-1486. 8. WiedenmannB, Pape U-F.Neuroendocrinology. 2004;80(suppl1):94-98. 9. PodolskyDK. N Engl J Med.

2002;347(6):417-429. 10. Alli son MC, Vallance R. Gut. 1991;32(2):179-182. 11. McCormick D. GastroenterolNurs.2002;25(3):105-111. 12. MedlinePlus Medical Encyclopedia.http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/ency/article/000246.htm. Accessed November 8, 2012. 13. MedlinePlus Medical


51/65

NET pankreasa (pNET)Klinička manifestacija ovisi o vrsti pNET -a

NEFUNKCIONALNI

simptomi usljed rasta

tumora

PPom

bol, proljev,

smanjenje tjelesne

težine

ACTHom

ACTH zavisni

hiperkorticizam

SOMATOSTATINOM

steatoreja, dijabetes,

žučni kamenac,

↓ tjelesne težine

GLUKAGONOM

dijabetes, tromboza,

nekrotični migratorni

eritem, depresija

VIPom

Verner-Morrison sy

(dijareja, hipokalemija,

aklorhidrija), acidoza,

flushing

GASTRINOM

Zollinger-Ellisonov sy.

(hipersekrecija HCl,

ulkusi i proljev)

INSULINOM

Whipple trijas (hipoglikemija,

simptomi hipoglikemije i njihovo

povlačenje po unosu glukoze)


ACTH – adenokortikotropni hormon; VIP-vazoaktivni intestinalni peptid; PP-pankreatični polipeptid


52/65

Nasljedni sindromi povezani sa pNET• Oko 10 –15 % svih pNET su povezani naljednim sindromima sklonosti karcinomu kao što su

Multipla endokrina neoplazija tip 1 (MEN1), von Hippel –Lindau sindrom (vHL), i rjeđeNeurofibromatoza tip 1 (NF1) i Tuberozna skleroza kompleks (TSC).

• 40 - 80% pacijenata sa MEN1 imaju tendenciju da razviju pNET

• pNET kod MEN1 pacijenata obično se otkrije u ranijoj dobi (30 -50 godina) i ti pacijenti obično imaju bolju

prognozu bolesti od pacijenata sa pNET-om bez MEN1 sindroma

• pNET povezani sa MEN1 često su multipli i malog promjera (


53/65

MULTIPLE ENDOKRINE NEOPLAZIJE (MEN)

MEN tip I (Wermerov sindrom)• Hiperparatireoidizam• Tumori ostrvaca pankreasa (inzulinom, gastrinom, vipom,

glukagonom,...)

• Adenomi adenohipofize• Karcionoidni tumori• Neendokrini tumoriMEN tip II (Sippleov sindrom)

• Medularni karcinom štitne žlijezde• Feohromocitom• Hiperparatireoidizam

MEN tip III• Medularni karcinom štitne žlijezde• Feohromocitom• Neurinom sluzokože



54/65

Funkcionalni pankreasni

neuroendokrini tumori (pNET)

Ito T et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: clinical features, diagnosis and medical treatment: advances. Best practice & research Clinical

gastroenterology . 2012;26(6):737-753.

Sindrom Bioaktivni peptid Primarna lokalizacija Incidencija

(novi/100,000

/god)

Malignitet

(%)

Zollinger-Ellison

sindrom

gastrin Pankreas (30%)

Duodenum (60 –70%)Drugo (5 –10%)

0.5 –1.5 60 –90%

Inzulinom Inzulin Pankreas (100%) 1 –3 5 –15%

Verner-Morrison,

Pankreatična kolera,WDHA

Vazoaktivni intestinalni

peptid

Pankreas 85 –95%Drugo (neuralni, periganglionički,adrenalni) (10%)

0.05 –0.2 70 –90%

Glukagonom Glukagon Pankreas (100%) 0.01 –0.1 60 –75%

Somatostastinom somatostatin Pankreas (50 –60%

Duodenum/jejunum (40 –50%)


56/65

Dijagnostički biomarkeri za funkcionalni NET

NET povezan s karcinoidnim sindromom • 5-HIAA u 24-satnom urinu• povišena u NET koji luče serotonin• osjetljivost 70%, specifičnost 90%• lažno pozitivni rezultati: šljive , rajčice, banane, celijakija, FU,cisplatina; lažno negativni rezultati: KRI• NSE u plazmi povišena u 40 % bolesnika

Inzulinom • 72-satni test gladovanja• GUK 30 pmol/L isključuju većinu

drugih bolesti

Gastrinom • serum gastrin ≥1000 pg/mL i želučani pH 700 mL/d)

Somatostatinom • povišene vrijednosti somatosatina u plazmi kod bolesnika shistološki potvrđenim NET-om

Formica V et al. Br J Cancer. 2007;96(8):1178-1182.

Møller JE et al. N Engl J Med. 2003;348(11):1005-1015.Mamikunian G et al. In: Neuroendocrine Tumors: A Comprehensive Guide to

Diagnosis and Management. 2009:143.

Jensen RT, Doherty GM. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 2005:1559-

1574.Kaltsas GA et al. Endocr Rev.2004;25(3):458-511.

Ehehalt F et al. Oncologist. 2009;14(5):456-467.

Vinik AI et al. Pancreas. 2009;38(8):876-889.

Jensen RT et al. Neuroendocrinology. 2006;84(3):173-182.

Metz DC, Jensen RT. Gastroenterology. 2008;135(5):1469-1492.

Kulke MH et al. Pancreas. 2010;39(6):735-752.

Ong SL et al. Pancreatology. 2009;9(5):583-600.

Dijagnostičke procedure za


57/65

Dijagnostičke procedure zaNET

Anamneza i klinički pregled

Biohemijski markeri (tkivni, serumski, urinarni) –Chromogranin A (CgA) –Urinarni 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)

–Drugi biomarkeri, glucagon, gastrin

Vizualna dijagnostika

–Octreoscan –CT –EUS(PNET) –PET CT

31

Dijagnostička i prognostička


58/65

Dijagnostička i prognostičkavrijednost CgA

Najčešće povišen kod

Gastrinoma (100%)

Gastričnih NET(>95%)

Ilealnih NET (80%)

Nefunkcionalnih NET (80%)

Koncentracija je vezana zaoptećenost tumorom

U odnosu na početnu vrijednostpovećanje je znak progresijebolesti,a smanjenje dobrogterapijskog odgovora

Neovisan prediktor prezivljenja

P e r c e n t

0

2

0

4

0

6

0

8

0

34

5god.OS u odnosu na CgA

S i i C A i 5HIAA NET


59/65

Senzitivnost CgA i 5HIAA u NETu

CgA je senzitivniji marker za GI NET u odnosu na 5-HIAA

• CgA može biti pozitivan u 80% do 100% svih NET ova• 5-HIAA detects ~ 70% tumora srednjeg crijeva , 30% prednjeg crijeva

Vinik AI. Carcinoid tumours. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders;

2001:2533-2558.

Percent

38


60/65

Odlučujuće karakteristike za odluku o terapiji

1.Hormonalni status

• Funkcionalni=simtomi od hormonske ekspresije

• Nefunkcionalni=asimtomatični ili simtomi koji nisu posljedica

hormonalne ekspresije

1. Klasični funkcionaln tumor:karcinoidni sindrom• 10% NETova tankih crijeva

• Produciraju peptide,amine,prostaglanidine

• Simtomi:naglo crvenilo, vodene stolice, bronhospazam,

valvularne bolesti

1. 40% PNETova su finkcionalni

• Definisani hormonalnom sekrecijom

• Najčešće-gastrin, glukagon, vazointestinalni polipeptidi• Simtomi definisani hormonalnom sekrecijom

Vizualne dijagnostičke procedure u


61/65

Vizualne dijagnostičke procedure udijagnstikovanju i praćenju NETova

1. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer . 2004;11(1):1-18. 2. Balon HR, Goldsmith SJ, Siegel BA, etal. J Nucl Med . 2001;42:(7)1134-1138. 3. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol . 2008;9(1):61-72.

Octreoscan

Sensitivinost oko approximately

86% do 95% , a 10% to 15% zainsulinome

Specifičnost 80% (osim inzulinoma)

CT i MRIKorisni u lokalizaciji tumora, ali

teško detektuju tumore


62/65

J jetra

Dijagnostički algoritam

46

SRS = somatostatin receptor scintigraphy; CT = computerized tomography;

PET = positron emission tomography; MRI = magnetic resonance imaging;

EUS = endoscopic ultrasound

Adapted with permission from Modlin IM, et al. J Clin Gastroenterol. 2006;40:572-582.

Sumnja na NET

Specifični simptomi Klasični simtomi

Negativno Positivno

Želudac tanka crijeva kolon/RektumEUSEndoscopijaBiopsija

KapsularnaendoskopijaEnteroskopijaEnteroklizmaEHO srca

EUSkolonoskopijaBiopsija

EUSCTBiopsijaEHOI srca

Positivno

Negativno

praćenje

Testprovokacije

SerotoninGastrinHistamineSubstance PPancreaticpolypeptide

CgA

SRSCT/PETMRI


63/65



64/65

Terapijske opcije za NET

49

DVA TERAPIJSKA CILJA

Smanjiti ili spriječiti rast i širenje tumoraUblažiti simptome prekomjernog lučenja hormona

•Hirurgija: Kurativna- rijetko, ablativna- vrlo često

2. Lokalna terapija: RFA;

Embolizacija/hemoembolizacija/radioembolizacija(sfere)

Iradijacija: eksternalna i ciljana, radioaktivna terapija (MIBG, Y90

DOTATOC, Lu177-DOTATATE)

Sistemska terapija Hemoterapija; Biološka terapija:

Somatostatinski analozi; Alfa interferon; mTOR inhibitori; VEGFr

inhibitori; Drugi TKI


65/65

MULTIDISCIPLINARNI TIM

Endokrinolog

Nuklearna

medicina

PatologIzabrani ljekar

Gastroenterolog

Onkolog

Hirurg

Pacijent

Diseases of abnormal secretion of hormones from non classical tissues

Documents

Transcript of Diseases of abnormal secretion of hormones from non classical tissues