diretrizes em uro -...

DIRETRIZES EM

URO-ONCOLOGIA

SOCIEDADE BRASILEIRA DE UROLOGIA

Departamento de Uro-Oncologia

2005

DIRETRIZES EM

URO-ONCOLOGIA



Editores

Walter José Koff

Antonio Carlos Lima Pompeo

Ronaldo Damião

Fabrício Borges Carrerette

Revisão:Antonio Carlos Lima Pompeo

Otávio ClarkLucia Maria de Oliveira

Diagramação: Andréia Garcia

Arte-final da Capa:Sidnei R. Ramos

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

Diretrizes em uro-oncologia / editores WalterJosé Koff . . . [ et al. ]. - - Rio de Janeiro : SBU -Sociedade Brasileira de Urologia, 2005.

Outro editores : Antonio Carlos Lima Pompeo,Ronaldo Damião, Fabrício Borges Carrerette

Vários colaboradores.

1. Órgãos urinários 2. Oncologia I. Koff,Walter José. II. Pompeo, Antonio Carlos Lima.III. Damião, Ronaldo. IV. Carrerette, FabrícioBorges

CDD-616.9926105-7871 NLM-WJ 101

Índices para catálogo sistemático:

1. Uro-oncologia : Diretrizes : Medicina616.99261


Gestão 2003 – 2005

Diretoria

Presidente: Walter J. KoffVice-presidente: Luiz Carlos de Almeida Rocha

Secretário geral: Ronaldo Damião1º secretário: Jorge Sabaneeff

2º secretário: João Luiz Schiavini3º secretário: José Fernando Callijão Araújo

1º tesoureiro: Fabrício Borges Carrerette2º tesoureiro: Fernando Augusto F. Dias

3º tesoureiro: Rui de Teófilo e Figueiredo FilhoBibliotecário: Eloisio Alexsandro da Silva

Presidente eleito: Sidney Glina


Diretor: Antonio Carlos Lima PompeoMembros

Gustavo Franco CarvalhalHenrique Sarmento Barata

Paulo Ricardo Monti

PARTICIPANTES

Aluízio Gonçalves da Fonseca (TiSBU)

• Professor de Urologia – UEPA• Mestrado em Urologia – HC-FMUSP

Alvaro Sadek Sarkis (TiSBU)

• Professor Livre Docente de Urologia da Faculdade de Medicina da Uni-versidade de São Paulo

André A. G. Moraes Jr• Oncologista clínico – Campinas

Antonio Augusto Ornellas Souza (TiSBU)

• Doutorado em Urologia – USP• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital Mário Kröeff

Antônio Carlos Buzaid (colaborador)• Oncologista clínico – Hospital Sírio Libanês – São Paulo

Antonio Carlos Lima Pompeo (TiSBU)

• Professor Livre Docente em Urologia – Hospital das Clínicas da Uni-versidade de São Paulo

• Diretor do Departamento de Uro-Oncologia – SBU – Gestão 2003/2005

Antonio Carlos Pereira Martins (TiSBU)

• Professor Titular de Urologia da Faculdade de Medicina de RibeirãoPreto da Universidade de São Paulo

Antonio Euclides Pereira de Souza Junior

Antonio Francisco Junquilho Vinhaes (TiSBU)

• Professor Adjunto – Universidade Federal – Bahia• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital São Rafael – BA• Chefe do Serviço de Transplante Renal do Hospital Português – BA

Antonio Otero Gil (TiSBU)

• Doutor em Urologia – FMUSP

Armando dos Santos Abrantes (TiSBU)

• Membro da Comissão de Honorários – SBU• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital São Francisco -Ribeirão Preto

Arnaldo de Castro Dubeux (colaborador)

Carlos Ary Vargas Souto (TiSBU)

• Professor Livre Docente e Titular de Urologia Faculdade Federal deCiências Médicas de Porto Alegre

Carlos Augusto Vasconcelos de Andrade (TiSBU)

• Diretor da Oncoclínica Centro de Tratamento Oncológico – RJ

Carlos Eduardo Corradi Fonseca (TiSBU)

• Professor Assistente de Urologia Universidade Federal de Minas Gerais

Carlos Manoel Araújo

Célia Viégas• Doutorada em Medicina pela UFRJ• Médica do Instituto Nacional do Câncer• Médica do Centro Radioterápico Gávea

Claudio Ambrogini (colaborador)

Demerval Mattos Junior (TiSBU)

• Diretor do Serviço de Urologia do Hospital Servidor Público Estadualde São Paulo

Eduardo César C. de Gouvêa e Silva (TiSBU)

• Professor Adjunto da UERJ• Livre Docente da UERJ (Urologia)

Eduardo Franco Carvalhal (colaborador) (TiSBU)

• Urologista – PUCRS

Eduardo J. Andrade Lopes (TiSBU)

• Mestre em Urologia – USP• Professor da Residência Médica de Urologia – Hosp. Prof. Edgard

Santos – UFB• Fellow em Urologia – Univ. Minnesota, EUA

Eloísio Alexsandro da Silva (TiSBU)

• Doutor em Urologia pela Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

Emerson Zani

Eric Roger Wroclawski (TiSBU)

• Professor Adjunto e Regente da Disciplina de Urologia da Faculdade deMedicina do ABC

• Responsável pelos Serviços de Urologia dos Hospitais de Ensino daFundação do ABC

Fabricio Borges Carrerette (TiSBU)• Professor de Urodinâmica da UERJ• Responsável pelo Setor de Vídeo Urodinâmica da Clínica Fragoso

Borges – Petrópolis

Felipe Dubourcq (TiSBU)• Mestre em Urologia – FMUSP• Urologista – Recife, PE

Fernando Maluf• Doutor em Urologia – FMUSP• Oncologista – Clínica Urológica HC-FMUSP e do Hospital Sírio Libanês

Fernando Pires Vaz (TiSBU)• Membro Titular da Academia Nacional de Medicina• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital dos Servidores do Estado

Flavio Luís O. Hering (TiSBU)• Doutor em Cirurgia pela Escola Paulista de Medicina• Fellow in Urologic Oncology – Roswell Park-New York University – USA

Francisco Flávio Horta Bretas (TiSBU)• Coordenador do Departamento de Urologia do Hospital Mater Dei –

Belo Horizonte – MG• Ex-Fellow em Oncologia Urológica, Baylor College of Medicine,

Houston, EUA

Francisco Paulo da Fonseca (TiSBU)• Médico Assistente do Serviço de Urologia – Departamento de Cirur-

gia Pélvica do Hospital do Câncer de São Paulo – Fundação AntonioPrudente

• Doutorado em Oncologia pela Faculdade de Medicina da USP• Professor Titular de Urologia da Faculdade de Medicina de Mogi das

Cruzes

Gilvan Neiva Fonseca (TiSBU)• Professor de Urologia Faculdade de Medicina da UFG• Doutor em Urologia pela UNIFESP-EPM

Gustavo Cardoso Guimarães

Gustavo Franco Carvalhal (TiSBU)• Professor da Faculdade de Medicina da PUCRS• Doutor em Urologia pela FMUSP• Fellow em Uro-Oncologia – Washington Universit School of Medicine

Henrique Sarmento Barata (TiSBU)

• Professor Titular de Urologia – Faculdade de Medicina PUCRS• Chefe do Serviço de Urologia do Hospital São Lucas – PUCRS

Homero Oliveira de Arruda (TiSBU)

• Professor Assistente – UNIFESP – Escola Paulista de Medicina

Igor Snitcovsky• Doutorado Oncologia FMUSP• Oncologista – Clínica Urológica – HC-FMUSP

Jorge Sabaneeff (TiSBU)

• 1º Secretário da SBU (2003-2005)• Professor Adjunto da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina

de Campos – RJ• Mestre e Doutor em Urologia pela UNIFESP-EPM

José Carlos Stumpf Souto• Médico Urologia• Mestre em Patologia pela Fundação Fac. Fed. de Ciência Medicas RS• Fellow em Patologia Experimental pela Universidade do Alabama –

Birminghan – EUA

José Carlos Stumpf Souto (TiSBU)

• Urologia – Porto Alegre

José Cocisfran A. Milfont (TiSBU)

• Chefe do Serviço de Urologia do Hospital do Corpo de Bombeiros – RJ• Mestre em Urologia – UERJJosé Eduardo Fernandes Távora (TiSBU)

• Coordenador da Clínica de Urologia Hosp. Servidores do Estado de MG

José Ricardo Tuma Ponte (TiSBU)

• Professor de Urologia• Chefe da Cadeira de Clínica Cirúrgica I – UEPA• Mestrado em Urologia – HC-FMUSP

José Roberto Colombo Jr (TiSBU)

• Urologista

Kátia C. F. Loureiro (colaboradora)

Leandro Koifman (colaborador)• Médico do Serviço de Urologia do Hosp. Souza Aguiar• Médico do Serviço de Urologia Hosp. Mário Kroëff

Limirio Leal da Fonseca Filho (TiSBU)• Responsável pela Enfermaria e Chefe do Grupo de Tumores Urológicos

do Hospital do Servidor Público do Estado de São Paulo• Doutor em Urologia – FMUSP

Luciana Louzada (colaboradora)

Luiz Antonio Corrêa (TiSBU)• Professor Titular do Departamento de Urologia da Faculdade de Me-

dicina de Botucatu – UNESP

Luiz Carlos de Almeida Rocha (TiSBU)• Professor Titular de Urologia da Universidade Federal do Paraná e Uni-

versidade Católica do Paraná

Marcelo Luiz Bendhack (TiSBU)• Doutor em Uro-Oncologia – Univ. Heinrich-Heine Düsseldorf – Ale-

manha• Doutor e Mestre em Cirurgia UFPR

Marcio Maia Lamy de Miranda (TiSBU)• Professor – Universidade Federal do Espírito Santo• Fellow em Urologia – Instituto de Urologia da Fundación Puigvert Bar-

celona – Espanha

Marcos Francisco Dall’Oglio (TiSBU)• Professor assistente – Clínica Urológica HC-FMUSP• Urologista do Hospital Sírio-Libanês – SP

Marcus Vinicius Sadi (TiSBU)• Professor Titular de Urologia – Universidade de Santo Amaro – UNISA• Professor Livre Docente de Urologia – Escola Paulista de Medicina –

UNIFESP

Maria Ângela Santos Nothaft• Membro Titular do Colégio Brasileiro de Radiologia• Chefe do Serviço de TC-RM do Multiscan – Vitória – ES

Milton Berger• Assistente do Serviço de Urologia – Hospital das Clínicas de Porto Ale-

gre – Universidade Federal do Rio Grande do Sul• Mestre em Urologia – Curso de Pós-Graduação em Medicina: Cirurgia

– Universidade Federal do Rio Grande do Sul• Assistant Etranger – Clinique Urologique, Hôpital Necker – Université

René Descartes – Paris

Misael Wanderley dos S. Júnior (TiSBU)

• Mestre em Cirurgia pela Universidade Federal de Pernambuco• Pós-graduação em uro-oncologia for the University of Texas e Baylor

College of medicine, Houston – USA• Chefe do Serviço de Urologia do Hospital dos Servidores do Estado de

Pernambuco

Modesto Antonio de O. Jacobino (TiSBU)

• Docente-Livre de Urologia da Faculdade de Medicina da Bahia / UFBA• Doutor em Urologia pela Faculdade de Medicina da Bahia / UFBA• Presidente SBU Bahia

Nelson Rodrigues Netto Jr (TiSBU)

• Professor Titular chefe da Disciplina de Urologia – UNICAMP

Omar El Hayek (TiSBU)

• Profesor assistente de Urologia – HC-FMUSP

Osmar Eustáquio Ribeiro de Souza (colaborador)

Otávio Clark• Professor Oncologia PUC – Campinas• Diretor do Núcleo Brasileiro de Oncologia Baseada em Evidências

Paulo César Viegas Martins (TiSBU)

• Médico Assistente – Clínica de Urologia – Hospital das Clínicas UFMG

Paulo Ricardo Monti (TiSBU)

• Professor Adjunto de Urologia da Faculdade de Medicina do Triân-gulo Mineiro – Uberaba – MG

• Doutor em Urologia pela Faculdade de Medicina da USP – São Paulo– SP

Paulo Roberto Martins Rodrigues (TiSBU)

• Membro do Instituto Albarran de Urologia

Renato Prado Costa• Chefe do Serviço de Urologia – Hospital Amaral Carvalho (Jaú-SP)

Renato Scaletsky (TiSBU)

• Médico Assistente do Serviço de Urologia do Hospital das Clínicas daUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Ricardo Caponero• Oncologista clínico – São Paulo

Rodolfo Borges Reis (TiSBU)

• Responsável pelo Ambulatório de Uro-Oncologia– Faculdade de Me-dicina de Ribeirão Preto, USP

• Mestre em Urologia – FMRP, USP• Doutor em Urologia – FMRP, USP• Fellow in Urology, Columbia University, EUA

Rodrigo Loureiro de Marins (colaborador)

Rogério de Moraes Mattos (TiSBU)

• Mestre em Urologia – UERJ• Doutor em Urologia – FMUSP

Ronaldo Damião (TiSBU)

• Professor Titular de Urologia – Hospital Universitário Pedro Ernesto –UERJ

• Membro Titular da Academia Nacional de Medicina

Ronaldo Hueb Baroni• Médico Assistente Doutor do Instituto de Radiologia do Hospital das

Clínicas da Faculdade de Medicina da USP• Médico Radiologista do Hospital Israelita Albert Einstein

Rui Teófilo F. Filho• Mestre em Urologia – UERJ• Médico do Serviço de Urologia – HUPE

Sami Arap (TiSBU)

• Professor Emérito de Urologia da Faculdade de Medicina da Universi-dade de São Paulo

• Professor Assistente Estrangeiro da Faculdade de Medicina de Paris

Sidney Glina (TiSBU)

• Presidente eleito – SBU – gestão 2005-2007• Chefe da Clínica Urológica do Hospital Ipiranga, São Paulo• Doutor em Urologia – FMUSP

Stênio de Cássio Zequi (TiSBU)

• Assistente do Serviço de Urologia do Hospital do Câncer – São Paulo

Thiago Prattes da Nova (colaborador)

Ubirajara Ferreira (TiSBU)

• Professor Associado de Urologia da UNICAMP• Responsável pelo Setor de Uro-oncologia do HC da UNICAMP

Valdemar Ortiz (TiSBU)• Professor Titular da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista

de Medicina

Wagner Eduardo Matheus (colaborador)• Mestre e Assistente – Disciplina de Urologfia UNICAMP

Walter J. Koff (TiSBU)

• Professor Titular e Chefe de Serviço do Hospital das Clínicas – Univer-sidade Federal do Rio Grande do Sul

• Presidente – SBU (2003-2005)

Wladimir Nadalin• Professor da Disciplina de Radioterapia da FMUSP• Diretor dos serviços de Radioterapia dos Hospitais Albert Einstein e

Oswaldo Cruz

PREFÁCIO

O Projeto Diretrizes da SBU, que se insereno grande Projeto Diretrizes da AMB, possui imensaimportância para a urologia brasileira. Em pri-meiro lugar beneficia os pacientes que contarãocom atendimento mais adequado, pois as dire-trizes são orientadas pela medicina baseada emevidências e, portanto, cada recomendação é fun-damentada no maior nível de evidência disponível.O projeto também beneficia o sistema de saúdeporque permite melhor aproveitamento dos es-cassos recursos disponíveis alocados para a saúde e orienta quanto às con-dutas mais adequadas e pertinentes em cada caso, barateando o custo dainvestigação e tratamento. Finalmente, ajuda os urologistas a se orientarempelas evidências mais importantes existentes na literatura mundial e,desta maneira, a se manterem atualizados, numa época em que a produçãoe divulgação de conhecimentos têm crescido de forma exponencial.

O Dr. Antonio Carlos Lima Pompeo, através do nosso Departa-mento de Uro-Oncologia, e com o auxilio de dezenas de colegas de todoBrasil, realizou um magnífico trabalho criando, pela primeira vez no Brasildiretrizes em uro-oncologia, abrangendo todos os tumores malignos daárea urológica. Considerando que os tumores malignos de nosso âmbitode atuação compreendem quase 40% dos cânceres da humanidade emnúmero de pacientes assistidos, pode-se bem compreender o gigantescotrabalho realizado consultando toda literatura mundial com nível de evi-dência adequado para traçar diretrizes.

O resultado aqui está – num único volume para facilitar a consulta– e será entregue a todos os nossos associados como mais um serviço pres-tado pela nossa SBU.

Estas diretrizes foram entregues à AMB e passam agora a fazer par-te das diretrizes brasileiras em oncologia e, como tal, estão sendo enviadasao Ministério da Saúde, SUS, UNIMED e demais empresas prestadorasde serviços na área da saúde.

Com esta publicação damos um gigantesco passo para inserir anossa especialidade na medicina brasileira como uma das mais atuantese organizadas.

A diretoria da SBU agradece ao Dr. Pompeo e demais colaboradoresque, durante muitos fins de semana, doaram o seu tempo de lazer paraajudar nesta obra e se dedicaram, gratuitamente, para a melhora da medi-cina brasileira e engrandecimento da nossa sociedade.

Walter J. KoffPresidente – SBU

APRESENTAÇÃO

O câncer urológico transfor-mou-se, nos últimos anos, em temados mais importantes e controversos,ultrapassando as fronteiras da Urolo-gia, para adentrar em profundidade,outras especialidades. A evolução,neste campo, foi muito expressiva e aatualização torna-se uma necessida-de fundamental.

Ciente dessa realidade a AMB tem solicitado, há tempos, que to-das as sociedades realizem reuniões de diretrizes orientadas pelas novastendências, ou seja, as da Medicina baseada em evidências adequando-asao nosso meio.

Ao assumirmos a Diretoria do Departamento de Uro-Oncologiaaceitamos o desafio da Diretoria da SBU, na pessoa do Presidente Walter J.Koff, para programar e coordenar estas reuniões com o objetivo de pa-dronizar, de maneira oficial, condutas para a Uro-Oncologia.

Sabíamos, por experiência anterior, que esta seria uma missãocomplexa e desgastante, porém de suma importância para a Urologia Bra-sileira. Apoiados de maneira incondicional, sob o ponto de vista logísticoe material, dentro do que o bom senso permitia realizamos em setembro/2004 o Consenso Brasileiro de Câncer da Próstata, baseado nos princípi-os já referidos. Esta reunião teve lugar em Angra dos Reis e contou com ainestimável “força-tarefa” representada por 45 urologistas com grande ex-periência no tema. Foi um sucesso! Esta diretriz recebeu a aprovaçãointegral da AMB.

Conscientes do valor de nossos companheiros oriundos de dife-rentes entidades brasileiras, partimos com todo entusiasmo e determi-nação, para a realização de novas reuniões. Desta feita, buscando minimizarcustos de maneira significativa, decidimos realizá-las na sede da SBUnacional, com mão de obra primorosa de nossas secretárias e demais fun-cionários. Assim, com equipes que se revezaram nos diferentes tópicos,decididos levar a cabo uma missão que parecia inatingível – a de realizar

reuniões de diretrizes ainda dentro da nossa gestão, sobre os temas: cân-cer da próstata, dos rins, da bexiga, dos testículos e, finalmente, do pênis.

Para o desenvolvimento de cada tema eram formados grupos soba coordenação de um colega com a responsabilidade de pesquisar a litera-tura pertinente e elaborar o texto preliminar que era discutido em assem-bléia com a presença de todos os membros. Assim surgia o documentoque, após o devido polimento de forma e conteúdo era finalizado paradivulgação à Sociedade.

Estas cinco reuniões somente se concretizaram graças ao trabalhofecundo, de muita colaboração e desprendimento dos participantes e, porque não, de dedicação à nossa Sociedade. A estes colegas deixamos aquiregistrado nosso profundo reconhecimento.

Temos agora a enorme satisfação de entregar à nossa Sociedadeesta coletânea que contém uma parcela de cada participante.

Dedicamos este trabalho à coletividade médica brasileira, princi-palmente aos nossos colegas urologistas.

Com o sentimento pleno da missão cumprida, agradecemos oapoio recebido da direção da SBU.

Antonio Carlos Lima PompeoDiretor – Departamento de Uro-Oncologia – SBU

Coordenador Geral das Reuniões de DiretrizesGestão 2003 – 2005

SUMÁRIO

METODOLOGIA ....................................................................................... 21

I. CÂNCER RENAL .............................................................................. 23

1. Diagnóstico e estadiamento .......................................................... 25

2. Tratamento ...................................................................................... 35

3. Fatores prognósticos e seguimento ............................................... 42

II. CÂNCER DA BEXIGA ....................................................................... 59


2. Tratamento ...................................................................................... 68

3. Fatores prognósticos e seguimento ............................................... 75

III. CARCINOMA DA PRÓSTATA ........................................................... 89


2. Tratamento .....................................................................................119

3. Prevenção e rastreamento .............................................................175

4. Fatores prognósticos e seguimento ..............................................189

IV. CARCINOMA DE CÉLULAS GERMINATIVAS DO TESTÍCULO .... 201

1. Diagnóstico e estadiamento .........................................................203

2. Tratamento .....................................................................................211


V. CARCINOMA DO PÊNIS ................................................................ 233

1. Diagnóstico e estadiamento .........................................................234

2. Tratamento .....................................................................................239


21

Metodologia

O uso de elementos de medicina baseada em evidências nos con-sensos e diretrizes de sociedades médicas tem crescido e sido cada vezmais aceito (1). Sabe-se hoje que pacientes tratados de acordo com diretri-zes baseadas em evidências têm prognóstico melhor que aqueles tratadossem estas orientações (2).

Nestas reuniões de diretrizes utilizamos métodos explícitos de clas-sificação das evidências (1, 3).

Durante as reuniões, o responsável por cada tema e os integrantesdo seu grupo fizeram uma revisão da literatura pertinente com discussãoentre os membros e elaboração de um texto que foi submetido à assembléiageral onde participavam todos os membros presentes à reunião. O textofinal resultou da concordância explícita de todos. Este foi revisto e as refe-rências classificadas de acordo com seu grau de confiabilidade, com basenos níveis de evidências (NE) (1,3). A classificação do NE foi feita pelosníveis de hierarquia do Centre for Evidence Based Medicine of Oxford (4).

Quando pertinente, os níveis de evidências foram transformadosem graus de recomendação (GR), de acordo com a discussão do consenso.A tabela abaixo mostra os NE e GR para estudos de tratamento. O uso deNE e GR permite que o leitor identifique com facilidade a qualidade dainformação científica que sustenta as recomendações feitas pelos especia-listas. Um NE 1 ou 2 (GR A/B), significa que a informação é baseada emestudos de alta qualidade científica e deveria ser adotada na prática médi-ca na absoluta maioria dos casos, salvo naqueles que fujam do habitual. Járecomendações com NE mais baixo são baseadas em informações cien-tíficas de qualidade menor e o julgamento do especialista no cotidianodeve ter um papel preponderante sobre adotá-la ou não. Ao estar explici-tamente baseando sua conduta em NE, o urologista está assegurando asi mesmo e a seu paciente que a conduta escolhida é a melhor disponívelnaquele momento. Evita-se também a adoção de novas práticas antesque se comprove que estas são realmente eficazes – situação relativamen-te comum quando usamos fontes de informações oferecidas por terceiros,como propaganda de laboratórios, outros colegas e mesmo informaçõesobtidas em palestras e conferências (1).

22

REFERÊNCIAS

1. Guyatt G, Rennie D: User’s Guide to the Medical Literature – a Manual forEvidence – Based Clinical Practice. 1 ed. Chicago-IL. 2002; AMA press.

2. Hebert-Croteau N, Brisson J, Latreille J, Rivard M, Abdelaziz N, Martins G:Compliance with consensus recommendations for systemic therapy isassociated with improved survival of women with node-negative breastcancer. J Clin Oncol. 2004, 22(18): 3685-93.

3. Egger M, Smith GD, Altman D: Systematic Reviews in Health Care. 2 ed.London: BMJ Books. 2001.

4. Centre for Evidence Based Medicine. Oxford University. http://minerva.minervation.com/cebm/docs/levels.html. In; 2002.

Capítulo I

CÂNCER RENAL

Coordenação geral: Antonio Carlos Lima Pompeo

Coordenadores: Walter José KoffRonaldo DamiãoFabrício Borges Carrerette

Coordenadores de temas:Diagnóstico: Antonio Carlos Pereira MartinsTratamento: Ubirajara FerreiraPrognóstico e seguimento: Eric Roger Wroclawski

Autores:

Jorge SabaneeffJosé Cocisfran A. MilfontJosé Roberto Colombo Jr.*Marcus Vinicius SadiOmar El HayekOtávio ClarkRenato ScaletskyRodolfo Borges ReisRodrigo Loureiro de Marins*Ronaldo Hueb BaroniUbirajara FerreiraWagner Eduardo Matheus*

Antônio Carlos Buzaid *Antonio Carlos Lima PompeoAntonio Carlos Pereira MartinsAntonio Euclides Pereira de SouzaJuniorArmando dos Santos AbrantesArnaldo de Castro Dubeux*Eduardo Franco Carvalhal*Eric Roger WroclawskiFabrício Borges CarreretteFernando MalufGustavo Franco Carvalhal

*Colaboradores

Revisor técnico-científico: Otávio Clark

25

DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO

EPIDEMIOLOGIA E CLASSIFICAÇÃOO câncer renal parenquimatoso em adultos corresponde a 2%-3% de

todas as neoplasias malignas, acometendo anualmente 30.000 norte-ameri-canos e matando 12.000/ano (1, 2). No Brasil, a incidência desta neoplasiavaria de 7 a 10 casos/100.000 habitantes/ano nas áreas mais industrializadas,com taxas menores em regiões menos desenvolvidas (2). Devido à baixaprevalência do câncer renal (3), o rastreamento populacional para detecçãoprecoce não é justificável (NE 5).

O câncer renal é duas vezes mais freqüente em homens, sendo maisprevalente dos 50 aos 70 anos (1). Pode ter incidência esporádica, ou estarassociado a fatores genético/hereditários (como a doença de Von-Hippel-Lindau e o carcinoma renal hereditário), insuficiência renal crônica emhemodiálise e esclerose tuberosa, situações em que apresenta incidênciaaumentada (4, 5) (NE 5).

O termo carcinoma de células renais (CCR) designa as neoplasiasrenais de origem epitelial com potencial maligno. A tabela 1 apresenta ostipos histológicos de CCR, com suas respectivas prevalências.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO-LABORATORIALA maior disponibilidade e aperfeiçoamento dos métodos de ima-

gem, aliados à tardia e inespecífica instalação de sintomas, levaram a umgrande aumento na porcentagem de tumores renais incidentais. Atual-mente, até 50% dos CCR são achados incidentais (3).

Os sinais e sintomas mais comuns são hematúria, dor lombar ou noflanco e massa palpável, associados ou não a outros menos específicos, comoemagrecimento, febre, sudorese noturna, hipertensão e varicocele (7) (NE 3).

26

As síndromes paraneoplásicas e alterações sistêmicas ocorrem em20% dos pacientes com CCR, sendo as principais manifestações: hiperten-são, disfunção hepática, anemia, caquexia e perda de peso (7, 8) (NE 2). Asalterações laboratoriais mais comuns são: elevação da VHS, hipercalcemia,hemoglobina <10 em mulheres e <12 em homens, eritrocitose, trombocitosee fosfatase alcalina elevada (8, 9) (NE 2).

Marcadores moleculares urinários e sangüíneos poderão auxiliarno diagnóstico do CCR, porém ainda não estão em uso clínico (10-12).

DIAGNÓSTICO POR IMAGEM

Radiografia simples e urografia excretora (UE)Devido à incapacidade de visibilização direta e caracterização de

lesões expansivas renais, a radiografia simples de abdome e a UE passa-ram a ser cada vez menos utilizadas no diagnóstico destes tumores. En-tretanto, eventuais massas parenquimatosas renais podem ser identificadasem estudos radiográficos realizados por outros motivos. Presença de massarenal parenquimatosa calcificada visível à radiografia simples deve levan-tar a suspeita de neoplasia (13) (NE 4). Já os achados de UE dependerão dotamanho e localização do tumor, podendo incluir abaulamento do con-torno ou deslocamento da imagem renal, compressão ou amputaçãocalicinal, etc. Porém, é importante salientar que a UE não tem eficáciaadequada para detecção de tumores renais e toda e qualquer alteraçãoparenquimatosa deve ser estudada por outros métodos de imagem maisespecíficos (14, 15) (NE 2).

Ultra-sonografia (US)A US é o método de imagem mais comumente empregado para

rastreamento de patologias renais. O principal papel US consiste em de-tectar lesões parenquimatosas focais e classificá-las em 3 categorias: defi-nitivamente cisto simples, definitivamente nódulo sólido, ou indetermi-nada (cística, porém não cisto simples). Cistos simples com paredes finase conteúdo anecóico são considerados benignos, não sendo necessárionenhum exame complementar para afastar neoplasia (16) (NE 4). Os CCRsão lesões primariamente sólidas com ecogenicidade variada na US, em-bora aproximadamente 40% apresentem áreas císticas decorrentes denecrose ou hemorragia, e menos de 5% sejam predominantemente císticos.Lesões císticas com septações, contornos irregulares, nódulos murais,paredes espessas ou calcificações são suspeitos para CCR (17) (NE 4). Al-

27

Figura 1 – Exemplos de lesões císticas renais na TC conforme a classificação de Bosniak

I: cistos simples; II: cisto hiperdenso <3cm; IIF: cisto com fina septação e

calcificação parietal nodular; III: cisto com septações grosseiras; IV: cisto com

nodulações sólidas parietais

guns CCR são difíceis de ser identificados à US, especialmente aquelespequenos, isoecogênicos e que não abaulam o contorno renal (18) (NE5). Além disso, alguns CCR podem apresentar-se como nódulos hipere-cogênicos, simulando angiomiolipoma, podendo a TC ser realizada emcaso de dúvida (19) (NE 4).

Em resumo, qualquer nódulo ou lesão cística que não preencha oscritérios ultra-sonográficos de cisto simples ou pequeno angiomiolipomatípico, deve ser estudada por outros métodos de imagem mais específicos,preferencialmente a TC (20) (NE 4).

Tomografia computadorizada (TC)A TC, em virtude de sua capacidade de acessar a densidade

tecidual e vascularização de massas renais, possibilita a diferenciaçãoentre cistos e nódulos sólidos, além de estadiar e auxiliar na programaçãocirúrgica de tumores (21). Visto que muitas lesões císticas renais não pre-enchem os critérios de cisto simples e também não são francamentesólidas, Bosniak et al. propuseram uma classificação tomográfica doscistos renais (figura 1 e tabela 2) (14, 22, 23).

28

Os CCRs sólidos apresentam aspecto tomográfico variado, depen-dendo de sua vascularização, tipo histológico, padrão de crescimento, easpecto macroscópico. Todos apresentam algum grau de realce pelo meiode contraste, o que os diferencia de cistos simples. No entanto, sabe-seque pequenos cistos simples (menores que 1 cm) podem apresentarpseudo-realce pelo contraste devido a artefatos técnicos inerentes ao mé-todo, e, portanto, apenas realces pós-contraste superiores a 15UH devemser considerados como positivos para lesão sólida (28, 29) (NE 4). Em casode dúvida, complementação com US ou Ressonância Magnética (RM) éindicada (30) (NE 5).

A fase pré-contraste do exame deve ser avaliada, para afastar a pre-sença de focos de gordura macroscópica – < 20 unidades Hounsfield (UH)que são considerados praticamente diagnósticos de angiomiolipomas (31)(NE 5). Focos de calcificação, necrose e hemorragia também podem ser

>

29

Figura 2 – Reconstruções multiplanar eM 3D de TC multislice em um paciente com CCR,

demonstrando a relação do tumor (T) com duas artérias renais (setas) e com a

veia renal (v) à esquerda

observados em alguns CCR, especialmente naqueles de maiores dimen-sões (32) (NE 5).

O advento das técnicas de TC helicoidal e multislice possibilitousignificativo incremento no diagnóstico e estadiamento de tumores re-nais, permitindo estudos em múltiplas fases de contrastação parenqui-matosa e da via excretora, com cortes mais finos e menor tempo de apnéia,e possibilidade de reconstruções multiplanares e tridimensionais (3D) (21,33) (NE 4) (figura 2).

Ressonância magnética (RM)Embora a TC seja considerada o principal método de imagem na

avaliação renal, a RM progrediu substancialmente nos últimos anos emrelação ao diagnóstico e estadiamento de tumores sólidos, além de ser ométodo de escolha em pacientes nefropatas crônicos ou com alergia aocontraste iodado (34) (NE 5).

Os CCR podem apresentar características de sinal e contrastaçãovariadas à RM, sendo imprescindível a identificação de realce pós-con-traste para caracterização definitiva de lesão sólida. A utilização de se-qüências 3D dinâmicas pós-contraste, além de possibilitar adequadaidentificação de áreas sólidas, permite a avaliação vascular para fins deestadiamento e planejamento cirúrgico em um mesmo estudo (34) (NE5) (figura 3).

30

Os mesmos critérios da classificação de Bosniak utilizados naavaliação por TC (com exceção de calcificações, que não são visíveis àRM) podem ser empregados de maneira análoga em exames de RM, coma ressalva de que esta pode identificar alguns espessamentos parietaisou septais não visíveis na TC, com isso classificando certas lesões commaior grau (35) (NE 4). Utilização cada vez mais freqüente da RM con-siste na avaliação de pequenos cistos hiperdensos <2 cm ou lesões císticascomplexas de difícil caracterização pela TC (30, 34) (NE 5).

Em resumo, a RM consiste em um método diagnóstico alternativoà TC, sendo especialmente indicada nos casos de lesões duvidosas àtomografia, em pacientes nefropatas ou com alergia ao contraste iodado,ainda naqueles com rim único ou que requerem repetidos exames de se-guimento (32) (NE 5).

Medicina nuclearA tomografia de emissão de pósitrons (16) com utilização da 18-

fluoro-2-desoxiglicose (FDG) tem pouca aplicabilidade em tumores do tratourinário em geral, devido à excreção urinária do radiofármaco e, possi-velmente, também à reduzida atividade metabólica destes tumores, nãotendo, portanto, indicação na detecção de CCR (36) (NE 4).

ArteriografiaCom a melhora dos métodos diagnósticos por imagem menos

invasivos, a arteriografia passou a ser cada vez menos utilizada no diag-nóstico de tumores renais. Da mesma forma, a possibilidade de obtençãode estudos vasculares por TC e RM eliminou a necessidade de estudos

Figura 3 –CCR avaliado através de RM 3D pós-contraste, mostrando nódulo sólido (seta) e

duas artérias renais (setas pretas). Achado incidental: aneurisma da aorta infra-

renal (*).

31

arteriográficos pré-operatórios para guiar a ressecção cirúrgica ou para ca-racterizar lesões vasculares que pudessem simular tumores (37) (NE 5).

ESTADIAMENTO CLÍNICODois sistemas são utilizados no estadiamento de CCR, Robson e

TNM, sendo este o mais utilizado (tabela 3).

<

<

32

O estadiamento clínico do câncer renal se faz basicamente porTC ou RM. A realização do US-Doppler e da arteriografia fica limitadaapenas à avaliação vascular em situações de exceção (41, 42) (NE 3). OFDG-PET também não é utilizado, devido à sua baixa sensibilidade (36).

Invasão da gordura peri-renal: a acurácia na identificação de in-vasão gordurosa peri-renal por TC e RM é moderada, com melhores re-sultados em aparelhos de última geração (43) (NE 2).

Invasão vascular: embora alguns estudos tenham demonstradoque a RM é discretamente superior à TC na avaliação de invasão vascularem CCR (especialmente quanto à avaliação da veia cava inferior), traba-lhos mais recentes com utilização de tomógrafos helicoidais e multisliceobtiveram resultados similares aos da RM (valores preditivos positivo enegativo superiores a 92% para ambos os métodos) (43, 44) (NE 3).

Acometimento linfonodal: o diagnóstico por imagem de acometi-mento linfonodal em pacientes com CCR baseia-se na identificação delinfonodos >1 cm no seu menor diâmetro. A utilização deste critério na TCassocia-se a apenas 4% de resultados falso-negativos para acometimentolinfonodal regional, porém mais de 50% destes linfonodos aumentados sãoinflamatórios (21) (NE 5). Assim, a existência de linfonodomegalias regionaisassociada a CCR em exame de TC ou RM só deve ser valorizada após confir-mação histológica do acometimento linfonodal.

A radiografia simples de tórax é usada de rotina no estadiamento doCCR. A TC de tórax é indicada nos casos de alterações radiográficas ou exten-sa doença regional (45, 46) (NE 2).

Cintilografia óssea é indicada nos casos de tumores localmenteavançados (estádio clínico/tomográfico >T3b), ECOG >1, presença de doróssea, hipercalcemia ou elevação de fosfatase alcalina (47-49) (NE 2).

Quando se detecta uma lesão parenquimatosa renal na US reco-menda-se seguir o fluxograma abaixo.

33

1. O rastreamento populacional para detecção precoce do CCR não é

justificável, pela baixa prevalência destes tumores (NE 5; GR C)

2. O rastreamento periódico com ultra-som pode estar indicado em

populações com alto risco para CCR: pacientes em hemodiálise há mais

de 3 anos, diagnóstico de Von-Hippel-Lindau ou esclerose tuberosa, ou

história familiar de CCR hereditário (NE 5; GR D)

3. Pacientes com suspeita clínica de CCR devem ser investigados por meio

de US ou TC (NE 2; GR A)

4. O estadiamento do CCR se faz por TC de abdome e raio-X de tórax (NE

2; GR A)

5. Nos casos onde não é possível realizar o TC ou em lesões duvidosas

vistas ao TC, a RM pode estar indicada (NE 5; GR C)

6. Cintilografia óssea é indicada nos casos de tumores localmente avançados

(estádio clínico/tomográfico >T3b), ECOG >1, presença de dor óssea,

hipercalcemia ou elevação de fosfatase alcalina (NE 2; GR B)

DIRETRIZES

34

FLUXOGRAMA DE CONDUTA EM NÓDULOS RENAIS DIAGNOSTICADOS

POR MÉTODOS DE IMAGEM

35

TRATAMENTO

Nefrectomia radical abertaA base do tratamento dos tumores malignos de rim é a cirurgia, que

tem por objetivo remover completamente a neoplasia. Historicamente, opadrão-ouro do tratamento cirúrgico dos pacientes com CCR e rimcontralateral normal tem sido a nefrectomia radical. A nefrectomia tambémpode ser utilizada para o tratamento de pacientes selecionados com com-prometimento metastático, em casos de realização de tratamentos sistêmicosou como medida paliativa, tais como hematúria intensa e dor severa (51).

Os princípios da nefrectomia radical foram estabelecidos porRobson et al. (38) e incluem:

• ligadura precoce da artéria e veia renais;• remoção completa do rim envolto pela gordura perirrenal e fáscia

de Gerota;• remoção da glândula adrenal ipsilateral;• linfadenectomia regional desde a crura diafragmática até a bi-

furcação da aorta.Ainda não existe na literatura um ensaio clínico randomizado que

comprove a superioridade da nefrectomia radical sobre a nefrectomia sim-ples. Contudo, seguindo a maioria dos princípios originais da nefrectomiaradical, a sobrevida para pacientes com estádios T1 e T2 nas séries contem-porâneas é superior a 75%. Dentre estes, a remoção da gordura peri-renalparece ser um procedimento consensual, uma vez que aproximadamente25% dos tumores de rim apresentam comprometimento desta estrutura(52) (NE 5).

A via de acesso para a nefrectomia radical aberta depende da prefe-rência do cirurgião, das características do tumor e das condições clínicasdo paciente. O acesso pode ser por via transperitoneal ou extraperitoneal.

Nefrectomia parcial abertaVárias têm sido as motivações para a realização de nefrectomia

parcial. Dentre elas, o incremento no diagnóstico de lesões sólidas pe-quenas e cistos complexos (Bosniak III e IV), as melhores condições deplanejamento pré-operatório possibilitadas pelos métodos de imagem re-centes, o conhecimento sobre a anatomia vascular do rim e técnicas deprevenção de isquemia trans-operatória e as excelentes taxas de sobrevidaobservadas em séries recentes. Além disso, aproximadamente 15% a 20%

36

das lesões de dimensões inferiores a 4 cm têm se mostrado benignas nasséries contemporâneas (53, 54) (NE 3).

As indicações clássicas para a nefrectomia parcial são aquelas quena realização da nefrectomia radical resultaria na necessidade de diálise,tais como rim único ou tumores bilaterais. Indicações relativas são pa-cientes com lesões unilaterais, mas com rim contralateral associados a al-terações que podem comprometer sua função (p.ex., estenose de artériarenal, litíase, hidronefrose, refluxo vésico-ureteral, pielonefrite crônica oudoenças sistêmicas como diabete melitus ou nefroesclerose).

Atualmente, a nefrectomia parcial deve ser indicada nos casos delesões pequenas (<4 cm) e periféricas, que apresentam baixas taxas demultifocalidade e nos cistos complexos (Bosniak III e IV), mesmo quandoo rim contralateral for normal e sempre que se obtiver uma margemmínima de segurança (54). As taxas de recorrência no rim submetido ànefrectomia parcial variam de 4% - 6%, semelhantes às taxas de recorrên-cia com a cirurgia radical (54) (NE 3).

Linfadenectomia retroperitonealAinda hoje, a linfadenectomia no câncer renal tem como objetivo

principal o estadiamento local da lesão, uma vez que seu valor terapêuticoé discutível. O acometimento linfonodal representa fator de mau prog-nóstico, uma vez que na maioria absoluta dos casos já existem metástasesconcomitantes. Desta forma, a necessidade da realização de linfadenecto-mia retroperitoneal e os seus limites permanecem incertos. Estudorandomizado de nefrectomia radical com ou sem linfadenectomia retro-peritoneal, ainda com resultados ainda não definitivos, sugere que possahaver benefício na sobrevida de um pequeno subgrupo de pacienteslinfadenectomizados com comprometimento linfonodal mínimo (55).

Os limites da linfadenectomia retroperitoneal para pacientes comcarcinoma de células renais podem ser variáveis. A linfadenectomia hilarse restringe à remoção dos linfonodos do hilo renal, os quais geralmentesaem juntamente com o espécime de nefrectomia radical; a linfadenecto-mia regional incluiria os linfonodos do hilo e também os relacionados aogrande vaso ipsilateral (aorta ou cava) pelo menos de L1 a L3; a ampliadainclui a dissecção linfonodal desde a crura diafragmática até a bifurcaçãodos grandes vasos. A maioria dos autores preconiza que a linfadenecto-mia ampliada deve ser restrita a pacientes com comprometimentolinfonodal macroscópico. No restante dos pacientes, a linfadenectomia hilarparece ser o suficiente (56) (NE 2). Por outro lado, quando se realiza

37

nefrectomia parcial, não existem evidências suficientes que confirmem anecessidade de linfadenectomia.

Nefrectomia radical laparoscópicaAs indicações formais de cirurgia radical laparoscópica são para

tumores cT1 (4,0 – 7,0 cm) e relativas para tumores cT2 (57) (NE 3), já ha-vendo relato em cT3 com envolvimento de veia renal e veia cava inferior(58) (NE 5).

Para tumores cT1, os resultados de longo prazo são semelhantesaos da cirurgia aberta. A sobrevida livre de doença em 5 anos é semelhantenas duas técnicas (91% na laparoscópica e 87% na cirurgia aberta) (59) (NE2). As vantagens da técnica laparoscópica na nefrectomia radical emmãos experimentadas são: menor necessidade de analgesia pós-opera-tória, menor tempo de internação hospitalar, com retorno mais rápidoàs atividades habituais, além de efeito cosmético superior ao da cirurgiaaberta (60) (NE 4).

As taxas de complicações da cirurgia laparoscópica são maiores echegam a 16% com 5% de conversão (61). Até a presente data, existemraros casos relatados de implante tumoral, associados ao morcelamentode tumores de alto grau e ou à presença de ascite (62).

A nefrectomia radical laparoscópica também tem sido utilizadapara controle da lesão primária em doença metastática, por apresentarmenor morbidade e tempo de internação, propiciando o uso precoce deimunoterapia sistêmica (63) (NE 4). Esta técnica assistida com a mãoapresenta as vantagens de poder ser usada pelo cirurgião com menosexperiência em laparoscopia, permitindo melhor controle vascular nosgrandes tumores, maior facilidade de remoção da peça inteira, com me-nor risco de implante tumora, além de maior rapidez no ato cirúrgico emdoentes que apresentam co-morbidades (64) (NE 4).

Nefrectomia parcial laparoscópica (NPL)Os melhores casos para a NPL são os tumores menores do que 4

cm, exofíticos e localizados no pólo inferior, que geralmente permitem aNPL sem clampeamento do pedículo renal. Quando houver necessidadede clampeamento, faz-se necessário a adoção de medidas para a preser-vação da função renal, tais como o uso de manitol e o controle do tempode isquemia quente, que não deve ultrapassar 30 minutos. Os tumoresprofundos e os dos seios renais, que necessitam clampeamento do pedículorenal por tempo mais prolongado deverão ser tratados com a associação

38

de hipotermia renal e por cirurgião laparoscopista de grande experiência(65, 66) (NE 3).

As complicações da nefrectomia parcial são: fístulas (7,4%), necrosetubular aguda, com necessidade de diálise temporária (6,3%) ou definitiva(4,9%) e sangramento (1,9%) (67).

A crioablação e a ablação por rádio-freqüência são alternativas mi-nimamente invasivas com resultados iniciais que necessitam de maiortempo de seguimento (68).

Adrenalectomia: quando indicar?A incidência de metástases adrenais em câncer de rim gira em tor-

no de 4,3% a 5,7% (69, 70) (NE 4). O estádio clínico da doença se correlacionadiretamente com a incidência de acometimento da adrenal, sendo este de40% nos tumores T4, 7,8% nos T3 e 0,6% nos T1-2 (69). Outros fatores de riscocomo tumores do pólo superior e lesões com grande volume são responsá-veis por aproximadamente 58,6% dos tumores que acometem as adrenais.

Em conclusão, a remoção da glândula adrenal só se faz necessáriaquando a mesma estiver alterada em tamanho ou textura no exame deimagem, quando houver acometimento renal extenso, ou em casos de tumorde pólo superior (69-71) (NE 4).

Ressecção de metástases (metastasectomia)A maior série retrospectiva da literatura incluiu 278 pacientes.

Nesse trabalho, as taxas de sobrevida de cinco anos para pacientes comressecção completa foram de 44% (n = 141), 14% para pacientes após res-secção incompleta (n = 70) e somente 11% para pacientes não operados(n = 67). A análise multivariada demonstrou que os fatores prognósticosfavoráveis foram: recorrência em sítio único, ressecção completa, tempopara a recorrência maior que 12 meses e aparecimento da lesão nãosincrônica ao tumor primário. Quanto à localização, as lesões solitáriasdo cérebro apresentaram pior prognóstico. Quando se considerourecorrências múltiplas, a cada ressecção de metástases, a chance desobrevida em cinco anos se assemelhou aos resultados obtidos com aressecção inicial da primeira recidiva. Em conclusão, a ressecção cirúrgi-ca pode estar indicada em pacientes com lesões metastáticas solitáriasou em sítio único ressecável, independentemente da lesão já haverrecidivado previamente (72) (NE 4).

39

Papel da nefrectomia em tumores de rim metastáticosA cirurgia citoredutora para tumor de rim metastático em pacien-

tes selecionados tem função no tratamento dos sintomas locais, melhora naqualidade de vida e como demonstram estudos mais recentes, parecemelhorar a resposta ao tratamento sistêmico (73).

A publicação combinada dos dois maiores grupos de estudo(EORTC – estudo 30947 e SWOG – estudo 8949) demonstrou benefício nasobrevida e no tempo de progressão da doença, favorável à cirurgia asso-ciada ao tratamento sistêmico (imunoterapia com interferon) sobre otratamento sistêmico exclusivo, em pacientes com boas condições clíni-cas. A sobrevida média no tratamento combinado foi de 13,6 meses e daimunoterapia isolada foi de 7,8 meses (63) (NE 1). Estes resultados foramconfirmados por recente revisão sistemática da Colaboração Cochrane(74) (NE 1).

Pacientes tratados somente com cirurgia, sem o uso de interferon,apresentam sobrevida em geral menor que um ano e o tratamento sistêmicoexclusivo não mostrou resposta significativa no tumor primário (63, 73, 75-77) (NE 2).

Em conclusão, a nefrectomia radical em pacientes com doençametastática está indicada quando os mesmos apresentam boa condiçãoclínica, ausência de co-morbidades significativas, doença primáriaressecável, ou em caráter paliativo.

Tratamento adjuvanteCom relação ao tratamento adjuvante, dois estudos de fase III

randomizados com interferon-alfa (IFN) adjuvante versus observação, in-cluindo mais de 500 pacientes com estádios II e III, não demonstraramaumento da sobrevida (78, 79) (NE 2). Um pequeno estudo randomizado,com somente 69 pacientes tratados com interleucina-2 (IL-2) adjuvanteem altas doses, também não demonstrou benefício na taxa de sobrevida(80) (NE 2). Em relação à radioterapia pós-operatória, dois estudos rando-mizados também não demonstraram benefício de sobrevida com esse tipode tratamento (81, 82) (NE 2). Finalmente, no que diz respeito à quimio-terapia, não existem estudos adequados sobre esse tipo de tratamentoquando utilizado de forma adjuvante.

Em conclusão, não existe indicação de quimioterapia, imuno-terapia ou radioterapia adjuvante, após cirurgia definitiva, mesmo paratumores localmente avançados (78, 80-82) (NE 2).

40

Tratamento da doença de estádio IV ou recorrenteOs resultados gerais do tratamento sistêmico para pacientes com

câncer renal metastático são ainda limitados. Em 2000, uma meta-análisecom 4216 pacientes submetidos a protocolos com imunoterapia, concluiuque o INF forneceu um benefício modesto de sobrevida quando compara-do aos outros tratamentos, sendo um esquema que deveria ser o modelo deteste contra novos tratamentos e que a IL-2 ainda não havia sido validadaem estudos randomizados (83).

Uma atualização desta revisão sistemática com meta-análise, re-centemente publicada (74), incluiu estudos com dados mais maduros,inclusive estudos randomizados cujos resultados isolados haviam suge-rido um benefício do uso de interleucina (84). A meta-análise incluiutambém os estudos que compararam nefrectomia mais interferon contranefrectomia apenas (76, 77). Houve várias avaliações, sobre várias estra-tégias de tratamento, inclusive sobre a adição de quimoterapia ao inter-feron. As principais conclusões foram: que o uso de Interferon isoladopromove um pequeno aumento de sobrevida, que a adição de outrosmedicamentos não promove melhora de sobrevida e que a abordagemterapêutica que tem melhor chance de sucesso é a nefrectomia seguidade interferon (74) (NE 1).

Um outro ponto de relevância nos pacientes com envolvimentoósseo é o uso do ácido zoledrônico, na dose de 4 mg IV a cada quatro se-manas. Estudo randomizado comparando ácido zoledrônico com placebodemonstrou redução de 61% de eventos ósseos adversos, no braço querecebeu o ácido zoledrônico (85) (NE 2).

41

1. A nefrectomia radical é o padrão-ouro do tratamento do câncer de rim;

2. A via laparoscópica pode ser indicada em tumores T1 (NE 4; GR C);

3. A nefrectomia parcial está indicada nos tumores <4 cm e nos cistos

complexos de localização favorável (NE 3; GR C). A via laparoscópica é

uma opção viável em casos selecionados;

4. Nos pacientes submetidos a nefrectomia radical, a linfadenectomia

regional ou mesmo a ampliada podem ser realizadas em pacientes com

comprometimento linfonodal macroscópico; nos demais casos, a

linfadenectomia hilar é suficiente (NE 2; GR B);

5. A adrenalectomia ipsilateral está indicada quando a glândula estiver

alterada, quando houver acometimento renal extenso, ou em tumores

de pólo superior (NE 4; GR C);

6. A ressecção cirúrgica de metástases está indicada em pacientes

selecionados com lesões solitárias ou em sítio único (NE 4; GR C);

7. A nefrectomia radical em pacientes selecionados com tumores

metastáticos está indicada no tratamento paliativo de sintomas e em as-

sociação ao interferon com intuito de melhora de sobrevida (NE 1; GR A);

8. Não existe indicação de quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia

após cirurgia definitiva, na ausência de doença residual (NE 2; GR B);

9. A imunoterapia com interferon, embora com resultados limitados, alto

custo e alta incidência de efeitos colaterais é o único tratamento

sistêmico disponível com benefício comprovado para doença

metastática (NE 1; GR A);

10. A melhor estratégia para o tratamento da doença metastática até o

presente é a associação de nefrectomia seguida de imunoterapia com

interferon (NE 1; GR A).

DIRETRIZES

42

PROGNÓSTICO E SEGUIMENTO

A discussão e compreensão dos fatores prognósticos do carcino-ma de células renais (CCR) é fundamental para se estabelecer uma abor-dagem lógica na condução destes tumores.

A sobrevida depende do estadiamento tumoral, que denota o graude extensão anatômica e o envolvimento de órgãos pela doença, porémoutros fatores prognósticos como estado clínico, anormalidades labo-ratoriais, grau e padrão histológicos, entre outros, são utilizados comovariáveis independentes podendo atribuir significado prognostico ao pa-ciente com CCR (86-89) (NE 3).

Mesmo na época atual cerca de 20% dos pacientes no momentodo diagnóstico de CCR se apresentam com doença metastática e ao redorde 1/3 daqueles com doença ressecável terão recidiva durante o períodode seguimento, sendo os locais mais freqüentes de metástases à distânciao pulmão, osso, fígado e cérebro (90) (NE 2).

Fatores prognósticos clínicos e laboratoriaisPerda de peso, anemia, anorexia e fadiga além de capacidade fí-

sica (performance status – PS) de acordo com a escala ECOG (anexo 1) >1estão relacionados a prejuízo de sobrevida, independentemente do es-tádio tumoral (91). Analisando-se pacientes com o PS >1 observou-se queestes tiveram sobrevida de 5 anos de 51% versus 81% em pacientes comPS = 0 (92) (NE 4).

Laboratorialmente alguns parâmetros têm relevância prognóstica.O achado de desidrogenase lática sérica (DHL) 1,5 vezes ou mais acimado normal e ou a presença de hipercalcemia além de hemoglobina séricainferior aos valores normais são importantes fatores prognósticos adver-sos (93) (NE 4).

Fatores ligados à biologia do tumorO sistema de classificação histológica mais utilizado é o de

Fuhrman et al. (27). Por avaliação microscópica, classifica-se o padrão nu-clear celular em 4 graus, considerando-se o tamanho do núcleo, a presençade irregularidades nucleares, assim como a presença de proeminência donucléolo (tabela 4).

43

Conjuntamente com o estádio da doença, acredita-se que o grauhistológico do tumor tem valor prognóstico e pode influenciar a sobrevida(SV) dos pacientes.

Entretanto, a graduação histológica de Fuhrman et al. caracteriza-se por pobre reprodutibilidade e falta de uniformidade (27) (NE 4). Estesautores não constatataram diferença de SV entre os pacientes com CCRde grau histológico II ou III. Outros estudos também demonstraram faltade valor prognóstico ao compararem os quatro grupos (94) (NE 4).

Métodos histológicos quantitativos, não sujeitos a avaliação visualconvencional e que permitam melhor reprodutibilidade, têm sido estu-dados. Parâmetros como a ploidia, a morfometria nuclear (MN) emarcadores moleculares como a anidrase carbônica tipo IX, Ki-67 e VEGFtêm sido considerados potencialmente úteis, mas com pouca aplicaçãoprática clínica atual (95, 96). Destes, a MN com digitalização da imagemtem demonstrado algum potencial de superioridade (97, 98).

O CCR pode apresentar-se com diferentes padrões histológicos(tabela 5).

44

O prognóstico do CCR depende também do tamanho do tumorprimário. Tumores menores do que 4,5 a 5,5 cm parecem formar um grupode melhor prognóstico (87, 89, 102) (NE 4).

Comparado com tumores restritos ao rim (T1/T2), a invasão dagordura peri-renal associa-se a diminuição de sobrevida câncer-específicaem 5 anos de 15 a 20 pontos percentuais (103, 104) (NE 4).

O prognóstico dos pacientes com comprometimento de adrenal éainda mais adverso. Estima-se que 1/3 destes casos apresentam evidênciasde doença sistêmica à época deste diagnóstico e que 80% destes falecemapós seguimento mediano de 26 meses (70, 105) (NE 4). Apesar disto, aatual classificação TNM 2002, os agrupa em T3a, fazendo crer que tenhamcomportamento biológico semelhante(39, 101, 104).

As evidências clínicas demonstram que pacientes com trombotumoral na veia cava e que não apresentam linfonodos comprometidos ecujo trombo é cirurgicamente extraído, apresentam sobrevida semelhanteàquela encontrada nos pacientes com tumores que somente comprome-tem a gordura peri-renal (38, 106-109) (NE 4).

Sabe-se que qualquer dos tipos histológicos com diferenciaçãosarcomatóide evolui com pior prognóstico (99) (NE 3).

EstadiamentoTodos os sistemas para estadiamento do CCR, desde o inicial,

proposto por Flocks e Kadesky em 1958 (100), fornecem informaçãoprognóstica (39). De fato, o maior determinante da sobrevida dos paci-entes com CCR é a extensão anatômica do tumor (101) (tabela 6) (NE 2).

45

Controvérsias existem se o comprometimento proximal da veiacava isoladamente é fator prognóstico adverso (110). Pacientes comtrombos não aderidos à veia cava têm sobrevida de 5 anos de 69% compa-rados com 25% quando o trombo compromete a parede do vaso e nãopode ser completamente ressecado (88) (NE 4).

Pacientes com linfonodos envolvidos, quase sempre apresentamprognóstico sombrio e menos de 1/3 deles sobrevivem 5 anos. O valor prog-nóstico da linfadenectomia é controverso (55, 103, 104, 111) (NE 4).

A sobrevida de 5 anos para pacientes portadores de CCR e lesõesmetastáticas não ressecadas está entre 2,7% e 9% (73, 108). A ressecção delesões metastáticas pode promover aumento real de sobrevida em casosselecionados (109) (NE 4). Diversas variáveis clínicas estão associadas amelhor prognóstico e incluem: pacientes jovens; ausência de co-morbidadesignificativa; nefrectomia radical pregressa; lesão metastática única, delocalização pulmonar e de aparecimento tardio, assíncronas com anefrectomia. Para este pequeno grupo de pacientes, que, em geral, repre-senta 2 a 4% do total daqueles com doença metastática, a sobrevida após aressecção das metástases pode atingir 35 a 60%, em 5 anos (112, 114) (NE 4).

Na presença de doença metastática o prognóstico dos pacientestratados por nefrectomia seguida de imunoterapia mostrou-se superior aimunoterapia isolada (SWOG 8949 e EORTC-GU 30947) (63) (NE 1).

Sistemas prognósticos integradosOs Sistemas Prognósticos Integrados (SPI) foram desenvolvidos

visando prognosticar de forma mais precisa a sobrevida de pacientes sub-metidos ao tratamento do CCR. Dessa forma, permitem o aconselhamentodos pacientes, estabelecem estratégias de seguimento e identificam pa-cientes de alto risco.

Entre os principais SPI descritos na literatura estão: MemorialSloan-Kattering, Kattan, Mayo Clinic (SSIGN) e Universidade da Califórnia(UCLA) (115-118) (tabela 7).

46

Em 2002, houve uma simplificação do SPI da UCLA (UISS), sendoentão o sistema validado após demonstração de resultados similares numapopulação internacional (120, 121) (NE 2). A validação permitiu a estratifica-ção de forma mais correta em 3 grupos de risco na evolução do CCR localiza-do. Estes grupos são divididos em risco baixo, moderado e alto (tabela 8).

Para obter o grau de risco inicie pela linha superior da tabela e desça cada linha até a última

célula. T = tumor; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = Performance Status

47

SEGUIMENTOEntendia-se que todos os pacientes com CCR deveriam ser subme-

tidos ao mesmo padrão de seguimento. Recentemente esquemas diferen-ciados, têm sido propostos em função dos diversos fatores prognósticos,da opção cirúrgica utilizada (nefrectomia com preservação de nefrons (NPN)ou nefrectomia radical) e eventual influência genética (122) (NE 5).

Rotineiramente a primeira avaliação é indicada em 4 a 6 semanasapós a cirurgia e sugere-se os seguintes exames:

• exame físico• creatinina sérica• hemoglobinaSe a dosagem da fosfatase alcalina estiver elevada no pré-operatório,

recomenda-se sua reavaliação (123, 124) (NE 4).Radiografias de tórax são úteis para definir possíveis metástases

pulmonares, as quais ocorrem mais freqüentemente dentro de 3 anos apósa cirurgia (125) (NE 5).

Exames de imagem do rim contralateral são particularmente reco-mendados quando se tem possibilidade aumentada de ocorrência meta-crônica ou assincrônica, como na Doença papilar familiar ou na síndromede Von-Hippel-Lindau (126) (NE 5).

Vários esquemas de seguimento diferenciado para pacientes têmsido propostos para CCR tratados cirurgicamente. Uma proposta é sugeridana tabela 9:

48

Hb = hemoglobina; FA = fosfatase alcalina, RL = recidiva local; LN = linfonodos; US = ultra-

sonografia; TC = tomografia computadorizada; * se FA elevada no pré-operatório; ** hemograma,

creatinina, FA

Vale lembrar que o carcinoma renal apresenta risco de recidiva emetástases à distância muitos anos após o tratamento, por vezes mesmoapós 15 anos (127, 128) (NE 4).

49

1. São fatores prognósticos adversos no CCR:

• estado geral comprometido (PS >1) e presença de sintomas

• massa palpável

• exames laboratoriais: Hb <normal; hipercalcemia; elevação fosfatase

alcalina e DHL

• estadiamento TNM desfavorável

• invasão de gordura peri-renal

• invasão de adrenal

• envolvimento venoso: micro e macro

• envolvimento linfonodal

• metástases à distância

• elevado grau de anaplasia tumoral

• padrão histológico desfavorável

• necrose tumoral

2. Sugere-se utilização de um dos SPI descritos para avaliação ponderal

dos diversos fatores prognósticos envolvidos (NE 2; GR B).

3. O seguimento do paciente com CCR deve ser particularizado e

adequado aos fatores prognósticos (NE 4; GR C).

DIRETRIZES

50

REFERÊNCIAS

1. Figlin RA: Renal cell carcinoma: management of advanced disease: J Urol.1999; 161(2): 381-6; discussion 386-7.

2. Wunsch-Filho V: Insights on diagnosis, prognosis and screening of renalcell carcinoma. Sao Paulo Med J. 2002; 120(6): 163-4.

3. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1999. CA CancerJ Clin. 1999; 49(1): 8-31, 1.

4. Neumann HP, Zbar B. Renal cysts, renal cancer and von Hippel-Lindaudisease. Kidney Int 1997;51(1):16-26.

5. Shapiro RA, Skinner DG, Stanley P, Edelbrock HH: Renal tumors associatedwith tuberous sclerosis: the case for aggressive surgical management. JUrol. 1984;132(6): 1170-4.

6. Storkel S, Eble JN, Adlakha K, Amin M, Blute ML, Bostwick DG, et al.:Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No. 1. UnionInternationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committeeon Cancer (AJCC). Cancer. 1997; 80(5): 987-9.

7. Chisholm GD: Nephrogenic ridge tumors and their syndromes. Ann N YAcad Sci. 1974; 230: 403-23.

8. Gelb AB: Renal cell carcinoma: current prognostic factors. UnionInternationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committeeon Cancer (AJCC). Cancer. 1997; 80(5): 981-6.

9. Srigley JR, Hutter RV, Gelb AB, Henson DE, Kenney G, King BF, et al.: Currentprognostic factors--renal cell carcinoma: Workgroup No. 4. UnionInternationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committeeon Cancer (AJCC). Cancer. 1997; 80(5): 994-6.

10. Eisenberger CF, Schoenberg M, Enger C, Hortopan S, Shah S, Chow NH, etal.: Diagnosis of renal cancer by molecular urinalysis. J Natl Cancer Inst.1999; 91(23): 2028-32.

11. Esteller M, Corn PG, Urena JM, Gabrielson E, Baylin SB, Herman JG:Inactivation of glutathione S-transferase P1 gene by promoterhypermethylation in human neoplasia. Cancer Res. 1998; 58(20): 4515-8.

12. Goessl C, Heicappell R, Munker R, Anker P, Stroun M, Krause H, et al.:Microsatellite analysis of plasma DNA from patients with clear cell renalcarcinoma. Cancer Res. 1998; 58(20): 4728-32.

13. Daniel WW, Jr., Hartman GW, Witten DM, Farrow GM, Kelalis PP: Calcifiedrenal masses. A review of ten years experience at the Mayo Clinic. Radiology.1972; 103(3): 503-8.

14. Bosniak MA: The current radiological approach to renal cysts. Radiology.1986; 158(1): 1-10.

15. Warshauer DM, McCarthy SM, Street L, Bookbinder MJ, Glickman MG,Richter J, et al.: Detection of renal masses: sensitivities and specificities of

51

excretory urography/linear tomography, US, and CT. Radiology. 1988;169(2): 363-5.

16. Pollack HM, Banner MP, Arger PH, Peters J, Mulhern CB, Jr., Coleman BG:The accuracy of gray-scale renal ultrasonography in differentiating cysticneoplasms from benign cysts. Radiology. 1982; 143(3): 741-5.

17. Charboneau JW, Hattery RR, Ernst EC, 3rd, James EM, Williamson B, Jr.,Hartman GW: Spectrum of sonographic findings in 125 renal masses otherthan benign simple cyst. AJR Am J Roentgenol. 1983; 140(1): 87-94.

18. Coleman BG, Arger PH, Mulhern CB, Jr., Pollack HM, Banner MP, ArensonRL: Gray-scale sonographic spectrum of hypernephromas. Radiology.1980; 137(3): 757-65.

19. Siegel CL, Middleton WD, Teefey SA, McClennan BL: Angiomyolipoma andrenal cell carcinoma: US differentiation. Radiology. 1996; 198(3): 789-93.

20. McClennan BL, Stanley RJ, Melson GL, Levitt RG, Sagel SS: CT of the renalcyst: is cyst aspiration necessary? AJR Am J Roentgenol. 1979; 133(4): 671-5.

21. Sheth S, Scatarige JC, Horton KM, Corl FM, Fishman EK: Current conceptsin the diagnosis and management of renal cell carcinoma: role ofmultidetector ct and three-dimensional CT. Radiographics. 2001; 21 SpecNo: S237-54.

22. Bosniak MA: Difficulties in classifying cystic lesions of the kidney. UrolRadiol. 1991; 13(2): 91-3.

23. Bosniak MA: Problems in the radiologic diagnosis of renal parenchymaltumors. Urol Clin North Am. 1993; 20(2): 217-30.

24. Bosniak MA: Diagnosis and management of patients with complicatedcystic lesions of the kidney. AJR Am J Roentgenol. 1997; 169(3): 819-21.

25. Curry NS, Cochran ST, Bissada NK: Cystic renal masses: accurate Bosniakclassification requires adequate renal CT. AJR Am J Roentgenol. 2000;175(2): 339-42.

26. Israel GM, Bosniak MA: Follow-up CT of moderately complex cystic lesionsof the kidney (Bosniak category IIF). AJR Am J Roentgenol. 2003; 181(3):627-33.

27. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C: Prognostic significance of morphologicparameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 1982; 6(7): 655-63.

28. Bae KT, Heiken JP, Siegel CL, Bennett HF: Renal cysts: is attenuationartifactually increased on contrast-enhanced CT images? Radiology. 2000;216(3): 792-6.

29. Maki DD, Birnbaum BA, Chakraborty DP, Jacobs JE, Carvalho BM, HermanGT: Renal cyst pseudoenhancement: beam-hardening effects on CTnumbers. Radiology. 1999; 213(2): 468-72.

30. Rofsky NM, Bosniak MA: MR imaging in the evaluation of small (< or = 3.0cm) renal masses. Magn Reson Imaging Clin N Am. 1997; 5(1): 67-81.

52

31. Bosniak MA, Megibow AJ, Hulnick DH, Horii S, Raghavendra BN: CTdiagnosis of renal angiomyolipoma: the importance of detecting smallamounts of fat. AJR Am J Roentgenol. 1988; 151(3): 497-501.

32. Israel GM, Bosniak MA: Renal imaging for diagnosis and staging of renalcell carcinoma. Urol Clin North Am. 2003; 30(3): 499-514.

33. Birnbaum BA, Jacobs JE, Ramchandani P: Multiphasic renal CT: comparisonof renal mass enhancement during the corticomedullary andnephrographic phases. Radiology. 1996; 200(3): 753-8.

34. Zhang J, Pedrosa I, Rofsky NM: MR techniques for renal imaging. RadiolClin North Am. 2003; 41(5): 877-907.

35. Israel GM, Hindman N, Bosniak MA: Evaluation of cystic renal masses:comparison of CT and MR imaging by using the Bosniak classification system.Radiology. 2004; 231(2): 365-71.

36. Kang DE, White RL, Jr., Zuger JH, Sasser HC, Teigland CM: Clinical use offluorodeoxyglucose F 18 positron emission tomography for detection ofrenal cell carcinoma. J Urol. 2004; 171(5): 1806-9.

37. Roy C, Tuchmann C, Morel M, Saussine C, Jacqmin D, Tongio J: Is there stilla place for angiography in the management of renal mass lesions? EurRadiol. 1999; 9(2): 329-35.

38. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W: The results of radical nephrectomyfor renal cell carcinoma. J Urol. 1969; 101(3): 297-301.

39. Behrs OH: Manual for Staging of Cancer. 3 ed. Philadelphia: JB Lippincott;1988.

40. Harmen MH. TNM classification of malignant tumors. Geneva: UnionInternationale Contre le Cancer; 1978.

41. Fein AB, Lee JK, Balfe DM, Heiken JP, Ling D, Glazer HS, et al.: Diagnosisand staging of renal cell carcinoma: a comparison of MR imaging and CT.AJR Am J Roentgenol. 1987; 148(4): 749-53.

42. Hricak H, Thoeni RF, Carroll PR, Demas BE, Marotti M, Tanagho EA:Detection and staging of renal neoplasms: a reassessment of MR imaging.Radiology. 1988; 166(3): 643-9.

43. Catalano C, Fraioli F, Laghi A, Napoli A, Pediconi F, Danti M, et al.: High-resolution multidetector CT in the preoperative evaluation of patients withrenal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2003; 180(5): 1271-7.

44. Weyman PJ, McClennan BL, Stanley RJ, Levitt RG, Sagel SS: Comparison ofcomputed tomography and angiography in the evaluation of renal cell car-cinoma. Radiology. 1980; 137(2): 417-24.

45. Lim DJ, Carter MF: Computerized tomography in the preoperative stagingfor pulmonary metastases in patients with renal cell carcinoma. J Urol.1993; 150(4): 1112-4.

46. Mickisch G, Carballido J, Hellsten S, Schulze H, Mensink H: Guidelines onrenal cell cancer. Eur Urol. 2001; 40(3): 252-5.

53

47. Koga S, Tsuda S, Nishikido M, Ogawa Y, Hayashi K, Hayashi T, et al.: Thediagnostic value of bone scan in patients with renal cell carcinoma. J Urol.2001; 166(6): 2126-8.

48. Seaman E, Goluboff ET, Ross S, Sawczuk IS: Association of radionuclidebone scan and serum alkaline phosphatase in patients with metastatic re-nal cell carcinoma. Urology. 1996; 48(5): 692-5.

49. Shvarts O, Lam JS, Kim HL, Han KR, Figlin R, Belldegrun A: EasternCooperative Oncology Group performance status predicts bone metastasisin patients presenting with renal cell carcinoma: implication for preoperativebone scans. J Urol. 2004; 172(3): 867-70.

50. Mindell HJ: Do all homogeneously echogenic renal lesions that are smallerthan 1.5 cm and are seen incidentally on sonograms (lesions presumed tobe angiomyolipomas) require CT to confirm fat content of such lesions?AJR Am J Roentgenol. 1996; 167(6): 1590.

51. Levy DA, Swanson DA, Slaton JW, Ellerhorst J, Dinney CP: Timely deliveryof biological therapy after cytoreductive nephrectomy in carefully selectedpatients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol. 1998; 159(4): 1168-73.

52. Thrasher JB, Paulson DF: Prognostic factors in renal cancer. Urol Clin NorthAm. 1993; 20(2): 247-62.

53. Fergany AF, Hafez KS, Novick AC: Long-term results of nephron sparingsurgery for localized renal cell carcinoma: 10-year followup. J Urol. 2000;163(2): 442-5.

54. Lerner SE, Hawkins CA, Blute ML, Grabner A, Wollan PC, Eickholt JT, et al.:Disease outcome in patients with low stage renal cell carcinoma treatedwith nephron sparing or radical surgery. J Urol. 1996; 155(6): 1868-73.

55. Giuliani L, Giberti C, Martorana G, Rovida S: Radical extensive surgery forrenal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors. J Urol. 1990;143(3): 468-73; discussion 473-4.

56. Blom JH, van Poppel H, Marechal JM, Jacqmin D, Sylvester R, Schroder FH,et al.: Radical nephrectomy with and without lymph node dissection:preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881.EORTC Genitourinary Group. Eur Urol. 1999; 36(6): 570-5.

57. Kavoussi LR, Chan DY, Fabrizio MD, Cadeddu JA: Cancer control of laparoscopicnephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol. 1999; 161 ((supp 4)): 167.

58. Sundaram CP, Rehman J, Landman J, Oh J: Hand assisted laparoscopicradical nephrectomy for renal cell carcinoma with inferior vena cavalthrombus. J Urol. 2002; 168(1): 176-9.

59. Ono Y, Hattori R, Gotoh M, Yoshino Y, Yoshikawa Y, Kamihira O:Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: the standardof care already? Curr Opin Urol. 2005; 15(2): 75-8.

60. Meraney AM, Gill IS: Financial analysis of open versus laparoscopic radi-cal nephrectomy and nephroureterectomy. J Urol. 2002; 167(4): 1757-62.

54

61. Siqueira TM, Jr., Kuo RL, Gardner TA, Paterson RF, Stevens LH, LingemanJE, et al.: Major complications in 213 laparoscopic nephrectomy cases: theIndianapolis experience. J Urol. 2002; 168(4 Pt 1): 1361-5.

62. Castilho LN, Fugita OE, Mitre AI, Arap S: Port site tumor recurrences ofrenal cell carcinoma after videolaparoscopic radical nephrectomy. J Urol.2001; 165(2): 519.

63. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C, Van Poppel H, CrawfordED: Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer:a combined analysis. J Urol. 2004; 171(3): 1071-6.

64. Nelson CP, Wolf JS, Jr.: Comparison of hand assisted versus standardlaparoscopic radical nephrectomy for suspected renal cell carcinoma. J Urol.2002; 167(5): 1989-94.

65. Gill IS, Desai MM, Kaouk JH, Meraney AM, Murphy DP, Sung GT, et al.:Laparoscopic partial nephrectomy for renal tumor: duplicating open surgicaltechniques. J Urol. 2002; 167(2 Pt 1): 469-7; discussion 475-6.

66. Gill IS, Matin SF, Desai MM, Kaouk JH, Steinberg A, Mascha E, et al.:Comparative analysis of laparoscopic versus open partial nephrectomyfor renal tumors in 200 patients. J Urol. 2003; 170(1): 64-8.

67. Uzzo RG, Novick AC: Nephron sparing surgery for renal tumors:indications, techniques and outcomes. J Urol. 2001; 166(1): 6-18.

68. Gill IS, Novick AC, Meraney AM, Chen RN, Hobart MG, Sung GT, et al.:Laparoscopic renal cryoablation in 32 patients. Urology. 2000; 56(5): 748-53.

69. Sagalowsky AI, Kadesky KT, Ewalt DM, Kennedy TJ: Factors influencingadrenal metastasis in renal cell carcinoma. J Urol. 1994; 151(5): 1181-4.

70. Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI: Adrenal metastases from renal cellcarcinoma: role of ipsilateral adrenalectomy and definition of stage.Urology. 1997; 49(1): 28-31.

71. Tsui KH, Shvarts O, Barbaric Z, Figlin R, de Kernion JB, Belldegrun A: Isadrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? UCLAexperience with 511 radical nephrectomies. J Urol. 2000; 163(2): 437-41.

72. Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C, Russo P, Burt ME, Brady MS:Resection of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1998; 16(6): 2261-6.

73. Wood CG: The role of cytoreductive nephrectomy in the management ofmetastatic renal cell carcinoma. Urol Clin North Am. 2003; 30(3): 581-8.

74. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T: Immunotherapyfor advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005(1):CD001425.

75. Flanigan RC. Debulking nephrectomy in metastatic renal cancer. ClinCancer Res. 2004; 10(18 Pt 2): 6335S-41S.

76. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, Bearman SI, Roy V, McGrath PC,et al.: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interfe-

55

ron alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med. 2001;345(23): 1655-9.

77. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R: Radicalnephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared withinterferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial.Lancet. 2001; 358(9286): 966-70.

78. Messing EM, Manola J, Wilding G, Propert K, Fleischmann J, Crawford ED,et al.: Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment forresectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial. J Clin Oncol. 2003; 21(7): 1214-22.

79. Pizzocaro G, Piva L, Colavita M, Ferri S, Artusi R, Boracchi P, et al.: Interferonadjuvant to radical nephrectomy in Robson stages II and III renal cell carci-noma: a multicentric randomized study. J Clin Oncol. 2001; 19(2): 425-31.

80. Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, Creech S, Figlin RA, Dutcher JP, et al.: Adjuvanthigh-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carci-noma: a cytokine working group randomized trial. J Clin Oncol. 2003; 21(16):3133-40.

81. Fugitt RB, Wu GS, Martinelli LC: An evaluation of postoperativeradiotherapy in hypernephroma treatment--a clinical trial. Cancer. 1973;32(6): 1332-40.

82. Kjaer M, Frederiksen PL, Engelholm SA: Postoperative radiotherapy in stageII and III renal adenocarcinoma. A randomized trial by the Copenhagen Re-nal Cancer Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987; 13(5): 665-72.

83. Coppin C, Porzsolt F, Kumpf J, Coldman A, Wilt T: Immunotherapy foradvanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2000(3):CD001425.

84. Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, Topalian SL, Schwartzentruber DJ, HwuP, et al.: Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 inpatients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3127-32.

85. Lipton A, Zheng M, Seaman J: Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advancedrenal cell carcinoma. Cancer. 2003; 98(5): 962-9.

86. Goncalves PD, Srougi M, Dall’lio MF, Leite KR, Ortiz V, Hering F: Low clinicalstage renal cell carcinoma: relevance of microvascular tumor invasion as aprognostic parameter. J Urol. 2004; 172(2): 470-4.

87. Ficarra V, Prayer-Galetti T, Novara G, Bratti E, Zanolla L, Dal Bianco M, etal.: Tumor-size breakpoint for prognostic stratification of localized renalcell carcinoma. Urology. 2004; 63(2): 235-9; discussion 239-40.

88. Kontak JA, Campbell SC: Prognostic factors in renal cell carcinoma. UrolClin North Am. 2003; 30(3): 467-80.

89. Delahunt B, Kittelson JM, McCredie MR, Reeve AE, Stewart JH, Bilous AM:Prognostic importance of tumor size for localized conventional (clear cell)

56

renal cell carcinoma: assessment of TNM T1 and T2 tumor categories andcomparison with other prognostic parameters. Cancer. 2002; 94(3): 658-64.

90. Marshall FF, Stewart AK, Menck HR: The National Cancer Data Base: reporton kidney cancers. The American College of Surgeons Commission onCancer and the American Cancer Society. Cancer. 1997; 80(11): 2167-74.

91. Best BG. Renal carcinoma: a ten year review (1971-80). Br J Urol. 1987; 10: 102.

92. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin RA, deKernion JB, Belldegrun A:Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. J Urol. 2000; 163(4):1090-5; quiz 1295.

93. Kim HL, Belldegrun AS, Freitas DG, Bui MH, Han KR, Dorey FJ, et al.:Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implicationsfor prognosis. JUrol. 2003; 170(5):1742-6.

94. Flint A, Grossman HB, Liebert M, Lloyd RV, Bromberg J: DNA and PCNAcontent of renal cell carcinoma and prognosis. Am J Clin Pathol. 1995;103(1): 14-9.

95. Di Silverio F, Sciarra A, Flammia GP, Mariani M, De Vico A, Buscarini M: Surgicalenucleation for renal cell carcinoma (RCC). Prognostic significance of tumourstage, grade and DNA ploidy. Scand J Urol Nephrol. 1997; 31(2): 123-8.

96. Elmore JM, Kadesky KT, Koeneman KS, Sagalowsky AI: Reassessment ofthe 1997 TNM classification system for renal cell carcinoma. Cancer. 2003;98(11): 2329-34.

97. Carducci MA, Piantadosi S, Pound CR, Epstein JI, Simons JW, Marshall FF,et al.: Nuclear morphometry adds significant prognostic information tostage and grade for renal cell carcinoma. Urology. 1999; 53(1): 44-9.

98. Nativ O, Sabo E, Bejar J, Halachmi S, Moskovitz B, Miselevich I: A comparisonbetween histological grade and nuclear morphometry for predicting theclinical outcome of localized renal cell carcinoma. Br J Urol. 1996; 78(1): 33-8.

99. Nanus DM, Garino A, Milowsky MI, Larkin M, Dutcher JP: Activechemotherapy for sarcomatoid and rapidly progressing renal cell carcino-ma. Cancer. 2004; 101(7): 1545-51.

100. Flocks RH, Kadesky MC: Malignant neoplasms of the kidney; an analysisof 353 patients followed five years or more. J Urol. 1958; 79(2): 196-201.

101. Libertino JA, Zinman L, Watkins E, Jr.: Long-term results of resection of renalcell cancer with extension into inferior vena cava. J Urol. 1987; 137(1): 21-4.

102. Zucchi A, Mearini L, Mearini E, Costantini E: Stage pT1 renal cell carcinoma:review of the prognostic significance of size. Urol Int. 2003; 70(1): 47-50.

103. Dekernion JB, Ramming KP, Smith RB: The natural history of metastaticrenal cell carcinoma: a computer analysis. J Urol. 1978; 120(2): 148-52.

104. Gettman MT, Blute ML, Spotts B, Bryant SC, Zincke H: Pathologic stagingof renal cell carcinoma: significance of tumor classification with the 1997TNM staging system. Cancer. 2001; 91(2): 354-61.

57

105. Skinner DG, Pritchett TR, Lieskovsky G, Boyd SD, Stiles QR: Vena cavalinvolvement by renal cell carcinoma. Surgical resection provides meaningfullong-term survival. Ann Surg. 1989; 210(3): 387-92; discussion 392-4.

106. Clayman RV, Jr., Gonzalez R, Fraley EE: Renal cancer invading the inferiorvena cava: clinical review and anatomical approach. J Urol. 1980; 123(2):157-63.

107. Glazer AA, Novick AC: Long-term followup after surgical treatment for renalcell carcinoma extending into the right atrium. J Urol. 1996; 155(2): 448-50.

108. Maldazys JD, deKernion JB: Prognostic factors in metastatic renal carcino-ma. J Urol. 1986; 136(2): 376-9.

109. Takashi M, Takagi Y, Sakata T, Shimoji T, Miyake K: Surgical treatment ofrenal cell carcinoma metastases: prognostic significance. Int Urol Nephrol.1995; 27(1): 1-8.

110. Novick AC, Kaye MC, Cosgrove DM, Angermeier K, Pontes JE, Montie JE,et al.: Experience with cardiopulmonary bypass and deep hypothermiccirculatory arrest in the management of retroperitoneal tumors with largevena caval thrombi. Ann Surg. 1990; 212(4): 472-6; discussion 476-7.

111. Vasselli JR, Yang JC, Linehan WM, White DE, Rosenberg SA, Walther MM:Lack of retroperitoneal lymphadenopathy predicts survival of patientswith metastatic renal cell carcinoma. J Urol. 2001; 166(1): 68-72.

112. Fischer CG, Schmid H: Operative therapy in disease progression and localrecurrence of renal cell carcinoma. Urol Int. 1999; 63(1): 10-5.

113. Han KR, Pantuck AJ, Bui MH, Shvarts O, Freitas DG, Zisman A, et al.:Number of metastatic sites rather than location dictates overall survival ofpatients with node-negative metastatic renal cell carcinoma. Urology. 2003;61(2): 314-9.

114. Van Poppel H, Baert L: Nephrectomy for metastatic renal cell carcinomaand surgery for distant metastases. Acta Urol Belg. 1996; 64(2): 11-7.

115. Motzer RJ, Bacik J, Mazumdar M: Prognostic factors for survival of patientswith stage IV renal cell carcinoma: memorial sloan-kettering cancer centerexperience. Clin Cancer Res. 2004; 10(18 Pt 2): 6302S-3S.

116. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, Reuter V, Russo P, Marion S, et al.:Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastaticrenal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2004; 22(3): 454-63.

117. Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ, Katz J, Russo P: A postoperative prognosticnomogram for renal cell carcinoma. J Urol. 2001; 166(1): 63-7.

118. Sorbellini M, Kattan MW, Snyder ME, Reuter V, Motzer R, Goetzl M, et al.: Apostoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients withconventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol. 2005; 173(1): 48-51.

119. Frank I, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H: An outcomeprediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated

58

with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis:the SSIGN score. J Urol. 2002; 168(6): 2395-400.

120. Han KR, Bleumer I, Pantuck AJ, Kim HL, Dorey FJ, Janzen NK, et al.:Validation of an integrated staging system toward improvedprognostication of patients with localized renal cell carcinoma in aninternational population. J Urol. 2003; 170(6 Pt 1): 2221-4.

121. Zisman A, Pantuck AJ, Wieder J, Chao DH, Dorey F, Said JW, et al.: Riskgroup assessment and clinical outcome algorithm to predict the naturalhistory of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol.2002; 20(23): 4559-66.

122. Janzen NK, Kim HL, Figlin RA, Belldegrun AS: Surveillance after radical orpartial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and managementof recurrent disease. Urol Clin North Am. 2003; 30(4): 843-52.

123. Bos SD, Piers DA, Mensink HJ: Routine bone scan and serum alkalinephosphatase for staging in patients with renal cell carcinoma is not cost-effective. Eur J Cancer. 1995; 31A(13-14): 2422-3.

124. Atlas I, Kwan D, Stone N: Value of serum alkaline phosphatase andradionuclide bone scans in patients with renal cell carcinoma. Urology.1991; 38(3): 220-2.

125. Newhouse JH: The radiologic evaluation of the patient with renal cancer.Urol Clin North Am. 1993; 20(2): 231-46.

126. Bechtold RE, Zagoria RJ: Imaging approach to staging of renal cell carcino-ma. Urol Clin North Am. 1997; 24(3): 507-22.

127. Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI: A new protocol for the followup of renalcell carcinoma based on pathological stage. J Urol. 1995; 154(1): 28-31.

128. Levy DA, Slaton JW, Swanson DA, Dinney CP: Stage specific guidelines forsurveillance after radical nephrectomy for local renal cell carcinoma. J Urol.1998; 159(4): 1163-7.

129. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al.:Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group.Am J Clin Oncol. 1982; 5(6): 649-55.

Capítulo II

CÂNCER DA BEXIGA

Coordenação geral: Antonio Carlos Lima Pompeo Fabrício Borges Carrerette

Coordenadores de temas:

Diagnóstico e estadiamento: Sidney Glina

Tratamento: Valdemar Ortiz

Prognóstico e seguimento: Ubirajara Ferreira

Autores:Antonio Carlos Lima PompeoCarlos Eduardo Corradi FonsecaEric Roger WroclawskiFabrício Borges CarreretteFrancisco Flávio Horta BretasIgor SnitcovskyJanice Mery Chicarini CoelhoLimirio Leal da Fonseca Filho

Marcus Vinicius SadiMilton BergerPaulo Ricardo MontiSidney GlinaUbirajara FerreiraValdemar OrtizWagner Eduardo Matheus


61

EPIDEMIOLOGIANos EUA, câncer de bexiga (CaB) é o 4º tumor de maior incidência

em homens e o 9º tumor de maior incidência em mulheres, além de ser a9ª causa de mortalidade por câncer em homens (1). Embora as taxas deincidência tenham aumentado levemente desde os anos 80, as taxas demortalidade têm diminuído (1). Diferentemente do câncer de próstata,CaB é raramente um achado incidental em autópsias, o que sugere quevirtualmente todos os casos, em algum momento de sua história natural,se manifestarão clinicamente e serão diagnosticados. Apesar de poder ocor-rer em qualquer idade, a incidência de CaB aumenta diretamente com aidade, sendo o diagnóstico mais freqüente na 6ª e 7ª décadas de vida.

Cerca de 70% dos casos de CaB são diagnosticados inicialmentecomo doença superficial (3). Eles apresentam alta probabilidade de recor-rência, mas mais de 80% persistem confinados à mucosa ou submucosa(4) (NE 1). Entretanto, seguimento contínuo e prolongado é necessáriopara detectar recidiva e evitar progressão.

HISTOLOGIAMais de 90% dos casos de CaB consistem de tumores derivados de

células transicionais. Carcinoma de células escamosas, associado à irritaçãocrônica por cálculo, cateter vesical permanente, infecção urinária ou a in-fecção crônica por Schistosoma haematobium (especialmente em paísesnorte-africanos), compreende cerca de 3 a 7% dos CaB. Adenocarcinoma éresponsável por menos de 2% dos casos de CaB e está associado à irritaçãocrônica, como em extrofia vesical, podendo também se originar no úraco (2).

ETIOLOGIACerca de 20% dos casos de CaB está associado à exposição ocupa-

cional a aminas aromáticas e a substâncias químicas orgânicas em umasérie de atividades profissionais (2). Aminas aromáticas também estão pre-sentes na fumaça de cigarros e seus metabólitos excretados na urina defumantes são responsáveis por cerca de 50% dos casos de CaB. De fato, indi-víduos tabagistas apresentam incidência de CaB até 4 vezes maior em com-paração com não-fumantes, e a redução de risco leva até 20 anos para retornaraos níveis de um não-tabagista após a cessação do hábito (2) (NE 5).

Consumo de grandes quantidades do analgésico fenacetina por lon-go tempo está associado a maior risco de desenvolvimento de CaB (5) (NE3). Pacientes tratados com ciclofosfamida também apresentam maior risco

62

de CaB, sendo os tumores geralmente agressivos (6) (NE 5). A radioterapiapélvica pode estar associada ao desenvolvimento de CaB (7) (NE 4).

SINTOMATOLOGIAHematúria, microscópica ou macroscópica, indolor e intermitente,

é o sintoma e o sinal mais comum em CaB, ocorrendo na grande maioriados pacientes (8). Cerca de 10% dos indivíduos com hematúria microscópi-ca e 25% daqueles com hematuria macroscópica apresentam neoplasiageniturinária, sendo CaB a mais comum (9) (NE 2). Sintomas irritativos dotrato urinário inferior, como polaciúria, urgência e disúria, constituem asegunda apresentação mais freqüente de CaB, estando especialmente asso-ciados a carcinoma in situ ou tumores invasivos.

Sendo assim, podemos caracterizar o paciente com maior risco deapresentar CaB como aquele com idade >40 anos, tabagista, com hematúria(especialmente macroscópica) e/ou sintomas miccionais irritativos. Osoutros fatores de risco citados são igualmente importantes, mas menoscomuns na prática diária.

DIAGNÓSTICO DO CaB

CistoscopiaCistoscopia é a conduta padrão no diagnóstico e acompanhamento

do CaB. A presença de lesão compatível com CaB à cistoscopia se correla-ciona com presença de câncer ao exame anátomo-patológico em mais de90% dos casos (10) (NE 3). No entanto, a cistoscopia convencional não de-tecta cerca de 25% de tumores pequenos, inclusive Cis, o que demonstraque quando o exame é negativo, ainda assim pode haver neoplasia empercentual significativo de casos (11) (NE 5).

A cistoscopia pode ser otimizada com o uso de luz especial e agen-tes fotosensibilizadores (11) (NE 5), porém o método ainda não é difundidoem nosso meio, por seu alto custo e falta de disponibilidade.

CitologiaCitologia urinária é usualmente empregada no diagnóstico de pa-

cientes com suspeita de CaB e no seguimento destes após terapêutica.Suas vantagens compreendem a facilidade de coleta e de não ser invasiva.Desvantagens residem na subjetividade de critérios e experiência docitopatologista e também na baixa sensibilidade do método, ao redor de

63

35% especialmente para tumores de baixo grau (12, 13) (NE 2). Por outrolado, a especificidade do método é extremamente elevada, estando emtorno de 94% (4, 13) (NE 1), o que significa que na presença de citologiapositiva, é muito alta a existência de câncer urotelial, mesmo com examecistoscópico normal (14).

Marcadores tumoraisCom o propósito de diminuir a necessidade de exames invasivos

(cistoscopia) no acompanhamento de pacientes tratados, diversosmarcadores moleculares de CaB detectáveis na urina têm sido investiga-dos. Uma extensão de sua utilização seria no rastreamento de populaçõesde alto risco para CaB. Tais testes detectam a presença de antígenos e ou-tras proteínas associadas a neoplasias uroteliais, ou alterações genéticasassociadas à proliferação tumoral. Uma revisão sistemática recente dosmarcadores urinários disponíveis para CaB revelou que, apesar de pro-missores, sua acurácia ainda não é suficiente para que substituam acistoscopia ou a citologia (4).

Exames de imagemA ultra-sonografia abdominal (US) apresenta alta sensibilidade na

detecção de tumores vesicais com mais de 0,5 cm, sendo de utilidade porseu baixo custo e por não ser invasiva (15) (NE 4).

A possibilidade de se encontrar tumor transicional no trato urináriosuperior em casos de CaB situa-se em torno de 1 a 4% (16, 17)(NE 4). NosCaB de alto grau, a ocorrência de tumor no trato urinário superior pode seelevar a cerca de 10% (18). Portanto, investigação do aparelho urinário su-perior em CaB deve ser reservada a pacientes de alto risco, com o empregoda urografia excretora, ou preferencialmente, pela tomografia computa-dorizada (TC) (19). A ressonância magnética (RNM) fica reservada paracasos especiais como alergia ao contraste e a insuficiência renal.

Ressecção transuretralO diagnóstico definitivo destas neoplasias é realizado por meio de

ressecção transuretral (RTU) sob anestesia. O componente superficial dotumor deve ser ressecado separadamente de seu componente profundo(base da lesão). A fim de evitar artefatos térmicos, a base da lesão deve serbiopsiada com pinça de biópsia. Palpação bimanual deve ser realizada antese após a ressecção da lesão com o propósito de fornecer informações sobrea mobilidade vesical. Biópsias de mucosa vesical normal só estão indicadas

64

na presença de citologia positiva a fim de detectar Cis e na presença detumores sésseis (20) (NE 4). Na suspeita de Cis vesical, biópsias de uretraprostática também devem ser realizadas (21) (NE 4).

Uma segunda RTU deve ser realizada se o material retirado na pri-meira ressecção for insuficiente para avaliar apropriadamente a lesão, es-pecialmente profundidade, também como estratégia terapêutica quandoa ressecção for incompleta ou, ainda, nos casos de estadiamento T1 de altograu, já que 27% a 62% dos pacientes apresentam tumor residual. Nestescasos a detecção de invasão muscular aumenta em até 10% na segundaRTU (22) (NE 5). O tratamento e prognóstico podem ser alterados pela pre-sença ou ausência de tumor residual.

1. Cistoscopia é a conduta padrão no diagnóstico e acompanhamento do

CaB (10) (NE 2; GR A).

2. Investigação do aparelho urinário superior em CAB deve ser reservada

a pacientes de alto risco (18) (NE 5; GR D).

3. Urografia excretora e a TC devem ser utilizadas na investigação do trato

urinário superior em pacientes de alto risco (19).

4. O diagnóstico definitivo de CaB é realizado por meio de RTU sob

anestesia. Neste procedimento deve-se:

a) realizar palpação bimanual antes e após a ressecção da lesão com

o propósito de se obter informações sobre mobilidade vesical

b) biopsiar a base da lesão com pinça de biópsia

c) biópsias de mucosa vesical normal só estão indicadas na presença

de citologia positiva a fim de detectar Cis e na presença de tumores

sésseis (20) (NE 4; GR D); na suspeita de Cis vesical, biópsias de

uretra prostática devem ser realizadas (23) (NE 3; GR B).

5. Uma segunda RTU deve ser realizada se o material retirado na primeira

ressecção for insuficiente para avaliação histopatológico, se a ressecção

for incompleta e nos casos de estadiamento T1 de alto grau (22) (NE 5;

GR D).

DIRETRIZES

65

ESTADIAMENTO DO CaBO objetivo do estadiamento é determinar se a doença é superficial

ou invasiva (comprometimento da camada muscular), sua extensão loco-regional ou metastática.

Exames clínicosA ultra-sonografia de abdômen total não detecta tumores vesicais

menores que 0,5 cm (19), assim como a extensão tumoral na parede vesicalou adenomegalias, não devendo, por estas razões, ser utilizada de rotinapara o estadiamento.

A TC abdominal e pélvica ou a RM são utilizadas rotineiramentenos tumores invasivos para avaliar a extensão local do tumor e na pesquisade metástases intra-abdominais. Entretanto a acurácia no estadiamentodo tumor vesical da TC é de cerca de 55% (24) (NE 4), e a RM falha emdetectar metástases linfonodais em 15% dos pacientes (25) (NE 5).

A tomografia por emissão de pósitrons (PET scan) parece serpromissora com uma possível melhor acurácia que a TC e a RM no esta-diamento do tumor de bexiga (26) (NE 5), porém as informações aindasão inconsistentes.

O Rx de tórax deve ser realizado rotineiramente na pesquisa demetástases pulmonares, podendo ser, eventualmente, complementadocom TC.

A probabilidade de se encontrar lesões ósseas em pacientes comCaB invasivo está ao redor de 5% (27) (NE 3; GR B), portanto a cintilografiaóssea não é empregada de rotina no estadiamento, sendo reservada a pa-cientes com sintomas sugestivos de comprometimento ósseo ou fosfatasealcalina elevada (28).

EstadiamentoO sistema TNM, da União Internacional Contra o Câncer (2002)

deve ser empregado, já que é aceito universalmente (29).

67

Com finalidade prática na elaboração da estratégia terapêuticadivide-se os tumores localizados em: superficiais e invasivos.

Os tumores superficiais incluem o Tis, Ta e T1. A penetração da camada muscular

identifica os tumores invasivos da bexiga.

Graduação histológicaA classificações mais utilizada ainda tem sido a da Organização

Mundial da Saúde (OMS) (30). Em 1998, o consenso OMS/ISUP (InternationalSociety of Urological Pathology) propôs nova classificação de grau histoló-gico que tem melhor correlação clínico-histológica (31).

68

TRATAMENTO

Tumor superficialAproximadamente 70 a 80% dos tumores de bexiga são superficiais

sendo a maioria estádio Ta (70%) e o restante, T1 ou Tis. Em geral, os tumo-res Ta são de baixo grau e a maioria dos T1 são de alto grau. O carcinoma insitu (Tis) por definição, é um tumor de alto grau representando 10% dostumores de bexiga. Em 50% das vezes, o Tis se associa ao tumor papilar ouinvasivo (Tis secundário) enquanto, metade deles ocorre isoladamente (Tisprimário) (2).

Ressecção transuretral (RTU)A RTU é o procedimento padrão para diagnóstico, estadiamento e

tratamento do tumor superficial de bexiga. Ao iniciar o procedimento, deve-se realizar uma inspeção detalhada da uretra e de toda a bexiga.

A RTU deve ser, se possível, completa e o material ressecado deveincluir tecido muscular. Biópsias ao acaso não são recomendadas deven-do-se realizá-las apenas em áreas suspeitas (32) (NE 2).

A RTU inicial pode subestadiar o tumor de bexiga entre 20% a40% dos casos ou ser incompleta em um terço deles (33, 34) (NE 2). Poressa razão, uma nova RTU (Re-RTU), realizada 3 a 6 semanas após, pode-rá ser indicada em ressecções incompletas e todos os T1 de alto grau (33,34) (NE 2; GR A).

Terapia intravesicalPacientes portadores de tumor superficial de bexiga apresentam

risco de recorrência e progressão se tratados apenas pela RTU. Algunsparâmetros aumentam o risco de recorrência (60% a 90%) e progressão(30% a 50%): multiplicidade, tamanho >3 cm, alto grau, T1, Tis, recorrênciaprévia (35). Em qualquer dessas condições a terapia intravesical deverá serempregada utilizando-se quimioterápicos (tiotepa, mitomicina C eadriamicina) ou BCG.

Estudo recente de metanálise mostrou queda na taxa de recorrên-cia com o uso de quimioterapia intravesical utilizada até 24 h após a RTU,sobretudo para tumor papilar único e de baixo grau (36) (NE 1; GR A). Aquimioterapia intravesical, nesses casos, com exceção da thiotepa, em doseúnica pode ser empregada imediatamente após a RTU (36).

Outra revisão comparativa mostrou que o BCG apresentou menortaxa de recorrência que a mitomicina C, sendo o agente mais recomenda-

69

do para a terapia intravesical no regime seqüencial (37) (NE 1; GR A), prin-cipalmente nos casos de Ca in situ.

O momento do início do tratamento, dose, número de aplicações,intervalo entre as aplicações e tempo de permanência da droga na bexigaforam estabelecidos empiricamente.

O esquema mais empregado (indução) começa três a quatro sema-nas após a RTU, com uma aplicação semanal durante seis semanas, duashoras de permanência na bexiga na dose de 40 mg a 120 mg por aplicação.

Após a fase de indução, terapia de manutenção é recomendada emestudo controlado, sendo utilizados ciclos de três semanas após 3 e 6 me-ses, seguidos de 6 em 6 meses por 3 anos (38) (NE 3; GR C). Destaque-seque não existe consenso sobre os esquemas de manutenção, havendo de-fensores de outros, tais como a aplicação mensal por período de um ano.

Em dois estudos de metanálise observou-se maior toxicidade doBCG quando comparado a mitomicina C (37, 39) (NE 1; GR A). Os efeitoscolaterais mais freqüentes foram: disuria, cistite, polaciúria e hematuria.As complicações sistêmicas são: febre, calafrios, indisposição e rashcutâneo (37, 39).

Em casos de recorrência tumoral, um segundo ciclo de seis se-manas poderá ser empregado.

Estudos recentes de fase 2 avaliaram os resultados da combinaçãodo BCG com o interferon alfa-2b e da gencitabina intravesical (40, 41).Embora os resultados preliminares demonstrem alguma eficácia dessesregimes, não há evidencia atual para a recomendação dos mesmos em ca-sos de insucesso do BCG.

70

Cistectomia radicalEm algumas situações específicas, devido ao maior risco de pro-

gressão, a cistectomia radical poderá ser indicada para tumores superfi-ciais refratários à terapia intravesical. T1 de alto grau recorrente e princi-palmente associado ao Tis constitui a indicação mais freqüente desteprocedimento (42) (NE 4; GR D).

A taxa de sobrevida livre de doença em 10 anos para pacientes comtumor T1 de alto grau submetidos à cistectomia radical, pode chegar a92% (42).

Medidas preventivasMedidas preventivas relacionadas com mudança do hábito de vida

e o emprego de quimio prevenção não foram em profundidade estudadasaté o momento. Aumento da ingestão de água e abandono do fumo sãomedidas recomendadas por estudos controlados (43) (NE 4; GR D).

Megadose de vitaminas, isoflavona e inibidores da ciclooxigenases1 e 2 foram avaliados em estudos isolados e pouco consistentes e, por es-tas razões, as recomendações ainda não têm bom respaldo científico.

CARCINOMA INVASIVOCistectomia radical

O carcinoma urotelial invasivo de bexiga é uma doença potencial-mente letal, requer tratamento agressivo e menos de 15% dos pacientessobrevivem dois anos se não tratados. Os objetivos do tratamento são aprevenção de recorrência local ou distante e oferecer sobrevida longa, comboa qualidade de vida. A cistectomia radical permanece como a opção deescolha para tumor de bexiga com invasão da camada muscular. Confir-mada a invasão muscular após a RTU, a cistectomia deve ser realizada omais breve possível. Há evidências de que uma demora maior do que trêsmeses entre a RTU e a cistectomia altera o estadiamento, piorando o prog-nóstico (43).

As taxas de sobrevida total e livre de doença relacionam-se signi-ficativamente com o estádio patológico e a condição dos linfonodospélvicos. A cistectomia radical em pT2-pT3a oferece controle local e au-mento de sobrevida. Nestes estádios, com linfonodos negativos, asobrevida livre de doença em 5 e 10 anos pode chegar, nas melhores séri-es, a 85% e 82%, respectivamente. Em pT3b e pT4, caem para 58% e 55%respectivamente e, havendo linfonodos comprometidos, para 35% e 34%.

71

Nos casos de doença loco-regional ou metastática, a cistectomia podeser indicada com finalidade paliativa.

O procedimento padrão consiste em linfadenectomia pélvica bi-lateral associada a cistoprostatovesiculectomia no homem e a exenteraçãopélvica anterior na mulher, o que inclui útero, tubas uterinas, ovários, be-xiga, uretra e parede vaginal anterior. O objetivo é realizar uma ampla res-secção incluindo toda a gordura perivesical e tecidos adjacentes para seobter margens cirúrgicas negativas.

A linfadenectomia recomendada consiste na remoção de todos oslinfonodos situados na porção distal das artérias ilíacas comuns,hipogástricas, obturadoras e ilíacas externas, o que resulta em 10 a 14linfonodos. Há evidências fracas de que o resultado relacionado à recidivalocal e sobrevida é proporcional ao número de linfonodos removidos, mes-mo que não comprometidos (44) (NE 4).

Cistectomia parcialA cistectomia parcial pode ser feita em casos excepcionais e sem-

pre acompanhada de linfadenectomia uni ou bilateral. Em série recentefoi realizada em 6,2% dos tumores invasivos de bexiga sendo indicaçõesrestritas a tumor único, ausência de carcinoma in situ, não recidivados, eem local passível de ressecção. Os resultados são semelhantes aos dacistectomia radical, com a vantagem da preservação da bexiga. É opçãoválida para tratamento de tumores em divertículos (45) (NE 4; GR D).

Manuseio da uretraEstudo recente mostrou que, em homens, o comprometimento

da uretra pelo carcinoma urotelial da bexiga é de 6,2% enquanto a taxa derecidiva de carcinoma urotelial na uretra após cistectomia ocorre em 8,1%(46) (NE 4; GR D). A comparação de biópsia prévia da uretra prostáticacom biópsia de congelação intraoperatória da margem uretral indicou aúltima como melhor fator preditivo de recorrência uretral em homens (47)(NE 4). Caso ela seja positiva, escolhe-se outro tipo de derivação e indica-se a uretrectomia total.

Em mulheres, a incidência de carcinoma urotelial em uretra, napeça da cistectomia, gira em torno de 2%, sendo o tumor em colo vesical ofator prognóstico mais importante, com incidência em 40% dos casos (48).Há uma tendência atual em se utilizar a biópsia de congelação da margemdo colo vesical como critério para a preservação da uretra (46, 48). Casonão haja indicação de neobexiga ortotópica a uretra deve ser ressecada.

72

A cistectomia com preservação da próstata (cápsula) e vesículasseminais ou dos órgãos genitais internos na mulher tem sido propostarecentemente (49, 50). Os resultados funcionais e oncológicos são contro-versos e não há base segura para recomendar sua aplicação.

Reconstrução urináriaDas diversas opções possíveis, as mais utilizadas são neobexiga

ortotópica, conduto ileal e derivação urinária cutânea continente. Atual-mente a primeira opção tem sido a neobexiga ortotópica, que oferecemelhor qualidade de vida. É contraindicada em casos de comprometimen-to da margem cirúrgica uretral, função renal alterada (creatinina >2,5 mg/dl), doença intestinal inflamatória ou condições gerais que dificultem ocateterismo intermitente, se necessário.

Quimioterapia peri-operatóriaO carcinoma urotelial de bexiga tem uma alta taxa de resposta a

vários esquemas de quimioterapia (Qt) combinada que têm por base acisplatina. Tais esquemas têm sido largamente usados em doença avança-da e sua aplicação antes (neoadjuvante) ou após (adjuvante) a cistectomiaobjetiva melhorar os índices de recidiva local e sobrevida. A Qt neoadjuvantetem como vantagens o tratamento de micrometástases, a avaliação objeti-va da quimiossensibilidade do tumor, a administração de citostáticos naausência da morbidade pós-operatória e o potencial de rebaixar o estadia-mento tumoral. Nos casos de resposta completa (pT0) ha aumento dasobrevida global (51) (NE 4).

Constitui desvantagem submeter os pacientes a cistectomia emcondições clínicas desfavoráveis pelos efeitos tóxicos da QT, além de retar-dar o tratamento cirúrgico.

Uma metanálise, envolvendo 2605 pacientes em 11 estudos, de-monstrou que a Qt neoadjuvante resultou em vantagem na sobrevida glo-bal de 6,5% (IC 95% 2-11%) (51) (NE 1; GR A).

Por outro lado, metanálise recente mostrou-se inconclusiva quan-to aos benefícios do tratamento adjuvante (52).

Há uma tendência a oferecer Qt perioperatória a pacientes comT3-T4 e/ou N+, considerando-se a faixa etária, a condição física geral, asfunções cardiovascular e renal e o desejo do paciente, entretanto esta con-duta não tem benefício estabelecido. A Qt neoadjuvante tem indicaçãoparticular em casos de doença localmente avançada, como tentativa paraviabilizar a cistectomia.

73

Radioterapia perioperatóriaA Rt pré-cistectomia foi muito utilizada na década de 70, mas não

mostrou vantagens quanto ao controle local e sobrevida (53) (NE 1;GR A).A Rt pré e pós-cistectomia (“em sanduíche”), ou somente pós-ope-

ratória promoveu melhor controle local em doença localmente avançada(pT3b ou pT4), porém às custas de severa toxicidade gastrointestinal (54)(NE 1; GRA). Atualmente a Rt perioperatória não tem sido usada. Aguar-dam-se resultados com as novas técnicas radioterápicas.

A radioterapia exclusiva pode ser utilizada em pacientes com in-dicação de cistectomia radical sem condições clínicas de ser submetido àcirurgia (54) (NE 1; GR A).

Protocolos de conservação vesicalRegimes terapêuticos empregando RTU isolada ou conjugada à ra-

dioterapia e quimioterapia têm sido usados como tentativa de preserva-ção da bexiga. Existem evidências de que este tipo de tratamento possaser utilizado em casos selecionados com tumores favoráveis, tais comopacientes sem condições de cistectomia, idosos ou os que recusam o tra-tamento padrão (55, 56) (NE 4; GR C).

Tratamento do câncer de bexiga metastáticoA quimioterapia citotóxica é a única modalidade terapêutica ca-

paz de prolongar a sobrevida dos pacientes portadores de câncer de bexigametastático. O tratamento combinando metotrexate 30mg/m2 dias 1, 15,22, vinblastina 3mg/m2, dias 2, 15, 22 e doxorrubicina 30 mg/m2 dia 2,cisplatina 70mg/m2 dia 2, a cada 28 dias (MVAC) produz taxa de respostade 72%, acarretando sobrevida mediana em torno de 13 meses, sendo quesomente 4% dos pacientes alcançam sobrevida em 5 anos. A desvantagemdesse esquema é a alta taxa de toxicidade, que inclui vômitos, mucosite eneutropenia febril, acarretando 3% de mortalidade. A presença demetástases viscerais, em pulmões, fígado e ossos, juntamente com índiceKarnofsky abaixo de 80% são fatores preditivos de baixa resposta e menorsobrevida com tratamento com MVAC (57, 58) (NE 3; GR B).

Um esquema de quimioterapia mais recente envolve o uso degencitabina 1000 mg/m2 dias 1, 8 e 15 e cisplatina 70 mg/m2 dia 2 a cada 28dias (GC). Este esquema foi comparado ao MVAC e mostrou melhor perfilde toxicidade com mesma sobrevida na avaliação de longo prazo (59). Esteestudo de fase III randomizou 405 pacientes para MVAC ou GC e mostrousobrevida global de 14,8 meses versus 13,8 meses, para MVAC e GC respec-

74

tivamente (p=0,75). Devido à menor toxicidade, o GC tem sido o esquemapreferencial no tratamento do câncer de bexiga (59) (NE 2; GR A). Deve-seressalvar, entretanto, que este estudo foi desenhado para detectar su-perioridade do GC e não equivalência entre ambos.

Tumores superficiais

1. RTU de bexiga é o tratamento padrão (NE 1; GR A)

2. Quimioterapia intravesical, com exceção da thiotepa, em dose única é

recomendável nas primeiras 24 horas após a RTU (NE 1; GR A)

3. Re-RTU, realizada 3 a 6 semanas após, é recomendável em ressecções

incompletas e em todos os T1 de alto grau (NE 4; GR D)

4. Tumores com moderado ou alto risco de recidiva ou progressão, após a

RTU devem ser tratados com terapia intravesical adjuvante, preferenci-

almente com esquemas de BCG de indução e manutenção por perío-

dos variados (NE 1; GR A)

5. Cistectomia radical poderá ser indicada para tumores superficiais,

recidivados, refratários à terapia intravesical e é recomendável nos casos

de T1 de alto grau recorrente, principalmente associado a Tis (NE 3; GR C)

6. Aumento da ingestão hídrica e abandono do fumo são medidas reco-

mendadas para reduzir o risco de recorrências

Tumores invasivos

1. Cistectomia radical com linfadenectomia pélvica ampliada é o tratamento

recomendado para o câncer de bexiga com invasão de camada muscu-

lar (NE 4; GR C).

2. Uretrectomia total está indicada em ambos os sexos, durante a

cistectomia, quando a margem uretral estiver comprometida na conge-

lação (NE 4; GR C).

3. Cistectomia parcial pode ser indicada em tumor único, não recidivado,

na ausência de carcinoma in situ e em local passível de ressecção

(NE 4; GR C)

4. QT peri-operatória pode ser oferecida a pacientes com câncer de bexi-

ga em casos selecionados com estadiamento clínico T3, T4 e/ou N+

(neoadjuvante) (NE 1; GR A).

5. RTU isolada ou conjugada à radioterapia, com ou sem quimioterapia,

pode ser utilizada em casos selecionados, como tentativa de preserva-

ção da bexiga (NE 4; GR C)

Tumor metastático

1. O tratamento padrão para o câncer metastático é a quimioterapia com

os esquemas MVAC ou GC (NE 2; GR A)

DIRETRIZES

75


PROGNÓSTICOA evolução do tumor de bexiga depende de fatores como o grau

histológico, estadiamento, multifocalidade, tamanho e aspectoendoscópico do tumor, presença de carcinoma in situ (Cis) e tempo derecidiva após o tratamento. Outros fatores importantes são: invasão linfo-vascular, idade, ploidia tumoral, marcadores tumorais, perfuração vesicaldurante a ressecção transuretral da bexiga (RTUB) e invasão prostática (60-62) (NE 2).

Como regra geral, quanto mais profunda a invasão da paredevesical e mais indiferenciado o tumor, pior é o prognóstico (63, 64) (NE5). Quanto à diferenciação celular, o grau 3 que é o mais indiferenciado,tem maior chance de recorrência, progressão e maior índice de mortali-dade (61, 65) (NE 4).

TUMORES SUPERFICIAISMultifocalidade

Considera-se tumor multifocal a presença de mais de 3 lesõesintravesicais (66, 67) (NE 4). Portadores de tumores múltiplos apresentammaior taxa de recidiva e progressão tumoral (68, 69) (NE 4).

Tamanho tumoralEmbora controverso, existem evidências que tumores maiores que

3 cm estão associados a maior taxa de recidiva e progressão tumoral (66, 70).

Recidiva tumoralQuanto mais precoce a recidiva pior o prognóstico, sobretudo se

esta ocorrer no primeiro trimestre após a RTU, ou nas fases iniciais de imu-noterapia com o BCG (21, 71) (NE 4).

Presença de CisO Cis apresenta um comportamento imprevisível, com altas taxas

de recidiva, progressão e metástases (68, 69). Pode ocorrer na forma focalou difusa, associado ou não a lesões papilíferas. Os CIS estão associadosem 50% dos casos aos tumores pT1G3 e raramente aos pTa. Pacientes comCis focal têm cerca de 8% de probabilidade de desenvolver doença invasiva,enquanto que na forma difusa esta evolução ocorre em 78% dos casos. OCis apresenta taxa de recidiva de 63 a 92% (61) (NE 5).

76

Aspecto endoscópicoOs tumores de aspecto séssil ou sólido apresentam comportamento

mais agressivo do que os tumores papilíferos (72) (NE 4).

Invasão linfo-vascularA invasão vascular e/ou linfática ocorre em 7-20% dos pacientes

com tumores pT1. A presença desse tipo de invasão em pacientes subme-tidos a cistectomia, está associada a maior acometimento de linfonodos eé fator prognóstico independente para maior recidiva tumoral e menorsobrevida global (73, 74) (NE 4).

IdadePacientes com idade inferior a 45 anos apresentam, mais comumente,

tumores de comportamento menos agressivo, com baixa taxa de recorrên-cia e progressão (75, 76) (NE 4).

Ploidia tumoralEmbora alguns estudos sugiram que a ploidia de DNA tumoral guar-

de relação com o grau histológico do tumor, não há consenso quanto ao seuuso clínico como fator prognóstico (77, 78).

Marcadores tumoraisDos vários marcadores tumorais estudados, o mais promissor e mais

investigado até o momento é o p53. Em alguns estudos, a expressão do p53(mutado) foi associada a maior progressão tumoral. Entretanto, seu uso aindanão é realizado de forma rotineira, devido ao seu alto custo e aoquestionamento de seu valor como fator prognóstico independente (76, 79).

Perfuração vesical durante RTUBA perfuração vesical durante a RTU apresenta mau prognóstico,

principalmente se houver lesão intra-peritoneal (62)(NE 4).

Invasão prostáticaA invasão prostática também representa fator de risco adverso (21,

71) (NE 4).

77

TUMORES INVASIVOSO risco de progressão após a cistectomia radical ou radioterapia

pélvica para os tumores invasivos depende, predominantemente, do es-tádio histopatológico do tumor e é maior durante os primeiros 2 anos dotratamento, reduzindo-se consideravelmente após 3 anos (81) (2C).

– Tumores de baixo risco: únicos, pTaG1, <3cm de diâmetro

– Tumores de risco intermediário: pTaG2-3, pT1G1-2, ou >3cm de

diâmetro, ou tumores de baixo risco recidivados ou multifocais

– Tumores de alto risco: pT1G3, presença de Cis, tumores de risco

intermediário multifocais ou recidivados

DIRETRIZES

Classificação de risco para os tumores superficiais (68, 80)

Gerais

– anemia

– emagrecimento

Loco-regionais

– hidronefrose

– tumores de grande volume

– aspecto endoscópico séssil

– tumor fixo ao toque bimanual (anestesia geral)

Histopatológicos

– estádio e grau avançado

– padrão de infiltração muscular multifocal

– invasão linfo-vascular

DIRETRIZES

Fatores prognósticos adversos para tumores invasivos

78

SEGUIMENTO DOS TUMORES SUPERFICIAIS

CistoscopiaA primeira cistoscopia deve ser realizada no 3º mês para todos os

casos, pois pode existir ressecção incompleta da lesão primária ou recidivastumorais precoces (82-85) (NE 1; GR A). A freqüência com que as cistosco-pias subseqüentes devem ser realizadas está na dependência dos fatoresprognósticos de cada caso. A maioria das recidivas ocorre nos primeirosdois anos, razão pela qual após este intervalo os exames cistoscópicostornam-se menos freqüentes (86-88).

Biópsias aleatórias da bexiga normal durante a cistoscopia devemser evitadas (89) (NE 2).

Citologia oncóticaNos tumores superficiais de alto grau e na presença de Cis, a

citologia oncótica é positiva em cerca de 60-90% dos casos (83).

Marcadores tumoraisO papel dos novos marcadores tumorais (BTA Stat, BTA Trak,

NMP22) ainda não está definido (90-92).

Exames de imagemO ultra-som tem sido utilizado em alguns centros como alternativa

à cistoscopia para seguimento de tumores papilares de baixo risco (85).Entretanto, não existem estudos comparativos com bom nível de evidên-cia entre o ultra-som e a cistoscopia nesta situação.

A presença de tumor urotelial do trato urinário superiorconcomitante ao tumor superficial de bexiga ocorre em menos de 5% doscasos (93). Assim, os exames de imagem devem focalizar, preferencialmente,os pacientes com maior risco. O exame clássico recomendado é a urografiaexcretora (93). Exames mais recentes como a TC helicoidal e a RM temrecebido a preferência de vários autores; a pielografia ascendente tambémconstitui uma alternativa em casos selecionados (84, 85) (NE 5); Ainda nãoexistem estudos comparativos consistentes entre estes métodos.

79

SEGUIMENTO

TUMORES INVASIVOSO maior benefício dos exames de seguimento se concentra nos

primeiros 3 anos após o tratamento radical, período em que ocorre a mai-oria das recidivas (94) (NE 3).

A primeira avaliação deve ser realizada no 3º mês e inclui examefísico completo, testes de função hepática e renal, ultra-som do abdometotal e radiografia do tórax. Em casos de exames normais, controles a cada 4,6 ou 12 meses são recomendados (83-85) (NE 5; GR D).

Nos casos de tumores avançados (pT3-T4 ou N+) deve-se realizartomografia abdominal e pélvica (TC) a cada 3 ou 6 meses por 2 anos edepois a critério clínico (84) (NE 5; GR D).

Mapeamento ósseo deve ser individualizado (84, 85, 94).Pacientes com Cis associado devem ter avaliação freqüente do tra-

to urinário superior (88, 93) (NE 4). Pacientes com preservação da uretradesfuncionalizada necessitam de citologia oncótica seriada e/ouuretroscopia (94, 95) (NE 4).Como não existem evidências que o risco de

Baixo risco

• Cistoscopia de controle com 3 meses

• Cistoscopias posteriores com intervalos semestrais até o 2º ano e anual

até 5 anos

Risco intermediário e alto

• Cistoscopia de controle com 3 meses

• Cistoscopias posteriores, a cada 3 meses por 2 anos, semestrais por

mais 2 anos e, depois anuais, por mais 6 anos

• Citologia oncótica a cada 3 meses por 2 anos, semestral por mais 2

anos e anual até o 10º ano

• Imagem do trato urinário superior (ver texto) a cada 1 ou 2 anos durante

o tempo de seguimento

• Marcadores moleculares são opcionais

• Recomenda-se nova ressecção endoscópica antes do 3º mês para os

tumores de alto risco ou ressecção incompleta

DIRETRIZES

Seguimento sugerido dos tumores superficiais (83-85)

80

recidiva neoplásica na uretra diminua com o tempo, a monitorizaçãouretral deve ser feita por período de tempo indefinido (94).

Para pacientes com preservação vesical após radioterapia deve-serealizar cistoscopia e citologia oncótica a cada 3 meses, pois há um altorisco de recidiva na bexiga (84, 85, 96, 97) (NE 4; GR C).

Para todos os casos

• Avaliação clínica, testes de função hepática, testes de função renal,

eletrólitos, ultra-som do abdome e radiografia do tórax no 3º mês po e a

cada 6 a 12 meses indefinidamente

• Nos tumores pT3-T4 ou N+ a TC do abdome e pelve deve substituir o

US e ser realizada no 3º mês e a cada 6 meses por dois anos e depois

a critério clínico

• Mapeamento ósseo a critério clínico

Para pacientes com uretra desfuncionalizada, acrescentar

• citologia oncótica do lavado uretral a cada 6 a 12 meses durante todo o

seguimento.

• uretroscopia quando citologia positiva e/ou uretrorragia

Para pacientes com derivações urinárias ou reservatórios

continentes, acrescentar

• citologia oncótica da urina a cada 6 a 12 meses durante todo o

seguimento

Para pacientes com preservação vesical, acrescentar

• Cistoscopia e citologia oncótica urinária trimestral por 1 ano e depois

com intervalos progressivamente maiores

• TC do abdome e pelve anual ou ultra-som do abdome ou urografia

excretora anual

DIRETRIZES

Seguimento dos tumores invasivos (84, 85, 89)

TUMORES METASTÁTICOSNão existem critérios bem definidos sobre qual o melhor esquema

de seguimento para estes pacientes (98). Exame físico geral e exames labo-ratoriais e de imagem devem ser feitos a critério clínico.

81

REFERÊNCIAS

1. Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, et al. Cancerstatistics, 2005. CA Cancer J Clin. 2005;55(1):10-30.

2. Messing EM. Urothelial tumors of the urinary tract. In: Walsh PC, Retik AB,Vaughan Jr ED, Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, et al., editors. Campbell’sUrology. 8 ed. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 2732-84.

3. Borden LS, Jr., Clark PE, Hall MC. Bladder cancer. Curr Opin Oncol. 2005;17(3):275-80.

4. van Rhijn BW, van der Poel HG, van der Kwast TH. Urine markers for bladdercancer surveillance: a systematic review. Eur Urol. 2005; 47(6):736-48.

5. Piper JM, Tonascia J, Matanoski GM. Heavy phenacetin use and bladdercancer in women aged 20 to 49 years. N Engl J Med. 1985; 313(5):292-5.

6. Fernandes ET, Manivel JC, Reddy PK, Ercole CJ. Cyclophosphamideassociated bladder cancer a highly aggressive disease: analysis of 12cases. J Urol. 1996; 156(6):1931-3.

7. Sella A, Dexeus FH, Chong C, Ro JY, Logothetis CJ. Radiation therapy-associated invasive bladder tumors. Urology. 1989; 33(3):185-8.

8. Messing EM, Vaillancourt A. Hematuria screening for bladder cancer. JOccup Med. 1990; 32(9):838-45.

9. Khadra MH, Pickard RS, Charlton M, Powell PH, Neal DE. A prospectiveanalysis of 1,930 patients with hematuria to evaluate current diagnosticpractice. J Urol. 2000; 163(2):524-7.

10. Cina SJ, Epstein JI, Endrizzi JM, Harmon WJ, Seay TM, Schoenberg MP.Correlation of cystoscopic impression with histologic diagnosis ofbiopsy specimens of the bladder. Hum Pathol. 2001; 32(6):630-7.

11. Kriegmair M, Zaak D, Knuechel R, Baumgartner R, Hofstetter A.Photodynamic cystoscopy for detection of bladder tumors. SeminLaparosc Surg. 1999; 6(2):100-3.

12. Brown FM. Urine cytology. It is still the gold standard for screening? UrolClin North Am. 2000; 27(1):25-37.

13. Halling KC, King W, Sokolova IA, Meyer RG, Burkhardt HM, Halling AC, etal. A comparison of cytology and fluorescence in situ hybridization for thedetection of urothelial carcinoma. J Urol. 2000; 164(5):1768-75.

14. Grossman HB. New methods for detection of bladder cancer. Semin UrolOncol. 1998; 16(1):17-22.

15. Rafique M, Javed AA. Role of intravenous urography and transabdominalultrasonography in the diagnosis of bladder carcinoma. Int Braz J Urol.2004; 30(3):185-90; discussion 91.

16. Goessl C, Knispel HH, Miller K, Klan R. Is routine excretory urographynecessary at first diagnosis of bladder cancer? J Urol. 1997; 157(2):480-1.

82

17. Herranz-Amo F, Diez-Cordero JM, Verdu-Tartajo F, Bueno-Chomon G, Leal-Hernandez F, Bielsa-Carrillo A. Need for intravenous urography in patientswith primary transitional carcinoma of the bladder? Eur Urol. 1999;36(3):221-4.

18. Oosterlinck W. Guidelines on diagnosis and treatment of superficial bladdercancer. Minerva Urol Nefrol. 2004; 56(1):65-72.

19. Kim JK, Park SY, Ahn HJ, Kim CS, Cho KS. Bladder cancer: analysis of multi-detector row helical CT enhancement pattern and accuracy in tumor detectionand perivesical staging. Radiology. 2004; 231(3):725-31.

20. van der Meijden A, Oosterlinck W, Brausi M, Kurth KH, Sylvester R, deBalincourt C. Significance of bladder biopsies in Ta,T1 bladder tumors: areport from the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group.EORTC-GU Group Superficial Bladder Committee. Eur Urol. 1999;35(4):267-71.

21. Solsona E, Iborra I, Rubio J, Casanova J, Almenar S. The optimum timing ofradical cystectomy for patients with recurrent high-risk superficial bladdertumour. BJU Int. 2004; 94(9):1258-62.

22. Jakse G, Algaba F, Malmstrom PU, Oosterlinck W. A second-look TUR in T1transitional cell carcinoma: why? Eur Urol. 2004; 45(5):539-46; discussion 46.

23. Solsona E, Iborra I, Ricos JV, Monros JL, Casanova JL, Almenar S. Theprostate involvement as prognostic factor in patients with superficial bladdertumors. J Urol. 1995; 154(5):1710-3.

24. Paik ML, Scolieri MJ, Brown SL, Spirnak JP, Resnick MI. Limitations ofcomputerized tomography in staging invasive bladder cancer before radi-cal cystectomy. J Urol. 2000; 163(6):1693-6.

25. Sanderson KM, Stein JP, Skinner DG. The evolving role of pelviclymphadenectomy in the treatment of bladder cancer. Urol Oncol. 2004; 22(3):205-11; discussion 12-3.

26. Hain SF, Maisey MN. Positron emission tomography for urologicaltumours. BJU Int. 2003; 92(2):159-64.

27. Brismar J, Gustafson T. Bone scintigraphy in staging of bladder carcinoma.Acta Radiol. 1988; 29(2):251-2.

28. Demers LM, Costa L, Lipton A. Biochemical markers and skeletalmetastases. Cancer. 2000 15;88(12 Suppl):2919-26.

29. Brasil Ministério da Saúde. TNM: Classificação de tumores malignos. 6 ed.Rio de Janeiro: INCA; 2004.

30. Mostoffi FK, Sobin LH, Torloni H. Histologic typing of urinary bladdertumours. International Calssification of Tumours 19. Geneva: WHO; 1973.

31. Epstein JI. The new World Health Organization/International Society ofUrological Pathology (WHO/ISUP) classification for TA, T1 bladder tumors:is it an improvement? Crit Rev Oncol Hematol. 2003; 47(2):83-9.

83

32. Kiemeney LA, Witjes JA, Heijbroek RP, Koper NP, Verbeek AL, DebruyneFM. Should random urothelial biopsies be taken from patients with primarysuperficial bladder cancer? A decision analysis. Members of the Dutch South-East Co-Operative Urological Group. Br J Urol. 1994; 73(2):164-71.

33. Herr HW. The value of a second transurethral resection in evaluatingpatients with bladder tumors. J Urol. 1999; 162(1):74-6.

34. Grimm MO, Steinhoff C, Simon X, Spiegelhalder P, Ackermann R, Vogeli TA.Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer:a long-term observational study. J Urol. 2003; 170(2 Pt 1):433-7.

35. Herr HW, Wartinger DD, Fair WR, Oettgen HF. Bacillus Calmette-Guerintherapy for superficial bladder cancer: a 10-year followup. J Urol. 1992;147(4):1020-3.

36. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediatepostoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrencein patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of publishedresults of randomized clinical trials. J Urol. 2004; 171(6 Pt 1):2186-90, quiz 435.

37. Shelley MD, Wilt TJ, Court J, Coles B, Kynaston H, Mason MD. Intravesicalbacillus Calmette-Guerin is superior to mitomycin C in reducing tumourrecurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis ofrandomized trials. BJU Int. 2004; 93(4):485-90.

38. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, LoweBA, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy forrecurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of thebladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. 2000;163(4):1124-9.

39. Bohle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versusmitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis ofcomparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003; 169(1):90-5.

40. Gontero P, Casetta G, Maso G, Sogni F, Pretti G, Zitella A, et al. Phase II studyto investigate the ablative efficacy of intravesical administration ofgemcitabine in intermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol.2004; 46(3):339-43.

41. O’Donnell MA, Lilli K, Leopold C. Interim results from a national multicenterphase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alfa-2bfor superficial bladder cancer. J Urol. 2004; 172(3):888-93.

42. Freeman JA, Esrig D, Stein JP, Simoneau AR, Skinner EC, Chen SC, et al.Radical cystectomy for high risk patients with superficial bladder cancer inthe era of orthotopic urinary reconstruction. Cancer. 1995; 76(5):833-9.

43. Fleshner N, Garland J, Moadel A, Herr H, Ostroff J, Trambert R, et al.Influence of smoking status on the disease-related outcomes of patientswith tobacco-associated superficial transitional cell carcinoma of thebladder. Cancer. 1999; 86(11):2337-45.

84

44. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, Groshen S, Feng AC, Boyd S, et al. Radicalcystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term resultsin 1,054 patients. J Clin Oncol. 2001; 19(3):666-75.

45. Chang SS, Hassan JM, Cookson MS, Wells N, Smith JA, Jr. Delaying radicalcystectomy for muscle invasive bladder cancer results in worsepathological stage. J Urol. 2003; 170(4 Pt 1):1085-7.

46. Herr HW. Extent of surgery and pathology evaluation has an impact on bladdercancer outcomes after radical cystectomy. Urology. 2003; 61(1):105-8.

47. Holzbeierlein JM, Lopez-Corona E, Bochner BH, Herr HW, Donat SM, RussoP, et al. Partial cystectomy: a contemporary review of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience and recommendations for patientselection. J Urol. 2004; 172(3):878-81.

48. Stenzl A, Bartsch G, Rogatsch H. The remnant urothelium afterreconstructive bladder surgery. Eur Urol. 2002; 41(2):124-31.

49. Lebret T, Herve JM, Barre P, Gaudez F, Lugagne PM, Barbagelatta M, et al.Urethral recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder. Predictivevalue of preoperative latero-montanal biopsies and urethral frozen sectionsduring prostatocystectomy. Eur Urol. 1998; 33(2):170-4.

50. Stein JP, Esrig D, Freeman JA, Grossfeld GD, Ginsberg DA, Cote RJ, et al.Prospective pathologic analysis of female cystectomy specimens: riskfactors for orthotopic diversion in women. Urology. 1998; 51(6):951-5.

51. Vallancien G, Abou El Fettouh H, Cathelineau X, Baumert H, Fromont G,Guillonneau B. Cystectomy with prostate sparing for bladder cancer in 100patients: 10-year experience. J Urol. 2002; 168(6):2413-7.

52. Ruffion A, Manel A, Massoud W, Decaussin M, Berger N, Paparel P, et al.Preservation of prostate during radical cystectomy: evaluation ofprevalence of prostate cancer associated with bladder cancer. Urology.2005; 65(4):703-7.

53. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, Chin J, Lukka H. Neoadjuvantchemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematicreview and meta-analysis. J Urol. 2004; 171(2 Pt 1):561-9.

54. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review andmeta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol. 2005; 48(2):189-99; discussion 99-201.

55. Reisinger SA, Mohiuddin M, Mulholland SG. Combined pre- andpostoperative adjuvant radiation therapy for bladder cancer—a ten yearexperience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 24(3):463-8.

56. Skinner DG, Lieskovsky G. Contemporary cystectomy with pelvic nodedissection compared to preoperative radiation therapy plus cystectomy inmanagement of invasive bladder cancer. J Urol. 1984; 131(6):1069-72.

57. Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol. 2001; 19(1):89-93.

85

58. Roosen JU, Geertsen U, Jahn H, Weinreich J, Nissen HM. Invasive, highgrade transitional cell carcinoma of the bladder treated with transurethralresection. A survival analysis focusing on TUR as monotherapy. Scand JUrol Nephrol. 1997; 31(1):39-42.

59. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, Ricci S, Dogliotti L, Oliver T, et al.Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabineplus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatinin patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005; 23(21):4602-8.

60. Bird V, Soloway M. Management and follow-up of superficial bladdercancer. J Bras Urol. 1999;25:309-19.

61. Heney NM. Natural history of superficial bladder cancer. Prognostic featuresand long-term disease course. Urol Clin North Am. 1992; 19(3):429-33.

62. Skolarikos A, Chrisofos M, Ferakis N, Papatsoris A, Dellis A, Deliveliotis C.Does the management of bladder perforation during transurethralresection of superficial bladder tumors predispose to extravesical tumorrecurrence? J Urol. 2005; 173(6):1908-11.

63. Donat SM. Evaluation and follow-up strategies for superficial bladdercancer. Urol Clin North Am. 2003; 30(4):765-76.

64. Herr HW. Surgical factors in the treatment of superficial and invasive bladdercancer. Urol Clin North Am. 2005; 32(2):157-64.

65. Catalona W. Urothelial tumors of the urinary tract. 6 ed. Philadelphia:Saunders; 1992.

66. Heney NM, Ahmed S, Flanagan MJ, Frable W, Corder MP, Hafermann MD,et al. Superficial bladder cancer: progression and recurrence. J Urol. 1983;130(6):1083-6.

67. Young MJ, Soloway MS. Office evaluation and management of bladderneoplasms. Urol Clin North Am. 1998; 25(4):603-11.

68. Malavaud B. T1G3 bladder tumours: the case for radical cystectomy. EurUrol. 2004; 45(4):406-10.

69. Nixon RG, Chang SS, Lafleur BJ, Smith JJ, Cookson MS. Carcinoma in situand tumor multifocality predict the risk of prostatic urethral involvementat radical cystectomy in men with transitional cell carcinoma of the bladder.J Urol. 2002; 167(2 Pt 1):502-5.

70. Cheng CW, Chan PS, Chan LW, Chan CK, Ng CF, Lai MM. 17-year follow-upof a randomized prospective controlled trial of adjuvant intravesicaldoxorubicin in the treatment of superficial bladder cancer. Int Braz J Urol.2005; 31(3):204-11.

71. Huguet J, Crego M, Sabate S, Salvador J, Palou J, Villavicencio H. Cystectomyin patients with high risk superficial bladder tumors who fail intravesicalBCG therapy: pre-cystectomy prostate involvement as a prognostic factor.Eur Urol. 2005; 48(1):53-9; discussion 9.

86

72. Heney NM, Proppe K, Prout GR, Jr., Griffin PP, Shipley WU. Invasive bladdercancer: tumor configuration, lymphatic invasion and survival. J Urol. 1983;130(5):895-7.

73. Abdel-Latif M, Abol-Enein H, El-Baz M, Ghoneim MA. Nodal involvementin bladder cancer cases treated with radical cystectomy: incidence andprognosis. J Urol. 2004; 172(1):85-9.

74. Quek ML, Stein JP, Nichols PW, Cai J, Miranda G, Groshen S, et al. Prognosticsignificance of lymphovascular invasion of bladder cancer treated withradical cystectomy. J Urol. 2005;174(1):103-6.

75. Migaldi M, Rossi G, Maiorana A, Sartori G, Ferrari P, De Gaetani C, et al.Superficial papillary urothelial carcinomas in young and elderly patients: acomparative study. BJU Int. 2004;94(3):311-6.

76. Zlotta AR, Schulman CC. Biological markers in superficial bladder tumors andtheir prognostic significance. Urol Clin North Am. 2000; 27(1):179-89, xi-xii.

77. Deliveliotis C, Georgoulakis J, Skolarikos A, Trakas N, Varkarakis J, AlbanisS, et al. DNA ploidy as a prognostic factor in muscle invasive transitional cellcarcinoma of the bladder. Urol Res. 2005; 33(1):39-43.

78. Falkman K, Tribukait B, Nyman CR, Larsson P, Norming U. S-phase fractionin superficial urothelial carcinoma of the bladder--a prospective, long-term, follow-up study. Scand J Urol Nephrol. 2004; 38(4):278-84.

79. Sarkis AS, Dalbagni G, Cordon-Cardo C, Melamed J, Zhang ZF, Sheinfeld J,et al. Association of P53 nuclear overexpression and tumor progression incarcinoma in situ of the bladder. J Urol. 1994; 152(2 Pt 1):388-92.

80. Fonseca FP, Bachega W, Jr., Zequi SC, Sarkis AS, Guimaraes G, Priante AV, etal. Treatment of patients with superficial bladder cancer stratified by riskgroups treated with lyophilized Moreau-Rio de Janeiro BCG strain. Int BrazJ Urol. 2002; 28(5):426-35; discussion 35-6.

81. Andius P, Holmang S. Bacillus Calmette-Guerin therapy in stage Ta/T1bladder cancer: prognostic factors for time to recurrence and progression.BJU Int. 2004; 93(7):980-4.

82. Klan R, Loy V, Huland H. Residual tumor discovered in routine secondtransurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcino-ma of the bladder. J Urol. 1991; 146(2):316-8.

83. Smith JA, Jr., Labasky RF, Cockett AT, Fracchia JA, Montie JE, Rowland RG.Bladder cancer clinical guidelines panel summary report on the manage-ment of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1 and TIS). TheAmerican Urological Association. J Urol. 1999; 162(5):1697-701.

84. Montie J, Bahnson R, Cohen S, Mario A, Eisenberger M, NCCN. NBCPM-NCCN. Bladder cancer.

85. Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmström P, Stöckle M, Sternberg C. EUAbladder cancer non-muscle invasive e muscle invasive guidelines. Urologicalguidelines -2004; 2004.

87

86. Abel PD. Follow-up of patients with “superficial” transitional cell carcinomaof the bladder: the case for a change in policy. Br J Urol. 1993; 72(2):135-42.

87. Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Johansson SL. The relationshipamong multiple recurrences, progression and prognosis of patients withstages Ta and T1 transitional cell cancer of the bladder followed for at least20 years. J Urol. 1995; 153(6):1823-6; discussion 6-7.

88. Kurth KH, Denis L, Bouffioux C, Sylvester R, Debruyne FM, Pavone-Macaluso M, et al. Factors affecting recurrence and progression in super-ficial bladder tumours. Eur J Cancer. 1995; 31A(11):1840-6.

89. Mulders PF, Meyden AP, Doesburg WH, Oosterhof GO, Debruyne FM.Prognostic factors in pTa-pT1 superficial bladder tumours treated withintravesical instillations. The Dutch South-Eastern Urological CollaborativeGroup. Br J Urol. 1994; 73(4):403-8.

90. Ianari A, Sternberg CN, Rossetti A, Van Rijn A, Deidda A, Giannarelli D, etal. Results of Bard BTA test in monitoring patients with a history oftransitional cell cancer of the bladder. Urology. 1997; 49(5):786-9.

91. Serretta V, Pomara G, Rizzo I, Esposito E. Urinary BTA-stat, BTA-trak andNMP22 in surveillance after TUR of recurrent superficial transitional cellcarcinoma of the bladder. Eur Urol. 2000; 38(4):419-25.

92. van der Poel HG. Markers for recurrence of superficial bladder cancer:what is valid? Curr Opin Urol. 1999; 9(5):401-6.

93. Solsona E, Iborra I, Ricos JV, Dumont R, Casanova JL, Calabuig C. Upperurinary tract involvement in patients with bladder carcinoma in situ (Tis): itsimpact on management. Urology. 1997; 49(3):347-52.

94. Stockle M, Wellek S, Meyenburg W, Voges GE, Fischer U, Gertenbach U, et al.Radical cystectomy with or without adjuvant polychemotherapy for non-organ-confined transitional cell carcinoma of the urinary bladder: prognosticimpact of lymph node involvement. Urology. 1996; 48(6):868-75.

95. Zabbo A, Montie JE. Management of the urethra in men undergoing radi-cal cystectomy for bladder cancer. J Urol. 1984; 131(2):267-8.

96. Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K, Tannock IF, Zee B, Carson J, etal. Improved local control of invasive bladder cancer by concurrentcisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Instituteof Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 1996; 14(11):2901-7.

97. Pisters LL, Tykochinsky G, Wajsman Z. Intravesical bacillus Calmette-Guerin or mitomycin C in the treatment of carcinoma in situ of the bladderfollowing prior pelvic radiation therapy. J Urol. 1991; 146(6):1514-7.

98. Sylvester R, Sternberg C. The role of adjuvant combination chemotherapyafter cystectomy in locally advanced bladder cancer: what we do not knowand why. Ann Oncol. 2000; 11(7):851-6.

Capítulo III

CARCINOMA DA PRÓSTATA


Coordenadores: Walter J. KoffRonaldo DamiãoFabrício Borges Carrerette

Coordenadores de temas:• Papel dos métodos de imagem no diagnóstico e estadiamento do cân-

cer da próstata – Demerval Mattos Jr

• Marcadores tumorais em câncer da próstata – Carlos Ary Vargas Souto

• Biópsia da próstata – Luiz Carlos de Almeida Rocha

• Tratamento do câncer localizado da próstata: Eduardo César C. deGouvêa e Silva

• Tratamento do câncer da próstata localmente avançado – Complicações– Nelson Rodrigues Netto Jr

• Câncer de próstata metastático – Complicações – Ronaldo Damião

• Progressão bioquímica (PSA) após tratamento do câncer da próstata lo-calizado – Margens cirúrgicas positivas – Marcus Vinicius Sadi

• Doença hormônio–independente – Sami Arap

• Prevenção e rastreamento do câncer da próstata – Walter J. Koff

• Fatores prognósticos no câncer da próstata – Luiz Antonio Corrêa


Autores:

Aluízio Gonçalves da FonsecaAlvaro Sadek SarkisAntonio Augusto Ornellas SouzaAntonio Carlos Lima PompeoAntonio Carlos Pereira MartinsCarlos Ary Vargas SoutoCarlos Augusto Vasconcelos de AndradeCarlos Eduardo Corradi FonsecaDemerval Mattos JuniorEduardo César C. de Gouvêa e SilvaEduardo J. Andrade LopesEloísio Alexsandro da SilvaEric Roger WroclawskiFabricio Borges CarreretteFernando Pires VazFlavio Luís O. HeringFrancisco Flávio Horta BretasFrancisco Paulo da FonsecaGilvan Neiva FonsecaGilvan RochaGustavo Franco CarvalhalHenrique Sarmento BarataHomero Oliveira de ArrudaIgor SnitcovskyJorge Sabaneeff

José Carlos Stumpf SoutoJosé Ricardo Tuma PonteLimirio Leal da Fonseca FilhoLuiz Antonio CorrêaLuiz Carlos de Almeida RochaMarcelo Luiz BendhackMarcio Maia Lamy de MirandaMarcos Francisco Dall’OglioMarcus Vinicius SadiMaria Ângela Santos NothaftMilton BergerMisael Wanderley dos S. JúniorModesto Antonio de O. JacobinoNelson Rodrigues Netto JrOtávio ClarkPaulo Ricardo MontiPaulo Roberto Martins RodriguesRenato Prado CostaRodolfo Borges ReisRonaldo DamiãoRonaldo Hueb BaroniSami ArapUbirajara FerreiraWalter J. KoffWladimir Nadalin

91

PAPEL DOS MÉTODOS DE IMAGEM NO DIAGNÓSTICO EESTADIAMENTO DO CÂNCER DA PRÓSTATA

DIAGNÓSTICO

Ultra-som trans-retal (USTR)Diversos trabalhos confirmaram que a maioria dos cânceres

prostáticos são hipoecogênicos ao ultra-som (1-3). No entanto, vários au-tores relataram a baixa eficácia do USTR na identificação de áreas de aco-metimento por CaP, visto que lesões hipoecogênicas podem correspondera diversas outras alterações que não tumor. O valor preditivo positivo (VPP)para CaP de lesões hipoecogênicas na zona periférica (ZP) ao USTR variaentre 15% e 41% em alguns trabalhos, sendo semelhante ao VPP de um to-que retal alterado (4, 5) (NE 2).

Alguns estudos demonstraram que o emprego do color-Dopplermelhora a eficácia do USTR na identificação de tumores prostáticos devidoà presença de maior número de vasos sangüíneos no tecido tumoral, espe-cialmente vasos de pequeno calibre e com fluxo aumentado (6, 7) (NE 3).

Recurso recente com bons resultados na localização de áreas sus-peitas durante USTR com Doppler (guiando os procedimentos de biópsiapara estas áreas) consiste no uso de contraste ultra-sonográfico endovenosoà base de microbolhas de ar, com incremento significativo tanto nasensibilidade quanto na especificidade do método (8) (NE 2). Entretanto,salienta-se que o contraste ultra-sonográfico encontra-se disponível empoucos centros radiológicos no Brasil, devendo ser considerado um méto-do promissor como perspectiva futura.

Ressonância magnética (RM)A bobina endorretal, desenvolvida no início da década de 90, foi

responsável por um incremento significativo no potencial diagnóstico daRM para avaliação da próstata, sendo considerada atualmente instrumen-to fundamental para estudo do CaP por RM (9). Os tumores são identifica-dos como áreas de hipo-sinal nas seqüências ponderadas em T2, em meioao hiper-sinal da ZP prostática normal. Entretanto, sabe-se que diversasalterações não-tumorais podem apresentar-se com hipo-sinal na ZP, taiscomo hemorragia, prostatite crônica, displasia intraglandular ou seqüelatraumática. Isto leva à inadequada eficácia do método na localizaçãotumoral (10, 11) (NE 2).

92

A espectroscopia de prótons (figura) parece ser promissora paraaumentar a especificidade da ressonância magnética endo-retal (RMER)na identificação e localização do CaP. Este método consiste em utilizar-sedo campo magnético do aparelho de RM para obter informações metabó-licas (espectros) baseados na concentração relativa de substânciasendógenas existentes na próstata. É sempre feita em conjunto com a RMER,acrescentando 20 minutos ao tempo de exame. Nos casos de tumores existequeda dos picos de citrato e aumento dos picos de colina na região aco-metida (figura 1) e a relação entre estes dois metabólitos é que permiteinferir a localização e extensão tumoral com maior especificidade (10, 11)(NE 2). Salienta-se que a principal indicação da espectroscopia consistena avaliação de pacientes com antígeno prostático específico (PSA) aumen-tado e múltiplas biópsias negativas. Caso exista área suspeita para tumorna espectroscopia, sua localização precisa deve ser referida e o pacienterebiopsiado com orientação dor US com atenção especial para esta região.Por ser um método novo, ainda não dispomos de dados definitivos quantoà real eficácia da espectroscopia na detecção tumoral, porém diversos estu-dos estão em andamento e os resultados iniciais são promissores (12).

Aspecto a ser salientado consiste no intervalo a ser seguido entre abiópsia prostática e a realização de exames de RMER, visto que artefatosdecorrentes da presença de sangramento podem prejudicar a interpretaçãodas imagens, dificultando tanto a localização quanto o estadiamentotumorais. Dois trabalhos na literatura preconizam intervalo mínimo detrês semanas entre a biópsia e a RM, tendo sido documentado que os arte-fatos decorrentes do sangramento pós-biópsia tornam-se menos deletéri-os para a interpretação das imagens após este período (13, 14) (NE 2).

Espectroscopia prostática: exemplos de espectros de zona periférica normal (A) e comadenocarcinoma (B). Seta vermelha = pico de colina; seta azul = pico de citrato. Notar aelevação do pico de colina e redução do pico de citrato no tecido tumoral.

93

ESTADIAMENTO

Ultra-som trans-retalAlém da baixa especificidade de lesões hipoecogênicas prostáticas

como indicativas de acometimento tumoral ao USTR, a interpretação doscritérios de invasão extracapsular e das vesículas seminais é operador-de-pendente. Isto justifica os resultados de eficácia variados e em geralinsatisfatórios obtidos em diversos estudos (15, 16), sendo que alguns nãomostraram vantagens significativas do USTR sobre o toque retal na avalia-ção do comprometimento extraprostático (17, 18) (NE 1), enquanto outrosrevelaram que o USTR (sem Doppler e sem biópsia) associado ao toqueretal subestadia cerca de 26% dos tumores com comprometimentoextraprostático (19, 20) (NE 2).

Estudo recente evidenciou que a utilização do método Dopplerpropicia incremento significativo na acurácia do USTR para detecção deextensão extracapsular (21) (NE 2).

Ressonância magnéticaAlém da utilização de bobinas endorretais, a definição de critérios

de imagem objetivos para caracterização de acometimento extraprostáticotambém possibilitou incremento significativo na eficácia da RM paraestadiamento local do CaP, com boa especificidade na identificação deextensão extracapsular e invasão de vesículas seminais (22, 23) (NE 2).

A espectroscopia prostática, embora possa auxiliar no estadiamentolocal por melhor localizar as áreas de acometimento tumoral (24, 25), não érotineiramente utilizada para o estadiamento local do CaP.

Dentre as perspectivas futuras que podem auxiliar na detecção eestadiamento do CaP destacamos o estudo dinâmico após a injeção decontraste paramagnético (26-30) e o estudo da próstata em aparelhos de 3Tesla (o dobro da intensidade do campo magnético dos aparelhos atuais),que determinam aumento significativo no sinal de RM e possibilitam ima-gens com maior resolução espacial (31). Estes recursos em breve estarãodisponíveis no Brasil.

Quanto ao estadiamento linfonodal, a RM se baseia nos mesmoscritérios da TC, ou seja, considera linfonodos potencialmente positivos aque-les >1 cm no seu menor eixo. Não existe consenso estabelecido quanto àcomparação das eficácias da TC e da RM na pesquisa de linfonodomegaliaspélvicas em tumores prostáticos, porém alguns trabalhos com tumores gi-necológicos sugerem que os dois métodos são equiparáveis (32-34) (NE 1).

94

Embora medidas por RM sejam empregadas na literatura para de-finição de acometimento linfonodal em pacientes com CaP, alguns traba-lhos já demonstraram que apenas a mensuração dos linfonodos pode nãoser adequada para predizer malignidade, pois linfonodos <1 cm podemapresentar focos de metástase e linfonodos aumentados podem ser apenasreacionais. Embora a especificidade da RM para este fim seja alta (>90%),sua sensibilidade é inferior a 70% (35, 36) (NE 2). Em trabalho recente,utilizou-se um meio de contraste superparamagnético linfotrófico experi-mental à base de nanopartículas de ferro na avaliação de comprometi-mento linfonodal em um grupo de pacientes com CaP, com acurácia de98,9% na avaliação do acometimento tumoral em linfonodos com menordiâmetro entre 5 e 10 mm (NE 2). Embora este resultado seja bastante pro-missor, salienta-se que este meio de contraste ainda não está disponívelpara uso clínico e novos trabalhos com maior casuística devem ser realizadospara comprovar sua eficácia.

Tomografia computadorizada (TC)A TC não apresenta eficácia adequada na localização e estadiamento

local de tumores prostáticos, devido à baixa resolução de contraste dométodo no estudo específico da próstata (37). Já em relação ao estadia-mento regional (ou seja, acometimento linfonodal), a TC consegue caracte-rizar com precisão linfonodos obturatórios e ilíacos aumentados (>1 cmno menor eixo) que teriam, teoricamente, maior chance de estarem aco-metidos por tumor. Embora a sensibilidade e especificidade da TC na ava-liação de acometimento linfonodal baseada em critérios de tamanho sejalimitada, alguns trabalhos mostraram resultados relativamente adequados,com acurácia >90% (38) (NE 2).

Por outro lado, deve-se salientar que a positividade da TC paralinfonodos aumentados é baixa em pacientes com tumores de baixo está-dio clínico. Em dois trabalhos retrospectivos com grande amostragem, aTC evidenciou linfonodomegalias em menos de 1% dos pacientes com CaPe PSA <20 ng/ml (39, 40) (NE 3). Análise populacional de 3690 pacientescom CaP recém-diagnosticado revelou positividade da TC de apenas 12%em pacientes com PSA entre 4 e 20 ng/ml, caindo para 9% no subgrupo depacientes com Gleason <6; já para pacientes com PSA >50 ng/ml ou PSA>20 ng/ml e Gleason alto (8 a 10), a positividade da TC foi maior que 20%.Estes autores sugerem que a TC só deve ser solicitada em pacientes comPSA >20 ng/ml ou naqueles com PSA >10 ng/ml e Gleason 8 a 10 (41) (NE 3).

95

A TC é um excelente método para pesquisa de metástases emórgãos parenquimatosos (especialmente fígado e pulmão), podendo sersolicitada caso haja suspeita clínica deste raro padrão de acometimentosecundário (25, 42) (NE 4).

Cintilografia ósseaConsiderando-se que os tumores prostáticos metastatizam mais

comumente para os ossos, e que metástases ósseas iniciais são freqüente-mente assintomáticas (43), a cintilografia é constantemente obtida empacientes com CaP recém-diagnosticado, sendo há tempos considerada oexame de escolha na avaliação de acometimento ósseo secundário (44).

Com a maior disponibilidade do PSA, no entanto, cintilografia parafins de estadiamento nem sempre é necessária em pacientes com tumo-res diagnosticados precocemente. Em recente artigo de revisão (45) com23 estudos incluídos e 8.644 pacientes avaliados, os seguintes resultados depositividade da cintilografia por faixa de PSA foram obtidos:

Neste mesmo trabalho, taxa de detecção de metástases ósseas coma cintilografia em pacientes com doença localizada (T1 e T2) foi de 6,4%,comparada com 49,5% para pacientes com doença localmente avançada(T3 e T4). Já a taxa de detecção de metástases com a cintilografia em pacien-tes com escore de Gleason até 7 foi de 5,6%, subindo para 29,9% naquelescom Gleason >8. Baseados nestes resultados, estes autores concluíram queapenas pacientes com dor óssea, com CaP localmente avançado, com PSA>20 ng/ml ou com escore de Gleason >8 são candidatos a realização dacintilografia óssea (45) (NE 1).

Nos casos em que a cintilografia é duvidosa, ou quando esta énegativa em pacientes sintomáticos, a RM pode desempenhar papel im-portante na avaliação óssea, sendo em muitos casos capaz de caracterizarlesões inespecíficas à cintilografia (46) (NE 4). Quando a lesão permaneceincaracterística à RM, a biópsia óssea (preferencialmente guiada por TC) éindicada (47) (NE 4).

96

PETO PET (tomografia por emissão de pósitrons) é um método de

imagem de medicina nuclear e o principal radiofármaco utilizado emoncologia é a 18-fluoro-2-desoxiglicose (FDG). Este marcador detecta áreasde metabolismo celular aumentado, onde existe incremento no consumode glicose. A despeito de este método ter representado grande avanço napesquisa e estadiamento de diversos tipos de tumores, sua aplicabilidadeem neoplasias urinárias fica prejudicada pela excreção urinária do FDG,mascarando eventuais lesões tumorais nos rins, ureteres, bexiga e prósta-ta. Além disso, os CaP costumam apresentar metabolismo celular baixo,com reduzido consumo de glicose e, conseqüentemente, menor captaçãodo FDG, com sensibilidade <5% (48) (NE 2).

Estudos recentes indicam que um outro marcador pode ser usadoem aparelhos de PET para estudo específico da próstata, chamado 11C-co-lina, com acurácia superior a 90% no estadiamento linfonodal (49). Porémeste radiofármaco ainda é utilizado apenas em caráter experimental e nãose encontra disponível no Brasil.

97

Diagnóstico

• O diagnóstico do CaP é histológico e os métodos de imagem são complementares

(NE 1; GR A).

• O ultra-som trans-retal (USTR) é indicado para dirigir a biópsia (NE 2; GR B).

• O uso do Doppler aumenta a eficácia do USTR na identificação do CaP, devendo ser

utilizado sempre que possível, especialmente durante a realização de biópsias (NE 3;

GR B). Quando disponível, o contraste ultra-sonográfico pode ser utilizado para aumentar

a sensibilidade do Doppler (NE 2; GR B).

• A espectroscopia, utilizada em conjunto com a ressonância magnética endorretal é

um método auxiliar e promissor nos casos de pacientes com PSA elevado e biópsias

negativas, no intuito de se mapear áreas suspeitas para neoplasia e direcionar futuras

biópsias (NE 2; GR B).

Estadiamento

Estadiamento local (extensão extracapsular e invasão de vesículas seminais)

• O USTR apresenta baixa eficácia no estadiamento do CaP (NE 1; GR A).

• O emprego do Doppler auxilia no estadiamento local, com resultados superiores aos

do USTR isolado, porém inferiores aos da RMER (NE 2; GR A).

• A RMER é o melhor método de imagem no estadiamento local do CaP, podendo ser

indicada nos casos de suspeita de CaP localmente avançado (T3 ou T4) (NE 2; GR A).

• A RM, quando utilizada para avaliação local do CaP, deve ser realizada com bobina

endorretal (NE 2; GR A).

• Deve-se aguardar um período mínimo de 21 dias entre a biópsia e a RM endorretal (RMER),

a fim de se minimizar artefatos decorrentes de áreas de sangramento (NE 2; GR A).

Estadiamento regional (pesquisa de linfonodos)

• A TC apresenta eficácia moderada no estadiamento linfonodal (NE 2; GR A), devendo

ser utilizada em pacientes de alto risco (PSA >20 ng/ml, ou PSA >10 ng/ml e Gleason

8 a 10) (NE 3; GR B).

• A eficácia da RM para estadiamento linfonodal pélvico é semelhante à da TC (NE 1; GR A).

Estadiamento à distância

• A cintilografia óssea é o método de escolha para rastreamento de metástases ósseas

(NE 1; GR A), devendo ser utilizada em pacientes com sintomatologia óssea, ou

com tumores localmente avançados, ou de alto risco (PSA >20 ng/ml, ou Gleason

>7) (NE 1; GR A).

• Nos casos de cintilografia duvidosa, ou quando a cintilografia é negativa em pacientes

sintomáticos, a RM pode ser realizada (NE 4; GR C). Se persistir a dúvida, a biópsia

óssea é indicada (NE 4; GR C).

• A TC é um ótimo método para pesquisa de metástases à distância em órgãos

parenquimatosos (fígado, pulmão, etc) (NE 4; GR C).

• O FDG-PET apresenta pouca aplicação em tumores prostáticos, devido ao baixo

metabolismo de glicose destes tumores e a eliminação urinária do radiofármaco

(NE 2; GR B).

Recomendações

98

REFERÊNCIAS

1. Egawa S, Kuwao S, Uchida T, Yokoyama E, Mashimo S, Koshiba K:Reassessment of the sonographic criterion of prostate cancer-nonspecificity of a hypoechoic lesion. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi.1993; 84(8): 1456-64.

2. Jones DR, Griffiths GJ, Parkinson MC, Evans KT, Roberts EE, Davies RL, etal.: Structure and per-rectal ultrasonography of prostatic disease usingcadaver specimens. Br J Urol. 1989; 64(6): 611-7.

3. Scardino PT, Weaver R, Hudson MA: Early detection of prostate cancer.Hum Pathol. 1992; 23(3): 211-22.

4. Lee F, Littrup PJ, Torp-Pedersen ST, Mettlin C, McHugh TA, Gray JM, et al.:Prostate cancer: comparison of transrectal US and digital rectalexamination for screening. Radiology. 1988; 168(2): 389-94.

5. Louvar E, Littrup PJ, Goldstein A, Yu L, Sakr W, Grignon D: Correlation ofcolor Doppler flow in the prostate with tissue microvascularity. Cancer.1998; 83(1): 135-40.

6. Cho JY, Kim SH, Lee SE: Diffuse prostatic lesions: role of color Doppler andpower Doppler ultrasonography. J Ultrasound Med 1998; 17(5): 283-7.

7. Cornud F, Hamida K, Flam T, Helenon O, Chretien Y, Thiounn N, et al.Endorectal color doppler sonography and endorectal MR imaging featuresof nonpalpable prostate cancer: correlation with radical prostatectomyfindings. AJR Am J Roentgenol. 2000; 175(4): 1161-8.

8. Roy C, Buy X, Lang H, Saussine C, Jacqmin D: Contrast enhanced color Dopplerendorectal sonography of prostate: efficiency for detecting peripheral zonetumors and role for biopsy procedure. J Urol. 2003; 170(1): 69-72.

9. Milestone BN, Seidman EJ: Endorectal coil magnetic resonance imaging ofprostate cancer. Semin Urol. 1995; 13(2): 113-21.

10. Scheidler J, Hricak H, Vigneron DB, Yu KK, Sokolov DL, Huang LR, et al.:Prostate cancer: localization with three-dimensional proton MR spectroscopicimaging--clinicopathologic study. Radiology. 1999; 213(2): 473-80.

11. Wefer AE, Hricak H, Vigneron DB, Coakley FV, Lu Y, Wefer J, et al.: Sextantlocalization of prostate cancer: comparison of sextant biopsy, magneticresonance imaging and magnetic resonance spectroscopic imaging withstep section histology. J Urol. 2000; 164(2): 400-4.

12. Yuen JS, Thng CH, Tan PH, Khin LW, Phee SJ, Xiao D, et al.: Endorectalmagnetic resonance imaging and spectroscopy for the detection of tumorfoci in men with prior negative transrectal ultrasound prostate biopsy. JUrol. 2004; 171(4): 1482-6.

13. Ikonen S, Kivisaari L, Vehmas T, Tervahartiala P, Salo JO, Taari K, et al.:Optimal timing of post-biopsy MR imaging of the prostate. Acta Radiol.2001; 42(1): 70-3.

99

14. White S, Hricak H, Forstner R, Kurhanewicz J, Vigneron DB, Zaloudek CJ, etal.: Prostate cancer: effect of postbiopsy hemorrhage on interpretation ofMR images. Radiology. 1995; 195(2): 385-90.

15. Hardeman SW, Causey JQ, Hickey DP, Soloway MS. Transrectal ultrasoundfor staging prior to radical prostatectomy. Urology. 1989; 34(4): 175-80.

16. Lorentzen T, Nerstrom H, Iversen P, Torp-Pedersen ST.: Local staging ofprostate cancer with transrectal ultrasound: a literature review. Prostate.Suppl 1992; 4: 11-6.

17. Liebross RH, Pollack A, Lankford SP, Zagars GK, von Eschenbach AC, GearaFB: Transrectal ultrasound for staging prostate carcinoma prior to radiationtherapy: an evaluation based on disease outcome. Cancer. 1999; 85(7):1577-85.

18. Smith JA, Jr., Scardino PT, Resnick MI, Hernandez AD, Rose SC, Egger MJ:Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging ofcarcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial.J Urol. 1997; 157(3): 902-6.

19. Linzer DG, Stock RG, Stone NN, Ratnow R, Ianuzzi C, Unger P: Seminalvesicle biopsy: accuracy and implications for staging of prostate cancer.Urology. 1996; 48(5): 757-61.

20. Saliken JC, Gray RR, Donnelly BJ, Owen R, White LJ, Ali-Ridha N, et al.:Extraprostatic biopsy improves the staging of localized prostate cancer.Can Assoc Radiol J. 2000; 51(2): 114-20.

21. Sauvain JL, Palascak P, Bourscheid D, Chabi C, Atassi A, Bremon JM, et al.:Value of power doppler and 3D vascular sonography as a method fordiagnosis and staging of prostate cancer. Eur Urol. 2003; 44(1): 21-30;discussion 30-1.

22. Cornud F, Belin X, Flam T, Chretien Y, Deslignieres S, Paraf F, et al.: Localstaging of prostate cancer by endorectal MRI using fast spin-echosequences: prospective correlation with pathological findings after radi-cal prostatectomy. Br J Urol. 1996; 77(6): 843-50.

23. Hricak H, White S, Vigneron D, Kurhanewicz J, Kosco A, Levin D, et al.:Carcinoma of the prostate gland: MR imaging with pelvic phased-arraycoils versus integrated endorectal--pelvic phased-array coils. Radiology.1994; 193(3): 703-9.

24. Hasumi M, Suzuki K, Taketomi A, Matsui H, Yamamoto T, Ito K, et al.: Thecombination of multi-voxel MR spectroscopy with MR imaging improvethe diagnostic accuracy for localization of prostate cancer. Anticancer Res.2003; 23(5b): 4223-7.

25. Yu KK, Hricak H.: Imaging prostate cancer. Radiol Clin North Am. 2000; 38(1):59-85, viii.

26. Engelbrecht MR, Huisman HJ, Laheij RJ, Jager GJ, van Leenders GJ,Hulsbergen-Van De Kaa CA, et al.: Discrimination of prostate cancer from

100

normal peripheral zone and central gland tissue by using dynamiccontrast-enhanced MR imaging. Radiology. 2003; 229(1): 248-54.

27. Namimoto T, Morishita S, Saitoh R, Kudoh J, Yamashita Y, Takahashi M.: Thevalue of dynamic MR imaging for hypointensity lesions of the peripheralzone of the prostate. Comput Med Imaging Graph. 1998; 22(3): 239-45.

28. Ogura K, Maekawa S, Okubo K, Aoki Y, Okada T, Oda K, et al.: Dynamicendorectal magnetic resonance imaging for local staging and detection ofneurovascular bundle involvement of prostate cancer: correlation withhistopathologic results. Urology. 2001; 57(4): 721-6.

29. Tanaka N, Samma S, Joko M, Akiyama T, Takewa M, Kitano S, et al.:Diagnostic usefulness of endorectal magnetic resonance imaging withdynamic contrast-enhancement in patients with localized prostate cancer:mapping studies with biopsy specimens. Int J Urol. 1999; 6(12): 593-9.

30. Turnbull LW, Buckley DL, Turnbull LS, Liney GP, Knowles AJ.:Differentiation of prostatic carcinoma and benign prostatic hyperplasia:correlation between dynamic Gd-DTPA-enhanced MR imaging andhistopathology. J Magn Reson Imaging. 1999; 9(2): 311-6.

31. Sosna J, Rofsky NM, Gaston SM, DeWolf WC, Lenkinski RE.: Determinationsof prostate volume at 3-Tesla using an external phased array coil:comparison to pathologic specimens. Acad Radiol. 2003; 10(8): 846-53.

32. Scheidler J, Hricak H, Yu KK, Subak L, Segal MR.: Radiological evaluation oflymph node metastases in patients with cervical cancer. A meta-analysis. Jama.1997; 278(13): 1096-101.

33. Williams AD, Cousins C, Soutter WP, Mubashar M, Peters AM, Dina R, et al.:Detection of pelvic lymph node metastases in gynecologic malignancy: acomparison of CT, MR imaging, and positron emission tomography. AJRAm J Roentgenol. 2001; 177(2): 343-8.

34. Yang WT, Lam WW, Yu MY, Cheung TH, Metreweli C.: Comparison of dynamichelical CT and dynamic MR imaging in the evaluation of pelvic lymph nodesin cervical carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2000; 175(3): 759-66.

35. Bezzi M, Kressel HY, Allen KS, Schiebler ML, Altman HG, Wein AJ, et al.:Prostatic carcinoma: staging with MR imaging at 1.5 T. Radiology. 1988;169(2): 339-46.

36. Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF, Deserno WM, Tabatabaei S, van deKaa CH, et al. Noninvasive detection of clinically occult lymph-nodemetastases in prostate cancer. N Engl J Med. 2003; 348(25): 2491-9.

37. Perrotti M, Pantuck A, Rabbani F, Israeli RS, Weiss RE.: Review of stagingmodalities in clinically localized prostate cancer. Urology. 1999; 54(2): 208-14.

38. Oyen RH, Van Poppel HP, Ameye FE, Van de Voorde WA, Baert AL, BaertLV.: Lymph node staging of localized prostatic carcinoma with CT and CT-guided fine-needle aspiration biopsy: prospective study of 285 patients.Radiology. 1994; 190(2): 315-22.

101

39. Huncharek M, Muscat J.: Serum prostate-specific antigen as a predictor ofstaging abdominal/pelvic computed tomography in newly diagnosedprostate cancer. Abdom Imaging. 1996; 21(4): 364-7.

40. Levran Z, Gonzalez JA, Diokno AC, Jafri SZ, Steinert BW.: Are pelviccomputed tomography, bone scan and pelvic lymphadenectomynecessary in the staging of prostatic cancer? Br J Urol. 1995; 75(6): 778-81.

41. Albertsen PC, Hanley JA, Harlan LC, Gilliland FD, Hamilton A, Liff JM, etal.: The positive yield of imaging studies in the evaluation of men withnewly diagnosed prostate cancer: a population based analysis. J Urol. 2000;163(4): 1138-43.

42. Long MA, Husband JE.: Features of unusual metastases from prostatecancer. Br J Radiol. 1999; 72(862): 933-41.

43. Schaffer DL, Pendergrass HP.: Comparison of enzyme, clinical,radiographic, and radionuclide methods of detecting bone metastases fromcarcinoma of the prostate. Radiology. 1976; 121(2): 431-4.

44. O’Sullivan JM, Cook GJ.: A review of the efficacy of bone scanning in prostateand breast cancer. Q J Nucl Med. 2002; 46(2): 152-9.

45. Abuzallouf S, Dayes I, Lukka H.: Baseline staging of newly diagnosed prostatecancer: a summary of the literature. J Urol. 2004; 171(6 Pt 1): 2122-7.

46. Fujii Y, Higashi Y, Owada F, Okuno T, Mizuno H, Mizuno H.: Magneticresonance imaging for the diagnosis of prostate cancer metastatic to bone.Br J Urol. 1995; 75(1): 54-8.

47. Brown RS, Dogan A, Ell PJ, Payne HA, Masters JR, Harland SJ.: Thecomparative values of bone marrow aspirate and trephine for obtainingbone scan-targeted metastases from hormone-refractory prostate cancer.Prostate Cancer Prostatic Dis. 2002; 5(2): 144-51.

48. Liu IJ, Zafar MB, Lai YH, Segall GM, Terris MK.: Fluorodeoxyglucosepositron emission tomography studies in diagnosis and staging of clinicallyorgan-confined prostate cancer. Urology. 2001; 57(1): 108-11.

49. de Jong IJ, Pruim J, Elsinga PH, Vaalburg W, Mensink HJ.: Preoperative stagingof pelvic lymph nodes in prostate cancer by 11C-choline PET. J Nucl Med.2003; 44(3): 331-5.

102

O PSA talvez seja o que mais se aproxima daquele que seria ummarcador ideal, comparativamente a todos os marcadores hoje disponí-veis em oncologia.

Fosfatase ácida e fosfatase ácida prostática (FAP)A fosfatase ácida, primeiro marcador utilizado em câncer de

próstata, tem utilidade limitada, pois mesmo após a remoção cirúrgica dapróstata, níveis séricos do marcador podem ser detectados e uma série deneoplasias, além de doenças renais, ósseas e esqueléticas pode alterá-los.Valores anormais da fosfatase ácida prostática (FAP) e valores na metadesuperior da faixa normal sugerem acometimento ósseo em mais de 80%dos casos; no entanto, níveis normais não significam ausência de doençaextra-prostática. Após a descoberta do PSA, o uso clínico da FAP tem sidoquestionado (2, 3).

Antígeno prostático específico (PSA)O PSA, inicialmente identificado no líquido seminal e subse-

qüentemente na próstata e no soro, está em uso clínico para diagnóstico eseguimento do câncer prostático desde 1986 (4). O PSA é “próstata-especí-fico”, ou seja, é produzido principalmente pelo tecido prostático. O ensaio

MARCADORES TUMORAIS EM CÂNCER DA PRÓSTATA

As pesquisas em biologia molecular trouxeram grandes avançosna compreensão da gênese e progressão de várias neoplasias urológicas epossibilitaram o desenvolvimento de abordagens diagnósticas e terapêu-ticas baseadas nestes conhecimentos. Neste sentido, os marcadorestumorais são muito importantes. Trata-se de substâncias produzidas pe-los tumores ou pelos organismos em resposta à presença tumoral, comexpressão ou quantificação diferencial no sangue, urina ou tecidos depacientes com neoplasia. Os atributos do marcador tumoral ideal estãodescritos na tabela 1 (1).

103

mais utilizado para a determinação do PSA é o Tandem-R, que utilizaanticorpos monoclonais e cujos valores de normalidade considerados noplasma variam de 0,0 a 4,0 ng/ml. Deve-se observar que os valores de refe-rência podem variar de acordo com a metodologia e com o fabricante doteste laboratorial; idealmente, todos os laudos de resultados laboratoriaisrelativos à concentração sérica do PSA deveriam indicar o teste empre-gado, com a discriminação do fabricante do mesmo e com os valores dereferência recomendados. A meia-vida sérica do PSA é de 2,2 dias e o exa-me pode manter-se estável, quando congelado, por mais de 25 anos. Não éum teste “câncer-específico”, porém sabe-se que as concentrações séricasde PSA podem elevar-se em diversas patologias prostáticas e em situaçõesdistintas (tabela 2).

Acredita-se que o PSA seja liberado para a corrente sangüínea, princi-palmente quando existe alguma ruptura nos mecanismos que o mantêmno tecido prostático, como isquemias, infartos, processos inflamatóriose câncer. A hiperplasia benigna da próstata (HPB) produz elevações doPSA sérico devido ao aumento do número de células produtoras de PSA.Vinte por cento dos pacientes com HPB têm PSA acima de 4 ng/ml. Cadagrama de hiperplasia prostática eleva o PSA sérico em 0,3 ng/ml, enquantocada grama de câncer o eleva em 3,0 ng/ml (5). O metabolismo do PSA nãoestá totalmente esclarecido, embora estudos recentes sugiram que o mes-mo se processe principalmente no fígado (6).

O exame de toque retal, aparentemente, não interfere de modosignificativo nos níveis séricos de PSA, ou seja, quando há aumentos na

104

concentração sérica de PSA após o toque estes geralmente não alteram aconduta clínica (elevações muito discretas). Entretanto, alguns estudosrecomendam sua coleta somente após 48 h do exame retal (7,8) (NE 2).

A influência da atividade sexual sobre os níveis de PSA permanececontroversa, embora aparentemente não exista correlação importante (9,10) (NE 2). Autores sugerem que não é necessária abstinência (10) e outrospreferem aguardar ao menos 24 h após a relação para uma dosagem maisfidedigna (9).

Os inibidores da 5-α-reductase (finasterida, dutasterida) utiliza-dos no tratamento farmacológico da HPB podem reduzir os níveis séricosde PSA aproximadamente à metade quando utilizados continuamente porperíodo maior que seis meses. Deve-se, portanto, multiplicar por dois osvalores séricos do antígeno para se obter o valor real do PSA neste grupo depacientes (11, 12) (NE 1).

As biópsias prostáticas e as ressecções endoscópicas da próstataelevam o PSA sérico num primeiro momento e não se recomenda suadeterminação antes de decorridas ao menos quatro semanas dos procedi-mentos. Após seis meses da ressecção endoscópica espera-se um PSA abaixode 0,7 ng/ml (13) (NE 2).

As prostatites são causas freqüentes de aumento dos níveis séricosde PSA; na presença de prostatite clínica, o exame deve ser repetido apóso tratamento antibiótico e a realização de biópsia pode estar indicada sepersistir a elevação. Manipulações prostáticas, como cistoscopias ou ou-tros procedimentos urológicos também podem alterar o PSA. Discute-sese exercícios como ciclismo poderiam alterar o PSA sérico (14). Trabalhosdistintos mostram que nem a litotripsia extracorpórea de cálculos de ureterpélvico (15), nem a administração exógena de testosterona influenciaramos níveis de PSA em homens jovens, mas a testosterona pode determinaraumento dos níveis séricos de PSA em homens com mais idade ehipogonadismo, apesar deste aumento nem sempre apresentar relevânciaclínica (16, 17) (NE 2). A presença de neoplasia intra-epitelial (PIN), apesarde estar relacionada à existência de câncer, não parece, por si só, elevar oPSA a níveis superiores aos da HPB (18) (NE 2).

A Associação Americana de Urologia recomenda, atualmente, a re-alização de PSA e exame de toque retal anuais em homens acima de 50anos, ou acima de 40 anos caso haja história familiar de câncer em paren-tes de primeiro grau ou a raça do paciente seja negra. No Brasil, uma vezque dados raciais são motivos de análises mais complexas, não há consen-so quanto à importância dos fatores raciais e câncer de próstata.

105

Estratégias para incrementar a acurácia do PSAO PSA apresenta uma faixa de resultados em que para se obter

uma sensibilidade aceitável se perde significativamente em especificida-de, ou seja, para manter taxas aceitáveis de diagnóstico muitos pacientessão submetidos a exames desnecessários. A chamada “zona cinzenta”, tra-dicionalmente considerada de 4,1 a 10,0 ng/ml, mais recentemente temsido definida como 2,0/2,5 – 10,0 ng/ml em estudos que utilizam pontosde corte do PSA mais baixos. Em pacientes com PSA entre 4,1 e 10,0 ng/ml,por exemplo, assume-se que cerca de 11% a 39% dos pacientes apresentamcâncer à biópsia trans-retal (19). Para otimizar a eficácia do PSA comoteste diagnóstico nesta faixa, várias alternativas foram propostas, sem-pre visando incrementar a especificidade do teste e evitar biópsias des-necessárias (tabela 3).

Velocidade do PSAO Baltimore Longitudinal Study of Aging revelou que a velocidade

de elevação do PSA difere consideravelmente entre grupos de pacientescom HPB, CaP e grupo controle, sugerindo que velocidade de PSA >0,75ng/ml/ano, seria o período ideal para determinar alterações da velocidadedo PSA em três amostragens consecutivas ao longo de 18 meses (20,21)(NE 2). Entretanto, o PSA sérico pode apresentar variabilidade considerá-vel, sendo esta de até cerca de 15% em exames realizados num mesmopaciente com intervalos de tempo de poucas semanas. A variação da téc-nica também pode acarretar variações, que podem prejudicar o uso clínicoda velocidade do PSA.

Densidade do PSANo cálculo da densidade o PSA sérico (ng/ml) é dividido pelo volume

prostático (cm3) avaliado por ultra-sonografia trans-retal. O ponto de cortesugerido tem sido de 0,15, com valores inferiores indicando hiperplasia (22).Vários estudos mostraram utilidade discutível da densidade do PSA. As prin-cipais críticas são a variabilidade na determinação do volume prostático e

106

as diferenças na proporção entre conteúdo glandular e estromal nos casosde HPB, que poderiam determinar PSAs distintos com o mesmo volumeglandular. Um estudo de 59 pacientes sugeriu que a densidade do PSA teriamais valor na distinção entre carcinoma e HPB se fosse utilizada uma rela-ção entre o PSA e a zona de transição medida pelo ultra-som trans-retal,mas este trabalho necessita de confirmação com casuísticas maiores (23).

PSA ajustado à idadeDeterminou-se que os valores de PSA são bastante variados nas

diferentes faixas etárias. Utilizando o percentil 95 da curva normal de dis-tribuição foram atribuídos valores máximos diferentes do PSA em quatrofaixas etárias distintas (tabela 4) (24).

O uso do PSA ajustado à idade objetiva aumentar a sensibilidadeda detecção de câncer nas camadas mais jovens da população e aumentara especificidade nas mais idosas. No entanto, a maioria dos autores con-corda que a redução da sensibilidade nas faixas etárias acima de 60 anos éproblemática e recomenda a manutenção do uso do limite de 4,0 ng/mlentre os mais idosos. Aplicando retrospectivamente estes critérios, 47%dos tumores localizados não teriam sido diagnosticados em homens commais de 70 anos. Assim, ao utilizarmos o PSA ajustado à idade, diminui-ríamos o número de biópsias negativas às custas de não fazermos o di-agnóstico em quase metade dos pacientes (25) (NE 2).

Redução do ponto de corte do PSAPercentual significativo dos homens que apresentavam PSA inicial

entre 2,6 e 4,0 ng/ml desenvolverá PSA superior a 4,0 ng/ml no exame deseguimento durante os próximos 4 anos. Desta forma, um estudo mudou oponto de corte do PSA para 2,5 ng/ml, indicando biópsia prostática quan-do ocorressem valores superiores a este (26, 27) (NE 2). A incidência de

107

tumores confinados após o tratamento cirúrgico foi significativamentemaior no grupo com PSA pré-operatório entre 2,6 e 4,0 ng/ml (88% vs. 63%;p <0,01), sem que houvesse aumento dos chamados tumores “insignifican-tes” (12% vs. 12%; p = 0,9) (28). Embora o ponto de corte consensual para aindicação de biópsia seja 4,0 ng/ml, estudos recentes sugerem que em pa-cientes mais jovens, com próstatas pequenas e sem prostatite, a biópsiapode ser considerada com valores de PSA acima de 2,5 ng/ml (29) (NE 1).

Determinação das formas moleculares do PSA: PSA livreO PSA existe no plasma em três formas moleculares principais:

PSA livre, PSA conjugado à α-1-antiquimotripsina e PSA conjugado à α-2-macroglobulina. A proporção do PSA conjugado à α-1-antiquimotripsinaé maior nos pacientes com câncer do que nos com HPB. Vários estudosdemonstraram que a proporção de PSA livre em relação ao PSA total é in-ferior nos pacientes com câncer (30, 31) (NE 3). Estudo multicêntrico con-firmou que esta proporção é mais preditiva para o diagnóstico de câncerdo que níveis de PSA total em pacientes com valores entre 4,1 e 10,0 ng/ml;os pontos de corte de 25% e 22% resultaram, respectivamente, em sensi-bilidades de 95% e 90%. Adicionalmente, o uso destes pontos de cortepoderia evitar biópsias desnecessárias em 20% e 29% dos pacientes compatologias benignas, respectivamente (32) (NE 1). Não se sabe o ponto decorte ideal (foram sugeridos valores entre 15% e 25%); a variação entre osvalores sugeridos deve-se a diferentes expectativas quanto à sensibilidadee especificidade do teste (32) (NE 1). Diferentes kits de PSA utilizam dife-rentes pontos de corte, que devem ser informados pelo laboratório.

Determinação das formas moleculares do PSA: PSA complexado(cPSA)

A maioria dos PSA encontrados em pacientes com câncer prostáticoocorre na forma complexada à α-1-antiquimotripsina e sua concentraçãoé estimada subtraindo-se o PSA livre do PSA total. Recentemente foi de-senvolvido um teste específico (Bayer Diagnostics, NY), para ligar-se exclu-sivamente às formas conjugadas do PSA (exceto à α-2-macroglobulina). Adosagem do cPSA tem-se mostrado superior à determinação do PSA totalpara o diagnóstico de CaP mas, aparentemente, equivale à determinaçãoda proporção entre PSA livre e total. No entanto, quando mantido, apre-senta maior estabilidade e menor variabilidade do que o PSA livre. Ospontos de corte ainda não estão bem definidos. Estudo adotando pontosde corte de 3,06 ng/ml e 2,52 ng/ml encontrou sensibilidades de 90% e 95%,

108

evitando biópsias desnecessárias em 20,3% e 9,1%, respectivamente (33).Estudo multicêntrico, prospectivo, de 831 pacientes confirmou a superio-ridade do cPSA em relação ao PSA total em termos de especificidade para odiagnóstico de CaP na faixa de PSA total entre 2,0 e 10,0 ng/ml (33, 34) (NE 1).

Determinação das formas moleculares do PSA: novas formas de PSAO PSA livre pode existir sob formas intactas (intact PSA - iPSA), as

quais não são clivadas internamente e que, mais comumente, estão asso-ciadas ao câncer. Estas também incluem as formas precursoras do PSA(proPSA). Outras formas de PSA livre são clivadas (nicked PSA - nPSA),dentre as quais podemos incluir uma fração denominada PSA benigno(benign PSA - bPSA), supostamente produzida pela hiperplasia benignada zona de transição.

Estudo clínico realizado em 178 homens com doença benigna e255 homens com CaP revelou uma taxa maior de iPSA/PSA livre em ho-mens com CaP e uma taxa maior de nPSA/PSA livre nos pacientes comdoença benigna (35). As formas precursoras do PSA (proPSA), especial-mente a [-2] pPSA apresentam aplicabilidade na pesquisa do câncer, sendoque em estudo recente a relação [-2] proPSA/PSA livre foi o teste que apre-sentou melhor performance diagnóstica em pacientes com PSA entre 2 e 4ng/ml (36) (NE 1). A dosagem isolada do bPSA parece ser mais comum emhiperplasia do que em pacientes jovens com próstatas normais, mas a coe-xistência de hiperplasia e câncer, especialmente em pacientes mais idosos,faz com que seus valores não sejam mais baixos em pacientes com câncere seu potencial no diagnóstico permanece incerto (37).

Outras aplicações do PSAO PSA também pode ser de valia no estadiamento do câncer

prostático. Verificou-se que em pacientes com câncer clinicamente locali-zado e PSA inferior a 10,0 ng/ml a cintilografia óssea não seria um examenecessário, uma vez que nestes níveis de PSA o comprometimento metas-tático é exceção. Por outro lado, níveis superiores a 50 ng/ml denotam altaprobabilidade de doença metastática (38) (NE 1).

O PSA é fundamental no acompanhamento dos tratamentos ins-tituídos para o CaP. Após um mês da prostatectomia radical os níveis séricosde PSA devem tornar-se indetectáveis. Níveis mínimos de PSA poderiamser produzidos por tecido extraprostático (p.ex.: glândulas periuretrais)ou por tecido prostático benigno remanescente junto às margens, sendoque a definição de recidiva bioquímica pode variar segundo diferentes

109

autores desde níveis indetectáveis até 0,4 ng/ml (39). Também após os tra-tamentos radioterápicos ou hormonais do câncer, o PSA tende a sofrerredução significativa e elevações em seu nível sérico denotam progressão.A Sociedade Norte-Americana de RTX (ASTRO) considera que três elevaçõesconsecutivas dos níveis séricos de PSA após ser atingido o nadir indicarecorrência bioquímica, com a data estimada da mesma sendo o tempomédio entre a primeira e a segunda elevações do PSA (7). Pacientes comdoença metastática que respondem ao tratamento hormonal apresentamredução expressiva do PSA sérico, que costuma equivaler a 80% dos valoresprévios após 30 dias do início do bloqueio hormonal (4).

Fator de crescimento similar à insulina tipo 1 (IGF-1) e proteína tipo 3carreadora dos fatores de crescimento associados à insulina (IGFB-3)

Os fatores de crescimento similares à insulina (IGFs) são fatoresmitógenos que representam papel importante na regulação da prolifera-ção, diferenciação e apoptose celulares; as proteínas carreadoras dos IGFs(IGFBPs), por sua vez, representam papel inibitório sobre a proliferaçãocelular, sendo que sua aplicabilidade clínica permanece controversa e eminvestigação (40, 41).

Calicreína humana 2 (hK2)A calicreína humana 2 (human kallicrein 2 - hK2) é uma proteína

que apresenta homologia de cerca de 80% ao PSA. Sua expressão aumentaexponencialmente desde o epitélio prostático benigno até o CaP e asmetástases linfonodais. Tem-se especulado que a dosagem dos níveisséricos desta proteína poderia contribuir para melhorar a acurácia do di-agnóstico do CaP (42, 43). Estudo multicêntrico revelou que a dosagem dehK2 em combinação com a relação PSA livre/PSA total melhora a acuráciado diagnóstico do CaP em pacientes com PSA total entre 2,5 e 4,0 ng/ml (43).

Outros marcadores biomolecularesUm gene relacionado ao CaP, o PCA3, pode ser detectado na urina

(uPM3). Estudo em homens com PSA entre 2,5 e 10,0 ng/ml e biópsiasnegativas demonstrou boas taxas de detecção de câncer, com sensibilidadee especificidade adequadas (44). A expressão da α-metilacil-CoA racemase(AMACR) encontra-se especificamente aumentada no epitélio do CaP. Tes-tes séricos e urinários da racemase poderão incrementar a acuráciadiagnóstica do CaP em indivíduos com níveis intermediários de PSA (45,46). A análise de padrões de expressão de proteínas séricas (proteomics)

110

REFERÊNCIAS

1. National Cancer Institute – Tumor Markers. Cancer Facts 1998; http://cis.nci.nih.gov5.

2. Bahnson RR, Catalona WJ: Adverse implications of acid phosphatase levelsin the upper range of normal. J Urol. 1987; 137(3): 427-30.

3. Oesterling JE, Brendler CB, Epstein JI, Kimball AW, Jr., Walsh PC: Correlationof clinical stage, serum prostatic acid phosphatase and preoperativeGleason grade with final pathological stage in 275 patients with clinicallylocalized adenocarcinoma of the prostate. J Urol. 1987; 138(1): 92-8.

4. Partin AN, Oesterling JE: Prostate specific antigen in urologic clinicalpractice. AUA Update Series. 1995; 14: 1-12.

5. Stamey TA, Chen Z, Prestigiacomo A: Serum prostate specific antigen bindingalpha 1-antichymotrypsin: influence of cancer volume, location andtherapeutic selection of resistant clones. J Urol. 1994; 152(5 Pt 1): 1510-4.

6. Agha AH, Schechter E, Roy JB, Culkin DJ: Prostate specific antigen ismetabolized in the liver. J Urol. 1996; 155(4): 1332-5.

associados ao CaP parece demonstrar acurácias interessantes em pacientesde pequenas séries (47).

111

7. Prostate-specific antigen (PSA) best practice policy. American UrologicalAssociation (AUA). Oncology (Huntingt). 2000; 14(2): 267-72, 277-8, 280 passim.

8. Ornstein DK, Rao GS, Smith DS, Ratliff TL, Basler JW, Catalona WJ: Effect ofdigital rectal examination and needle biopsy on serum total and percentageof free prostate specific antigen levels. J Urol. 1997; 157(1): 195-8.

9. Herschman JD, Smith DS, Catalona WJ: Effect of ejaculation on serumtotal and free prostate-specific antigen concentrations. Urology. 1997;50(2): 239-43.

10. Netto NR, Jr., Apuzzo F, de Andrade E, Srulzon GB, Cortado PL, Lima ML:The effects of ejaculation on serum prostate specific antigen. J Urol. 1996;155(4): 1329-31.

11. Andriole GL, Kirby R: Safety and tolerability of the dual 5alpha-reductaseinhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. EurUrol. 2003; 44(1): 82-8.

12. Guess HA, Gormley GJ, Stoner E, Oesterling JE: The effect of finasteride onprostate specific antigen: review of available data. J Urol. 1996; 155(1): 3-9.

13. Marks LS, Dorey FJ, Rhodes T, Shery ED, Rittenhouse H, Partin AW, et al.:Serum prostate specific antigen levels after transurethral resection ofprostate: a longitudinal characterization in men with benign prostatichyperplasia. J Urol. 1996; 156(3): 1035-9.

14. Crawford ED, 3rd, Mackenzie SH, Safford HR, Capriola M: The effect of bicycleriding on serum prostate specific antigen levels. J Urol. 1996; 156(1): 103-5.

15. Colombo T, Zigeuner R, Altziebler S, Pummer K, Stettner H, Hubmer G:Effect of extracorporeal shock wave lithotripsy on prostate specific antigen.J Urol. 1996; 156(5): 1682-4.

16. Cooper CS, MacIndoe JH, Perry PJ, Yates WR, Williams RD: The effect ofexogenous testosterone on total and free prostate specific antigen levelsin healthy young men. J Urol. 1996; 156(2 Pt 1): 438-41; discussion 441-2.

17. Svetec DA, Canby ED, Thompson IM, Sabanegh ES, Jr.: The effect ofparenteral testosterone replacement on prostate specific antigen inhypogonadal men with erectile dysfunction. J Urol. 1997; 158(5): 1775-7.

18. Alexander EE, Qian J, Wollan PC, Myers RP, Bostwick DG: Prostaticintraepithelial neoplasia does not appear to raise serum prostate-specificantigen concentration. Urology. 1996; 47(5): 693-8.

19. Schmid HP, Ravery V, Billebaud T, Toublanc M, Boccon-Gibod LA, HermieuJF, et al.: Early detection of prostate cancer in men with prostatism andintermediate prostate-specific antigen levels. Urology. 1996; 47(5): 699-703.

20. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, et al.: Lon-gitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with andwithout prostate disease. Jama. 1992; 267(16): 2215-20.

21. Smith DS, Catalona WJ: Rate of change in serum prostate specific antigenlevels as a method for prostate cancer detection. J Urol. 1994; 152(4): 1163-7.

112

22. Seaman E, Whang M, Olsson CA, Katz A, Cooner WH, Benson MC: PSAdensity (PSAD). Role in patient evaluation and management. Urol ClinNorth Am. 1993; 20(4): 653-63.

23. Kalish J, Cooner WH, Graham SD, Jr.: Serum PSA adjusted for volume oftransition zone (PSAT) is more accurate than PSA adjusted for total glandvolume (PSAD) in detecting adenocarcinoma of the prostate. Urology. 1994;43(5): 601-6.

24. Oesterling JE, Jacobsen SJ, Klee GG, Pettersson K, Piironen T, AbrahamssonPA, et al.: Free, complexed and total serum prostate specific antigen: theestablishment of appropriate reference ranges for their concentrationsand ratios. J Urol. 1995; 154(3): 1090-5.

25. Catalona WJ, Hudson MA, Scardino PT, Richie JP, Ahmann FR, Flanigan RC,et al.: Selection of optimal prostate specific antigen cutoffs for earlydetection of prostate cancer: receiver operating characteristic curves. JUrol. 1994; 152(6 Pt 1): 2037-42.

26. Catalona WJ, Ramos CG, Carvalhal GF, Yan Y: Lowering PSA cutoffs toenhance detection of curable prostate cancer. Urology. 2000; 55(6): 791-5.

27. Smith DS, Carvalhal GF, Mager DE, Bullock AD, Catalona WJ: Use of lowerprostate specific antigen cutoffs for prostate cancer screening in black andwhite men. J Urol. 1998; 160(5): 1734-8.

28. Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, Smith DS, Thorson P, Yan Y, et al.:Prostate-specific antigen cutoff of 2.6 ng/mL for prostate cancer screeningis associated with favorable pathologic tumor features. Urology. 2002; 60(3):469-73; discussion 473-4.

29. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL,et al.: Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specificantigen level =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004; 350(22): 2239-46.

30. Catalona WJ, Smith DS, Wolfert RL, Wang TJ, Rittenhouse HG, Ratliff TL,et al.: Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen toimprove specificity of prostate cancer screening. Jama. 1995; 274(15):1214-20.

31. Lilja H, Christensson A, Dahlen U, Matikainen MT, Nilsson O, PetterssonK, et al.: Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly incomplex with alpha 1-antichymotrypsin. Clin Chem. 1991; 37(9): 1618-25.

32. Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Brawer MK, Flanigan RC, Patel A, et al.:Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhancedifferentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: aprospective multicenter clinical trial. Jama. 1998; 279(19): 1542-7.

33. Djavan B, Remzi M, Zlotta AR, Ravery V, Hammerer P, Reissigl A, et al.:Complexed prostate-specific antigen, complexed prostate-specific antigendensity of total and transition zone, complexed/total prostate-specificantigen ratio, free-to-total prostate-specific antigen ratio, density of total

113

and transition zone prostate-specific antigen: results of the prospectivemulticenter European trial. Urology. 2002; 60(4 Suppl 1): 4-9.

34. Partin AW, Brawer MK, Bartsch G, Horninger W, Taneja SS, Lepor H, et al.:Complexed prostate specific antigen improves specificity for prostatecancer detection: results of a prospective multicenter clinical trial. J Urol.2003; 170(5): 1787-91.

35. Steuber T, Nurmikko P, Haese A, Pettersson K, Graefen M, Hammerer P, etal.: Discrimination of benign from malignant prostatic disease by selectivemeasurements of single chain, intact free prostate specific antigen. J Urol.2002; 168(5): 1917-22.

36. Catalona WJ, Bartsch G, Rittenhouse HG, Evans CL, Linton HJ, HorningerW, et al.: Serum pro-prostate specific antigen preferentially detectsaggressive prostate cancers in men with 2 to 4 ng/ml prostate specificantigen. J Urol. 2004; 171(6 Pt 1): 2239-44.

37. Linton HJ, Marks LS, Millar LS, Knott CL, Rittenhouse HG, Mikolajczyk SD:Benign prostate-specific antigen (BPSA) in serum is increased in benignprostate disease. Clin Chem. 2003; 49(2): 253-9.

38. Oesterling JE: Using PSA to eliminate the staging radionucl7ide bone scan.Significant economic implications. Urol Clin North Am. 1993; 20(4): 705-11.

39. Scher HI, Eisenberger M, D’Amico AV, Halabi S, Small EJ, Morris M, et al.:Eligibility and outcomes reporting guidelines for clinical trials for patientsin the state of a rising prostate-specific antigen: recommendations fromthe Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol. 2004; 22(3):537-56.

40. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, Gann PH, Ma J, Wilkinson P, et al.:Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospectivestudy. Science. 1998; 279(5350): 563-6.

41. Ismail AH, Pollak M, Behlouli H, Tanguay S, Begin LR, Aprikian AG: Insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 forprostate cancer detection in patients undergoing prostate biopsy. J Urol.2002; 168(6): 2426-30.

42. Partin A, Catalona WJ, Brawer MK, Klee GG, Tindall DJ, Young CY: Humanglandular kallikrein (hK2) correlates with detection and pathologic featuresof prostate cancer. J Urol. 1998; 159: 71 (Ab 269).

43. Partin A, Catalona WJ, Smith DS: Use of human glandular kallikrein 2 fordetection of prostate cancer: preliminary analysis. Urology. 1999; 54: 839.

44. Tinzl M, Djavan B, Marberger M: A new molecular assay detecting prostatecancer in urne samples; a new future perspective uPM3 test. AUA programabstract. 2003; 169 (supp):121.

45. Rogers CG, Yan G, Zha S, Gonzalgo ML, Isaacs WB, Luo J, et al.: ProstateCancer Detection on Urinalysis for Alpha Methylacyl Coenzyme aRacemase Protein. J Urol. 2004; 172 (4, Part 1 of 2): 1501-3.

114

46. Sreekumar A, Laxman B, Rhodes DR, Bhagavathula S, Harwood J,Giacherio D, et al.: Humoral immune response to alpha-methylacyl-CoAracemase and prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2004; 96(11): 834-43.

47. Li J, White N, Zhang Z, Rosenzweig J, Mangold LA, Partin AW, et al.:Detection of prostate cancer using serum proteomics pattern in ahistologically confirmed population. J Urol. 2004; 171(5): 1782-7.

115

BIÓPSIA DA PRÓSTATA

INTRODUÇÃOA primeira descrição de biópsia da próstata com agulha de Vim

Silvermann digitalmente dirigida ao nódulo prostático foi feita em 1937.Com o advento do ultra-som e seu emprego trans-retal, em 1981, os nódu-los não palpáveis passaram a ser visibilizados e biópsiados com agulhasapropriadas. Entretanto os estudos de Hodge et al. (1989), propondo abiópsia com 6 punções na linha para-sagital, sistemática e aleatória, re-volucionou a técnica de biópsia para o diagnóstico do CaP. Esta técnicaficou conhecida como biópsia sextante (1).

Entretanto, com o surgimento e o amplo emprego do PSA, osurologistas necessitavam repetir biópsias com freqüência em pacientesnos quais persistiam com os níveis elevados de PSA após a primeira biópsianegativa. Outros autores como Eskew et al. (1997) relataram um ganho nodiagnóstico de câncer entre 20 e 35% quando um maior número de punçõesera empregado (2).

Nos estudos subseqüentes, Presti Jr. (1999) demonstrou as van-tagens das técnicas de biópsia de próstata com maior número de frag-mentos, geralmente entre 10 e 13 amostras, envolvendo sempre as faceslátero-laterais (3) (NE 1).

Indicações para biópsia de próstataAs indicações são: presença de nódulos prostáticos detectados no

toque retal; níveis elevados de PSA (geralmente acima de 4,0 ng/mL) (4) (NE1) e, mais recentemente, indica-se também em pacientes mais jovens (idadeabaixo dos 55 anos) e que tenham PSA acima de 2,5 ng/mL (4) (NE 1) enaqueles com densidade 0,15 e velocidade anual >0,75 ng/ml (5) (NE 2).

Técnica de biópsia da próstataa) Antibioticoprofilaxia: o antibacteriano habitualmente usado é

a levofloxacina (6) ou a ciprofloxacina (7) oral na dosagem de 500 mg umahora antes do procedimento (NE 1). Nos pacientes diabéticos, imunode-primidos, em uso recente de corticóide, disfunção urinária grave, prós-tatas >75 gramas, administra-se mais duas subseqüentes a cada 24 horas.Nos casos de portadores de valvulopatias cardíacas é necessário utilizarmosesquemas específicos e rigorosos de profilaxia (6); b) O preparo intestinalconvencional que foi utilizado sistematicamente no passado é dispensá-

116

vel na rotina atual, optando-se por laxantes via oral na véspera do exame(8); c) Sedação: a biópsia é factível sem qualquer anestesia ou analgesia,porém, a utilização de sedação oferece conforto para o paciente e facilidadena execução pelo médico (9); d) Posição do paciente: decúbito lateral es-querdo com as coxas fletidas; e) Toque retal: um novo exame digital dapróstata deve preceder o exame ultra-sonográfico; f) Punções: um apare-lho de ultra-som com transdutor end fire com agulha é utilizado para seobter pelo menos um total de 10 fragmentos representativos de toda aglândula, incluindo sistematicamente as faces látero-laterais (“cornos” di-reito e esquerdo).

117

A re-biópsiaAproximadamente 190.000 novos casos de CaP foram detectados

em 2.003 nos Estados Unidos da América (EUA), sendo que a maioria tinhaPSA elevado (>4 ng/ml) como principal dado suspeito. Esse índice de casospoderia ser maior se para a indicação da biópsia fossem levados em contarecentes artigos que mostram a alta incidência de CaP em pacientes comPSA entre 2 e 4 ng/ml (em torno de 35% em homens abaixo de 62 anos) (4).

Embora a maioria dos tumores seja detectada na 1ª biópsia, 70% a80% dos pacientes deixam dúvidas quando esta resulta negativa. Entre15% a 30% dos CaP são diagnosticados na re-biópsia quando seguidos osfatores preditivos para positividade relacionados a seguir (10) (NE 2).

Recomenda-se, preferencialmente, realizar a nova biópsia após pelomenos 6 semanas da inicial e se houver indicação de 3ª ou 4ª re-biópsiasaguardar 8 semanas (11) (NE 3). Não há maior índice de complicações quan-do seguidas tais recomendações. A indicação da 3ª e 4ª biópsias dependeda suspeita clínica e dos fatores preditivos, sendo a detecção de CaP emtorno de 5% na 3ª e 4ª biópsias (11).

118

REFERÊNCIAS

1. Hodge KK, McNeal JE, Terris MK, Stamey TA: Random systematic versusdirected ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol.1989; 142(1): 71-4; discussion 74-5.

2. Eskew LA, Bare RL, McCullough DL: Systematic 5 region prostate biopsyis superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate. JUrol. 1997; 157(1): 199-202; discussion 202-3.

3. Presti JC, Jr., Chang JJ, Bhargava V, Shinohara K: The optimal systematicprostate biopsy scheme should include 8 rather than 6 biopsies: results ofa prospective clinical trial. J Urol. 2000; 163(1): 163-6; discussion 166-7.

Não há consenso quanto ao número exato de fragmentos na re-biópsia; entretanto, mais da metade dos diagnósticos foi feito nos novosfragmentos além das sextantes (12). Deve-se colher fragmentos extras daregião e adjacências se houver PIN alto grau ou proliferação atípica.

A coleta de mais fragmentos (biópsia extensa ou saturação), alémde aumentar a chance de positividade, fornece melhores dados sobre aextensão extracapsular (13) (NE 2).

119

4. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL,et al.: Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specificantigen level =4.0 ng/ml. N Engl J Med. 2004; 350(22): 2239-46.

5. Stewart CS, Leibovich BC, Weaver AL, Lieber MM: Prostate cancerdiagnosis using a saturation needle biopsy technique after previousnegative sextant biopsies. J Urol. 2001; 166(1): 86-91; discussion 91-2.

6. Griffith BC, Morey AF, Ali-Khan MM, Canby-Hagino E, Foley JP, RozanskiTA: Single dose levofloxacin prophylaxis for prostate biopsy in patients atlow risk. J Urol. 2002; 168(3): 1021-3.

7. Kapoor DA, Klimberg IW, Malek GH, Wegenke JD, Cox CE, Patterson AL, etal.: Single-dose oral ciprofloxacin versus placebo for prophylaxis duringtransrectal prostate biopsy. Urology. 1998; 52(4): 552-8.

8. Carey JM, Korman HJ: Transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate.Do enemas decrease clinically significant complications? J Urol. 2001;166(1): 82-5.

9. Djavan B, Waldert M, Zlotta A, Dobronski P, Seitz C, Remzi M, et al.: Safetyand morbidity of first and repeat transrectal ultrasound guided prostateneedle biopsies: results of a prospective European prostate cancerdetection study. J Urol. 2001; 166(3): 856-60.

10. Lopez-Corona E, Ohori M, Scardino PT, Reuter VE, Gonen M, Kattan MW: Anomogram for predicting a positive repeat prostate biopsy in patients witha previous negative biopsy session. J Urol. 2003; 170(4 Pt 1): 1184-8;discussion 1188.

11. Djavan B, Ravery V, Zlotta A, Dobronski P, Dobrovits M, Fakhari M, et al.:Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and4: when should we stop? J Urol. 2001; 166(5): 1679-83.

12. Applewhite JC, Matlaga BR, McCullough DL: Results of the 5 region prostatebiopsy method: the repeat biopsy population. J Urol. 2002; 168(2): 500-3.

13. Naya Y, Ochiai A, Troncoso P, Babaian RJ: A comparison of extended biopsyand sextant biopsy schemes for predicting the pathological stage of prostatecancer. J Urol. 2004; 171(6 Pt 1): 2203-8.

120

TRATAMENTO DO CÂNCER LOCALIZADO DA PRÓSTATA

A dosagem crescente do PSA no rastreamento do CaP vem possibi-litando o diagnóstico precoce e o tratamento desta doença. Talvez por isto,o número de diagnóstico dos tumores de baixo risco eseja aumentando.

As diferentes modalidades utilizadas para o tratamento do CaPlocalizado segundo dados do CAPSURE (Cancer of the Prostate StrategicUrologic Research Endeavor) encontram os seguintes percentuaisprostatectomia radical (PR) (51,6%), braquiterapia (BT) (21,7%), RTX (XRT)(6,8%), observação (OBS) (7,9%) e outros (12%). PR foi realizada em 86,3%dos homens <60 anos, RTX (XRT/BT) em 39,4% entre 70-79 anos. Após os80 anos a deprivação androgênica e oregime de OBS são utilizados em 36,4%e 38,6%, respectivamente (1). No mesmo estudo, a despeito da identifica-ção do CaP, 25% a 33% morrerão pela doença, apesar de 2/3 deles seremidentificados como T1c (1) (NE 2) pois já serão tumores significantes (2),ou seja, apresentam padrão 4, >3 fragmentos positivos na biópsia, maisdeles 50% comprometidos pelo tumor.

PROSTATECTOMIA RADICALApós longa evolução técnica, desde a sua introdução no século pas-

sado, a intervenção como feita na atualidade, foi sistematizada por Walsh(3). Os aspectos técnicos da PR são amplamente discutidos na literatura,mas alguns detalhes e controvérsias ainda merecem discussão. Hoje, amaioria dos autores admite que pacientes que tenham PSA <10 e escorede Gleason <7 na biópsia não necessitam de linfadenectomia de rotina(4,5) (NE 2). A prostatectomia radical pode ser feita por via retropúbica,perineal ou laparoscópica. Não existem, ainda, evidências científicas deboa qualidade que demonstrem superioridade de uma técnica sobre aoutra, no que diz respeito ao controle da doença. A maioria dos cirurgiõesprefere a via clássica retropúbica, pela maior familiaridade com a via deacesso, a possibilidade de efetuar a linfadenectomia concomitante e porqueeste acesso dispensa a utilização de instrumentos especiais e o longo trei-namento que é necessário para efetuar a intervenção por via laparoscópica.

Ainda não existem evidências científicas de boa qualidade que res-pondam às seguintes controvérsias:

• estoque de sangue autólogo• intervalo entre a biópsia e a intervenção• operabilidade do escore de Gleason >7• valor máximo de PSA que contra-indique a intervenção.

121

Com base nos estudos randomizados publicados até hoje, a PRapresenta melhores resultados na redução da mortalidade câncer-es-pecífica e progressão local e sistêmica da doença.

Holmberg (6) demonstrou, no único estudo prospectivo rando-mizado que comparou mortalidade específica por CaP em pacientes sub-metidos a PR ou OBS, que a cirurgia oferece maiores chances de cura Oseguimento mediano foi, entretanto, apenas de 6,2 anos. Ao avaliar desen-volvimento de metástases, ocorreu em 13,4% e 27,3% para PR e OBS res-pectivamente (p = 0,03). O risco de morte após 8 anos é de 7,1% e 13,6% (p= 0,02) para PR e OBS respectivamente. Não houve diferença significativaentre os dois grupos quanto à sobrevida global (NE 1).

Em estudo comparativo, não randomizado, entre PR e XRT, feitoem 1.682 pacientes, a sobrevida livre de recorrência bioquímica para PR eXRT em 5 e 8 anos foi respectivamente de: 80% e 72% e 73% e 70% (p = 0,01).Entretanto, a sobrevida global foi equivalente nos dois grupos (7) (NE 3).

nr – não relatado; GL – Gleason; % LRB – percentual de pacientes livres de recidiva bioquímica

122

RTXA RTX externa utiliza, habitualmente, aceleradores lineares (14) e

frações de 180 a 200cGy 5x/semana. A RTX externa convencional emprega,em geral, 4 campos (ântero-posteriores e látero-laterais) ou camposrotatórios. A técnica tridimensional conformacional utiliza diversas técnicase diferentes números de campos não-ortogonais, entre 3 e 6 campos; e amodulação de intensidade de feixe costuma empregar uma disposição decampos fixa, dependendo do serviço, tradicionalmente 5 campos.

Historicamente, a dose de radiação necessária ao controle dadoença estava relacionada ao volume de doença presente, estádio I,6400cGy; estádio II, 6800 a 7000cGy; e estádio III, 7100 to 7200cGy. Dadosmais recentes, contudo, demonstram que há um efeito significativo doescalonamento de dose na resposta ao tratamento, com menos recorrênciascom doses em excesso de 7200cGy (14) (NE 3). Não há indícios de que airradiação profilática de linfonodos pélvicos clinicamente negativos tenhaalgum impacto na sobrevida (15) (NE 2).

Em 2002, um estudo randomizado comparou a eficácia de 7000cGye 7800cGy no controle do CaP localizado, avaliando 305 pacientes, entre1993 e 1998, com um tempo de seguimento médio de 5 anos. Após 5 anos,os resultados foram significativamente melhores nos grupos de riscointermediário e alto (43% sem recidiva bioquímica com 7000cGy e 62%com 7800cGy). Em pacientes de baixo risco não houve diferença deresultados entre as duas doses (75% sem recidiva bioquímica). A toxicidadevesical foi similar nos 2 grupos, porém a retal foi maior no grupo de altadose, com 12% contra 26% (16) (NE 2).

Um estudo retrospectivo, composto de 2.991 pacientes tratadosentre 1990 e 1998 comparou os resultados de prostatectomia radical, RTXexterna exclusiva até 7200cGy, RTX externa exclusiva acima de 7200cGy,braquiterapia com implantes permanentes e tratamento combinado - RTXexterna e implante permanente. As taxas de sobrevida livre de falhabioquímica em 5 anos foram, respectivamente, 81%, 51%, 81%, 83% e 77%.A análise multivariada, excluindo a RTX externa exclusiva até 7200cGy, queevidenciou pior resposta, não mostrou a modalidade de tratamento comofator significativo no prognóstico, com taxa de controle local similar paratodas as outras modalidades neste período (17) (NE 4).

Em estudo retrospectivo multi-institucional, Shipley (18) (NE 2)ao avaliar recorrência bioquímica pós-XRT em 1.765 homens, obteve em 5anos: 85% de sobrevida global, 95,1% de sobrevida câncer-específica e 65,8%de sobrevida livre de recorrência bioquímica. Quando avaliou somente

123

indivíduos com PSA <10, a sobrevida livre de recorrência bioquímica foide 77,8% e de 72,9% após 5 e 7 anos, respectivamente.

As complicações mais comuns das diversas modalidades de XRTsão sintomas miccionais irritativos (disúria, urgência, polaciúria, noctúria)e proctite em 70% a 80% dos pacientes que melhoram em média, apósdois meses. Retenção urinária pode ocorrer e está intimamente associadaa próstatas de maior volume sendo, às vezes, necessária ressecção endos-cópica (19) (NE 5). A disfunção erétil (DE) após RTX (20) (NE 2) em trabalhode meta-análise, estava presente em 24% dos pacientes submetidos à BT,40% em BT + XRT e de 45% em XRT isolada.

BraquiterapiaApós a experiência negativa do início da década de 1970 com

braquiterapia, atualmente cerca de 20% de indivíduos selecionadospermanecem livres de recorrência local em 15 anos (21). BT emerge, naatualidade, com sofisticação técnica para implante homogêneo via perinealguiada por US trans-retal, planejamento computadorizado para implantede sementes radioativas de iodo 125 (140-160Gy) ou de palladium 103 (115a 130Gy). Tem sido utilizada principalmente em estádios iniciais e doençade baixo volume.Os principais argumentos para sua indicação são:abordagem menos invasiva (comparada com cirurgia), menor tempo detratamento e convalescença quando comparada à RTX externa.

124

CrioterapiaAinda não existem trabalhos com metodologia adequada e com

seguimento de longo prazo, que permitam suar utilização como terapiade primeira escolha.

Regime de observação (OBS)Observação permanece opção viável e importante no CaP locali-

zado, com chances de preservar a qualidade de vida (QV) com possibili-dade de intervenção antes da progressão sintomática da doença. Duasvariantes devem ser consideradas: identificar doença com crescimentoativo e instituir tratamento.

Para Carter (22) (NE 3) pode ser realizada OBS quando os tumoresidentificados forem enquadrados em: T1c, ausência de padrão 4/5 de Gleasonprimário, <3 Bx positivas/12, nenhum fragmento com mais de 50% compro-metido e densidade do PSA <0,15. Os pacientes devem ser submetidos a acom-panhamento com toque digital, PSA semestral e biópsia anual, sendo carac-terizada progressão quando surgir padrão 4/5, >3 fragmentos positivos/12,ou mais que 50% de um fragmento comprometido em biópsias subseqüen-tes. Na casuística do estudo 31% tiveram progressão da doença no 1º ano.

Holmberg (6) demonstrou em grupo sob OBS que a chance demetástases foi 37% maior que no grupo submetido a cirurgia e o risco demorte após 8 anos foi de 13,6% e após 10 anos de seguimento 16,8% (NE 1).

Albertsen (23), ao avaliar 767 homens de 55 a 74 anos sob regimede OBS, mostrou que a chance de morte devida à progressão da doençaapós 15 anos aumenta conforme o escore de Gleason: 2 - 4 (4% - 7%), 5 (6%- 11%), 6 (18% - 30%), 7 (42% - 70%) e 8 - 10 (60% - 87%) (NE 4).

Estudos atuais são contundentes em mostrar que a observação podeser perigosa para homens com expectativa de vida superior a 10 anos. Estu-do feito por Johansson (24) (NE 3) demonstrou que após 15 anos de OBS asobrevida livre de progressão caiu de 45% para 36%, a sobrevida livre demetástases de 76,9% para 51,2% e a sobrevida câncer-específica de 78,7% para54,4%. Estes números confirmam que em CaP é necessário longo seguimen-to para observar os benefícios do diagnóstico precoce e do tratamento.

Qualidade de vida (QV)Uma vez diagnosticado CaP localizado, ao decidir sobre o tratamen-

to, o paciente estará aceitando o risco de complicações agudas ou crônicasproduzidos pelo mesmo. A necessidade de um segundo tratamento (resgate)após qualquer terapia local com intenção curativa pode ocorrer em percentual

125

considerável de pacientes, o que também interfere nos índices de QV (25)(NE 2). Hoffman (26), após análise de 2365 pacientes tratados, concluiu que59,2% estavam satisfeitos com a opção tomada (PR ou RT). A satisfação com-preendia “estar livre do câncer” (66,4%), função urinária (64,2 %) e intestinal(60,5%), função erétil (65,9%) e gozar de boa saúde (71,3%). É importante fri-sar que 69,1% referiram preservar as relações sociais e que 50,5% dos pacientesnão tratados estavam insatisfeitos. Dentre os pacientes satisfeitos, 76,8% refe-riram que escolheriam novamente a mesma opção (26) (NE 2).

Smith (27), ao avaliar a QV em 2.234 homens submetidos a PR(76%), XRT (11%), OBS (7%), DA (4%), CRIO (2%) após 1 ano do tratamen-to e, ao avaliar a função sexual, verificou que esta era um problema para58% pós-PR, 48% pós-XRT, 64% pós-DA, 45% pós-CRIO e, finalmente, 30%após OBS (NE 4).

Ao analisar QV (28) após PR e OBS identificou DE em 80% e 45% eperdas urinárias em 49% e 21%, respectivamente (NE 2).

NR: não relatado; NSU: nerve-sparing unilateral; NSB: nerve-sparing bilateral

126

A incidência de incontinência urinária e uso de forro de proteçãoé variável, conforme as séries representadas abaixo (41):

NR: não relatado; NS: nerve-sparing; NNS: non nerve-sparing

127

REFERÊNCIAS

1. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, Mehta SS, Carroll PR: The changingface of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primarymanagement. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2141-9.

2. Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB: Pathologic and clinicalfindings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer.Jama. 1994; 271(5): 368-74.

3. Walsh PC, Lepor H, Eggleston JC: Radical prostatectomy with preservationof sexual function: anatomical and pathological considerations. Prostate.1983; 4(5): 473-85.

4. Partin AW, Yoo J, Carter HB, Pearson JD, Chan DW, Epstein JI, et al.: The useof prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict

128

pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol. 1993; 150(1):110-4.

5. Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, Cho D, Scardino PT, Fuks Z, et al.:Pretreatment nomogram that predicts 5-year probability of metastasisfollowing three-dimensional conformal radiation therapy for localizedprostate cancer. J Clin Oncol. 2003; 21(24): 4568-71.

6. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Haggman M, etal.: A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waitingin early prostate cancer. N Engl J Med. 2002; 347(11): 781-9.

7. Kupelian PA, Elshaikh M, Reddy CA, Zippe C, Klein EA: Comparison of theefficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate-specificantigen era: a large single-institution experience with radical prostatectomyand external-beam radiotherapy. J Clin Oncol. 2002; 20(16): 3376-85.

8. Roehl KA, Han M, Ramos CG, Antenor JA, Catalona WJ: Cancer progressionand survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomyin 3,478 consecutive patients: long-term results. J Urol. 2004; 172(3): 910-4.

9. Gerber GS, Thisted RA, Scardino PT, Frohmuller HG, Schroeder FH, PaulsonDF, et al.: Results of radical prostatectomy in men with clinically localizedprostate cancer. Jama. 1996; 276(8): 615-9.

10. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC:Natural history of progression after PSA elevation following radicalprostatectomy. Jama. 1999; 281(17): 1591-7.

11. Freedland SJ, Aronson WJ, Kane CJ, Terris MK, Presti JC, Jr., Trock B, et al.:Biochemical outcome after radical prostatectomy among men with nor-mal preoperative serum prostate-specific antigen levels. Cancer. 2004;101(4): 748-53.

12. Han KR, Cohen JK, Miller RJ, Pantuck AJ, Freitas DG, Cuevas CA, et al.:Treatment of organ confined prostate cancer with third generationcryosurgery: preliminary multicenter experience. J Urol. 2003; 170(4 Pt 1):1126-30.

13. Ward JF, Blute ML, Slezak J, Bergstralh EJ, Zincke H: The long-term clinicalimpact of biochemical recurrence of prostate cancer 5 or more years afterradical prostatectomy. J Urol. 2003; 170(5): 1872-6.

14. Kestin LL, Goldstein NS, Vicini FA, Mitchell C, Gustafson GS, Stromberg JS,et al.: Pathologic evidence of dose-response and dose-volume relationshipsfor prostate cancer treated with combined external beam radiotherapyand high-dose-rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54(1):107-18.

15. Asbell SO, Martz KL, Shin KH, Sause WT, Doggett RL, Perez CA, et al.:Impact of surgical staging in evaluating the radiotherapeutic outcome inRTOG #77-06, a phase III study for T1BN0M0 (A2) and T2N0M0 (B) prostatecarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 40(4): 769-82.

129

16. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, Antolak JA, Lee JJ, Huang E, et al.:Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phaseIII randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 53(5): 1097-105.

17. Kupelian PA, Potters L, Khuntia D, Ciezki JP, Reddy CA, Reuther AM, et al.:Radical prostatectomy, external beam radiotherapy <72 Gy, external beamradiotherapy >or = 72 Gy, permanent seed implantation, or combinedseeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int JRadiat Oncol Biol Phys. 2004; 58(1): 25-33.

18. Shipley WU, Thames HD, Sandler HM, Hanks GE, Zietman AL, Perez CA, etal.: Radiation therapy for clinically localized prostate cancer: a multi-institutional pooled analysis. Jama. 1999; 281(17): 1598-604.

19. Roach M, 3rd. Reducing the toxicity associated with the use of radiotherapyin men with localized prostate cancer. Urol Clin North Am. 2004; 31(2):353-66.

20. Robinson JW, Moritz S, Fung T: Meta-analysis of rates of erectile functionafter treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol BiolPhys. 2002; 54(4): 1063-8.

21. Whitmore WF, Jr., Hilaris B, Grabstald H: Retropubic implantation to iodine125 in the treatment of prostatic cancer. J Urol. 1972; 108(6): 918-20.

22. Carter HB, Walsh PC, Landis P, Epstein JI: Expectant management ofnonpalpable prostate cancer with curative intent: preliminary results. JUrol. 2002; 167(3): 1231-4.

23. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ: Competing risk analysis ofmen aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinicallylocalized prostate cancer. Jama. 1998; 280(11): 975-80.

24. Johansson JE, Andren O, Andersson SO, Dickman PW, Holmberg L,Magnuson A, et al.: Natural history of early, localized prostate cancer. Jama.2004; 291(22): 2713-9.

25. Grossfeld GD, Stier DM, Flanders SC, Henning JM, Schonfeld W, Warolin K,et al.: Use of second treatment following definitive local therapy for prostatecancer: data from the caPSURE database. J Urol. 1998; 160(4): 1398-404.

26. Hoffman RM, Hunt WC, Gilliland FD, Stephenson RA, Potosky AL: Patientsatisfaction with treatment decisions for clinically localized prostate carci-noma. Results from the Prostate Cancer Outcomes Study. Cancer. 2003;97(7): 1653-62.

27. Smith DS, Carvalhal GF, Schneider K, Krygiel J, Yan Y, Catalona WJ: Quality-of-life outcomes for men with prostate carcinoma detected by screening.Cancer. 2000; 88(6): 1454-63.

28. Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J, Dickman PW, Johansson JE, Norlen BJ,et al.: Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N EnglJ Med. 2002; 347(11): 790-6.

130

29. Teloken C: Management of erectile dysfunction secondary to treatment forlocalized prostate cancer. Cancer Control. 2001; 8(6): 540-5.

30. Potters L, Torre T, Fearn PA, Leibel SA, Kattan MW: Potency after permanentprostate brachytherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat OncolBiol Phys. 2001; 50(5): 1235-42.

31. Sanchez-Ortiz RF, Broderick GA, Rovner ES, Wein AJ, Whittington R,Malkowicz SB: Erectile function and quality of life after interstitial radiationtherapy for prostate cancer. Int J Impot Res. 2000; 12 Suppl 3: S18-24.

32. Turner SL, Adams K, Bull CA, Berry MP: Sexual dysfunction after radicalradiation therapy for prostate cancer: a prospective evaluation. Urology.1999; 54(1): 124-9.

33. Zelefsky MJ, Wallner KE, Ling CC, Raben A, Hollister T, Wolfe T, et al.:Comparison of the 5-year outcome and morbidity of three-dimensionalconformal radiotherapy versus transperineal permanent iodine-125implantation for early-stage prostatic cancer. J Clin Oncol. 1999; 17(2):517-22.

34. Siegel T, Moul JW, Spevak M, Alvord WG, Costabile RA: The developmentof erectile dysfunction in men treated for prostate cancer. J Urol. 2001;165(2): 430-5.

35. Madalinska JB, Essink-Bot ML, de Koning HJ, Kirkels WJ, van der Maas PJ,Schroder FH: Health-related quality-of-life effects of radical prostatectomyand primary radiotherapy for screen-detected or clinically diagnosedlocalized prostate cancer. J Clin Oncol. 2001; 19(6): 1619-28.

36. Walsh PC, Marschke P, Ricker D, Burnett AL: Patient-reported urinarycontinence and sexual function after anatomic radical prostatectomy.Urology. 2000; 55(1): 58-61.

37. Catalona WJ, Carvalhal GF, Mager DE, Smith DS: Potency, continence andcomplication rates in 1,870 consecutive radical retropubic prostatectomies.J Urol. 1999; 162(2): 433-8.

38. Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS, Gilliland FD, Stephenson RA, Eley JW, etal.: Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinicallylocalized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. Jama. 2000;283(3): 354-60.

39. Kao TC, Cruess DF, Garner D, Foley J, Seay T, Friedrichs P, et al.: Multicenterpatient self-reporting questionnaire on impotence, incontinence andstricture after radical prostatectomy. J Urol. 2000; 163(3): 858-64.

40. Rabbani F, Stapleton AM, Kattan MW, Wheeler TM, Scardino PT: Factorspredicting recovery of erections after radical prostatectomy. J Urol. 2000;164(6): 1929-34.

41. Talcott JA, Rieker P, Propert KJ, Clark JA, Wishnow KI, Loughlin KR, et al.:Patient-reported impotence and incontinence after nerve-sparing radicalprostatectomy. J Natl Cancer Inst. 1997; 89(15): 1117-23.

131

42. Litwin MS, Pasta DJ, Yu J, Stoddard ML, Flanders SC: Urinary function andbother after radical prostatectomy or radiation for prostate cancer: a lon-gitudinal, multivariate quality of life analysis from the Cancer of the ProstateStrategic Urologic Research Endeavor. J Urol. 2000; 164(6): 1973-7.

43. Bates TS, Wright MP, Gillatt DA: Prevalence and impact of incontinenceand impotence following total prostatectomy assessed anonymously bythe ICS-male questionnaire. Eur Urol. 1998; 33(2): 165-9.

44. Wei JT, Dunn RL, Marcovich R, Montie JE, Sanda MG: Prospectiveassessment of patient reported urinary continence after radicalprostatectomy. J Urol. 2000; 164(3 Pt 1): 744-8.

45. Gray M, Petroni GR, Theodorescu D: Urinary function after radicalprostatectomy: a comparison of the retropubic and perineal approaches.Urology. 1999; 53(5): 881-90; discussion 890-1.

46. Shrader-Bogen CL, Kjellberg JL, McPherson CP, Murray CL: Quality of lifeand treatment outcomes: prostate carcinoma patients’ perspectives afterprostatectomy or radiation therapy. Cancer. 1997; 79(10): 1977-86.

47. McCammon KA, Kolm P, Main B, Schellhammer PF: Comparative quality-of-life analysis after radical prostatectomy or external beam radiation forlocalized prostate cancer. Urology. 1999; 54(3): 509-16.

48. Steiner MS, Morton RA, Walsh PC: Impact of anatomical radicalprostatectomy on urinary continence. J Urol. 1991; 145(3): 512-4; discussion514-5.

49. Nguyen LN, Pollack A, Zagars GK: Late effects after radiotherapy forprostate cancer in a randomized dose-response study: results of a self-assessment questionnaire. Urology. 1998; 51(6): 991-7.

50. Gelblum DY, Potters L, Ashley R, Waldbaum R, Wang XH, Leibel S: Urinarymorbidity following ultrasound-guided transperineal prostate seedimplantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 45(1): 59-67.

132

TRATAMENTO DO CÂNCER DA PRÓSTATA LOCALMENTEAVANÇADO – COMPLICAÇÕES

INTRODUÇÃOO CaP clinicamente diagnosticado como localmente avançado, cor-

respondente ao estádio T3-T4 (TNM) é definido como um tumor não maisrestrito ao órgão. É passível de sub-estadiamento clínico entre 30%-60%das vezes (1-3), sendo o diagnóstico feito por exame digital retal, imageme biópsia.

O tratamento dessestumores tem os seguintes objetivos:• possibilidade de cura• controle da progressão local com diminuição da morbidade• melhora da qualidade de vida.

Opções de tratamento• Prostatectomia radical (PR) exclusiva

A perspectiva de bons resultados da PR em pacientes com estádioT3 baseia-se na remoção completa do tumor e tecidos adjacentes (1, 4)(NE 4). Os tumores de grande volume têm tendência à extensão póstero-lateral com infiltração extra-capsular pelos espaços perineurais, que fa-vorecem a disseminação tumoral (4) (NE 4).

O conhecimento dos limites anatômicos e o comportamentobiológico da neoplasia são determinantes para a adequada técnica ci-rúrgica (2, 5-9).

A ressecção ampla da próstata, em bloco com estruturas lateraisque contêm os feixes vásculo-nervosos, confirma infiltração neoplásica em30%-60% dos espécimes cirúrgicos (1-3, 8, 10) (NE 4). Assim, não se devepreservar essas estruturas para tumores T3 sob risco de comprometimentode critérios oncológicos. Destaque-se, ainda, que 20%-25% dos pacientescom tumores palpáveis (zona periférica) têm margens positivas na faceposterior, retal da próstata (5, 8, 9) (NE 4).

Nos tumores apicais, que apresentam possibilidades significati-vas de margens positivas, é recomendável o emprego de biópsias de con-gelação (5, 8, 9) (NE 4). Raciocínio análogo é válido para suspeita de inva-são do colo vesical, situação em que se deve sacrificar as fibras circularesdesta região.

As informações apresentadas mostram que a PR, quando indicada,deve ser abrangente, incluindo a retirada de tecidos periprostáticos, pro-

133

curando alcançar a eficácia de uma operação oncológica, incluindo res-secção linfonodal mais extensa (5,7-9).

• ComplicaçõesCom os avanços da técnica cirúrgica a maioria das complicações

peri e pós-operatórias tardias são menos comuns que há 20 anos, em sériescontemporâneas (6) e não diferem significativamente das complicaçõescirúrgicas para doença localizada. A necessidade de ressecção dos feixesvásculo-nervosos, além de levar a DE, aumenta a probabilidade de incon-tinência urinária pós-cirúrgica (11) (NE 4).

Tratamento hormonal neoadjuvante à prostatectomia radical (THN)Apesar de alguns trabalhos serem favoráveis ao uso do THN a

maioria dos autores o considera recomendável somente em protocolosclínico-experimentais. A ausência de dados de longo prazo quanto àsobrevida desses pacientes reforça a não recomendação clínica do THN.Os estudos analisados mostram que o THN à cirurgia diminui a taxa demargens cirúrgicas positivas, aumenta a taxa de tumor confinado e causaredução do estádio tumoral (12-30). No entanto, os estudosque dispõemde dados a longo prazo sobre recorrência e sobrevida (8, 12, 13, 19, 30-32),(NE 1) não mostram melhora significativa destes quesitos. Quando parti-cularizamos um subgrupo de pacientes com PSA >20 ng/ml, um estudorecente refere melhora da sobrevida livre de recorrência (22). Este trabalhoabre perspectiva para a investigação sobre o benefício da THN nos tumoresmais avançados.

Tratamento hormonal adjuvante à prostatectomia radical (THA)Estudos controlados, prospectivos, avaliando tratamento adjuvan-

te para esses pacientes, mostraram benefícios quanto à sobrevida livre dedoença com o emprego de programas de hormonioterapia que incluem

134

goserelina (33) (NE 1), goserelina e acetato de ciproterona (34) (NE 1) eanálogo LH-RH associado a antiandrogênios (35).

Estudo multiinstitucional comparando bicalutamida 150 mg/diaversus placebo para tumores localizados ou localmente avançados (T1b-T4,N0-NX, MO) (36,37), no qual os pacientes foram randomizados para PR, RTXou observação, mostrou no período mediano de 3 anos que a bicalutamidareduziu significativamente o risco de progressão tumoral (36, 37) (NE 1).

A sobrevida global necessita, todavia, de maior tempo de obser-vação. Nesse estudo a qualidade de vida mostrou-se expressivamentemelhor no grupo com antiandrogênios não esteróides quando comparadaaos bloqueios convencionais, principalmente quanto ao interesse sexual ecapacidade física (36-39) (NE 1).

Radioterapia (RTX)O uso de RTX pode ser indicado em pacientes com tumor da prós-

tata localmente avançado (40-44) (NE 2). Há controvérsia sobre o melhortratamento para pacientes com expectativa de vida <5 anos, se RTX ouhormonioterapia (43, 44). RTX externa é o tratamento mais apropriado paraos pacientes com CaP localmente avançado que irão receber radiação (41,44) (NE 3). Os resultados da RTX são similares aos da cirurgia, mas suamorbidade é considerada menor (40, 43, 45) (NE 2).

135

Radioterapia convencional x conformacionalA RTX conformacional tem o potencial de diminuição absoluta,

de até 30%, no risco de complicações e de aumentar o controle tumoral(46) (NE 3). Estudos randomizados que compararam a RTX convencio-nal com a conformacional, ambas em doses habituais (47-49), mostramque a RTX conformacional reduz o índice de toxicidade ano-retal paramenos da metade (de 16% para 8%) e é capaz de atingir doses mais altasque a RTX convencional, sem aumento da incidência de efeitos colaterais(50) (NE 1).

Dose de radioterapiaA dose de RTX aplicada tem correlação direta com o controle da

doença. Estudos com doses mais altas tiveram melhores resultados, deacordo com uma revisão sistemática da literatura (50), que incluiu 22estudos com um total de 11.297 pacientes. Entretanto, nessa mesma revi-são não foi possível quantificar, de forma confiável, melhora da sobrevidaglobal (51) (NE 1). Houve tendência para melhor resultado no grupo querecebeu tratamento conformacional. Um estudo randomizado comparan-do RTX conformacional de 70Gy contra 78Gy mostrou melhora no segundogrupo, em termos de tempo para progressão da doença. Esse estudo,porém, incluiu também pacientes com doença precoce (52).

Radioterapia de intensidade moduladaO uso de RTX com intensidade modulada permite que se atin-

jam doses de mais de 80Gy diretamente no tumor, preservando os teci-dos vizinhos (53), o que dimui a toxicidade. Recente revisão sistemáticada literatura, feita para um estudo de análise econômica, detectou quehá evidências de que a RTX de intensidade modulada é capaz de evitarefeitos colaterais, mesmo atingindo doses mais altas (54). Não houve,porém, como fazer a avaliação de custo-efetividade proposta. Ainda nãohá resultados definitivos sobre o impacto da RTX de intensidade modu-lada na sobrevida global.

Irradiação apenas da próstata x pelve totalA incidência de metástases linfonodais nos pacientes com CaP lo-

calmente avançado pode chegar a 40% (10). Não há dados de estudos ran-domizados que comprovem o benefício da irradiação na pelve inteira.Porém, algumas séries de casos mostram vantagens na irradiação total dapelve (55, 56) (NE 3). Várias classificações de risco objetivam determinar os

136

Bloqueio hormonal exclusivoPacientes com CaP localmente avançado, estádios T3-T4, Nx, MO

têm sido tratados com cirurgia, RTX isolada ou combinada com bloqueiohormonal e somente com bloqueio hormonal com resultados variáveis. Ouso isolado de bloqueio hormonal nesse estádio da doença foi, até o mo-mento, estudado em 5 estudos randomizados, alguns já antigos (antes daera do PSA) (57).

O estudo VACURG l (Veterans Administration Cooperative UrologicResearch Group), cujos resultados foram publicados em 1972 (57) eatualizados em 1988 por Byar (58), demonstrouser a dose de dietilestilbestrol(DES) 5 mg inferior a placebo ou orquiectomia + placebo na sobrevidaglobal, devido à maior mortalidade cardiovascular nos pacientes em usode DES 5 mg. Contudo, o tempo de progressão da doença foi maior nostrês grupos em que houve bloqueio hormonal, comparados com o gruposomente placebo, sugerindo que o bloqueio hormonal precoce poderiainfluenciar o curso da doença.

O segundo estudo VACURG comparou placebo com três doses deDES, 0,2 mg, 1 mg e 5 mg, em 508 pacientes dos quais 294 corresponderiamà classificação atual de doença localmente avançada. A sobrevida globalfoi maior para o grupo placebo do que nos grupos DES 0,2 e 5 mg, mas nãohouve diferença entre o grupo placebo ou o grupo DES 1 mg. Contudo,uma revisão desse mesmo estudo, realizada 15 anos depois (58), mostrousignificativa melhora na sobrevida global nos pacientes com DES 1 mg doque com os outros tratamentos, uma vez que a dose de 5 mg resultou em

riscos de metástases linfonodais a partir das características do tumor paraque se indique ou não RTX. Não há estudos randomizados que comprovema eficácia dessas classificações, que são, entretanto, largamente utilizadas.

137

maior mortalidade cardiovascular e a dose de 0,2 era insuficiente paracontrolar o tumor.

O protocolo EORTC (European Organization for Research andTreatment of Cancer), publicado em 1986, comparou DES 1 mg comacetato de ciproterona 250 mg/dia e acetato de medroxiprogesterona500 mg/dia IM, por oito semanas e então 200 mg/dia, via oral (59). Con-siderando apenas os resultados dos 89 homens com doença localmenteavançada houve maior sobrevida global para os pacientes que recebe-ram DES ou ciproterona. A sobrevida livre de doença foi significativa-mente maior nos grupos com DES e ciproterona. Uma vez que amedroxiprogesterona não efetua bloqueio androgênico eficiente, esseestudo parece demonstrar as vantagens do bloqueio hormonal imedia-to no tratamento do tumor localmente avançado. Cabem a esse estudoas mesmas críticas feitas ao estudo VACURG.

O estudo MRC (Medical Research Council), publicado em 1992,comparou o uso da orquiectomia isolada com RTX ou RTX + orquiectomiaem 277 homens com doença localmente avançada (60). Os pacientes ran-domizados para RTX isolada foram submetidos à orquiectomia quandohavia evidência de progressão da doença. Após 4 anos de seguimentomédio, a incidência de progressão por metástases foi significativamenteinferior nos grupos de orquiectomizados, novamente sugerindo que obloqueio androgênico imediato retarda o início da progressão da doença.Contudo, esse estudo não mostrou diferença na sobrevida global dos pa-cientes, talvez devido ao curto tempo de seguimento.

O seguinte estudo MRC, desenhado para analisar esses dados commais profundidade, comparou bloqueio hormonal imediato com tardioem 938 pacientes estádio clínico T2-T4, Nx, MO ou M1 assintomáticos (61).Destes, 503 não tinham evidência de metástases na cintilografia óssea. Nospacientes com tratamento tardio o bloqueio era instituído de acordo coma decisão de cada médico, quando havia progressão da doença. A ocorrênciade obstrução ureteral, fratura patológica e compressão medular foi o do-bro entre os pacientes sem bloqueio imediato. Somente 14% dos pacien-tes com bloqueio imediato necessitaram de RTU de próstata comparadosa 30% daqueles que usaram bloqueio tardio. Após seguimento médio de 7anos, 71% dos pacientes com bloqueio tardio haviam morrido versus 62%daqueles tratados de imediato. Tanto a sobrevida global (p = 0,02) quanto asobrevida doença-específica (p = 0,001) foram significativamente maioresno grupo que recebeu bloqueio imediato (NE 2).

138

Em relação ao tipo de bloqueio androgênico mais indicado, se blo-queio completo, também denominado bloqueio máximo, ou apenas testi-cular, existe ainda controvérsia. O Prostate Cancer Trialists’ CollaborativeStudy (62) é talvez a meta-análise mais importante até hoje publicada so-bre este assunto. Inclui a análise de 27 pesquisas multicêntricas,randomizadas e bem elaboradas, com um total tinham doença metastáti-ca e 12% apresentavam tumor localmente avançado. A sobrevida em 5 anosfoi de 25,4% naqueles com bloqueio androgênico máximo (BAM) e 23,4%nos castrados ou usando análogo LH-RH. Essa diferença não foi significa-tiva (NE 1). Revisão completa de todos os estudos publicados até 2000 foirealizada por Laufer et al., que concluiu que no momento não há suportepara o uso combinado de antiandrógenos e castração cirúrgica ou medi-camentosa para pacientes com câncer metastático da próstata (63) (NE 1).

REFERÊNCIAS

1. Morgan WR, Bergstralh EJ, Zincke H: Long-term evaluation of radicalprostatectomy as treatment for clinical stage C (T3) prostate cancer.Urology. 1993; 41(2): 113-20.

2. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, et al.:Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason scoreto predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA. 1997; 277(18): 1445-51.

3. Walsh PC: Radical retropubic prostatectomy. In: Walsh PC, Retik AB, StameyTA, Vaughn Jr ED, editors. Campbell´s Urology. Philadelphia: WB Saunders.1992. p. 2865-6.

4. Villers A, McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA: The role ofperineural space invasion in the local spread of prostatic adenocarcino-ma. J Urol. 1989; 142(3): 763-8.

139

5. Cheng WS, Frydenberg M, Bergstralh EJ, Larson-Keller JJ, Zincke H: Radi-cal prostatectomy for pathologic stage C prostate cancer: influence ofpathologic variables and adjuvant treatment on disease outcome. Urology.1993; 42(3): 283-91.

6. Dillioglugil O, Leibman BD, Leibman NS, Kattan MW, Rosas AL, ScardinoPT: Risk factors for complications and morbidity after radical retropubicprostatectomy. J Urol. 1997; 157(5): 1760-7.

7. Hawkins CA, Bergstralh EJ, Zincke H: Influence of DNA ploidy onprogression and survival in patients with stage pT3 prostate cancerfollowing radical prostatectomy. J Urol. 1994; 151 (suppl): 255A.

8. Soloway MS, Sharifi R, Waysman Z: Radical prostatectomy alone vs radicalprostatectomy preceded by androgen blockade in cT2b prostate cancer -month results (abstract). J Urol. 1997; 157: 160.

9. Zincke H, Oesterling JE, Blute ML, Bergstralh EJ, Myers RP, Barrett DM:Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinicallylocalized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol. 1994; 152(5 Pt 2): 1850-7.

10. Partin AW, Borland RN, Epstein JI, Brendler CB: Influence of wide excisionof the neurovascular bundle(s) on prognosis in men with clinically localizedprostate cancer with established capsular penetration. J Urol. 1993; 150(1):142-6; discussion 146-8.

11. Eastham JA, Kattan MW, Rogers E, Goad JR, Ohori M, Boone TB, et al.: Riskfactors for urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol. 1996;156(5): 1707-13.

12. Aus G, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J, Lundberg S, Schain M, etal.: Hormonal treatment before radical prostatectomy: a 3-year followup.J Urol. 1998; 159(6): 2013-6; discussion 2016-7.

13. Aus G, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J, Lundberg S, Schain M, etal.: Three-month neoadjuvant hormonal therapy before radicalprostatectomy: a 7-year follow-up of a randomized controlled trial. BJUInt. 2002; 90(6): 561-6.

14. Bonney WW, Schned AR, Timberlake DS: Neoadjuvant androgen ablationfor localized prostatic cancer: pathology methods, surgical end points andmeta-analysis of randomized trials. J Urol. 1998; 160(5): 1754-60.

15. Bono AV, Pagano F, Montironi R, Zattoni F, Manganelli A, Selvaggi FP, et al.:Effect of complete androgen blockade on pathologic stage and resectionmargin status of prostate cancer: progress pathology report of the ItalianPROSIT study. Urology. 2001; 57(1): 117-21.

16. Debruyne FM, Witjes WP, Schulman CC, van Cangh PJ, Oosterhof GO: Amulticentre trial of combined neoadjuvant androgen blockade with Zoladexand flutamide prior to radical prostatectomy in prostate cancer. The EuropeanStudy Group on Neoadjuvant Treatment. Eur Urol. 1994; 26 Suppl 1: 4.

140

17. Gleave ME, Goldenberg SL, Chin JL, Warner J, Saad F, Klotz LH, et al.:Randomized comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvanthormonal therapy before radical prostatectomy: biochemical andpathological effects. J Urol. 2001; 166(2): 500-6; discussion 506-7.

18. Goldenberg SL, Klotz LH, Srigley J, Jewett MA, Mador D, Fradet Y, et al.:Randomized, prospective, controlled study comparing radicalprostatectomy alone and neoadjuvant androgen withdrawal in thetreatment of localized prostate cancer. Canadian Urologic Oncology Group.J Urol. 1996; 156(3): 873-7.

19. Goldenberg SL: A randomized trial of neoadjuvant androgen withdrawaitherapy prior to radical prostatectomy: 24 months post-treatment PSAresults. J Urol. 1997; 157(Supp): ABS 357.

20. Hugosson J, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Aus G, Lundberg S, Schelin S, etal.: The risk of malignancy in the surgical margin at radical prostatectomyreduced almost three-fold in patients given neo-adjuvant hormonetreatment. Eur Urol. 1996; 29(4): 413-9.

21. Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett M, Barkin J, Chetner M, Fradet Y, et al.:CUOG randomized trial of neoadjuvant androgen ablation before radicalprostatectomy: 36-month post-treatment PSA results. Canadian UrologicOncology Group. Urology. 1999; 53(4): 757-63.

22. Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett MA, Fradet Y, Nam R, Barkin J, et al.: Long-term followup of a randomized trial of 0 versus 3 months of neoadjuvantandrogen ablation before radical prostatectomy. J Urol. 2003; 170(3): 791-4.

23. Labrie F, Cusan L, Gomez JL, Diamond P, Suburu R, Lemay M, et al.:Downstaging by combination therapy with flutamide and an LHRH agonistbefore radical prostatectomy. Cancer Surv. 1995; 23: 149-56.

24. Labrie F, Dupont A, Cusan L, Gomez J, Diamond P, Koutsilieris M, et al.:Downstaging of localized prostate cancer by neoadjuvant therapy withflutamide and lupron: the first controlled and randomized trial. Clin InvestMed. 1993; 16(6): 499-509.

25. Labrie F, Dupont A, Cusan L, Gomez J, Emond J, Monfette G: Combinationtherapy with flutamide and medical (LHRH agonist) or surgical castrationin advanced prostate cancer: 7-year clinical experience. J Steroid BiochemMol Biol. 1990; 37(6): 943-50.

26. Labrie F: Neoadjuvant hormonal therapy: The Canadian experience.Urology. 1997; 49((3A suppl)): 56-64.

27. Schulman CC, Debruyne FM, Forster G, Selvaggi FP, Zlotta AR, Witjes WP:4-Year follow-up results of a European prospective randomized study onneoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2-3N0M0prostate cancer. European Study Group on Neoadjuvant Treatment ofProstate Cancer. Eur Urol. 2000; 38(6): 706-13.

141

28. Scolieri MJ, Altman A, Resnick MI: Neoadjuvant hormonal ablative therapybefore radical prostatectomy: a review. Is it indicated? J Urol. 2000; 164(5):1465-72.

29. Selli C, Montironi R, Bono A, Pagano F, Zattoni F, Manganelli A, et al.: Effectsof complete androgen blockade for 12 and 24 weeks on the pathologicalstage and resection margin status of prostate cancer. J Clin Pathol. 2002;55(7): 508-13.

30. Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z, McLeod D, Wood DP, Jr., etal.: Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy incT2bNxMo prostate cancer: 5-year results. J Urol. 2002; 167(1): 112-6.

31. Witjes WPJ: Neoadjuvant combined androgen deprivation therapy in locallyconfined prostatic carcinoma: 3-4 years of follow-up of a Europeanrandomized study. J Urol. 1998; 159((suppl)): 254 (Abs 972).

32. Rodrigues-Netto N, Ferreira U, Pompeo ACL, Bretas F, Sadi M, Clark O, etal.: Usos e indicações do bloqueadores hormonais no CaP – melhoresevidências para a decisão clínica. Campinas, SP: COBEU – Comitê Brasileirode Estudos em Uro-Oncologia; 2002.

33. Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, Lawton CA, Gallagher MJ, Mesic JB, etal.: Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy:report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 85-31. J Clin Oncol.1997; 15(3): 1013-21.

34. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, et al.:Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treatedwith radiotherapy and goserelin. N Engl J Med. 1997; 337(5): 295-300.

35. Wirth MP. Randomized multicenter trial on adjuvant flutamide therapy inlocally advanced cancer after radical prostatectomy. Br J Urol. 1997; 80(suppl 2): Abs 263.

36. See WA, Wirth MP, McLeod DG, Iversen P, Klimberg I, Gleason D, et al.:Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standardcare of patients with localized or locally advanced prostate cancer: firstanalysis of the early prostate cancer program. J Urol. 2002; 168(2): 429-35.

37. Wirth MP. Bicalutamide (Casodex) 150 mg as immediate or adjuvanttherapy in 8113 men with localize or locally advanced prostate cancer. ProcAm Soc Clin Oncol. 2001; 20 (Pt 1): 177 (abs 705).

38. Iversen P: Quality of life issues relating to endocrine treatment options.Eur Urol. 1999; 36 Suppl 2: 20-6.

39. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, Anderson JB, Van Poppel H, Tammela TL,et al.: Bicalutamide monotherapy compared with castration in patientswith nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup.J Urol. 2000; 164(5): 1579-82.

142

40. Aro J, Haapiainen R, Kajanti M, Rannikko S, Alfthan O: Orchiectomy,estrogen therapy and radiotherapy in locally advanced ( T3-4 M0)prostatic cancer. Scand J Urol Nephrol Suppl. 1988; 110(Suppl): 103-7.

41. Babaian RJ, Zagars GK, Ayala AG: Radiation therapy of stage C prostate cancer:significance of Gleason grade to survival. Semin Urol. 1990; 8(4): 225-31.

42. Scardino PT: Prostate cancer practice guidelines in oncology - v. l.2002.Available at [www.nccn.org]. National comprehensive cancer networkguidelines in CD 2003.

43. Akakura K, Isaka S, Akimoto S, Ito H, Okada K, Hachiya T, et al.: Long-term results of a randomized trial for the treatment of Stages B2 and Cprostate cancer: radical prostatectomy versus external beam radiationtherapy with a common endocrine therapy in both modalities. Urology.1999; 54(2): 313-8.

44. del Regato JA, Trailins AH, Pittman DD: Twenty years follow-up of patientswith inoperable cancer of the prostate (stage C) treated by radiotherapy:report of a national cooperative study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;26(2): 197-201.

45. Hanks GE: Radiotherapy or surgery for prostate cancer? Ten and fifteen-year results of external beam therapy. Acta Oncol. 1991; 30(2): 231-7.

46. Austin-Seymour M, Caplan R, Russell K, Laramore G, Jacky J, WoottonP, et al.: Impact of a multileaf collimator on treatment morbidity inlocalized carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;30(5): 1065-71.

47. Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, Meyer L, Nahum A, Tait D, et al.:Comparison of radiation side-effects of conformal and conventionalradiotherapy in prostate cancer: a randomised trial. Lancet. 1999;353(9149): 267-72.

48. Koper PC, Stroom JC, van Putten WL, Korevaar GA, Heijmen BJ, WijnmaalenA, et al.: Acute morbidity reduction using 3DCRT for prostate carcinoma: arandomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 43(4): 727-34.

49. Tait DM, Nahum AE, Meyer LC, Law M, Dearnaley DP, Horwich A, et al.:Acute toxicity in pelvic radiotherapy; a randomised trial of conformalversus conventional treatment. Radiother Oncol. 1997; 42(2): 121-36.

50. Gardner BG, Zietman AL, Shipley WU, Skowronski UE, McManus P: Latenormal tissue sequelae in the second decade after high dose radiationtherapy with combined photons and conformal protons for locallyadvanced prostate cancer. J Urol. 2002; 167(1): 123-6.

51. Vicini FA, Abner A, Baglan KL, Kestin LL, Martinez AA: Defining a dose-response relationship with radiotherapy for prostate cancer: is morereally better? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51(5): 1200-8.

52. Pollack A, Zagars GK, Smith LG, Lee JJ, von Eschenbach AC, Antolak JA, etal.: Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation

143

study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. J Clin Oncol. 2000;18(23): 3904-11.

53. Zelefsky MJ, Fuks Z, Happersett L, Lee HJ, Ling CC, Burman CM, et al.:Clinical experience with intensity modulated radiation therapy (IMRT)in prostate cancer. Radiother Oncol. 2000; 55(3): 241-9.

54. Medical services advisory committee (MSAC) 2002 (MSAC application1038). Conformal radiation therapy [Available at: URL: http://www.msac.gov.au/reports.htm]. Canberra: Medical Services AdvisoryCommittee (MSAC); 2002.

55. Seaward SA, Weinberg V, Lewis P, Leigh B, Phillips TL, Roach M, 3rd.:Improved freedom from PSA failure with whole pelvic irradiation for high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 42(5): 1055-62.

56. Seaward SA, Weinberg V, Lewis P, Leigh B, Phillips TL, Roach M, 3rd.:Identification of a high-risk clinically localized prostate cancer subgroupreceiving maximum benefit from whole-pelvic irradiation. Cancer J SciAm. 1998; 4(6): 370-7.

57. Byar DP: Treatment of prostatic cancer: studies by the VeteransAdministration cooperative urological research group. Bull N Y Acad Med.1972; 48(5): 751-66.

58. Byar DP, Corle DK: Hormone therapy for prostate cancer: results o theVeterans Administration Cooperative Urological Research Group studies.NCI Monogr. 1988; (7): 165-70.

59. Pavone-Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G, Barasolo E, Lardennois B,de Pauw M, et al.: Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetateand medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostaticcancer: final analysis of a randomized phase III trial of the EuropeanOrganization for Research on Treatment of Cancer Urological Group. J Urol.1986; 136(3): 624-31.

60. Fellows GJ, Clark PB, Beynon LL, Boreham J, Keen C, Parkinson MC, etal.: Treatment of advanced localised prostatic cancer by orchiectomy,radiotherapy, or combined treatment. A Medical Research Council Study.Urological Cancer Working Party—Subgroup on Prostatic Cancer. Br J Urol.1992; 70(3): 304-9.

61. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer:initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical ResearchCouncil Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol.1997; 79(2): 235-46.

62. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overviewof the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group.Lancet. 2000; 355(9214): 1491-8.

63. Laufer M, Denmeade SR, Sinibaldi VJ, Carducci MA, Eisenberger MA:Complete androgen blockade for prostate cancer: what went wrong? JUrol. 2000; 164(1): 3-9.

144

CÂNCER DA PRÓSTATA METASTÁTICO – COMPLICAÇÕES

INTRODUÇÃOO CaP metastático (estadiamento M1) é considerado incurável. O

tratamento visa melhorar a sobrevida e a qualidade de vida.Embora já se tenha passado mais de meio século desde a intro-

dução da hormonioterapia no tratamento do CaP metastático, algumasperguntas básicas ainda não foram respondidas à luz da ciência moderna:1) quando iniciar o tratamento?; 2) qual o melhor método para realizar obloqueio androgênico?

Momento do início do tratamentoEstudos de metanálise e de modelo Marcov (1-3) de análise de

decisão em pacientes com doença localmente avançada e metastática,sugerem que existe uma pequena vantagem de sobrevida (7% em 5 anose 6% em 10 anos), porém estatisticamente significativa, para os pacien-tes que recebem hormonioterapia imediata para o tratamento do CaPmetastático. Estes estudos também mostraram redução significativa daprogressão da doença e das complicações devido à progressão com se-guimento de até 10 anos (1-3) (NE 1). Entretanto, permanece controver-sa a utilização imediata da manipulação hormonal em pacientes comCaP avançado e assintomático.

Tratamento de primeira manipulação hormonal• análogos LHRH• antiandrógenoS esteroidais e não esteroidais• estrogênios• orquiectomia bilateral

O bloqueio androgênico pode ser realizado como método isolado(monoterapia), ou com a utilização de mais de um método, que é a terapiacombinada ou bloqueio androgênico máximo (BAM).

O bloqueio androgênico é o tratamento padrão para o CaP metas-tático; entretanto, a grande maioria dos pacientes desenvolve doença re-fratária ao bloqueio hormonal (4).

A seguir descreveremos a comparação entre os vários métodos detratamento de primeira linha do CaP metastático.

145

• Comparação: análogo LHRH x orquiectomiaHá uma revisão sistemática da literatura comparando orquiecto-

mia contra análogo LHRH (5). Metanálise de dados de 10 estudos ran-domizados não mostrou diferença em sobrevida global, com mortali-dade equivalente entre as duas opções terapêuticas. Não existem tam-bém evidências de diferenças em qualidade de vida ou em complica-ções a longo prazo (5, 6) (NE 1). Não há evidências de diferenças emeficácia entre os agonistas LHRH estudados (goserelina, buserelina eleuprolide) (5, 7) (NE 1).

• Comparação: bloqueio androgênico completo x monoterapia (aná-logo LHRH ou orquiectomia)

Três revisões sistemáticas foram encontradas. A primeira,publicada em 2000 com metodologia da colaboração Cochrane, avaliouresultados de 20 estudos randomizados (com 6320 pacientes) (3). A se-gunda, publicada em 2002, avaliou resultados de 21 estudos (com 6871pacientes) (2). A terceira, publicada em 2000, avaliou resultados de 27estudos, com 8275 pacientes (1).

As três revisões sistemáticas concluem que o uso de bloqueioandrogênico completo não interfere na sobrevida em 1 ou 2 anos, masproporciona pequeno aumento (2% a 3%) na sobrevida em 5 anos (com anecessidade de tratar 21 pacientes para beneficiar um) (6, 7) (NE 1). Pou-cos estudos avaliaram a qualidade de vida dos pacientes estudados, po-rém nestes houve melhor qualidade de vida nos pacientes tratados commonoterapia. A suspensão do tratamento por efeitos secundários ocorreuem mais de 10% dos pacientes recebendo bloqueio completo, em compa-ração com até 4% daqueles em monoterapia. Os estudos concluem que hábenefício pequeno em sobrevida, às custas de maior toxicidade e maiornúmero de eventos adversos, com o tratamento com bloqueio hormonalcompleto, sendo que a utilização de acetato de ciproterona no BAM au-menta o risco de óbito. Os efeitos colaterais mais incidentes são disfunçãosexual, ondas de calor e ginecomastia (8) (NE 1).

• Comparação: antiandrógenos x análogo LHRHFoi encontrada uma revisão sistemática com metanálise, avaliando

o uso de antiandrógenos não esteroidais. O estudo conclui que os pacien-tes submetidos unicamente aos antiandrógenos apresentam sobrevidadiscretamente inferior, não sendo esta opção terapêutica recomendadana maioria dos casos, em primeira linha (5) (NE 1).

146

Estudo de fase III com 525 pacientes comparando goserelinamais acetato de ciproterona versus goserelina isolada versus acetato deciproterona isolado, mostrou que a goserelina isolada foi mais efetivaque o tratamento com acetato de ciproterona isolado quanto ao tempolivre de progressão da doença (346 dias versus 225 dias respectivamente,p = 0,016) (9) (NE 2).

• Comparação: estrogenoterapia x análogo LHRH ou orquiectomiaFoi encontrada uma revisão sistemática da literatura sobre o

tema, que encontrou dois estudos randomizados comparando direta-mente o uso de dietilstilbestrol (DES) com orquiectomia (5). Dados de-rivados desses estudos não demonstram diferença em sobrevida globalnos pacientes (NE 1).

O DES é o método mais barato de tratamento. Não há estudoscomparando qualidade de vida. No entanto, na mesma metanálise cita-da acima, foi encontrada taxa de abandono de tratamento de 14% a 18%no grupo tratado com estrogenoterapia, contra até 4% nos pacientes tra-tados com análogo LHRH. Estudos demonstram, ainda, aumento da taxade eventos cardiovasculares com o uso do DES, contribuindo para a suapouca utilização e a sua não aprovação nos Estados Unidos como pri-meira linha (5) (NE 1).

Bloqueio androgênico intermitenteExistem poucos trabalhos que confirmam a hipótese que o blo-

queio androgênico intermitente prolonga a sensibilidade das célulascancerígenas ao tratamento hormonal. Estudo recente com número pe-queno de pacientes mostrou que o bloqueio intermitente manteve aresposta ao antiandrógeno por mais tempo, levando em consideração amedida do PSA (10) (NE 2) a evidências de dados comparativos, pros-pectivos e randomizados entre o bloqueio continuo e intermitente. Hádois grandes estudos em andamento na Europa e EUA para determinarsua utilização.

Tratamento de segunda manipulação hormonalInstituído após falha da manipulação hormonal inicial.

Suspensão do antiandrógenoSabe-se que 1% a 30% dos pacientes com CaP em progressão bio-

química, apesar do bloqueio androgênico máximo, apresentam resposta

147

clinica à suspensão do antiandrógeno. Inicialmente foi descrito com a sus-pensão da flutamida, porém este efeito tem sido observado com outrosantiandrógenos. Além da diminuição do PSA outras manifestações dadoença podem regredir (11) (NE 5).

Manipulação hormonal de segunda linha• Antiandrogênios – flutamida tem sido utilizada em pacientes com pro-gressão do câncer após monoterapia com castração química ou cirúrgica,com resposta do PSA em 2/3 dos pacientes com média de tempo de res-posta de 6 meses (12) (NE 3).

• Castração secundária – pacientes com progressão tumoral apósmonoterapia com anti-andrógenos podem se beneficiar com a castraçãosecundária (química ou cirúrgica), apresentando resposta de 25% a 69%,porém com curta duração (13) (NE 2).

• Estrogênio – o uso de estrogênio continua como opção de segunda li-nha no tratamento do CaP metastático, produzindo respostas bioquí-micas em ¼ a 2/3 dos pacientes (14) (NE 3).

• Glicocórticoides – são eficazes na diminuição das dores ósseas. A associa-ção de análogos LH-RH com somatostatina e dexametasona pode ser umaopção a quimioterapia no tratamento de doença avançada na fase refratá-ria ao bloqueio hormonal (15) (NE 2).

COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO HORMONAL DO CÂNCERDE PRÓSTATA METASTÁTICO

Flare tumoral – este fenômeno pode ocorrer com o uso de LHRHa. Portan-to, deve ser iniciado o tratamento com LHRHa com a proteção de um anti-androgênico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as 3 primeiras se-manas após o início do tratamento (16) (NE 3).

Disfunção sexual – perda da libido e disfunção erétil ocorre na maioria dospacientes submetidos à castração, porém pode ser preservada na maioriados pacientes que são tratados com monoterapia com anti-androgêniosnão esteróides como a flutamida (17) e, principalmente, com a bicaluta-mida em alta dose (150 mg/dia). A monoterapia com bicalutamida em alta

148

dose (150 mg) demonstrou não ser tão prejudicial à função sexual como acastração (18) (NE 2).

Fogachos – fogachos afetam 1/2 a 2/3 dos homens submetidos a or-quiectomia bilateral ou que recebem tratamento com LHRHa. O trata-mento de tais sintomas pode incluir o uso, com bons resultados, de DES(dietilestilbestrol), acetato de megestrol e acetato de ciproterona (19,20)(NE 5). Entretanto, o DES, mesmo em doses baixas, pode resultar em gine-comastia dolorosa e trombose venosa profunda. Os efeitos a longo prazodo acetato de megestrol são desconhecidos, mas a sua utilização (20 mgde 12/12 horas) mostrou redução em mais de 50% da freqüência de fogachosem 74% dos pacientes, versus 20% dos pacientes que receberam placebo(p <0,001). Hepatotoxicidade grave e fenômenos trombo-embólicos po-dem ocorrer com o uso de acetato de ciproterona. Não há um tratamentoótimo e sem riscos para o fogacho, sendo que a opção de tratar este sinto-ma deve ser considerada somente em casos selecionados.

Perda óssea – a supressão androgênica, através da orquiectomia bilateralou do uso de LHRHa, acelara o processo de perda óssea, principalmenteapós 36 meses (21) (NE 3).

• BisfosfonatosBisfosfonatos diminuem a formação e destruição óssea anormal.

São utilizados para reduzir o risco de fraturas, a dor óssea, a concentraçãosérica de cálcio e os danos ósseos causados pela presença de metástases.

O ácido zoledrônico tem se mostrado eficaz na recuperação dadensidade mineral óssea em pacientes que se apresentam com osteopeniaou osteosporose induzida pelo bloqueio hormonal. Nesta situação, a apli-cação do ácido zoledrônico 4 mg endovenoso foi feita a cada 3 meses(22) (NE 2).

Publicação recente baseada em uma reunião de consenso sobrehomens com CaP iniciando o tratamento hormonal faz as seguintes reco-mendações (23):1) deve-se identificar homens com alto risco de osteosporose;2) homens com fraturas por trauma mínimo ou com suspeita de fratura

vertebral devem ser avaliados com radiografias, confirmar a presençade lesão toraco-lombar e receber terapia com bisfosfonatos para pre-venção de fraturas;

149

3) homens com risco de fraturas (em hormonioterapia ou com história defratura) devem fazer uma densitometria mineral óssea:

• homens com T-escore < -2.5 (osteosporose) devem ser tratadoscom bisfosfonatos endovenoso a cada três meses;

• homens com T-escore entre –1.0 e –2.5 (osteopenia) devem re-petir DMO após 6 a 12 meses;

• homens com T-escore > – 1.0 (normal) devem fazer nova DMOapós 2 anos;

• todos devem receber doses adequadas de cálcio e vitamina D.

Os bisfosfonatos não devem ser utilizados em pacientes com in-suficiência renal. Em geral são bem tolerados, sendo que os efeitos colateraismais freqüentes são representados pelos sintomas de gripe como febre,artralgia, mialgia e calafrios. Outros sintomas comuns são náusea, fadiga ecefaléia. Elevação da creatinina e raramente insuficiência renal podemocorrer (24) (NE 3).

GinecomastiaOs principais efeitos colaterais dos anti-androgênios não-esteródes

são a ginecomastia e dor mamária e não há, aparentemente, diferençasignificativa da incidência destes sintomas entre os anti-androgênios não-esteróides (28) (NE 5).

150

AnemiaAnemia ocorre com freqüência em pacientes tratados com supres-

são androgênica já no primeiro trimestre de tratamento e pode piorar apóseste período, com queda significativa das taxas de hemoglobina (25) (NE 2).

A anemia induzida pela hormonioterapia pode ser tratada comeritropoetina alfa (10.000 UI, 3 vezes/semana ou 40.000 UI uma vez/sema-na) com melhora significativa da qualidade de vida com a recuperação dahemoglobina (26) (NE 2).

OUTRAS COMPLICAÇÕESComplicações cárdio-vasculares e hepatotoxicidade graves e po-

tencialmente letais podem se associar ao uso de ciproterona (27) (NE 5). Aciproterona, no bloqueio androgênico máximo, é o único anti-androgênioque aumenta o risco de óbito dos pacientes (1) (NE 1).

Diarréia é significativamente mais comum com a flutamida do quecom a bicalutamida (29) (NE 1).

Hepatotoxicidade é rara com bicalutamida e pouco mais freqüentecom flutamida (3 em 10.000 casos) (30) (NE 4).

A nilutamida pode causar distúrbios visuais, intolerância ao álcoole pneumonite intersticial. Portanto, a bicalutamida têm o melhor perfil detolerabilidade entre todos os anti-androgênios (28) (NE 5).

151

1. A monoterapia pela castração química ou cirúrgica é o tratamento de1ª linha para o CaP metastático (NE 1; GR A).

2. Recomendamos bloqueio hormonal imediato para os pacientesdiagnosticados com CaP metastático (salvo casos selecionados)(NE 1; GR A).

3. As diversas formas de bloqueio hormonal são eficientes, sendo amonoterapia com antiandrogênico a opção de menor atividade (NE 1;GR A).

4. Em casos selecionados a monoterapia com antiandrogênico pode serconsiderada visando preservar da qualidade de vida.

5. Contra-indicamos o Acetato de Ciproterona no bloqueio androgênicomáximo (NE 1; GR A).

6. O bloqueio androgênico máximo (BAM) pode ser considerado em casosselecionados (NE 5; GR D).

7. É recomendado a utilização de antiandrogenio administrado por 5 a 7dias antes e durante as 3 primeiras semanas após início do uso doLHRHa (NE 5; GR D).

8. Não há evidências de dados comparativos, prospectivos erandomizados para se indicar preferencialmente o bloqueio intermitente.

9. Nos casos de progressão tumoral em vigência do tratamento pode seoptar para a utilização da segunda manipulação hormonal (NE 5; GR D).

10. A utilização endovenosa de Bisfosfonatos pode ser recomendada paraevitar perda mineral óssea (NE 2; GR A).

11. Os Bisfosfonatos não devem ser utilizados em pacientes cominsuficiência renal.

12. Anemia induzida pela hormonioterapia pode ser tratada comeritropoetina alfa (NE 2; GR A).

13. Recomenda-se prevenção da ginecomastia com RTX prévia (NE 5;GR D).

DIRETRIZES

152

REFERÊNCIAS

1. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview ofthe randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group.Lancet. 2000; 355(9214): 1491-8.

2. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, Hasselblad V, Albertsen PC, BennettCL, et al.: Systematic review and meta-analysis of monotherapy comparedwith combined androgen blockade for patients with advanced prostate car-cinoma. Cancer: 2002; 95(2): 361-76.

3. Schmitt B, Bennett C, Seidenfeld J, Samson D, Wilt T: Maximal androgenblockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev.2000(2): CD001526.

4. Goodin S, Rao KV, DiPaola RS: State-of-the-art treatment of metastatichormone-refractory prostate cancer. Oncologist. 2002; 7(4): 360-70.

5. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, BennettCL, et al.: Single-therapy androgen suppression in men with advancedprostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med.2000; 132(7): 566-77.

6. Stege R: Potential side-effects of endocrine treatment of long duration inprostate cancer. Prostate. Suppl 2000; 10: 38-42.

7. Seidenfeld J, Samson DJ, Aronson N, Albertson PC, Bayoumi AM, BennettC, et al.: Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods ofandrogen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. EvidRep Technol Assess. (Summ) 1999(4): i-x, 1-246, I1-36, passim.

8. Higano CS: Side effects of androgen deprivation therapy: monitoring andminimizing toxicity. Urology. 2003; 61(2 Suppl 1): 32-8.

9. Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ, Gingell JC, O’Boyle PJ: A prospective,randomised study to compare goserelin acetate (Zoladex) versuscyproterone acetate (Cyprostat) versus a combination of the two in thetreatment of metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol. 1996; 29(1): 47-54.

10. de Leval J, Boca P, Yousef E, Nicolas H, Jeukenne M, Seidel L, et al.:Intermittent versus continuous total androgen blockade in the treatmentof patients with advanced hormone-naive prostate cancer: results of aprospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer. 2002; 1(3):163-71.

11. Kelly WK, Scher HI: Prostate specific antigen decline after antiandrogenwithdrawal: the flutamide withdrawal syndrome. J Urol. 1993; 149(3):607-9.

12. Fowler JE, Jr., Pandey P, Seaver LE, Feliz TP: Prostate specific antigen aftergonadal androgen withdrawal and deferred flutamide treatment. J Urol.1995; 154(2 Pt 1): 448-53.

153

13. Chodak G, Sharifi R, Kasimis B, Block NL, Macramalla E, Kennealey GT:Single-agent therapy with bicalutamide: a comparison with medical orsurgical castration in the treatment of advanced prostate carcinoma.Urology. 1995; 46(6): 849-55.

14. Smith DC, Redman BG, Flaherty LE, Li L, Strawderman M, Pienta KJ: Aphase II trial of oral diethylstilbesterol as a second-line hormonal agent inadvanced prostate cancer. Urology. 1998; 52(2): 257-60.

15. Dimopoulos MA, Kiamouris C, Gika D, Deliveliotis C, Giannopoulos A,Zervas A, et al.: Combination of LHRH analog with somatostatin analogand dexamethasone versus chemotherapy in hormone-refractory prostatecancer: a randomized phase II study. Urology. 2004; 63(1): 120-5.

16. Tsushima T, Nasu Y, Saika T, Maki Y, Noda M, Suyama B, et al.: Optimalstarting time for flutamide to prevent disease flare in prostate cancer patientstreated with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Urol Int. 2001;66(3): 135-9.

17. Schroder FH, Collette L, de Reijke TM, Whelan P: Prostate cancer treated byanti-androgens: is sexual function preserved? EORTC Genitourinary Group.European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer.2000; 82(2): 283-90.

18. Boccardo F, Rubagotti A, Barichello M, Battaglia M, Carmignani G, ComeriG, et al.: Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin inprostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study.J Clin Oncol. 1999; 17(7): 2027-38.

19. Miller JI, Ahmann FR: Treatment of castration-induced menopausalsymptoms with low dose diethylstilbestrol in men with advanced prostatecancer. Urology. 1992; 40(6): 499-502.

20. Smith JA, Jr.: Management of hot flushes due to endocrine therapy for prostatecarcinoma. Oncology (Huntingt). 1996; 10(9): 1319-22; discussion 1324.

21. Daniell HW, Dunn SR, Ferguson DW, Lomas G, Niazi Z, Stratte PT:Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostatecancer. J Urol. 2000; 163(1): 181-6.

22. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N:Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in menreceiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer.J Urol. 2003; 169(6): 2008-12.

23. Diamond TH, Higano CS, Smith MR, Guise TA, Singer FR: Osteoporosis inmen with prostate carcinoma receiving androgen-deprivation therapy:recommendations for diagnosis and therapies. Cancer. 2004; 100(5): 892-9.

24. Santini D, Vincenzi B, Tonini G, Scarpa S, Baldi A: Zoledronic acid exhibitsinhibitory effects on osteoblastic and osteolytic metastases of prostatecancer. Clin Cancer Res. 2003; 9(8): 3215; author reply 3216.

154

25. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, Johnson H, Tisman G: Anaemiaassociated with androgen deprivation in patients with prostate cancerreceiving combined hormone blockade. Br J Urol. 1997; 79(6): 933-41.

26. Demetri GD, Kris M, Wade J, Degos L, Cella D: Quality-of-life benefit inchemotherapy patients treated with epoetin alfa is independent of diseaseresponse or tumor type: results from a prospective community oncologystudy. Procrit Study Group. J Clin Oncol. 1998; 16(10): 3412-25.

27. Migliari R, Muscas G, Murru M, Verdacchi T, De Benedetto G, De Angelis M:Antiandrogens: a summary review of pharmacodynamic properties andtolerability in prostate cancer therapy. Arch Ital Urol Androl. 1999; 71(5):293-302.

28. McLeod DG: Tolerability of Nonsteroidal Antiandrogens in the Treatmentof Advanced Prostate Cancer. Oncologist. 1997; 2(1): 18-27.

29. Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, Soloway MS, Venner PM, PattersonAL, et al.: Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide incombined androgen blockade for patients with advanced prostatic carci-noma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. CasodexCombination Study Group. Urology. 1997; 50(3): 330-6.

30. Wysowski DK, Fourcroy JL: Flutamide hepatotoxicity. J Urol. 1996; 155(1):209-12.

155

PROGRESSÃO BIOQUÍMICA (PSA) APÓS TRATAMENTO DOCÂNCER DA PRÓSTATA LOCALIZADO. MARGENS

CIRÚRGICAS POSITIVAS

INTRODUÇÃOCerca de 40% dos pacientes com CaP localizado apresentam reci-

diva do PSA após terem sido submetidos a tratamento cirúrgico curativo(1). A detecção do local da recidiva, se pélvica ou à distância, é fundamen-tal para a definição do tratamento complementar. Variáveis clínicas eanátomo-patológicas, que incluem a graduação histológica de Gleason; apresença de extensão extracapsular do tumor; o comprometimento dasvesículas seminais; o status das margens cirúrgicas no pós-operatório; e,especialmente, o tempo e padrão de recidiva do PSA, ajudam a predizerqual o local da recidiva.

Definição de progressão do PSACerca de 30 dias após a prostatectomia radical os níveis de PSA

total devem atingir valores próximos de zero. Um pequeno número depacientes pode apresentar elevação do PSA após a prostatectomia radical,devido à presença de tecido benigno residual nas regiões apicais e juntoao colo vesical (1), mas valores elevados do PSA total devem ser consideradoscomo indicativos da presença de doença residual, local ou metastática. Naliteratura, os valores de PSA total indicativos de recidiva ou persistênciatumoral variam desde >0,1 ng/ml até >0,4 ng/ml. Lange et al. (2) relataramque 100% dos homens com níveis de PSA >0,4 ng/ml após a prostatectomiaradical apresentam recidiva tumoral entre 6 e 49 meses (NE 3). Amling etal. (3) propuseram que este é o valor mais apropriado para caracterizaçãode recidiva bioquímica, pois quando valores de 0,2 ng/ml são considera-dos, somente 49% dos pacientes apresentam elevação progressiva do PSAem 3 anos (NE 1). Por outro lado, Freedland et al. (4) demonstraram que100% dos pacientes com valores >0,2 ng/ml apresentam elevação progres-siva do PSA total em 3 anos (NE 3). Recente consenso europeu determi-nou que recidiva bioquímica após cirurgia radical caracteriza-se por PSA>0,2 ng/ml seguido por uma elevação subseqüente (5).

Para pacientes tratados com RTX externa, intersticial ou ambas,recidiva bioquímica deve ser considerada quando existirem três elevaçõesconsecutivas do PSA utilizando-se o nadir (menor valor atingido após otratamento) como o valor de base (critérios da ASTRO) (6) (NE 4).

156

ConclusãoValores de PSA >0,2 ng/ml são sugestivos de recidiva ou persistência

tumoral após tratamento cirúrgico radical (NE 2; GR A). Para pacientessubmetidos a RTX deve-se utilizar os critérios da ASTRO (NE 4; GR C).

História natural da elevação progressiva do PSA após a prostatectomiaradical

Um grupo de 329 pacientes tratados na Universidade de JohnsHopkins, que apresentou recidiva bioquímica e que não recebeu trata-mento complementar, foi seguido por 10,5 anos apenas com cintilografiaóssea anual. A recidiva bioquímica foi definida como PSA pós-operatório>0,2 ng/ml. O tempo mediano para aparecimento de metástases ósseas foide 7,5 anos. Estes pacientes foram então tratados com bloqueio androgê-nico e o tempo mediano de sobrevida foi de mais 6,5 anos. Em análisesmultivariadas, recidiva bioquímica antes do segundo ano após a cirurgia,Gleason escore >7 e tempo de duplicação do PSA <10 meses foram fatorespreditivos para o aparecimento de metástases ósseas (7, 8) (NE 1).

Fatores preditivos de recidiva tumoralVariáveis anátomo-patológicas são utilizadas para caracterização

do local da recidiva tumoral após a prostatectomia radical. Extensão ex-tra-capsular do tumor, margens cirúrgicas positivas e escore de Gleason<7 correlacionam-se com recidiva pélvica local, enquanto invasão dasvesículas seminais, comprometimento linfonodal e escore de Gleason >7sugerem a existência de doença disseminada (tabela 1).

Entretanto, apesar da importância das características anátomo-patológicas do tumor, o padrão de recidiva do PSA parece ser o fator maisimportante na distinção entre recidiva local e a distância. Vários estudosdemonstram que um intervalo curto entre a cirurgia e a elevação do PSA écaracterístico de metástases ocultas disseminadas enquanto intervalosmaiores do que 1-2 anos são sugestivos de recidiva local. Partin et al. (9)documentaram que a recidiva local é mais freqüente quando a velocidadedo PSA é inferior a 0,75 ng/ml por ano (NE 2). Patel et al. (10) demonstra-ram que o tempo de duplicação do PSA superior a 12 meses correlaciona-se com doença local, embora não exista correlação estatística entre esteparâmetro e positividade da biópsia da anastomose uretro-vesical (NE 4).

157

ConclusãoPacientes com tumores de alto grau, comprometimento de vesí-

culas seminais, tempo de duplicação do PSA <10 meses e PSA detectávelantes do primeiro ano após a prostatectomia radical têm alto risco de apre-sentarem doença disseminada (NE 1; GR A). Pacientes com tumores bemou moderadamente diferenciados, margens positivas, mas sem compro-metimento das vesículas seminais, tempo de duplicação do PSA >10 me-ses e PSA detectável somente após o primeiro ano da cirurgia tendem a terrecidiva local (NE 2; GR A).

Testes clínicos e de imagem utilizados para localização da recidivaDiversos testes podem ser utilizados para o diagnóstico do local

da recidiva tumoral. Entre eles, o toque retal, o ultra-som trans-retal, abiópsia da fossa prostática, TC, RM, mapeamento ósseo, radioimunocinti-lografia (ProstaScint) e tomografia com emissão de positrons (PET).

Saleem et al. (12) demonstraram que 71% dos pacientes com mas-sas pélvicas identificadas no toque retal têm tumor residual confirmadopor biópsia da fossa prostática (NE 2).

Ultra-sonografia trans-retal (USTR) pode ser útil para complemen-tar o toque retal, especialmente nos casos em que a recidiva se faz na por-ção superior e anterior da anastomose vésico-uretral ou no espaçoretrovesical. Em geral, documenta-se recidiva local em 50% dos casos comanormalidades ultra-sonográficas, sendo que 1/3 dos pacientes necessi-tam duas ou mais biópsias para comprovação histológica de câncer (13)(NE 4). No entanto, até 70% dos pacientes com biópsias negativas da fossaprostática ou da anastomose vésico-uretral apresentam queda do PSA apóstratamento com RTX pélvica adjuvante (14,15) (NE 3). Por estas razões, o

158

valor do USTR ainda não está totalmente definido, já que biópsia negativanão afasta a possibilidade de recidiva local e quando positiva, não garantea inexistência de doença sistêmica (NE 3). CT e RM têm pouco valor paradetectar recidivas locais quando o toque retal é normal, pois há necessidadede presença doença clínica mensurável para obtenção de imagens adequa-das, fato que, em geral, não ocorre nos pacientes com pequenas elevaçõesdo PSA ou com margens cirúrgicas microscopicamente comprometidas(16) (NE 3). Podem ser úteis na detecção de metástases extra-ósseas (16,17).A RM com coil endo-retal tem demonstrado grande acurácia para detectarrecidivas locais (18) (NE 4).

O mapeamento ósseo também tem baixa acurácia nestes casoscom doença residual mínima. Após prostatectomia radical o mapeamentoósseo é negativo em 95% dos casos quando o PSA é <40 ng/ml (19) (NE 4).

O ProstScint é um mapeamento de corpo inteiro que utiliza umanticorpo monoclonal que se liga diretamente ao antígeno específico damembrana prostática (PSMA), expresso predominantemente pelo tecidoprostático neoplásico. Não tem afinidade pelo PSA ou fosfatases. Devido àfalta de uniformização do exame e à ausência de correlação histológicaentre o mapeamento positivo e recidiva tumoral na maioria dos estudos,seu valor como método de imagem ainda é indefinido (20).

A reconstrução de imagens e a resolução do Pet-Scan apresen-taram grande melhora nos últimos anos (21). Entretanto, a real utilidadedeste método de imagem para investigação de pacientes com CaP queapresentam elevação progressiva do PSA ainda não foi definida (22).

ConclusãoDiversos testes de imagem podem ser utilizados para confirma-

ção de recidiva local ou sistêmica, mas resultados imprecisos ocorrem emcerca 50% dos casos. Os parâmetros clínicos e patológicos têm melhor acu-rácia para este fim (NE 3; GR B).

Conduta na elevação do PSA após cirurgia radicalNão é claro como e quando pacientes com elevação do PSA devem

ser tratados (23-27). RTX direcionada à fossa prostática tem sido utilizadapara tratar pacientes com elevação do PSA após prostatectomia radicalque tenham recidiva local, confirmada ou presumida, pelos parâmetrosclínicos e anátomo-patológicos mencionados. Nestes casos, queda do PSApode ser esperada em 20% a 83% dos casos (média: 50%), após seguimento

159

mediano de dois a cinco anos, sugerindo que um número significativo depacientes é, na verdade, portador de doença sistêmica (27). A ASTRO (28)publicou um documento de consenso que recomenda o uso de RTXconformacional para pacientes com PSA <1,5 ng/ml na dose de 64Gy. Níveismaiores de PSA provavelmente indicam risco aumentado de microme-tástases e limitam a efetividade do tratamento local. A associação de RTXexterna com tratamento hormonal nestas situações ainda está em investi-gação e nenhuma recomendação pode ser feita. Não foi confirmado au-mento da sobrevida nos pacientes com recidiva local submetidos a RTXconformacional, embora tenha sido demonstrada à distância (11% vs 17%;p = 0,01) (28). Estes dados são, entretanto, derivados de estudos de baixaqualidade metodológica e a própria ASTRO recomendou a realização deestudos randomizados para definir a melhor conduta a ser tomada.

Pacientes com recidiva sistêmica devem receber tratamentohormonal (tabela 2) (14,28-34) (NE 1). A época da sua introdução e o tipode bloqueio androgênico são controversos. Nos estudos de Messing (35,36)e do MRC (37,38) o tratamento hormonal precoce promoveu aumento desobrevida nos pacientes com doença sistêmica de baixo volume (NE 1).No programa EPC (Early Prostate Cancer), que visa analisar o impacto douso de 150 mg de bicalutamida em adição ao tratamento convencionalpara CaP localmente avançado, após um seguimento mediano de três anoshouve diminuição do risco de progressão da doença de 42% (hazard ratio0,58; p <0,0001) quando comparados com placebo. Os pacientes que fize-ram uso precoce de bicalutamida tiveram redução de 33% na presença demetástases ósseas (risco relativo 0,67; p <0,0001) (39,40) (NE 1).

160

Conduta na elevação do PSA após radioterapiaPacientes que preenchem os critérios de recidiva bioquímica da

ASTRO devem ser preferencialmente submetidos a biópsia prostática,cerca de 18 a 24 meses, pois este é o intervalo necessário para obtençãodo nadir do PSA (28, Scherr et al., 2003). Se negativa, o paciente deveráficar em observação vigilante, com nova biópsia se o PSA se elevar. Sepositiva, na ausência de doença sistêmica, as principais opções dispo-níveis são: 1) observação controlada; 2) prostatectomia de salvamentopara pacientes com boas condições clínicas; 3) hormonioterapia; 4) tra-

161

tamentos investigacionais, como crioterapia, braquiterapia associada, te-rapia gênica, entre outros (Beyer, 2003; Scherr et al., 2003) (algoritmo 1).Não existem estudos com metodologia adequada para definir qual amelhor recomendação terapêutica.

Conduta nos casos com margens positivas e PSA normal após acirurgia radical

Aproximadamente 1/3 dos pacientes com tumores clinicamenteconfinados à próstata que se submetem a prostatectomia radical temmargens cirúrgicas comprometidas pela neoplasia. Consideram-se mar-gens comprometidas quando o carcinoma toca a tinta nanquim na qual apeça foi embebida após a operação. O exame histopatológico deve definirse a próstata foi totalmente removida, se a neoplasia é órgão-confinada,quais os limites do comprometimento da cápsula e se existe extensão ex-tra-capsular. Os locais mais freqüentes de comprometimento de margenssão: a) ápice e/ou uretra (40% - 60%); b) região posterior (40%); c) base(20%); d) vesículas seminais (5% - 10%) (41, 42).

Pacientes com extensão tumoral extracapsular ou margens cirúr-gicas positivas podem apresentar alto risco de recidiva local e/ou sistêmica.Os tratamentos convencionais para estes casos são: 1) aguardar-se até umaeventual elevação do PSA e então indicar se RTX de salvamento (casos comrecidiva local) ou tratamento hormonal (casos com recidiva sistêmica); 2)RTX adjuvante precoce da fossa prostática. Não existem estudos commetodologia adequada para se caracterizar qual a melhor conduta a serinstituída nestes casos.

Historicamente, considera-se que a invasão das vesículas semi-nais é sugestiva de recidiva sistêmica e, portanto, estes pacientes deveri-am ser tratados como portadores de doença disseminada. Entretanto, 34%destes pacientes podem manter PSA <0,2 ng/ml 5 anos após a cirurgia (43)(NE 4). Estes pacientes podem, eventualmente, ser mantidos em regime

162

de observação, porém é preferível submetê-los a tratamento adjuvante comradioterapia ou, preferencialmente com hormonioterapia (44). Não exis-tem estudos que demonstram aumento da sobrevida com tratamentolocal ou sistêmico.

163

Algoritmo 1 – Conduta na recidiva bioquímica apos RTX ex-terna ou intersticial.

164

REFERÊNCIAS1. Shah O, Melamed J, Lepor H: Analysis of apical soft tissue margins during

radical retropubic prostatectomy. J Urol. 2001; 165(6 Pt 1): 1943-8;discussion 1948-9.

2. Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R: The value of serumprostate specific antigen determinations before and after radicalprostatectomy. J Urol. 1989; 141(4): 873-9.

3. Amling CL, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak JM, Zincke H: Defining prostatespecific antigen progression after radical prostatectomy: what is the mostappropriate cut point? J Urol. 2001; 165(4): 1146-51.

4. Freedland SJ, Sutter ME, Dorey F, Aronson WJ: Defining the ideal cutpointfor determining PSA recurrence after radical prostatectomy. Prostate-specific antigen. Urology. 2003; 61(2): 365-9.

5. Boccon-Gibod L, Djavan WB, Hammerer P, Hoeltl W, Kattan MW, Prayer-Galetti T, et al.: Management of prostate-specific antigen relapse in prostatecancer: a European Consensus. Int J Clin Pract. 2004; 58(4): 382-90.

6. Hanlon AL, Hanks GE: Scrutiny of the ASTRO consensus definition ofbiochemical failure in irradiated prostate cancer patients demonstrates itsusefulness and robustness. American Society for Therapeutic Radiology andOncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000; 46(3): 559-66.

7. Eisenberger MA, Partin AW, Pound C, Roostelaar CV, Epstein J, Walsh PC:Natural history of progression of patients with biochemical (PSA) relapsefollowing radical prostatectomy: update. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22: 380.

8. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC:Natural history of progression after PSA elevation following radicalprostatectomy. Jama. 1999; 281(17): 1591-7.

9. Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemens JQ, et al.:Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radicalprostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases.Urology. 1994; 43(5): 649-59.

10. Patel A, Dorey F, Franklin J, deKernion JB: Recurrence patterns after radicalretropubic prostatectomy: clinical usefulness of prostate specific antigendoubling times and log slope prostate specific antigen. J Urol. 1997; 158(4):1441-5.

11. Scattoni V, Montorsi F, Picchio M, Roscigno M, Salonia A, Rigatti P, et al.:Diagnosis of local recurrence after radical prostatectomy. BJU Int. 2004;93(5): 680-8.

12. Saleem MD, Sanders H, Abu El Naser M, El-Galley R: Factors predicting cancerdetection in biopsy of the prostatic fossa after radical prostatectomy.Urology. 1998; 51(2): 283-6.

165

13. Koppie TM, Grossfeld GD, Nudell DM, Weinberg VK, Carroll PR: Isanastomotic biopsy necessary before radiotherapy after radicalprostatectomy? J Urol. 2001; 166(1): 111-5.

14. Leventis AK, Shariat SF, Kattan MW, Butler EB, Wheeler TM, Slawin KM:Prediction of response to salvage radiation therapy in patients with prostatecancer recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol. 2001; 19(4):1030-9.

15. Leventis AK, Shariat SF, Slawin KM: Local recurrence after radicalprostatectomy: correlation of US features with prostatic fossa biopsyfindings. Radiology. 2001; 219(2): 432-9.

16. Tuzel E, Sevinc M, Obuz F, Sade M, Kirkali Z: Is magnetic resonance imagingnecessary in the staging of prostate cancer? Urol Int. 1998; 61(4): 227-31.

17. Golimbu M, Morales P, Al-Askari S, Shulman Y: CAT scanning in staging ofprostatic cancer. Urology. 1981; 18(3): 305-8.

18. Sella T, Schwartz LH, Swindle PW, Onyebuchi CN, Scardino PT, Scher HI, etal.: Suspected local recurrence after radical prostatectomy: endorectal coilMR imaging. Radiology. 2004; 231(2): 379-85.

19. Cher ML, Bianco FJ, Jr., Lam JS, Davis LP, Grignon DJ, Sakr WA, et al.: Limitedrole of radionuclide bone scintigraphy in patients with prostate specificantigen elevations after radical prostatectomy. J Urol. 1998; 160(4): 1387-91.

20. Kahn D, Williams RD, Manyak MJ, Haseman MK, Seldin DW, Libertino JA,et al.: 111Indium-capromab pendetide in the evaluation of patients withresidual or recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. TheProstaScint Study Group. J Urol. 1998; 159(6): 2041-6; discussion 2046-7.

21. Chang CH, Wu HC, Tsai JJ, Shen YY, Changlai SP, Kao A: Detecting metastaticpelvic lymph nodes by 18F-2-deoxyglucose positron emission tomographyin patients with prostate-specific antigen relapse after treatment for localizedprostate cancer. Urol Int. 2003; 70(4): 311-5.

22. Kao CH, Hsieh JF, Tsai SC, Ho YJ, Yen RF: Comparison and discrepancy of18F-2-deoxyglucose positron emission tomography and Tc-99m MDP bonescan to detect bone metastases. Anticancer Res. 2000; 20(3B): 2189-92.

23. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Wu YH, Chen MH, Hurwitz M, etal.: Utilizing predictions of early prostate-specific antigen failure to optimizepatient selection for adjuvant systemic therapy trials. J Clin Oncol. 2000;18(18): 3240-6.

24. Gretzer MB, Trock BJ, Han M, Walsh PC: A critical analysis of theinterpretation of biochemical failure in surgically treated patients usingthe American Society for Therapeutic Radiation and Oncology criteria. JUrol. 2002; 168(4 Pt 1): 1419-22.

25. Johnstone PA, Booth R, Riffenburgh RH, Amling CL, Kane CJ, Moul JW:Initiation of salvage therapy for prostate cancer. Prostate Cancer ProstaticDis. 2002; 5(2): 136-43.

166

26. Kamat AM, Babaian K, Cheung MR, Naya Y, Huang SH, Kuban D, et al.:Identification of factors predicting response to adjuvant radiation therapyin patients with positive margins after radical prostatectomy. J Urol. 2003;170(5): 1860-3.

27. Nilsson S, Norlen BJ, Widmark A: A systematic overview of radiation therapyeffects in prostate cancer. Acta Oncol. 2004; 43(4): 316-81.

28. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF:Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelinesfor prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with risingprostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. AmericanSociety for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J ClinOncol. 1999; 17(4): 1155.

29. Cadeddu JA, Partin AW, DeWeese TL, Walsh PC: Long-term results ofradiation therapy for prostate cancer recurrence following radicalprostatectomy. J Urol. 1998; 159(1): 173-7; discussion 177-8.

30. Chawla AK, Thakral HK, Zietman AL, Shipley WU: Salvage radiotherapyafter radical prostatectomy for prostate adenocarcinoma: analysis ofefficacy and prognostic factors. Urology. 2002; 59(5): 726-31.

31. Do LV, Do TM, Smith R, Parker RG: Postoperative radiotherapy for carci-noma of the prostate: impact on both local control and distant disease-free survival. Am J Clin Oncol. 2002; 25(1): 1-8.

32. Garg MK, Tekyi-Mensah S, Bolton S, Velasco J, Pontes E, Wood DP, Jr., etal.: Impact of postprostatectomy prostate-specific antigen nadir onoutcomes following salvage radiotherapy. Urology. 1998; 51(6): 998-1002.

33. Song DY, Thompson TL, Ramakrishnan V, Harrison R, Bhavsar N, OnaodowanO, et al.: Salvage radiotherapy for rising or persistent PSA after radicalprostatectomy. Urology. 2002; 60(2): 281-7.

34. Vicini FA, Ziaja EL, Kestin LL, Brabbins DS, Stromberg JS, Gonzalez JA, et al.:Treatment outcome with adjuvant and salvage irradiation after radicalprostatectomy for prostate cancer. Urology. 1999; 54(1): 111-7.

35. Messing E: The timing of hormone therapy for men with asymptomaticadvanced prostate cancer. Urol Oncol. 2003; 21(4): 245-54.

36. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D:Immediate hormonal therapy compared with observation after radicalprostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positiveprostate cancer. N Engl J Med. 1999; 341(24): 1781-8.

37. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Prostate CancerTrialists’ Collaborative Group. Lancet. 1995; 346(8970): 265-9.

38. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overviewof the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group.Lancet. 2000; 355(9214): 1491-8.

167

39. Iversen P, Tammela TL, Vaage S, Lukkarinen O, Lodding P, Bull-Njaa T, et al.:A randomised comparison of bicalutamide (‘Casodex’) 150 mg versusplacebo as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard carefor early non-metastatic prostate cancer. First report from theScandinavian Prostatic Cancer Group Study No. 6. Eur Urol. 2002; 42(3):204-11.

40. See WA, Wirth MP, McLeod DG, Iversen P, Klimberg I, Gleason D, et al.:Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standardcare of patients with localized or locally advanced prostate cancer: firstanalysis of the early prostate cancer program. J Urol. 2002; 168(2): 429-35.

41. Connolly JA, Shinohara K, Presti JC, Jr., Carroll PR: Local recurrence afterradical prostatectomy: characteristics in size, location, and relationship toprostate-specific antigen and surgical margins. Urology. 1996; 47(2): 225-31.

42. Scattoni V, Roscigno M, Raber M, Montorsi F, Da Pozzo L, Guazzoni G, etal.: Multiple vesico-urethral biopsies following radical prostatectomy: thepredictive roles of TRUS, DRE, PSA and the pathological stage. Eur Urol.2003; 44(4): 407-14.

43. Salomon L, Anastasiadis AG, Johnson CW, McKiernan JM, Goluboff ET,Abbou CC, et al.: Seminal vesicle involvement after radical prostatectomy:predicting risk factors for progression. Urology. 2003; 62(2): 304-9.

44. Choo R, Hruby G, Hong J, Hong E, DeBoer G, Danjoux C, et al.: Positiveresection margin and/or pathologic T3 adenocarcinoma of prostate withundetectable postoperative prostate-specific antigen after radicalprostatectomy: to irradiate or not? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52(3): 674-80.

168

DOENÇA HORMÔNIO – INDEPENDENTE

INTRODUÇÃOEstima-se que portadores de CaP estádio IV, que falharam ao tra-

tamento hormonal, tenham expectativa de vida mediana de 13 meses, comvariação de 7,5 a 27,2 meses, dependendo dos fatores prognósticos, escalade desempenho ECOG, níveis de hemoglobina e presença de doençavisceral (1).

O principal problema clínico nesta fase da doença é a dor óssea,secundária a metástases, e as várias abordagens propostas são de naturezapaliativa. As alternativas terapêuticas incluem quimioterapia e bifosfonatos.Opióides, radiofarmacêuticos, RTX localizada e manobras endoscópicaspodem ser usadas para alívio sintomático.

QuimioterapiaO tratamento quimioterápico para o CaP foi avaliado pela primei-

ra vez em um estudo randomizado no ano de 1976, quando Schmidt et al.publicaram os resultados de um estudo comparando ciclofosfamida oufluorouracil versus hormônios (2). Houve apenas 7% de respostas objeti-vas. Ao longo dos anos, várias estratégias de quimioterapia, isoladas ou emcombinação, foram tentadas, entre elas – doxorubicina (3), estramustina(4-6), mitomicina (7,8) e outras (9-16). Os resultados de todos estes estu-dos seja com medicação única ou combinada, foram desapontadores. Nadécada de 1990, foram realizados estudos randomizados com uso demitoxantrona combinada com outros agentes, principalmente com aprednisona, que mostraram melhora de qualidade de vida, porém semefeito em sobrevida (17-19) (NE 2). Desde então o tratamento com mito-xantrona e prednisona é usado em vários locais como o padrão para o CaPmetastático resistente às manipulações hormonais (17-19). Estudos ran-domizados recentes, avaliando novos agentes como doxorubicinalipossomal (20) e oxaliplatina (21) têm sido feitos, porém ainda não háresultados conclusivos nem em relação à sobrevida nem quanto à quali-dade de vida.

O uso de mitoxantrona no tratamento do CaP foi avaliado em pelomenos quatro estudos randomizados (17-19,22). Dois destes (18,19)randomizaram pacientes com neoplasia de próstata avançada hormônio-independente para receberem a combinação de mitoxantrona 12 mg/m2 a

169

cada 21 dias com prednisona ou prednisona apenas. Na comparaçãonão houve ganho de sobrevida em nenhum dos dois estudos (NE 2). Oestudo de Tannock (18) avaliou a qualidade de vida em 161 destes paci-entes. Todos tinham dor no início do estudo. O resultado favoreceu ogrupo que recebeu mitoxantrona com prednisona em termos de melho-ra de dor e uso de analgésicos (NE 2). O estudo de Berry (19) incluiu 121homens, todos assintomáticos. Não fez avaliação de qualidade de vida,mas detectou diferenças significativas em termos de resposta, medidapelo PSA (NE 2). Os outros dois estudos publicados sobre uso de mito-xantrona não avaliaram o carcinoma de próstata metastático hormônio-independente (17,22).

Dois estudos randomizados, apresentados no congresso daAmerican Society of Clinical Oncology (ASCO-2004) (23, 24), compararam aeficácia do docetaxel com a da mitoxantrona em pacientes com CaP me-tastático hormônio-independente. Pela primeira vez houve clara de-monstração de ganho de sobrevida com o uso de quimioterapia nestespacientes. O estudo de Petrylak (24) comparou a combinação de docetaxelcom estramustina contra mitoxantrona e prednisona. Foram incluídos 770pacientes. Diferenças significativas do ponto de vista estatístico favorece-ram aqueles que receberam docetaxel com estramustina: melhor sobrevidae melhor sobrevida livre de doença. A sobrevida mediana foi de 18 mesespara os que receberam docetaxel e estramustina contra 15 meses para osque receberam mitoxantrona e prednisona (NE 1). Os pacientes que re-ceberam docetaxel apresentaram toxicidade relacionada ao tratamentosignificativamente superior aos que receberam mitoxantrona.

O estudo de Eisemberg (23) randomizou 1006 pacientes para re-ceberem três diferentes esquemas de quimioterapia, todos com prednisonamais: a) docetaxel cada três semanas; b) docetaxel semanal, c) mitoxan-trona a cada três semanas. Os pacientes que receberam docetaxel a cadatrês semanas tiveram melhor sobrevida, melhor controle da dor e melhorresposta, medida pelo PSA, comparados aos que receberam mitoxantro-na. A sobrevida mediana foi de 18,9 meses para os pacientes que recebe-ram docetaxel contra 16,4 meses para os que receberam mitoxantrona (NE1). Não houve diferenças entre o grupo que recebeu docetaxel semanal eo grupo que recebeu mitoxantrona (NE 1). A toxicidade do tratamento foimaior e mais grave nos pacientes que receberam docetaxel a cada trêssemanas (NE 1).

170

BisfosfonatosEm relação aos bisfosfonatos, o papel desses agentes no CaP tem

sido objeto de discussão. Ensaios clínicos não evidenciaram papel con-vincente no controle da dor ou prevenção de eventos esqueléticos paranenhum dos bifosfonatos de primeira e segunda geração, notadamente opamidronato ou o clodronato. No caso do pamidronato, uma análise com-binada de 2 estudos randomizados de pamidronato contra placebo envol-vendo 378 pacientes com CaP metastático para o esqueleto não mostrouquaisquer diferenças em numero de eventos ósseos, dor e qualidade devida (25) (NE 2). O mesmo ocorreu com o clodronato, conforme estudorandomizado envolvendo 209 pacientes com CaP metastático hormônio-refratários, tratados com quimioterapia isoladamente ou quimioterapiaassociada a clodronato. Não houve benefícios no tratamento comclodronato (22) (NE 2).

Bifosfonatos de terceira geração, especificamente o ácido zolen-drônico 4 mg e 8 mg, a cada 3 semanas endovenoso, foram comparadoscom placebo tendo como objetivo avaliar taxa de eventos esqueléticos,aqui considerados como fratura patológica, compressão de medula es-pinhal, cirurgias ósseas, RTX e mudança de quimioterapia devido à dor.Houve um problema neste estudo que foi a toxicidade renal no grupo querecebeu 8 mg. Isto levou à suspensão deste grupo que recebia 8 mg. Ogrupo que recebeu 4 mg de zoledronato apresentou 33,2% de eventosesqueléticos versus 44,2% no grupo placebo (p = 0,02), sem melhora desobrevida, performance status ou qualidade de vida. Esses resultados fo-ram mantidos na reavaliação com 24 meses de seguimento (26) (NE 2).

Tratamentos complementaresO uso sistêmico de radioisótopos tem sido preconizado nos últi-

mos anos como forma terapêutica da dor em metástases ósseas de difícilcontrole medicamentoso ou com RTX externa (27-29). Esta modalidadeterapêutica apresenta dois fortes argumentos: tem ação em todos os lo-cais envolvidos e a absorção preferencial seletiva nas lesões diminui o danoaos tecidos normais.

As contra-indicações mais destacadas ao seu emprego como mo-dalidade única são os casos de fraturas, comprensão medular ou em pa-cientes cujas lesões têm componente significativo de infiltração neoplásicaextra-óssea. Nestas situações sua eficácia é muito reduzida (27) (NE 2).

Vários radioisótopos são empregados no tratamento de metástasesósseas e dados da literatura sugerem que todos têm eficácia e efeitos ad-

171

versos equivalentes (29). Existem dois grupos principais: isótopos de elemen-tos com tropismo ósseo (estrôncio - 89 Sr; fósforo - 32 P) e aqueles que têm essapropriedade quando conjugados (samário - 153SM; rênio - 186 Re) (29).

O uso de radioisótopos deveria ser a última indicação terapêutica,visto que induz mielossupressão que impediria quimioterapia subseqüente.

A RTX externa em pontos dolorosos específicos, totalizando 30 -40Gy fornece os melhores resultados e permanece um dos pilares do trata-mento do CaP metastático e hormônio-independente. Mais de 70% dospacientes assim tratados podem apresentar longos períodos de remissão.A irradiação de meio corpo pode ser utilizada excepcionalmente (30, 31).

REFERÊNCIAS

1. Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, Kattan MW, Kaplan EB, Dawson NA, et al.:Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractorymetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2003; 21(7): 1232-7.

2. Schmidt JD, Gibbons RP, Johnson DE, Prout GR, Scott WW, Murphy GP:Chemotherapy of advanced prostatic cancer. Evaluation of responseparameters. Urology. 1976; 7(6): 602-10.

3. Chlebowski RT, Hestorff R, Sardoff L, Weiner J, Bateman JR:Cyclophosphamide (NSC 26271) versus the combination of adriamycin(NSC 123127), 5-fluorouracil (NSC 19893), and cyclophosphamide in thetreatment of metastatic prostatic cancer: a randomized trial. Cancer. 1978;42(6): 2546-52.

4. Edsmyr F, Esposti PL, Johansson B, Strindberg B: Clinical experimentalrandomized study of 2.6-cis-diphenylhexamethylcyclotetrasiloxane and

172

estramustine -17-phosphate in the treatment of prostatic carcinoma. JUrol. 1978; 120(6): 705-7.

5. Murphy GP, Gibbons RP, Johnson DE, Prout GR, Schmidt JD, Soloway MS,et al.: The use of estramustine and prednimustine versus prednimustinealone in advanced metastatic prostatic cancer patients who have receivedprior irradiation. Trans Am Assoc Genitourin Surg. 1978; 70: 69-71.

6. Andersson L, Berlin T, Boman J, Collste L, Edsmyr F, Esposti PL, et al.:Estramustine versus conventional estrogenic hormones in the initialtreatment of highly or moderately differentiated prostatic carcinoma. Arandomized study. Scand J Urol Nephrol. Suppl. 1980; 55: 143-5.

7. Boel K, Van Poppel H, Goethuys H, Derluyn J, Vandenbroucke F, PopelierG, et al.: Mitomycin C for metastatic prostate cancer: final analysis of arandomized trial. Anticancer Res. 1999; 19(3B): 2157-61.

8. de Reijke TM, Keuppens FI, Whelan P, Kliment J, Robinson MR, Rea LA, et al.:Orchiectomy and orchiectomy plus mitomycin C for metastatic prostatecancer in patients with poor prognosis: the final results of a EuropeanOrganization for Research in Cancer Therapy Genitourinary Group Trial. JUrol. 1999; 162(5): 1658-64; discussion 1664-5.

9. Kasimis BS, Miller JB, Kaneshiro CA, Forbes KA, Moran EM, Metter GE.:Cyclophosphamide versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C(FAM’) in the treatment of hormone-resistant metastatic carcinoma of theprostate: a preliminary report of a randomized trial. J Clin Oncol. 1985;3(3): 385-92.

10. Page JP, Levi JA, Woods RL, Tattersall MN, Fox RM, Coates AS: Randomizedtrial of combination chemotherapy in hormone-resistant metastaticprostate carcinoma. Cancer Treat Rep. 1985; 69(1): 105-7.

11. Torti FM, Shortliffe LD, Carter SK, Hannigan JF, Jr., Aston D, Lum BL, et al.:A randomized study of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin inendocrine-unresponsive metastatic prostatic carcinoma. Cancer. 1985;56(11): 2580-6.

12. Pummer K: Epirubicin plus flutamide and orchidectomy in previouslyuntreated advanced prostatic cancer. Semin Oncol. 1991; 18(5 Suppl 6): 26-8.

13. Rangel C, Matzkin H, Soloway MS: Experience with weekly doxorubicin(adriamycin) in hormone-refractory stage D2 prostate cancer. Urology.1992; 39(6): 577-82.

14. Newling DW, Fossa SD, Tunn UW, Kurth KH, de Pauw M, Sylvester R:Mitomycin C versus estramustine in the treatment of hormone resistantmetastatic prostate cancer: the final analysis of the European Organizationfor Research and Treatment of Cancer, genitourinary group prospectiverandomized phase III study (30865). J Urol. 1993; 150(6): 1840-4.

15. Vandenbroucke F, Van Poppel H, Derluyn J, Popelier G, Casselman J, BillietI, et al.: Interim results on a randomized trial of mitomycin C in combination

173

with orchidectomy for newly diagnosed metastatic prostate cancer. Am JClin Oncol. 1995; 18(3): 263-6.

16. Sagaster P, Flamm J, Micksche M, Fritz E, Donner G, Ludwig H: Maximalandrogen blockade in combination with methotrexate for treatment ofmetastatic prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 1996; 122(3): 171-6.

17. Wang J, Halford S, Rigg A, Roylance R, Lynch M, Waxman J: Adjuvantmitozantrone chemotherapy in advanced prostate cancer. BJU Int. 2000;86(6): 675-80.

18. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, Ernst DS, Neville AJ, Moore MJ, et al.:Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone forsymptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomizedtrial with palliative end points. J Clin Oncol. 1996; 14(6): 1756-64.

19. Berry W, Dakhil S, Modiano M, Gregurich M, Asmar L: Phase III study ofmitoxantrone plus low dose prednisone versus low dose prednisone alonein patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Urol.2002; 168(6): 2439-43.

20. Harris KA, Harney E, Small EJ: Liposomal doxorubicin for the treatment ofhormone-refractory prostate cancer. Clin Prostate Cancer. 2002; 1(1): 37-41.

21. Droz JP, Muracciole X, Mottet N, Ould Kaci M, Vannetzel JM, Albin N, et al.:Phase II study of oxaliplatin versus oxaliplatin combined with infusional 5-fluorouracil in hormone refractory metastatic prostate cancer patients.Ann Oncol. 2003; 14(8): 1291-8.

22. Ernst DS, Tannock IF, Winquist EW, Venner PM, Reyno L, Moore MJ, et al.:Randomized, double-blind, controlled trial of mitoxantrone/prednisoneand clodronate versus mitoxantrone/prednisone and placebo in patientswith hormone-refractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol. 2003;21(17): 3335-42.

23. Eisenberger MA, Wit RD, Berry W, Bodrogi I, Pluzanska A, Chi K, et al.: Amulticenter phase III comparison of docetaxel (D) + prednisone (P) andmitoxantrone (MTZ) + P in patients with hormone-refractory prostatecancer (HRPC). In: ASCO Annual Meeting; 2004; New Orleans, LA-USA:American Society of Clinical Oncology. 2004. p. Ab#4.

24. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M, Lara PN, Jones J, Talpin ME, et al.: SWOG99-16: Randomized phase III trial of docetaxel (D)/estramustine (E) versusmitoxantrone(M)/prednisone(p) in men with androgen-independentprostate cancer (AIPCA). In: ASCO Annual Meeting; 2004; New Orleans,LA-USA: American Society of Clinical Oncology. 2004. p. Ab#3.

25. Small EJ, Smith MR, Seaman JJ, Petrone S, Kowalski MO: Combined analysisof two multicenter, randomized, placebo-controlled studies ofpamidronate disodium for the palliation of bone pain in men withmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2003; 21(23): 4277-84.

26. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, etal.: Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal

174

complications in patients with metastatic hormone-refractory prostatecancer. J Natl Cancer Inst. 2004; 96(11): 879-82.

27. Ben-Josef E, Porter AT: Radioisotopes in the treatment of bone metastases.Ann Med. 1997; 29(1): 31-5.

28. Brundage MD, Crook JM, Lukka H: Use of strontium-89 in endocrine-refractory prostate cancer metastatic to bone. Provincial GenitourinaryCancer Disease Site Group. Cancer Prev Control. 1998; 2(2): 79-87.

29. Porter AT, Ben-Josef E, Davis L: Systemic administration of new therapeuticradioisotopes, including phosphorus, strontium, samarium, and rhenium.Curr Opin Oncol. 1994; 6(6): 607-10.

30. Oosterhof GO, Roberts JT, de Reijke TM, Engelholm SA, Horenblas S, vonder Maase H, et al.: Strontium (89) chloride versus palliative local fieldradiotherapy in patients with hormonal escaped prostate cancer: a phaseIII study of the European Organisation for Research and Treatment ofCancer, Genitourinary Group. Eur Urol. 2003; 44(5): 519-26.

31. Arcangeli G, Giovinazzo G, Saracino B, D’Angelo L, Giannarelli D, ArcangeliG, et al.: Radiation therapy in the management of symptomatic bonemetastases: the effect of total dose and histology on pain relief andresponse duration. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 42(5): 1119-26.

175

PREVENÇÃO E RASTREAMENTO DO CÂNCER DAPRÓSTATA

PREVENÇÃO

INTRODUÇÃOO câncer é um processo através do qual uma seqüência de altera-

ções genéticas transforma a célula normal em maligna (1-3). Têm sidodescritos muitos fatores de risco para essa transformação como genéticos,ambientais e sociais, incluindo influência familiar, dietética, hormonal ecarcinógenos diversos (2, 4, 5). Enquanto há variância substancial na inci-dência do carcinoma prostático clinicamente significante conforme a raçae a cultura, essa variação é muito menor ao se considerar o número decarcinomas incidentais encontrados em autópsia, o que sugere a existênciade fatores comuns para o surgimento da neoplasia e influências diversasna sua progressão (6). Daí a necessidade de estudos que resultem na ado-ção de medidas preventivas destinadas a diminuir a morbi-mortalidadedesta doença. Há um grande número de publicações que sugere a relaçãoinversa entre risco de câncer prostático e a ingestão de vegetais, tais comofrutas, grãos integrais, fibras, certos micronutrientes presentes em diver-sos legumes e verduras e alguns tipos de gorduras (ácido graxo ômega-3),assim como exercício físico; e uma relação direta entre o risco de câncercom a quantidade total de gordura ingerida (sobretudo a saturada), ingestãode álcool, obesidade, bem como com a forma de preparação dos alimen-tos como a defumação, salgamento, picles e carne bem-passada (1, 6, 7).Todas essas observações levam ao conceito de que certos componentes dadieta asiática e de áreas do Mediterrâneo inibem o desenvolvimento decâncer prostático que é tão prevalente em países ocidentais. Portanto, é usualdizer que os países da Europa Ocidental e das Américas deveriam mimetizara dieta asiática (rica em fito-estrógenos) ou a mediterrânea (rica em anti-oxidantes – tomates, vegetais, vinho tinto, etc.) para reduzir o risco de câncer.

Dieta• Gorduras

Estudos epidemiológicos comparando populações têm evidencia-do não apenas uma forte correlação, mas também maior freqüência de CaPavançado no momento do diagnóstico em pacientes com dietas ricas em

176

gorduras (8) (NE 4). Um estudo da Sociedade Americana do Câncer reve-lou risco maior da doença em obesos (9) (NE 4). Um dos maiores estudosepidemiológicos, com duração de 16 anos, avaliando os efeitos da obesi-dade na mortalidade por câncer constatou que a mortalidade por CaPelevou-se proporcionalmente nos pacientes com maiores índices de mas-sa corpórea (10) (NE 2).

Ácidos graxos insaturados proveniente de peixe e frutos do mar(ômega-3) demonstraram efeito protetor em um estudo caso-controle daInglaterra (11) (NE 3). A ingestão de várias castanhas, tipo avelã, que apre-senta alto teor em ácido alfa-linoléico, outra gordura polinsaturada, asso-cia-se a baixo risco de CaP (11) (NE 3). Pacientes com colesterol séricoelevado apresentam maior incidência de CaP (12). Estes achados parecemsugerir que modificações no teor de gorduras da dieta possam reduzir orisco da doença, assim como abre possibilidades para pesquisas futuras jáque os agentes redutores de colesterol são largamente usados na atuali-dade. O maior estudo examinando a relação entre ingestão de gorduras eCaP avaliou 58.000 homens por 6 anos e constatou que o tipo de alimentogorduroso é mais importante que a quantidade de gordura ingerida e su-gere que as gorduras polinsaturadas e monoinsaturadas são benéficas naprevenção do CaP (13) (NE 2).

As dificuldades de interpretar estudos de CaP induzido quimica-mente em animais são bem conhecidas. Entretanto, estudos com linhagensde células de CaP humano implantadas em ratos evidenciaram reduçãosignificativa no crescimento de tumores nos animais em que a dieta erapobre em gorduras (14). Uma possível explicação para este achado seria oefeito inibitório dos ácidos graxos sobre a 5a-redutase (15).

• Vitaminas– Vitamina A – a vitamina A e seus derivados possuem efeito pro-

tetor contra vários cânceres, mas na próstata os dados epidemiológicossão conflitantes. Alguns estudos demonstram que níveis séricos reduzidosde retinol podem aumentar o risco de CaP, enquanto outros não demons-tram qualquer efeito preventivo (16, 17). Por outro lado, existem evidênciasde aumento no risco de câncer prostático com aumento da ingestão destavitamina (18). Estas diferenças poderiam ser explicadas pela origem davitamina A na dieta, que no Oriente deriva principalmente de vegetais,enquanto no Ocidente a fonte são as gorduras (18).

Em estudo randômico e placebo-controlado foram incluídos29.133 homens, fumantes, com 50 a 69 anos. Foram designados grupos

177

para receber beta-caroteno, alfa-tocoferol, ambos ou placebo, diaria-mente, por 5 a 8 anos. Apesar do beta-caroteno não ter reduzido a inci-dência de CaP aumentou em 25% a incidência de tumores em outrossítios (19) (NE 1).

– Vitamina D – tem potente efeito inibitório na diferenciação ecrescimento de várias células malignas e normais in vitro (20). Além disso,ela pode reduzir o risco de doença invasiva, provavelmente devido à redu-ção na secreção de colagenase tipo IV pelas células malignas. Níveis séricosreduzidos de 1,25-D3 foi relacionado com aumento na incidência da do-ença em brancos e negros com mais de 57 anos, além de estarem associadoscom doença mais agressiva (21).

– Vitamina C – é o maior anti-oxidante hidrossolúvel circulante,agindo contra radicais livres e inibindo a transformação maligna in vitro(22). Em estudo recente, a vitamina C causou redução na viabilidade decélulas de CaP in vitro (23). Todavia, até o momento não se demonstrouem estudos clínicos, qualquer relação consistente desta vitamina com oCaP (24).

– Vitamina E – em um estudo coorte com 2.974 homens, com maisde 17 anos de seguimento, níveis plasmáticos baixos de vitamina E foramrelacionados a risco aumentado de CaP (16) (NE 2). Outro estudo randô-mico prospectivo comparando grupos experimentais com o placebo exa-minou o efeito de 50 mg/dia de α-tocoferol (vitamina E) e beta-caroteno(20 mg/dia), separadamente ou em conjunto, sobre o risco de câncerprostático em 29.133 homens fumantes: após seguimento mediano de 6,1anos constatou-se redução de 31% na incidência do câncer (p = 0,002) ede 41% da mortalidade por CaP (IC 95%: -65%; -1%) entre os homens quetomaram o a-tocoferol comparados com aqueles que não tomaram (25)(NE 1). Os resultados do estudo prospectivo randômico com controleplacebo em andamento “Selenium and Vitamin E and Cancer PreventionTrial” (SELECT), empregando selênio (200 µg/dia) e vitamina E (400 mg/dia),isoladamente ou associados, envolvendo 32.400 homens norte-america-nos, são esperados para 2.013 (26).

• SelênioEstudos epidemiológicos têm demonstrado risco duas vezes maior

de vários tumores em pacientes com níveis séricos reduzidos deste

178

oligoelemento, inclusive CaP (27) (NE 3). Estudo prospectivo randômicorecente em 1.312 homens com antecedente de carcinoma cutâneo mos-trou que o selênio na dose de 200 µg/dia reduziu em 63% a incidência deCaP num tempo médio de seguimento de 2,5 anos (28) (NE 1).

• Derivados da sojaAlguns estudos sugerem que o consumo de derivados da soja pode

contribuir para a redução na incidência de câncer de mama, cólon e prós-tata, em países como a China e o Japão (29) (NE 5). Estudos experimentaistêm demonstrado que os produtos da soja inibem a carcinogênese emmodelos animais (30, 31).

Um estudo norte-americano que avaliou homens adventistas de-monstrou que aqueles que ingeriam leite de soja apresentavam reduçãona incidência de CaP em 70% (32) (NE 2). Apesar da pouca significânciaestatística do estudo, o papel da soja na prevenção do CaP merece estudosadicionais no futuro.

• LicopenoAté o momento não existe qualquer estudo clínico demonstrando

que o licopeno possa prevenir ou retardar a progressão do CaP. Porém, umametanálise avaliando 10 trabalhos sobre os efeitos do tomate na prevençãodo CaP mostrou, na metade deles, que o consumo diário deste vegetal re-duz os riscos de vários cânceres, entre eles o de próstata (33,34) (NE 3).

• Chá verdeOutra diferença entre as dietas do Ocidente e do Oriente é o gran-

de consumo de chá verde. Este fato também poderia explicar, em parte, abaixa incidência de CaP clinicamente significante em países asiáticos, vistoque sua composição contém polifenóis (flavonóides), que são substânciasdotadas de atividades anticarcinogênicas (35) (NE 5).

Anti-andrógenosA divisão americana de controle e prevenção do câncer do Institu-

to Nacional do Câncer iniciou triagem de prevenção do CaP (PCPT) paradeterminar se a finasterida pode prevenir o CaP (36). Mais de 18.000 ho-mens com mais de 55 anos, com exame digital normal e PSA menor que3,0 ng/dl, foram incluídos no estudo. Estes pacientes foram randomizadospara receber placebo ou 5 mg de finasterida diariamente. Todos foram ava-liados anualmente, por meio de toque retal e PSA e, após 7 anos, submeti-

179

dos à biópsia sextante. Recentemente, os resultados finais deste estudoforam publicados, evidenciando redução na prevalência de CaP no grupoda finasterida em relação ao grupo placebo, 18,4% e 24,4%, respectivamente.Todavia, observou-se freqüência um pouco maior de tumores indiferen-ciados (Gleason >7), no grupo da finasterida em comparação ao grupoplacebo, 6,4% e 5,1% respectivamente. Este importante estudo concluiuque a finasterida previne e retarda o aparecimento do CaP, porém este pos-sível efeito benéfico deve ser melhor avaliado devido aos efeitos colaterais eao risco de favorecer o surgimento de tumores de alto grau (37) (NE 1).

O uso da finasterida para prevenir CaP é controvertido, pois elacausa elevação da testosterona circulante e isso poderia ocasionar pro-gressão de lesões pré-malígnas ou tumores latentes, não identificados noinício do tratamento. Um estudo prospectivo randômico recente sugereque a finasterida ao final de 1 ano pode acelerar a conversão de PIN emcâncer invasivo, pois 30% dos pacientes usando a droga desenvolveramCaP, comparado com apenas 4% dos não tratados (38) (NE 2). Estes dadosdevem ser interpretados com cuidado, pois muitos indivíduos têm PINao início do tratamento. Por isso, apenas os resultados de estudos futurospodem dirimir estas dúvidas.

Um novo inibidor da 5 α-redutase, a dutasterida (inibe a 5 α-redutase 1 e 2), vem sendo utilizado no tratamento da hiperplasia prostáticabenigna (HPB) e seu potencial na prevenção do carcinoma prostático estásendo testado em estudo prospectivo randômico (6).

Anti-inflamatórios não esteróidesEstudos retrospectivos envolvendo grande número de pacientes

mostram que o uso crônico de inibidores da Cox-2, assim como de aspirina,associa-se a uma redução na incidência de câncer prostático (1,6).

Há evidências mostrando que inibidores da Cox-2 promovem aapoptose celular tanto no envolvimento linfonodal do CaP como tambémna doença andrógeno-independente (39). São necessários mais estudospara verificar o verdadeiro potencial destes agentes na prevenção do CaP.Recentemente, apareceram preocupações com excesso de mortalidade poruso crônico de um inibidor da Cox-2 e um medicamento desta classe foiretirado do mercado (40, 41).

Exercício físicoEstudos recentes evidenciaram provável redução no risco de CaP

em pacientes com atividade física regular (35,42) (NE 3). Os benefícios da

180

atividade física regular no risco de doença cardíaca são indiscutíveis, porisso as mudanças no estilo de vida podem ser benéficas, não apenas naprevenção do CaP, mas para a saúde geral do indivíduo.

As recomendações para a prevenção do adenocarcinoma da prós-tata relacionadas às mudanças no estilo de vida e hábitos estão resumi-das a seguir.

Existem evidências encorajadoras indicando que a ingestão diáriade 200 µg de selênio e/ou 50 mg de vitamina E parecem reduzir a incidênciado CaP e mortalidade específica, porém são necessários estudos adicio-nais para se poder recomendar o uso rotineiro.

RASTREAMENTO

DefiniçãoÉ a avaliação periódica e sistemática de uma população perten-

cente a uma determinada faixa etária com o objetivo de detectar doençacurável, em homens com boa expectativa de vida saudável (43, 44).

181

Características de um rastreamento adequado (45)1) Deve haver alto nível de evidências indicando redução de mortalidade

e morbidade obtidas com o rastreamento2) O rastreamento deve ser clínica, social e eticamente aceitável pelos pro-

fissionais de saúde e pelo público3) Os benefícios do rastreamento devem superar os danos físicos e psico-

lógicos causados pelos testes, pelos procedimentos diagnósticos e pelotratamento

4) Economicamente os custos devem ser compatíveis com os benefíciosobtidos

5) O tratamento para a doença rastreada deve ser eficaz.

Faixa etáriaA idade de início do rastreamento ainda não foi precisamente de-

finida. A maioria dos autores indica 50 anos (46-49) (NE 3), apesar de haverreferências a 45 (44) (NE 3) e a 55 anos (50, 51) (NE 2). Homens de raçanegra ou que tenham dois ou mais parentes de primeiro grau afetadosdevem ser avaliados a partir de 45 anos (26, 49, 52-54) (NE 2).

A idade limite superior deve corresponder a homens com expec-tativa mínima de vida de 10 anos. A idade máxima avaliada varia de 69anos (55) a indefinida (46, 56, 57). A maioria dos autores sugere 69 a 74anos (58, 59).

Intervalo entre as avaliaçõesO intervalo de tempo entre os exames deveria ser o mais longo

possível sem prejuízo da taxa de detecção de câncer curável para otimizara relação custo/benefício. A avaliação anual é indicada na maioria dos tra-balhos, inclusive pela American Cancer Society (47, 58, 60) (NE 2). Entre-tanto, há indícios de que o intervalo pode ser de dois anos para homenscom PSA inicial <2 ng/ml (60) (NE 3). Trabalhos em andamento avaliamdois, três e até quatro anos de intervalo (58, 60, 61).

Instrumentos usadosDesde o início dos procedimentos de rastreamento, no final dos

anos 80, estudou-se o comportamento de PSA, toque retal (TR) e ultrassomtrans-retal (USTR).

O TR é familiar a todo urologista e apresenta uma coincidência deindicação ou não de biópsia de 84% entre examinadores diferentes (48)(NE 2). Tem valor preditivo positivo (VPP) de 17% a 38%, aumentando com

182

a idade (62, 63) (NE 2). Dos dois grandes estudos atualmente em anda-mento, o americano usa TR e o europeu, não (58, 59).

O PSA teve seu uso clínico introduzido em 1989 e provocou gran-de alteração no diagnóstico precoce da doença. Vários limites de PSA fo-ram estudados. Inicialmente foi usado 4 ng/ml, que é a recomendação dofabricante. O VPP do PSA é estimado em 30% a 42% em homens com PSAentre 4,1 ng/ml e 10 ng/ml e 13% a 27% (62, 64, 65) (NE 3). O seu empregoisolado tem sensibilidade maior do que TR e USTR (51,66) (NE 2). A análisede variações do PSA como densidade, velocidade e ajuste à idade nãomostrou vantagens quando comparadas ao PSA de 4 ng/ml (67) (NE 2).

TR, PSA e USTR foram combinados de várias formas possíveis.TR + PSA foram tão confiáveis quanto e significativamente mais baratosdo que USTR + PSA e hoje são considerados métodos complementaresentre si que permitem a detecção adequada de homens com CaP (46,56,66-68) (NE 2).

Resultados de rastreamentosAo longo de diferentes rastreamentos (44, 47, 50, 51, 57, 65, 69), ob-

servou-se:– diminuição da incidência de PSA >4 ng/ml (10% - 6%)– diminuição no índice de detecção de CaP (3% - 1%)– diminuição na proporção de CaP clinicamente avançado (6% - 2%)– diminuição na taxa de indicação de biópsia de próstata (15,1%

- 6,4%)– diminuição na proporção de CaP de alto grau entre os opera-

dos. (11% - 6%)– aumento na taxa relativa de sobrevida por CaP (20%)– diminuição na mortalidade por CaP (6,3%)– estadiamento patológico mostrou 3% de CaP clinicamente não

importantes.

ControvérsiasA incidência de CaP detectado por rastreamento ao longo da vida

excede em muito a probabilidade de morte por CaP, o que pode sugerirum excesso de tumores clinicamente não importantes (70) (NE 5).

Uma desvantagem do rastreamento é a baixa especificidade queresulta em alto número de biópsias negativas com o conseqüente aumentode custos, de ansiedade e de morbidade (71).

183

Todas as evidências favoráveis ao rastreamento são passíveis deanálises críticas que as invalidam (72) (NE 5).

A conclusão definitiva sobre a eficácia do rastreamento somentevirá com a avaliação de mortalidade por CaP em grupo rastreado versusgrupo controle (72). Espera-se que esta conclusão seja obtida após termosos resultados dos estudos em andamento (ERSPC e PLCO).

REFERÊNCIAS

1. Deutsch E, Maggiorella L, Eschwege P, Bourhis J, Soria JC, Abdulkarim B:Environmental, genetic, and molecular features of prostate cancer. LancetOncol. 2004; 5(5): 303-13.

2. Haas GP, Sakr WA: Epidemiology of prostate cancer. CA Cancer J Clin. 1997;47(5): 273-87.

3. Strohmeyer DM, Berger AP, Moore DH 2nd, Bartsch G, Klocker H, CarrollPR, et al.: Genetic aberrations in prostate carcinoma detected bycomparative genomic hybridization and microsatellite analysis: associationwith progression and angiogenesis. Prostate. 2004; 59(1): 43-58.

4. Gronberg H, Damber L, Damber JE: Total food consumption and body massindex in relation to prostate cancer risk: a case-control study in Sweden withprospectively collected exposure data. J Urol. 1996; 155(3): 969-74.

5. Irvine RA, Yu MC, Ross RK, Coetzee GA: The CAG and GGC microsatellites ofthe androgen receptor gene are in linkage disequilibrium in men withprostate cancer. Cancer Res. 1995; 55(9): 1937-40.

6. Brawley OW: Hormonal prevention of prostate cancer. Urol Oncol. 2003;21(1): 67-72.

7. Greenwald P, Clifford CK, Milner JA: Diet and cancer prevention. Eur JCancer. 2001; 37(8): 948-65.

8. Rose DP, Boyar AP, Wynder EL: International comparisons of mortality ratesfor cancer of the breast, ovary, prostate, and colon, and per capita foodconsumption. Cancer. 1986; 58(11): 2363-71.

9. Lew EA, Garfinkel L: Variations in mortality by weight among 750,000 menand women. J Chronic Dis. 1979; 32(8): 563-76.

184

10. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ: Overweight, obesity,and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults.N Engl J Med. 2003; 348(17): 1625-38.

11. Ewings P, Bowie C: A case-control study of cancer of the prostate inSomerset and east Devon. Br J Cancer. 1996; 74(4): 661-6.

12. Clark JY, Thompson IM: Military rank as a measure of socioeconomic statusand survival from prostate cancer. South Med J. 1994; 87(11): 1141-4.

13. Schuurman AG, van den Brandt PA, Dorant E, Brants HA, Goldbohm RA:Association of energy and fat intake with prostate carcinoma risk: resultsfrom The Netherlands Cohort Study. Cancer. 1999; 86(6): 1019-27.

14. Karmali RA, Reichel P, Cohen LA, Terano T, Hirai A, Tamura Y, et al.: The effectsof dietary omega-3 fatty acids on the DU-145 transplantable human prostatictumor. Anticancer Res. 1987; 7(6): 1173-9.

15. Kamat AM, Lamm DL: Chemoprevention of urological cancer. J Urol. 1999;161(6): 1748-60.

16. Eichholzer M, Stahelin HB, Gey KF, Ludin E, Bernasconi F: Prediction ofmale cancer mortality by plasma levels of interacting vitamins: 17-yearfollow-up of the prospective Basel study. Int J Cancer. 1996; 66(2): 145-50.

17. Hayes RB, Bogdanovicz JF, Schroeder FH, De Bruijn A, Raatgever JW, Van derMaas PJ, et al.: Serum retinol and prostate cancer. Cancer. 1988; 62(9): 2021-6.

18. Hsing AW, McLaughlin JK, Schuman LM, Bjelke E, Gridley G, WacholderS, et al.: Diet, tobacco use, and fatal prostate cancer: results from theLutheran Brotherhood Cohort Study. Cancer Res. 1990; 50(21): 6836-40.

19. Albanes D, Heinonen OP, Huttunen JK, Taylor PR, Virtamo J, Edwards BK,et al.: Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements oncancer incidence in the Alpha-Tocopherol Beta-Carotene CancerPrevention Study. Am J Clin Nutr. 1995; 62(6 Suppl): 1427S-1430S.

20. Getzenberg RH, Light BW, Lapco PE, Konety BR, Nangia AK, Acierno JS, etal.: Vitamin D inhibition of prostate adenocarcinoma growth and metastasisin the Dunning rat prostate model system. Urology. 1997; 50(6): 999-1006.

21. Corder EH, Guess HA, Hulka BS, Friedman GD, Sadler M, Vollmer RT, et al.:Vitamin D and prostate cancer: a prediagnostic study with stored sera.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993; 2(5): 467-72.

22. Benedict WF, Jones PA: Inhibition of transformation and oncogenicprogression by ascorbic acid: a possible role in chemoprevention. Mole-cular interrelations of nutrition and cancer. In: Molecular interrelations ofNutrition and cancer. New York: Raven Press. 1982; p. 351.

23. Maramag C, Menon M, Balaji KC, Reddy PG, Laxmanan S: Effect of vitaminC on prostate cancer cells in vitro: effect on cell number, viability, and DNAsynthesis. Prostate. 1997; 32(3): 188-95.

185

24. Fair WR, Fleshner NE, Heston W: Cancer of the prostate: a nutritionaldisease? Urology. 1997; 50(6): 840-8.

25. Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J, Taylor PR, Huttunen JK, Hartman AM,et al.: Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst.1998; 90(6): 440-6.

26. Pasquali D, Thaller C, Eichele G: Abnormal level of retinoic acid in prostatecancer tissues. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(6): 2186-91.

27. Willett WC, Polk BF, Morris JS, Stampfer MJ, Pressel S, Rosner B, et al.:Prediagnostic serum selenium and risk of cancer. Lancet. 1983; 2(8342):130-4.

28. Clark LC, Dalkin B, Krongrad A, Combs GF, Jr., Turnbull BW, Slate EH, et al.:Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation:results of a double-blind cancer prevention trial. Br J Urol. 1998; 81(5): 730-4.

29. Messina MJ, Persky V, Setchell KD, Barnes S: Soy intake and cancer risk: areview of the in vitro and in vivo data. Nutr Cancer. 1994; 21(2): 113-31.

30. Pollard M: Prevention of prostate-related cancers in Lobund-Wistar rats.Prostate. 1999; 39(4): 305-9.

31. Pollard M, Luckert PH: Influence of isoflavones in soy protein isolates ondevelopment of induced prostate-related cancers in L-W rats. Nutr Cancer.1997; 28(1): 41-5.

32. Jacobsen BK, Knutsen SF, Fraser GE: Does high soy milk intake reduceprostate cancer incidence? The Adventist Health Study (United States).Cancer Causes Control. 1998; 9(6): 553-7.

33. Giovannucci E: Tomatoes, tomato-based products, lycopene, and cancer:review of the epidemiologic literature. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(4): 317-31.

34. Moyad MA, Carroll PR: Lifestyle recommendations to prevent prostatecancer, part II: time to redirect our attention? Urol Clin North Am. 2004;31(2): 301-11.

35. Reiter RE, De Kernion JB: Epidemiology, etiology, and prevention ofprostate cancer. In: Walsh PC, Retick AB, Vaughan Jr ED, Wein AJ, editors.Campbell‘s Urology. Pennsylvania: W.B. Saunders. 2002; p. 3003.

36. Thompson IM, Coltman CA, Jr., Crowley J: Chemoprevention of prostatecancer: the Prostate Cancer Prevention Trial. Prostate. 1997; 33(3): 217-21.

37. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, etal.: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. NEngl J Med. 2003; 349(3): 215-24.

38. Cote RJ, Skinner EC, Salem CE, Mertes SJ, Stanczyk FZ, Henderson BE, et al.:The effect of finasteride on the prostate gland in men with elevated serumprostate-specific antigen levels. Br J Cancer. 1998; 78(3): 413-8.

186

39. Hernandez J, Basler JW, Thompson IM: The potential role ofcyclooxygenase-2 inhibitors and 5alpha-reductase inhibitors in theprevention of urologic conditions. Urol Clin North Am. 2004; 31(2): 213-8.

40. Couzin J: Drug safety. Withdrawal of Vioxx casts a shadow over COX-2inhibitors. Science. 2004; 306(5695): 384-5.

41. Vioxx: an unequal partnership between safety and efficacy. Lancet. 2004;364(9442): 1287-8.

42. Friedenreich CM: Physical activity and cancer prevention: fromobservational to intervention research. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2001; 10(4): 287-301.

43. Brawer MK: Screening for prostate cancer. Semin Surg Oncol. 2000; 18(1):29-36.

44. Reissigl A, Pointner J, Horninger W, Ennemoser O, Strasser H, Klocker H, etal.: Comparison of different prostate-specific antigen cutpoints for earlydetection of prostate cancer: results of a large screening study. Urology.1995; 46(5): 662-5.

45. Frankel S, Smith GD, Donovan J, Neal D: Screening for prostate cancer.Lancet. 2003; 361(9363): 1122-8.

46. A multicenter study on the detection of prostate cancer by digital rectalexamination and prostate-specific antigen in men with or without urinarysymptoms. Cooperative Group for Diagnosis of Prostate Cancer. Eur Urol.1997; 32(2): 133-9.

47. Smart CR: The results of prostate carcinoma screening in the U.S. asreflected in the surveillance, epidemiology, and end results program.Cancer. 1997; 80(9): 1835-44.

48. Smith DS, Catalona WJ: Interexaminer variability of digital rectalexamination in detecting prostate cancer. Urology. 1995; 45(1): 70-4.

49. von Eschenbach A, Ho R, Murphy GP, Cunningham M, Lins N: AmericanCancer Society guidelines for the early detection of prostate cancer: update,June 10, 1997. Cancer. 1997; 80(9): 1805-7.

50. Mettlin C: Early detection of prostate cancer following repeated examinationsby multiple modalities: results of the American Cancer Society NationalProstate Cancer Detection Project. Clin Invest Med. 1993; 16(6): 440-7.

51. Mettlin C, Murphy GP, Babaian RJ, Chesley A, Kane RA, Littrup PJ, et al.: Theresults of a five-year early prostate cancer detection intervention.Investigators of the American Cancer Society National Prostate CancerDetection Project. Cancer. 1996; 77(1): 150-9.

52. Antonopoulos IM, Pompeo AC, El Hayek OR: Results of prostate cancerscreening in non-symptomatic men. Int Braz J Urol. 2001; 27: 227-8.

53. Makinen T, Tammela TL, Stenman UH, Maattanen L, Rannikko S, Aro J, etal.: Family history and prostate cancer screening with prostate-specificantigen. J Clin Oncol. 2002; 20(11): 2658-63.

187

54. Paschoalin EL, Martins ACP: Racial influence on the prevalence of prostatecarcinoma in brazilian volunteers. Int Braz J Urol. 2003; 29: 300-1.

55. De Biasi F, Londero D, Praturlon S, Di Donna A, Feruglio GA, Guerra UP:Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in a case-controlstudy. Eur Urol. 1996; 29(2): 184-8.

56. Crawford ED, DeAntoni EP, Etzioni R, Schaefer VC, Olson RM, Ross CA:Serum prostate-specific antigen and digital rectal examination for earlydetection of prostate cancer in a national community-based program. TheProstate Cancer Education Council. Urology. 1996; 47(6): 863-9.

57. Smith DS, Catalona WJ, Herschman JD: Longitudinal screening for prostatecancer with prostate-specific antigen. Jama. 1996; 276(16): 1309-15.

58. de Koning HJ, Liem MK, Baan CA, Boer R, Schroder FH, Alexander FE:Prostate cancer mortality reduction by screening: power and time framewith complete enrollment in the European Randomised Screening forProstate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer. 2002; 98(2): 268-73.

59. Gohagan JK, Prorok PC, Hayes RB, Kramer BS: The Prostate, Lung,Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial of the NationalCancer Institute: history, organization, and status. Control Clin Trials. 2000;21(6 Suppl): 251S-272S.

60. Yao SL, Lu-Yao G: Interval after prostate specific antigen testing andsubsequent risk of incurable prostate cancer. J Urol. 2001; 166(3): 861-5.

61. Carter HB, Epstein JI, Chan DW, Fozard JL, Pearson JD: Recommendedprostate-specific antigen testing intervals for the detection of curableprostate cancer. Jama. 1997; 277(18): 1456-60.

62. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC,et al.: Comparison of digital rectal examination and serum prostate specificantigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenterclinical trial of 6,630 men. J Urol. 1994; 151(5): 1283-90.

63. Richie JP, Catalona WJ, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC,et al.: Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serumprostate-specific antigen and digital rectal examination. Urology. 1993;42(4): 365-74.

64. Helzlsouer KJ, Newby J, Comstock GW: Prostate-specific antigen levelsand subsequent prostate cancer: potential for screening. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev. 1992; 1(7): 537-40.

65. Mettlin CJ, Murphy GP, Babaian RJ, Chesley A, Kane RA, Littrup PJ, et al.:Observations on the early detection of prostate cancer from the AmericanCancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer. 1997;80(9): 1814-7.

66. Bangma CH, Kranse R, Blijenberg BG, Schroder FH: The value of screeningtests in the detection of prostate cancer. Part II: Retrospective analysis of

188

free/total prostate-specific analysis ratio, age-specific reference ranges,and PSA density. Urology. 1995; 46(6): 779-84.

67. Mettlin C, Littrup PJ, Kane RA, Murphy GP, Lee F, Chesley A, et al.: Relativesensitivity and specificity of serum prostate specific antigen (PSA) levelcompared with age-referenced PSA, PSA density, and PSA change. Datafrom the American Cancer Society National Prostate Cancer DetectionProject. Cancer. 1994; 74(5): 1615-20.

68. Babaian RJ, Dinney CP, Ramirez EI, Evans RB: Diagnostic testing for prostatecancer detection: less is best. Urology. 1993; 41(5): 421-5.

69. Smith DS, Catalona WJ: The nature of prostate cancer detected throughprostate specific antigen based screening. J Urol. 1994; 152(5 Pt 2): 1732-6.

70. Hall RR: Screening and early detection of prostate cancer will decreasemorbidity and mortality from prostate cancer: the argument against. EurUrol. 1996; 29 Suppl 2: 24-6.

71. Rietbergen JB, Kranse R, Kirkels WJ, De Koning HJ, Schroder FH: Evaluationof prostate-specific antigen, digital rectal examination and transrectalultrasonography in population-based screening for prostate cancer:improving the efficiency of early detection. Br J Urol. 1997; 79 Suppl 2: 57-63.

72. Schroder FH: Screening for prostate cancer. Urol Clin North Am. 2003;30(2): 239-51, viii.

189

FATORES PROGNÓSTICOS NO CÂNCER DA PRÓSTATA

A abordagem da doença neoplásica exige do profissional médico oconhecimento das diversas variáveis que possam estar envolvidas na his-tória evolutiva dos tumores. A predição, ainda que estimada, de sobrevidae tempo livre de doença, é talvez o primeiro questionamento do pacienteface ao conhecimento do seu diagnóstico.

A implicação da análise prognóstica nas neoplasias, entretanto, nãose limita evidentemente a responder este questionamento. Muito mais doque isso, é essencial na definição de protocolos e na indicação ou na contra-indicação das modalidades terapêuticas e no acompanhamento e avaliaçãode sua efetividade.

No câncer prostático, classicamente, três fatores são de fundamentalimportância no prognóstico da doença: o estadiamento, o grau histológicoe o PSA. Há ainda fatores adicionais que, sabidamente, podem influenciara evolução da mesma. Diversas outras variáveis clínicas, patológicas ebiomoleculares estão em estudo e podem se tornar, de forma isolada ouconjunta, adjuvantes na construção de modelos prognósticos. Entretanto,o real benefício do emprego de muitas destas variáveis específicas nestadoença pode ser questionado (1).

AVALIAÇÃO PROGNÓSTICA NO CÂNCER LOCALIZADOEm relação à sua relevância, os fatores prognósticos têm sido divi-

didos em três grupos distintos: essenciais, adicionais e promissores (2).

EssenciaisEstes fatores são fundamentais para a tomada de decisão em relação

ao tratamento (2). Três deles são atualmente considerados essenciais naavaliação prognóstica da doença: o estadiamento, o grau histológico e oPSA (3,4) (NE 4). A combinação destas três variáveis determina uma me-lhor capacidade de prognóstico do que a análise de qualquer uma delasisoladamente (5) (NE 4).

1) EstadiamentoA extensão anatômica do tumor é o fator de prognóstico mais im-

portante e mais amplamente utilizado. A classificação TNM (6) é aceitainternacionalmente para descrever e comparar padrões de apresentaçãoda doença, impacto do rastreamento e acesso ao tratamento.

190

Para o exame da glândula prostática são ainda utilizados: a) o exa-me digital (EDP): a sensibilidade de predizer doença restrita ao órgão éde cerca de 50% e a especificidade é de 80% (5) (NE 4); b) a ultra-sonografiatrans-retal da próstata (USTR) – o seu valor isolado não é maior que oexame digital da próstata, com valor preditivo de aproximadamente 50%(7) (NE 5).

2) PSAO PSA é marcador tecidual, porém não tumor-específico. Sua sen-

sibilidade e especificidade não permitem a utilização do mesmo comométodo isolado.

Entretanto, na avaliação da doença primária existem algumas in-formações que o valor de PSA pode fornecer:

– teor <4 ng/ml: há 80% de probabilidade da doença estar restritaao órgão (análise de peças de prostatectomia radical) (8) (NE 2);

– teor <10 ng/ml: cintilografia óssea e tomografia computadoriza-da da pelve são, na avaliação de rotina, provavelmente desneces-sárias devido ao baixo risco de metástases à distância (8) (NE 2);

– teor >10 ng/ml: o risco de extensão extracapsular é acima de60% (8) (NE 2);

– teor >50 ng/ml: risco altamente significante de doença metas-tática à distância (8) (NE 2).

Por outro lado, a concentração sérica de PSA é utilizada na moni-torização do tratamento. Assim:a) se a taxa de PSA não desce a nível indetectável após prostatectomia

radical, ou aumenta a despeito da RTX ou da crioterapia realizadas, ouse aumenta dentro do primeiro ano após a realização de qualquer trata-mento local ou se, ainda, dobra de valor em menos de seis meses, pro-vavelmente o paciente apresenta metástase à distância (9) (NE 4);

b) nível detectável de PSA após prostatectomia radical está associado comrecorrência da doença em muitos pacientes, sendo que o intervalo mé-dio entre a recorrência do PSA e a morte por câncer situa-se entre 5 e 12anos, dependendo do escore de Gleason (9) (NE 4);

c) após RTX o nível de PSA diminui e o nadir é atingido, em média, após 17meses. Pacientes que apresentam valor abaixo de 0,5 ng/ml ou taxaindetectável por pelo menos 5 anos, provavelmente não apresentarãofalha do tratamento efetuado (10) (NE 3);

d) após RTX três aumentos consecutivos do PSA, acima do nadir, estãoassociados à falha do tratamento (8) (NE 2);

191

e) no caso de doença avançada o PSA é provavelmente o melhor marcadorda eficácia do tratamento, sendo que aumento secundário do PSA épreditivo de falência do tratamento hormonal de 1a linha (10) (NE 3);

f ) em pacientes com doença metastática, que recebem deprivaçãoandrogênica, o nível do PSA deve baixar e tanto o nadir quanto opercentual de declínio aos 3 e 6 meses podem traçar um prognósticoevolutivo da doença e assim, nos pacientes cujo teor de PSA éindetectável e naqueles cujo PSA diminui 90% ou mais, aos 3 e 6 mesesapós o início do tratamento, experimentarão muito provavelmente umasobrevida prolongada (10) (NE 5);

g) métodos de biologia molecular, como RT-PCR (reação em cadeia dapolimerase e transcriptase reversa), para PSA no sangue periférico comresultado positivo sugerem a presença de células prostáticas (o RNAmensageiro para PSA é prostático-específico), porém o significado des-te achado em pacientes submetidos a prostatectomia radical necessitaainda de maior comprovação científica acerca do seu real valor clínico(11) (NE 5).

3) Escore de GleasonO escore de Gleason correlaciona-se com a extensão da doença,

particularmente com o risco de acometimento extra-prostático, assu-mindo valor prognóstico independente (12) (NE 3). Considera-se quetumores com escore de Gleason >7 são biologicamente agressivos, comescore de 5 ou 6 são tumores com agressividade intermediária e tumo-res com escore situado entre 2 e 4 têm agressividade biologicamentemenor (8) (NE 2).

4) Combinação de fatores essenciaisTem-se procurado associar as características histológicas do tu-

mor como o grau de Gleason a importante número de variáveis prognós-ticas (volume tumoral, estadiamento patológico, zona prostática de ori-gem, presença de metástases nos linfonodos e margens cirúrgicas) (13)(NE 2). A partir do escore de Gleason, do valor de PSA, do estadiamentoclínico e patológico, além do seguimento de grande número de homenssubmetidos à prostatectomia radical, construíram-se tabelas prevendoas probabilidades de sobrevida quando o tumor está restrito ao órgão oucompromete a cápsula prostática, vesículas seminais e linfonodospélvicos (8) (ver tabelas em anexo) (NE 2).

192

AdicionaisOs fatores prognósticos adicionais permitem refinamentos na aná-

lise dos resultados, porém não são normalmente utilizados no processode seleção do tratamento (2) (NE 2).

1) Exames histológicos mais detalhadosAjudam na precisão do prognóstico e incluem o número de frag-

mentos de biópsias positivas, a percentagem de tumor na biópsia e osíndices de proliferação tumoral, tais como percentagem das células emfase S, expressão de Ki-67 ou de antígenos MiB-1 e PCNA (14) (NE 4).

2) Volume tumoralO volume do câncer prostático é fator importante que se correla-

ciona com o prognóstico e também com o grau histológico. Entretanto, ostumores não precisam atingir grandes volumes ou altos graus histológicosantes de se tornarem localmente invasivos (13) (NE 2). Embora este volu-me possa ser uma variável importante no prognóstico, há tumores quepodem evoluir rapidamente a partir de pequenas alterações histológicas eoutros que podem se tornar agressivos após muitos anos, atingindo grandesvolumes, perdendo então sua relativa “benignidade” (13) (NE 2).

PromissoresEstes fatores prognósticos representam, no momento, uma nova

forma de entender a biologia tumoral, porém ainda apresentam evidênci-as incompletas para serem considerados variáveis independentes. Eles nãosão comumente utilizados no presente, mas poderão ter aplicações numfuturo próximo (1).

Expressão de HER-2/neu – A proteína HER-2/neu é homóloga aoreceptor do fator de crescimento epitelial tendo um gene que a codifica eque está localizado no cromossomo 17q. O aumento da sua expressãovaria de 20% a 29% em pacientes submetidos a prostatectomia radical ealcança de 67% a 85% em pacientes previamente tratados com ablaçãoandrogênica (14,15).

PCR para células expressando antígenos de membrana prostático-específicos (PSMA) – pode auxiliar a detectar células circulantes no sangueperiférico. O PSMA é uma proteína, composta por 750 aminoácidos, compeso molecular de 100 kDa e que está presente na superfície de célulasepiteliais da próstata. A sua expressão encontra-se aumentada em associa-ção com o CaP e nos vasos sangüíneos de muitos tumores sólidos (16).

193

– p53 – o gene responsável pela proteína p53 está localizado no braço cur-to do cromossomo 17. As alterações nesta proteína seriam um fator deprevisão de recorrência tumoral que ocorrem num percentual de 3% a79% dos casos de tumores prostáticos (17-19).

– Bcl-2 – esta proteína inibe a apoptose. O gene responsável pela sua ex-pressão está localizado no cromossomo 18. A limitação do seu uso édevida ao seu baixo nível de expressão nos tumores prostáticos.

– p21 – o gene p21WAF1/CIP1 codifica uma proteína quinase cuja ex-pressão é regulada por p53. Mutações em p53 levam a mudanças emp21, resultando em crescimento descontrolado. Há evidência sufici-ente de que o p21 desempenha importante papel na progressão doCaP pelo menos nos homens tratados com ablação androgênica ouprostatectomia radical (20, 21).

– p27 – este gene codifica a proteína que inibe a proliferação celular nafase G1 da mitose (21). Vários estudos sugerem que o decréscimo dep27 desempenha papel significante na progressão do CaP (22-24).

– Expressão do gen EZH2 – é um marcador tecidual expresso em CaPmetastático refratário a hormônio. A sua expressão desregulada podeestar envolvida na progressão do câncer, sendo um marcador que dis-tingue tumores indolentes daqueles com risco letal de progressão (25).

– Gen P504S – sensível e específico para carcinoma de próstata. A detecçãoimuno-histoquímica do produto deste gene pode ser obtida em te-cidos fixados. É um marcador com potencial utilidade em pacientestratados por hormônios e por RTX.

– CD44 – é uma molécula de adesão da superfície celular que desempe-nha importante papel em vários fenômenos biológicos. O gene CD44está localizado em 11p13. O decréscimo de mRNA e da expressão doCD44 têm sido associados ao comportamento agressivo e metastáticoem vários tumores como pulmão, ovário e próstata (26).

– E-caderina – é molécula de adesão celular cuja perda de expressão podeser o evento principal no caráter invasivo de muitos tumores epiteliais(27). Há evidências que apontam esta molécula como importantedeterminante do potencial metastático e que pode predizer a progres-são tumoral após o tratamento definitivo do CaP.

– Kalicreína 2 – é especificamente produzida pelas células epiteliaisprostáticas. Ela é altamente expressada em tumores de alto grau.

– IGF proteínas – IGF-I (insulin growth factor-1) e IGFBP-3 (insulin growthfactor binding protein-3) têm mostrado exercer potente efeitomitogênico na maioria das células e estão intimamente envolvidas no

194

desenvolvimento e diferenciação da próstata (28). Os níveis de IGFBP-3estão significativamente mais baixos na população americana de origemafricana quando comparados com os níveis dos de origem caucasiana (29).

– Angiogênese tumoral – a indução da angiogênese é um passo necessá-rio no desenvolvimento do câncer prostático. A densidade de microvasos(MVD) é utilizada para medir a angiogênese com imuno-histoquímicapela marcação de espécimes com anticorpos endotélio-específicos (anti-CD31, anti-CD34, antifator 8). MVD poderia fornecer informação inde-pendente em relação à progressão tumoral (30).

– Diferenciação neuro-endócrina – provavelmente desempenha algumpapel na progressão do CaP, porém atualmente as evidências são in-suficientes para caracterizar seu significado clínico.

AVALIAÇÃO PROGNÓSTICA NO CÂNCER AVANÇADOAlguns fatores já estudados em outras doenças neoplásicas pare-

cem apresentar potencial preditivo no prognóstico do câncer prostático.Dentre estes, os mais estudados são o índice de Karnofsky, hemoglobina,fosfatase alcalina e desidrogenase láctica (LDH).

Estes fatores parecem ser mais úteis na doença avançada. Nestespacientes, o índice de Karnofsky, a hemoglobina, a fosfatase alcalina, a al-bumina e a LDH estão associados à sobrevida global, enquanto a idade e oPSA não apresentaram relação estatisticamente significativa.

Índices de doença mais avançada, tais como baixa performance(Karnofsky), níveis elevados de LDH e fosfatase alcalina, anemia ehiperalbuminemia estão associados a um pior prognóstico nos pacientes.Nos estudos para a construção de nomogramas, embora a idade avançadapossa representar melhor prognóstico, a diferença entre indivíduos entre40 e 85 anos em termos de sobrevida foi pequena (20 pontos). Em contraste,a diferença de performance-status de 60% (sintomáticos) para 90 % (assin-tomáticos), foi de 45 pontos.

A anemia pode representar doença avançada, ação de tratamen-tos prévios (hormônios, quimioterapia, RTX) ou o estado nutricionaldo paciente.

Marcadores de lise tumoral, como LDH e fosfatase alcalina forampreditivos do prognóstico em diversas séries. Entretanto, é interessantelembrar que a fosfatase alcalina teve pouco impacto na análise desobrevida, o que pode refletir o fato de que ela está envolvida na remode-

195

lação óssea, seja na lise ou na cicatrização, não refletindo necessariamenteprogressão da doença.

Quanto ao PSA, níveis elevados foram estudados e parecem teração protetora, uma vez que sua ação proteolítica pode apresentar papelinibidor da angiogênese. Nos estudos citados para construção denomogramas, a diferença de PSA de 0 para 100 representou diferença deapenas 8 pontos, o que é muito pouco significativo.

Em relação à albumina, desconhece-se a explicação biológica,mas estudos demonstram que valores acima de 4,2 g/dl estão associados apior prognóstico.

196

NOMOGRAMAS

Nomogramas são instrumentos utilizados para predizer a evolu-ção da doença usando parâmetros clínicos específicos. Usam algoritmosque incorporam diversas variáveis que possibilitam calcular uma proba-bilidade prognóstica, que é importante no aconselhamento do paciente ena seleção de tratamento que ofereça a melhor perspectiva para a cura.Para pacientes que já foram submetidos a tratamento os nomogramas per-mitem prognosticar a probabilidade de permanecerem livres da progres-são da doença e, naqueles que forem identificados como de altos riscos deprogressão, os nomogramas podem orientar o médico na implementaçãode terapia adjuvante (30-34) (NE 3).

Os diversos fatores apresentados podem representar diferentesgraus de importância no prognóstico da doença. Algumas variáveis im-portantes devem ser levadas em consideração, o que torna a real utilizaçãocombinada de todos os índices de prognóstico impraticável clinicamentesem que se recorra a protocolos em que todas as variáveis possam ser orga-nizadas de acordo com características de cada grupo de pacientes. Assim,diversos nomogramas foram estudados e validados de acordo com o perfildo doente em estudo, o que facilita a análise prognóstica.

Todavia, alguns cuidados devem ser observados: primeiramen-te, os nomogramas em geral são desenvolvidos em estruturas acadêmicasde grande porte, onde os pacientes são diagnosticados, tratados e acom-panhados de maneira sabidamente diferente de outras instituições co-muns. Em segundo lugar, os nomogramas não devem ser utilizados paradefinir isoladamente a forma de tratamento, uma vez que refletem estatís-ticas de grandes grupos. Os pacientes apresentam características, indica-ções e contra-indicações que somente análise individualizada pode definir.

Os nomogramas elaborados pelo Memorial Sloan Kettering Cân-cer Center estão disponíveis no site www.nomograms.org.

197

REFERÊNCIAS

1. Altman DG: Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. Bmj.2001; 323(7306): 224-8.

2. Potter SR, Horniger W, Tinzl M, Bartsch G, Partin AW: Age, prostate-specificantigen, and digital rectal examination as determinants of the probability ofhaving prostate cancer. Urology. 2001; 57(6): 1100-4.

3. Bahnson RR, Hanks GE, Huben RP, Kantoff P, Kozlowski JM, Kuettel M, etal.: NCCN Practice Guidelines for Prostate Cancer. Oncology (Huntingt).2000; 14(11A): 111-9.

4. Chatelard PP: [Standards, options and recommendations for the manage-ment of prostate cancer: therapeutic decision criteria]. Bull Cancer. 2002;89(6): 619-34.

5. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, et al.:Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason scoreto predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. Jama. 1997; 277(18): 1445-51.

6. Sobin LH, Fleming ID: TNM Classification of Malignant Tumors, fifth edition(1997). Union Internationale Contre le Cancer and the American JointCommittee on Cancer. Cancer. 1997; 80(9): 1803-4.

7. Hamdy FC: Prognostic and predictive factors in prostate cancer. CancerTreat Rev. 2001; 27(3): 143-51.

8. Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW: Prostate specific antigen: a decade ofdiscovery—what we have learned and where we are going. J Urol. 1999;162(2): 293-306.

9. Koch MO, Foster RS, Bell B, Beck S, Cheng L, Parekh D, et al.: Characterizationand predictors of prostate specific antigen progression rates after radicalretropubic prostatectomy. J Urol. 2000; 164(3 Pt 1): 749-53.

10. Prostate-specific antigen (PSA) best practice policy. American UrologicalAssociation (AUA). Oncology (Huntingt). 2000; 14(2): 267-72, 277-8, 280passim.

11. Su SL, Boynton AL, Holmes EH, Elgamal AA, Murphy GP: Detection ofextraprostatic prostate cells utilizing reverse transcription-polymerasechain reaction. Semin Surg Oncol. 2000; 18(1): 17-28.

12. Rubin MA, Dunn R, Kambham N, Misick CP, O’Toole KM: Should a Gleasonscore be assigned to a minute focus of carcinoma on prostate biopsy? AmJ Surg Pathol. 2000; 24(12): 1634-40.

13. Partin AW, Carter HB, Chan DW, Epstein JI, Oesterling JE, Rock RC, et al.:Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer:influence of tumor differentiation, tumor volume and benign hyperplasia.J Urol. 1990; 143(4): 747-52.

198

14. Osman I, Scher HI, Drobnjak M, Verbel D, Morris M, Agus D, et al.: HER-2/neu (p185neu) protein expression in the natural or treated history ofprostate cancer. Clin Cancer Res. 2001; 7(9): 2643-7.

15. Shi Y, Brands FH, Chatterjee S, Feng AC, Groshen S, Schewe J, et al.: Her-2/neu expression in prostate cancer: high level of expression associated withexposure to hormone therapy and androgen independent disease. J Urol.2001; 166(4): 1514-9.

16. Schmidt B, Bendhack ML, Ackermann R, Schmitz-Dräger BJ. Special aspectsof PSMA and PSA RT-PCR for the detection of disseminated prostate cells.In: Molecular Biology of Prostate Cancer, p. 161-167. Ed.: Wirth M, AltweinJE, Schmitz-Dräger BJ, Kuptz S. Water de Gruyter. Berlin, New York, 1998.

17. Harrington KJ, Spitzweg C, Bateman AR, Morris JC, Vile RG: Gene therapyfor prostate cancer: current status and future prospects. J Urol. 2001; 166(4):1220-33.

18. Van Veldhuizen PJ, Sadasivan R, Garcia F, Austenfeld MS, Stephens RL:Mutant p53 expression in prostate carcinoma. Prostate. 1993; 22(1): 23-30.

19. Voeller HJ, Sugars LY, Pretlow T, Gelmann EP: p53 oncogene mutations inhuman prostate cancer specimens. J Urol. 1994; 151(2): 492-5.

20. Aaltomaa S, Lipponen P, Eskelinen M, Ala-Opas M, Kosma VM: Prognosticvalue and expression of p21(waf1/cip1) protein in prostate cancer.Prostate. 1999; 39(1): 8-15.

21. Omar EA, Behlouli H, Chevalier S, Aprikian AG: Relationship of p21(WAF-I) protein expression with prognosis in advanced prostate cancer treatedby androgen ablation. Prostate. 2001; 49(3): 191-9.

22. Kuczyk M, Machtens S: Predictive value of decreased p27 Kip1 proteinexpression for the recurrence-free and long-term survival of prostatecancer patients. Prostate Cancer Prostatic Dis. 1999; 2(S3): S17.

23. Vis AN, Noordzij MA, Fitoz K, Wildhagen MF, Schroder FH, van der KwastTH: Prognostic value of cell cycle proteins p27 (kip1) and MIB-1, and thecell adhesion protein CD44s in surgically treated patients with prostatecancer. J Urol. 2000; 164(6): 2156-61.

24. Yang RM, Naitoh J, Murphy M, Wang HJ, Phillipson J, deKernion JB, et al.:Low p27 expression predicts poor disease-free survival in patients withprostate cancer. J Urol. 1998; 159(3): 941-5.

25. Tavtigian SV, Simard J, Teng DH, Abtin V, Baumgard M, Beck A, et al.: Acandidate prostate cancer susceptibility gene at chromosome 17p. NatGenet. 2001; 27(2): 172-80.

26. Kallakury BV, Yang F, Figge J, Smith KE, Kausik SJ, Tacy NJ, et al.: Decreasedlevels of CD44 protein and mRNA in prostate carcinoma. Correlation withtumor grade and ploidy. Cancer. 1996; 78(7): 1461-9.

199

27. Shiozaki H, Oka H, Inoue M, Tamura S, Monden M: E-cadherin mediatedadhesion system in cancer cells. Cancer. 1996; 77(8 Suppl): 1605-13.

28. Ruan W, Powell-Braxton L, Kopchick JJ, Kleinberg DL: Evidence that insulin-like growth factor I and growth hormone are required for prostate glanddevelopment. Endocrinology. 1999; 140(5): 1984-9.

29. Winter DL, Hanlon AL, Raysor SL, Watkins-Bruner D, Pinover WH, HanksGE, et al.: Plasma levels of IGF-1, IGF-2, and IGFBP-3 in white and African-American men at increased risk of prostate cancer. Urology. 2001; 58(4):614-8.

30. 29. Ross JS, Sheehan CE, Dolen EM, Kallakury BV: Morphologic andmolecular prognostic markers in prostate cancer. Adv Anat Pathol. 2002;9(2): 115-28.

31. Diblasio CJ, Kattan MW: Use of nomograms to predict the risk of diseaserecurrence after definitive local therapy for prostate cancer. Urology. 2003;62 Suppl 1: 9-18.

32. Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, Cho D, Scardino PT, Fuks Z, et al.:Pretreatment nomogram that predicts 5-year probability of metastasisfollowing three-dimensional conformal radiation therapy for localizedprostate cancer. J Clin Oncol. 2003; 21(24): 4568-71.

33. Graefen M, Karakiewicz PI, Cagiannos I, Quinn DI, Henshall SM, GrygielJJ, et al.: International validation of a preoperative nomogram for prostatecancer recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol. 2002; 20(15):3206-12.

34. Smaletz O, Scher HI, Small EJ, Verbel DA, McMillan A, Regan K, et al.:Nomogram for overall survival of patients with progressive metastaticprostate cancer after castration. J Clin Oncol. 2002; 20(19): 3972-82.

André A. G. Moraes JrAntonio Carlos Lima PompeoAntonio Francisco Junquilho VinhaesCarlos Augusto Vasconcelos AndradeCarlos Manoel AraújoCélia ViégasEduardo César Cortes de Gouvêa e SilvaEmerson Zani

Fabrício Borges CarreretteGustavo Cardoso GuimarãesKátia C. F. LoureiroNelson Rodrigues Netto JrRogério de Moraes MattosStênio de Cássio ZequiThiago Prattes da Nova(colaborador)


Capítulo IV

CARCINOMA DE CÉLULAS

GERMINATIVAS DO TESTÍCULO

Coordenação geral: Antonio Carlos Lima PompeoFabrício Borges Carrerette

Coordenadores de temas:Diagnóstico: Fabrício Borges CarreretteTratamento: Nelson Rodrigues Netto JrPrognóstico e seguimento: Eduardo César Cortes de Gouvêa e Silva

Autores:

203


INTRODUÇÃOO câncer de testículo é o tumor mais prevalente em homens jo-

vens na idade de 15 a 35 anos, apresentando alta probabilidade de cura(98%) nos pacientes com estádio T1 (1, 2). A incidência dos tumores decélulas germinativas (TCG) é de 6 a 11/100.000, havendo aumentogradativo após a puberdade. No Brasil estima-se uma incidência anualde 2,2/100.000 habitantes (1).

A melhora da sobrevida deve-se à combinação efetiva dos méto-dos diagnósticos, marcadores tumorais de melhor acurácia – alfa-feto-proteína (αFP) e fração beta da gonadotrofina coriônica (βhCG); norma-tização das técnicas cirúrgicas e melhoria significativa nos regimes dedrogas quimioterápicas, o que reduziu a taxa de mortalidade de 50% nosanos 70 para menos de 5% em 1997 (3).

A classificação histológica, sistema de graduação e o estadiamen-to têm proporcionado bases clínicas importantes para o tratamento destadoença (4).

Os fatores de risco relacionados ao aparecimento destes tumores são:• testículo criptorquídico e ectópico (5) (NE 3).• tumor prévio contralateral (6) (NE 4).• tumor em parentes de primeiro grau (pai e irmão) (7) (NE 2).A Organização Mundial de Saúde (OMS) padronizou critérios pa-

tológicos para o diagnóstico do câncer de testículo, compreendendo ostipos histológicos descritos a seguir.

204

Do ponto de vista prático, baseado no comportamento biológico,costuma-se agrupar os TCG em seminomas e não seminomas, represen-tando cada um destes grupos, aproximadamente 50%.

205

DIAGNÓSTICO

Apresentação clínicaA manifestação mais freqüente é a presença de nódulo ou o au-

mento do testículo, na maioria das vezes indolor. Pode ocorrer sensaçãode peso testicular ou desconforto abdominal. Cerca de 10% dos pacientesapresentam-se com sintomas e sinais relacionados às metástases – nódu-lo supraclavicular, sintomas respiratórios e gastrintestinais, dor lombar ouabdominal, alteração neurológica, edema de membros inferiores, gineco-mastia ou comprometimento do estado geral. Antecedentes de testículocriptorquídico ou traumatismo local são referidos eventualmente. Umaminoria dos pacientes pode manifestar-se inicialmente com tumor primárioextragonadal (retroperitoneal ou mediastinal) (4).

Exame físicoA palpação testicular é obrigatória (8) (NE 5; GR D); hidrocele está

associada em 10% a 20% dos casos. É recomendável o exame das regiõesque apresentam maior incidência de metástases (NE 5; GR D).

Marcadores tumoraisOs TCG apresentam marcadores com especificidade relativa e

sensibilidade significativa estratificando os riscos e influenciando noestadiamento (tabela TNMS)(9). São capazes de identificar pequenos tu-mores na ordem de 105 células, o que não pode ser detectado pelos méto-dos de imagem (4) (NE 5).

Os marcadores de TCG pertencem a duas classes principais: a)oncofetais (αFP e βHCG), substâncias associadas ao desenvolvimento em-brionário e b) enzimas celulares como a desidrogenase lática (DHL) e afosfatase alcalina placentária (FAP) (10, 11).

A produção de αFP e βHCG se dá pelas células totipotentes –trofoblasto e sinciciotrofoblasto, respectivamente (10, 11).

É recomendável a dosagem dos marcadores tumorais (αFP, βHCGe DHL) antes da realização da orquiectomia (8) (NE 5; GR D).

A elevação da αFP está relacionada a tumores não seminomatosos.Não se encontra elevada nos casos de coriocarcinoma e seminoma puro.Pode ser produzida pelo fígado, saco vitelino e trato gastrintestinal; temmeia vida de 5 a 7 dias (12, 13).

206

O βHCG pode estar elevado nos TCG, principalmente nos tumoresnão seminomatosos e em 5% a 10% dos seminomas, nestes últimos a elevaçãoé discreta (14, 15) (NE 4). A vida média é de 24 a 36 horas (16).

Resultados falso-positivos para αFP podem ser encontrados emhepatopatias, principalmente em tumores hepáticos e do trato digestório.Elevação da βHCG também pode ocorrer por reação cruzada com ohormônio luteinizante (LH) e uso de canabis sativa (maconha).

Elevação de DHL está relacionada a grandes volumes tumorais esituações de metabolismo celular aumentado (16).

Exames de imagem• Avaliação da lesão primária

A ultra-sonografia (US) tem alta sensibilidade para avaliação demassas testiculares e é recomendada após a história e o exame físico (17)(NE 5; GR D).

• Avaliação da doença metastáticaA radiografia de tórax deve ser realizada, uma vez que tem boa

acurácia e baixo custo (4) (NE 5). No entanto, em casos duvidosos deve sersubstituída pela tomografia computadorizada (TC)

TC de abdome e pelve deve ser realizada em todos os casos por sero método mais eficaz para identificar envolvimento de linfonodos retro-peritoneais (8) (NE 5; GR D). TC de tórax não é obrigatória para os casos deseminoma estádio I (8) (NE 5; GR D).

A ressonância magnética (RM) não mostra vantagens sobre a TCpara avaliação de metástases retroperitoneais, além de apresentar custosmais elevados. Recomenda-se RM de tórax e abdome apenas quando a TCestiver contra-indicada (impossibilidade ao uso do contraste iodado) (8)(NE 5; GR D).

TC ou RM do sistema nervoso central (SNC) deve ser solicitada emdoenças avançadas com prognóstico mau ou intermediário ou, ainda, seapresentar sintomas de metástases no SNC (8) (NE 5; GR D).

Cintilografia óssea é realizada se houver fosfatase alcalina elevadaou suspeita de metástase óssea (8) (NE 5; GR D).

Tomografia com emissão de pósitrons (PET scan), excepcional-mente, pode identificar atividade tumoral em massa residual >3 cm,nos casos de seminoma avançado após 4 semanas de quimioterapia,visando planejamento terapêutico. Não deve ser indicada como rotina(8) (NE 5; GR D).

207

Diagnóstico diferencial das massas testiculares• orquiepididimite• orquite• hidrocele• torção de testículo• tuberculose e outras doenças específicas• hérnia encarcerada.

Diagnóstico histopatológicoExploração cirúrgica por via inguinal faz parte do diagnóstico dos

tumores testiculares bem como a biópsia intra-operatória (4) (NE 5; GRD). Classicamente, quaisquer abordagens para tumores testiculares,biópsias ou ressecções totais ou parciais devem ser feitas por via inguinal.

Biópsia percutânea tem sido descrita para casos selecionados(carcinoma in situ e tumor extra-gonadal) (8).

ESTADIAMENTOÉ recomendada a utilização do sistema TNM (9).

209

Grande parte dos pacientes com neoplasia testicular apresentaalgum grau de infertilidade. Como a terapêutica pode comprometer o esta-do fértil, a avaliação seminal é recomendada para sua avaliação e possívelpreservação do esperma antes da sua instituição (18) (NE 1c).

O seminoma espermatocítico é uma entidade distinta, represen-tando menos de 5% de todos os seminomas, ocorrendo exclusivamenteno testículo de indivíduos idosos (4).

210

1. É obrigatória a palpação testicular (NE 5; GR D)

2. Avaliar os principais fatores de risco• tumor contralateral (NE 4; GR C)• testículo criptorquídico e ectópico (NE 3; GR B)• tumor em parentes de primeiro grau (pai e irmão) (NE 2; GR B)

3. Dosar os marcadores tumorais? αFP, βhCG e DHL) antes do trata-mento e repetí-los após 30 dias (NE 5; GR D)

4. Ultra-sonografia escrotal deve ser realizada para avaliação da lesãoprimária (NE 5; GR D)

5. Para o estadiamento devem ser realizados RX de tórax e TC de abdomee pelve (NE 5; GR D)

6. RM, TC de tórax e cintilografia óssea devem ser solicitados em casosselecionados. Não há evidências que sustentem a utilização rotineirade PET scan

7. Os dados histopatológicos e o estadiamento TNM são fundamentaispara a orientação terapêutica e o prognóstico (NE 5; GR D)

8. Recomenda-se avaliação da fertilidade e eventual criopreservaçãoespermática antes do tratamento (NE 1c; GR A).

DIRETRIZES

211

TRATAMENTO

LESÃO PRIMÁRIAA lesão primária deve ser tratada por orquiectomia radical por via

inguinal, com ligadura prévia do cordão espermático, no nível do anelinguinal interno. Na cirurgia são removidos o testículo, epidídimo e todoo funículo espermático (19) (NE 5; GR D).

Em dúvida diagnóstica deve-se recorrer à biópsia por congelação,também por via inguinal (com clampeamento prévio). O controle local dotumor é obtido na grande maioria dos pacientes (20) (NE 1c; GR A).

Deve-se evitar qualquer tipo de procedimento por via escrotal,pelos riscos de maior recidiva local (7 vezes maior). Nos casos de violaçãoescrotal nos pacientes com estádio clínico I (EC I), a indicação de trata-mento complementar não apresentou impacto na recidiva à distância ouna sobrevida (19) (NE 1; GR A).

SEMINOMA• Estádio clínico I

Após orquiectomia pode-se indicar radioterapia linfonodal retro-peritoneal vigilância, ou quimioterapia (QT) (21, 22) (NE 4; GR D). Os índicesde cura com quaisquer destas abordagens ultrapassam 95%, porém a vigi-lância é mais dispendiosa pela necessidade de exames mais freqüentes (23)(NE 2; GR B). QT com carboplatina em dose única pode ter resultadosequivalentes (24) (NE 2; GR A).

Meta-análise de estudos com pacientes sob vigilância demonstroumaior risco para progressão retroperitoneal quando o tumor primário eramaior que 4,0 cm ou quando havia invasão da rete testis (25) (NE 4 GR D),contra-indicando a vigilância clínica.

Pacientes sem condições sócio-econômicas de atender requisitosnecessários à vigilância (situação comum em nosso meio), devem recebertratamento adjuvante, em geral por radioterapia (8) (NE 5; GR D).

RadioterapiaPacientes nos estádios IA, IB e IS são tratados com radiação (20-30

Gy, com dose/fração de 1,8 a 2Gy) na área infra-diafragmática, incluindolinfonodos para-aórticos (NE 1 GR B). RT do mediastino e da fossa supra-clavicular não é recomendada (26) (NE 2; GR B).

212

• Estádio clínico IIEC IIA e EC IIBPara os estádios clínicos IIA e IIB, 25 Gy são administrados à área

infradiafragmática, incluindo linfonodos para-aórticos (LNPA) e ilíacoshomolaterais, seguidos de reforço na área nodal comprometida até a dosefinal de 35 a 40 Gy (27) (NE 3; GR B). Nos casos em que a RT for contra-indicada, preconiza-se QT.

Estádio IIC, estádio III e sítios extragonadaisQT é o padrão. Após QT, se a tomografia computadorizada (TC) for

normal, institui-se vigilância.Aproximadamente 90% dos pacientes com seminoma avança-

do são curados com combinações contendo cisplatina. A escolha do re-gime é feita de acordo com o status do risco IGCCCG (International GermCell Cooperative Consensus Cancer Group) (28) (NE 1; GR A) (vide fato-res prognósticos).

• Baixo risco: 3 ciclos com cisplatina, etoposide e bleomicina (BEP)ou 4 ciclos de EP (etoposide e cisplatina) (29) (NE 2; GR B).

• Risco intermediário: 4 ciclos de BEP (30) (NE 2; GR B).

Falha após RTNas eventuais falhas pós-RT deve ser instituída QT de acordo com

a estratificação de risco.

Tratamento cirúrgicoLinfadenectomia retroperitoneal (LNRP) não é empregada nos

estádios II e III, devido às excelentes respostas à RT e QT (8) (NE 5; GR D).A ressecção cirúrgica só deve ser realizada quando a resposta à QT

for insatisfatória, ou seja, regressão tumoral menor que 90% ou massa resi-dual maior que 3,0 cm, um mês após completar a QT. Nesta situação, verifi-cou-se 27% de neoplasia viável contra ausência de resíduo viável menorque 3,0 cm (31) (NE 4; GR D). O PET scan positivo em resíduos de seminomaacima de 3,0 cm “sugere” neoplasia em atividade (32) (NE 1; GR A).

A intensa reação desmoplásica retroperitoneal dificulta sobrema-neira a ressecção em comparação aos TCGNS, impossibilitando a dissec-ção completa ao redor dos grandes vasos e demais estruturas, com maioríndice de complicações (24%) (33); recomenda-se restringir-se à ressecçãoda massa residual (NE 4; GR D). A sobrevida oscila entre 92% e 97% (4) (NE5; GR D).

213

TUMORES NÃO SEMINOMATOSOS

Estádios I e IIaPacientes com estádio clínico (EC) I têm riscos diferentes para

metástases retroperitoneais após orquiectomia (4). Subestadiamento ocor-re em 25% a 35%. Mesmo com exames de imagem e marcadores normaispodem existir metástases retroperitoneais, ou seja,estádio patológico IIa.

Os fatores de risco de recidivas e subestadiamento após orquiecto-mia foram avaliados (34) (NE 2; GR A):

• estádio patológico do tumor primário (pT >2) – invasão da túnicaalbugínea, epidídimo / cordão espermático

• infiltração vascular / linfática• presença de carcinoma embrionário (acima de 40%)• marcadores elevados.

Decisões terapêuticas baseiam-se nesses fatores de risco, sendo osdois primeiros os principais. A ausência desses fatores teve valor preditivonegativo de 86,5% e, na presença, o valor preditivo positivo para metástasesretroperitoneais foi de 63,6% (35) (NE 2; GR A).

A vigilância pode ser oferecida aos pacientes com tumores semessas características e em condições de aderirem a esta alternativa (34)(NE 2; GR A).

Acompanhamento mínimo de 5 anos é preconizado, mas o ideal éde 10 anos, pelo risco de recorrência tardia.

Para pacientes de risco o tratamento deve ser mais agressivo, pormeio de linfadenectomia retroperitoneal (LNRP) (36) (NE 4; GR D) ou QTcom dois ciclos de BEP (37) (NE 2; GR A).

Muitos programas de vigilância apresentam taxas de recorrência de26% a 37%, das quais mais da metade (57% a 88%) são no retroperitônio (38).

Linfadenectomia retroperitoneal (LNRP)A LNRP, além de estabelecer o estadiamento patológico, promove

a cura na maioria dos casos nos estádios IIa e IIb até 3,0 cm (60% a 81%)(34) (NE 2; GR A). LNRP deve ser indicada com marcadores normais apóstrinta dias da orquiectomia. Persistindo elevados, considera-se EC IS, aLNRP é contra-indicada e a QT é o tratamento de escolha (39) (NE 4).Pacientes que apresentam recidiva após a LNRP são geralmente curadospela QT. Nos pacientes estádio I a sobrevida câncer-específica após aLNRP variou de 99,4% a 100% em grandes séries (40) (NE 2; GR B).

214

Pacientes com linfonodos comprometidos devem receber dois ciclosde QT adjuvante (37) (NE 2; GR A).

Linfadenectomia retroperitoneal seletiva (LNRPS)A preservação da ejaculação pode ser alcançada em quase 100%

dos pacientes e a fertilidade em 75% com a técnica seletiva preservando oplexo simpático. Para tumores do testículo direito a ressecção deve inte-ressar os LN látero-cavais, interaortocavais e peri-hilares renais. Para o ladoesquerdo interessam os LN para-aórticos, interaortocavais e no hilo renalesquerdo. O limite caudal das LNRPS é a artéria mesentérica inferior.

Recidiva local ocorre em 1%-2% reduzindo a necessidade de TCpós-operatória (36) (NE 4; GR D).

No momento, a LNRP laparoscópica para TCGNS estádios I e IIdeve ser considerada investigacional. LNRP laparoscópica pós-QT apre-senta morbidade acentuada e alto índice de conversões para cirurgia aberta.

Estádios IIa, IIB, IIC e IIIOs pacientes EC IIa e IIb não operados, IIC e III deverão receber

QT (29, 30) (NE 2; GR B). Nos casos de pequeno volume linfonodal (até 3,0cm) a LNRP pode ser indicada (37) (NE 2; GR A). Quando linfonodos sus-peitos são encontrados na cirurgia, a linfadenectomia bilateral completadeve ser realizada, contudo a taxa de preservação da ejaculação fica com-prometida (34) (NE 2; GR A).

Os regimes de QT serão orientados pela estratificação de riscosdo IGCCCG (11). A sobrevida em cincos anos alcança 92%, 80% e 48%,respectivamente, nos grupos de riscos baixo, intermediário ou alto (29)(NE 2; GR A).

• baixo risco: 3 ciclos de BEP ou 4 ciclos de EP• intermediário: 4 ciclos de BEP• alto risco: 4 ciclos de BEP

Quimioterapia de resgatePacientes com recaída após a reposta completa à QT de primeira

linha, ou com remissão parcial, devem receber VeIP (Vimblastina, Ifosfa-mida e Cisplatina) (41) (NE 4). Cerca de 25% dos pacientes obtêm respostacompleta duradoura. Pacientes com resposta desfavorável devem ser con-siderados para estudos clínicos com QT de altas doses com resgatehematopoiético autólogo (42).

215

MASSAS RESIDUAIS PÓS-QUIMIOTERAPIA EM TUMORESNÃO SEMINOMATOSOS AVANÇADOS

Após QT de primeira linha com marcadores séricos negativos deve-se proceder cirurgia para ressecção das massas (retroperitônio, pulmões, fíga-do). Preservação neurológica retroperitoneal será realizada, se possível. Oexame anatomopatológico poderá revelar 7% a 20% de neoplasia viável,30% a 40% de necrose e fibrose e 30%-40% de teratoma (34) (NE 2; GR A).

Nos casos de teratoma ou de carcinoma a cirurgia é um procedi-mento terapêutico, uma vez que os teratomas não respondem à QT e po-dem sofrer transformação e crescimento exagerado (síndrome do teratomaem crescimento). Quando a ressecção for completa e houver menos de10% de células viáveis e bom prognóstico pelo IGCCCG não há necessidadede QT adjuvante(12). Em outras situações a decisão deve ser individuali-zada pela falta de informações na literatura.

No caso de massas residuais com marcadores positivos após QTconvencional (PEB ou EP) não há indicação imediata de cirurgia, mas QTde resgate precedendo a cirurgia. Cirurgia pode ser indicada como últimorecurso após falha da QT (a chance de neoplasia viável se eleva para 50%).

SITUAÇÕES ESPECIAIS• Metástases cerebrais

RT é indicada nos casos de paliação de metástases cerebrais e, sem-pre que posssível, após a ressecção cirúrgica das mesmas (43) (NE 4; GR D).

• Tumores bilateraisLesões metacrônicas ocorrem em 2% a 5% e as sincrônicas em 0,5%

a 1% (44). Em geral correspondem a seminomas, não havendo pior prog-nóstico. O tratamento segue as diretrizes habituais.

• Neoplasia intratubularÉ rara, podendo estar associada à infertilidade, testículo remanes-

cente, sítios extragonadais, etc. (44). A indicação de biópsia e tratamentocomplementar são discutíveis, devendo-se considerar o status hormonal,fertilidade, desejo de prole, resultados de tratamento e prognóstico (45).

216

Tumor primário

Realizar orquiectomia por via inguinal com ligadura prévia do cordão espermático

Seminoma

• EC I (NE 2; GR B)

– Baixo risco para metástases retroperitoneais (<4 cm E sem invasão rete testis)

– Vigilância (para pacientes aderentes)

– Risco para metástases retroperitoneais (>4 cm ou com invasão da rete testis) e

pacientes não aderentes.

– Radioterapia para-aórtica ou

– Quimioterapia com ciclo único de Carboplatina

• EC IIa e IIb (NE 3; GR B)

– Radioterapia infradiafragmática (para-aórtica e ilíaca)

– Na contra-indicação de radioterapia: quimioterapia (2 BEP)

• EC IIc, III e extragonadal (NE 1; GR A)

– Baixo risco: quimioterapia 3 BEP ou 4 EP

– Risco intermediário: quimioterapia 4 BEP

Massas residuais (NE 5; GR D)

• Ressecção, apenas se >3 cm (exceção)

Falha pós radioterapia (NE 1; GR A)

• Quimioterapia conforme o risco

Não Seminomas

• EC I (NE 2; GR A)

– Baixo risco para recidiva (sem invasão vascular E <pT2a E Ca embrionário <40% e

marcadores normais)

– Vigilância (para pacientes aderentes)

– Alto risco para recidiva (Invasão vascular, >pT2a, Ca embrionário >40%, marcadores

elevados)

– Linfadenectomia retroperitoneal seletiva (se marcadores negativos pós-orquiectomia)

ou

– Quimioterapia com 2 BEP

• EC IIa, IIb (até 3 cm) (NE 2; GR A)

– Linfadenectomia retroperitoneal + quimioterapia (2 BEP) ou

– Quimioterapia conforme o risco


– Riscos intermediário e alto: quimioterapia 4 BEP

• EC IIb >3 cm, IIc, III e extragonadal (NE 2; GR A)

– Quimioterapia conforme o risco


– Risco intermediário e alto: quimioterapia 4 BEP

Quimioterapia de resgate (NE 4; GR D)

• VeIP

Massas residuais (NE 2; GR A)

• Ressecção: se marcador negativo

• Marcador positivo: quimioterapia segunda linha e ressecção se possível (NE 4; GR D)

DIRETRIZES

217

FATORES PROGNÓSTICOS

Os fatores prognósticos dos tumores do testículo não são depen-dentes somente do estádio clínico. São classificados como de bom, inter-mediário ou de mau prognóstico (28) (NE 3; GR C).

218

Seminoma estádio clínico IHá evidência que o diâmetro do tumor primário (>4 cm) e a infil-

tração da rete testis são fatores independentes de metástases ocultas (46)(NE 1; GR A). Presença de invasão vascular tem relevância prognósticamenor que nos tumores não seminomatosos (47, 48) (NE 3; GR C).

Tumores não seminomatosos estádio clínico IInfiltração vascular / linfática pelo tumor é o indicador prog-

nóstico mais importante de metástases ocultas e deve ser relatado emtodos os pacientes (35, 49-51) (NE 2; GR A). Sem tratamento adjuvante,pacientes com invasão vascular desenvolverão metástases em 48% doscasos, enquanto isto ocorre em apenas 14%-22% dos tratados (52) (NE 4;GR C). A taxa de proliferação tumoral e o percentual de carcinoma em-brionário em relação ao volume total do tumor são, também, indicado-res prognósticos (53) (NE 2). O percentual de carcinoma embrionárioacima de 40% é considerado como de pior prognóstico e interferem coma decisão terapêutica (54) (NE 4; GR D).

Tumores não seminomatosos estádio IIa / IIbSão indicadores independentes de pior prognóstico (55) (NE 3;

GR C):1. não utilização de quimioterapia adjuvante após linfadenectomia

(30% x 5% de recidiva)2. volume da massa retroperitoneal3. presença de invasão vascular / linfática no tumor primário.

SEGUIMENTO APÓS TERAPIA CURATIVAO tumor de testículo é um excelente exemplo de câncer humano

curável após terapia adequada. O seguimento dos pacientes assintomáti-cos deve seguir alguns princípios, quanto aos exames solicitados e seusintervalos (56):• os intervalos entre exames devem ser condizentes com o tempo esperado

de risco máximo e a história natural do tumor• os exames devem ser direcionados para os locais mais prováveis de

recorrência• o tratamento subseqüente deve resultar em cura, prolongamento da

vida ou paliação de eventuais sintomas. O início precoce da terapiadeve melhorar o resultado final se comparado com a espera da pre-sença de sintomas.

219

Outras considerações se aplicam para seleção de uma rotina apro-priada de vigilância do tumor do testículo:• a maior parte das recorrências ocorre em dois anos e o seguimento deve

ser mais freqüente e intensivo neste período• recorrências tardias podem ocorrer após 5 anos, portanto é recomenda-

do seguimento anual, por pelo menos 10 anos• recorrência no retroperitôneo após linfadenectomia é rara sendo o local

mais acometido o tórax• tomografia computadorizada de tórax tem valor preditivo maior que a

radiografia de tórax (57) (NE 3; GR B)• os resultados da terapia são dependentes do volume da massa tumoral,

de forma que tentar detectar doença pré-sintomática é justificável (16)(NE 3)

• após quimioterapia ou radioterapia existe maior risco do desenvolvi-mento de tumores secundários a longo prazo (57) (NE 3; GR B).

Objetivos do seguimento:• diagnosticar recorrências o mais precocemente possível• vigilância em pacientes com tratamento conservador

Existem diferentes estratégias no tratamento dos pacientes noestádio I e doença metastática de pequeno volume e o protocolo do segui-mento é determinado pela incidência e tempo de recorrência. O local deacometimento da recorrência determina os exames efetuados.

Em todos os estágios os exames recomendados são:• exame físico: pesquisa de adenomegalias, ginecomastia e testículo con-

tra-lateral• marcadores séricos: α-feto proteína, β-hCG e LDH• radiografia ou tomografia computadorizada de tórax, tomografia com-

putadorizada de abdome e pelve e /ou ultra-som abdominal• tomografia computadorizada de crânio, em casos com sintomas neuro-

lógicos, e cintilografia óssea em casos com dores ósseas.

220

SEGUIMENTO DE PACIENTES COM TUMORES SEMINOMATOSOSESTÁDIO I

A maior parte dos pacientes com seminoma (70-80%) se apresentaem estádio I no diagnóstico (58).

A taxa de recorrência varia entre 1% e 20%, dependendo da terapiaescolhida após a orquiectomia. Menos de 30% dos seminomas apresentamelevação da taxa de β-hCG no diagnóstico ou durante o curso da doença esão freqüentes as recidivas com marcadores séricos normais (59) (NE 5).As opções de tratamento após orquiectomia são: radioterapia retroperito-neal, vigilância e quimioterapia adjuvante. Altas taxas de cura são obtidascom RT e QT (>95%) mesmo quando há recorrências (60) (NE 3).

Seguimento após radioterapiaA taxa de recorrência é de 1%-2% e ocorre nos primeiros 18 meses

da radioterapia (61) (NE 2, apesar de recorrências tardias já terem sido rela-tadas (62) (NE 4). Os locais de recorrência mais comum são os linfonodossupradiafragmáticos, mediastino, pulmões e ossos. Raramente acometemlinfonodos ilíacos ou inguinais (47).

221

Vigilância em tumores seminomatososEstudos prospectivos, não-randomizados, de acompanhamen-

to, mostram risco de recorrência entre 15-20% em 5 anos (63) (NE 2), nãohavendo maior risco de morte com tratamento de resgate. O período mé-dio de recorrência é entre 12-18 meses, mas em 29% dos casos esta ocorretardiamente (64) (NE 3). Os locais de recorrência são os linfonodos para-aórticos em 82% dos casos, mas os linfonodos pélvicos, inguinais e pul-mões também podem ser afetados (23). O acompanhamento é de sumaimportância nos primeiros 5 anos.

Em casos selecionados em que houve quimioterapia o seguimentoserá o mesmo que após radioterapia (65).

222

Seminoma estádio clínico IITaxas de recorrência após radioterapia em estádios clínicos IIa e

IIb oscilamo entre 5-15%. A maior parte ocorre nos dois primeiros anos,com apresentação de massa supraclavicular ou mediastinal, enquantorecorrências no campo de aplicação são raras.

Seguimento de pacientes com tumores não seminomatosos noestádio I

Aproximadamente 5% dos pacientes apresentam elevação demarcadores tumorais após orquiectomia e 25-30% terão recorrência nosprimeiros dois anos (66) (NE 2).

O seguimento vai depender do tratamento efetuado após a or-quiectomia: vigilância, linfadenectomia retroperitoneal e/ou quimio-terapia primária.

VigilânciaOs resultados dependem de cuidadoso estadiamento clínico e da

adesão do paciente. Recorrências são observadas em 30% dos casos, metadenos primeiros 6 meses, podendo acontecer em até 6 anos após orquiecto-mia (67). Destas, 80% são observadas nos primeiros 12 meses e cerca de12% durante o segundo ano. Ocorrem principalmente no retroperitôneo,mas também no mediastino e pulmões. Eventualmente, a única alteraçãoé a elevação de marcadores tumorais (68) (NE 3).

Observação mensal nos primeiros 6-12 meses da orquiectomia érecomendável, mas este intervalo poderá ser mais longo, na dependência

223

dos fatores de risco. O seguimento deve ocorrer entre 5 e 10 anos, sendorecomendado por toda vida por alguns. Não existe protocolo universal-mente aceito para a vigilância.

Seguimento de pacientes após linfadenectomia retroperitonealA recorrência retroperitoneal após linfadenectomia é extrema-

mente rara. Um trabalho cooperativo (TCIS) mostrou recorrência em7/264 pacientes com estádio patológico I e 20 recorrências pulmonaressendo que em quatro não houve elevação dos marcadores (69) (NE 4). Nasérie da Universidade de Indiana, apenas 1 recorrência em 559 casos (70)(NE 4). Nos casos de recorrências, os locais acometidos são o tórax, a re-gião cervical ou as margens da ressecção cirúrgica. As recorrências pulmo-nares ocorrem em 10-12% e na maioria das vezes em 2 anos após a linfade-nectomia retroperitoneal (71) (NE 2).

Seguimento de pacientes após quimioterapia adjuvanteApesar da casuística de pacientes tratados com quimioterapia

adjuvante ser pequena, alguns relatos prospectivos com seguimento delongo tempo mostram recorrência muito baixa de cerca de 3% (49) (NE 3).O seguimento se assemelha ao dos pacientes tratados com linfadenec-tomia retroperitoneal, apenas diferindo pela maior probabilidade dedesenvolver teratoma no retroperitôneo.

224

Seguimento do estádio II e doença avançada (metástases) de tumo-res não seminomatosos

Tumores não seminomatosos em estádio II com pequeno volu-me podem ser tratados com LNRP ou QT. Após LNRP, a TC pode sersubstituída por ultra-sonografia abdominal, mas recomenda-se uma TClogo após o procedimento cirúrgico para servir de parâmetro de com-paração futura. Nos casos de linfadenectomia em regime de vigilância(pequenos linfonodos ou p IIa), um protocolo mais rígido de seguimentoé necessário do que quando se faz quimioterapia adjuvante. Exame físi-co, dosagem de marcadores tumorais e radiografia de tórax, deverão sermais freqüentes.

225

Recorrência após quimioterapia primáriaApós quimioterapia primária, a tomografia computadorizada é

imprescindível no protocolo de seguimento. Este é praticamente o mesmoda linfadenectomia com quimioterapia adjuvante, a diferença é que noseguimento de quimioterapia primária, a tomografia computadorizadadeve ser feita pelo menos semestralmente nos dois primeiros anos.

SEMINOMA E NÃO-SEMINOMA ESTÁDIOS CLÍNICOS IIc e IIIEm doença avançada, a taxa de sobrevida total é de 92% para

pacientes em de baixo risco, 80% de risco intermediário e 48% com altorisco. Pacientes no estádio IIc são geralmente de baixo risco (72). Apósquimioterapia, vigilância é recomendada se não houver resíduo da massaretroperitoneal, com normalização dos marcadores. Não há critérios segu-ros de avaliação tomográfica para diferenciar tumor, teratoma e resíduosnecróticos após quimioterapia. Em seminomas avançados, a taxa de falhalocal é de 3% quando a tomografia está normal, ou a massa residual é me-nor que 3 cm (73). Em doença avançada, a dosagem rotineira dosmarcadores tumorais (β-hCG, αFP e LDH) é o procedimento isolado maisimportante, seguido do exame físico e história clínica (23, 65). Nos casosde manifestações clínicas neurológicas, deve-se fazer tomografia compu-tadorizada de crânio.

226

REFERÊNCIAS

1. Leite KRM, Sadi MV. Tumores de células germinativas do testículo.International Braz J Urol. 2003;29((suppl.1)):35-43.

2. Mostofi FK. Proceedings: Testicular tumors. Epidemiologic, etiologic, andpathologic features. Cancer. 1973;32(5):1186-201.

3. Bosl GJ, Motzer RJ. Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med.1997;337(4):242-53.

4. Richie JP, Steele GS. Neoplasms of the testis. In: Walsh PC, Retik AB, VaughanJr ED, Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, et al., editors. Campbell’s Urology.8 ed. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 2876-919.

5. Moller H, Prener A, Skakkebaek NE. Testicular cancer, cryptorchidism,inguinal hernia, testicular atrophy, and genital malformations: case-control studies in Denmark. Cancer Causes Control. 1996;7(2):264-74.

6. Dieckmann KP, Loy V, Buttner P. Prevalence of bilateral testicular germ celltumours and early detection based on contralateral testicular intra-epithelial neoplasia. Br J Urol. 1993;71(3):340-5.

7. Dieckmann KP, Pichlmeier U. The prevalence of familial testicular cancer:an analysis of two patient populations and a review of the literature. Cancer.1997;80(10):1954-60.

8. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, Albers P, Beyer J, Kollmannsberger C, etal. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a

227

report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG).Ann Oncol. 2004;15(9):1377-99.


10. Elgort DA, Abelev GI, Levina DM, Marienbach EV, Martochkina GA, LaskinaAV, et al. Immunoradioautography test for alpha-fetoprotein in the differentialdiagnosis of germinogenic tumours of the testis and in the evaluation ofeffectiveness of their treatment. Int J Cancer. 1973;11(3):586-94.

11. Trojan J, Uriel J. [Intracellular localization of alpha-fetoprotein and serumalbumin in the central nervous system of the rat during fetal and postnataldevelopment]. C R Seances Acad Sci D. 1979; 289(15): 1157-60.

12. Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R, Germa-Lluch JR, Bouzy J, Ragan D, et al.Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminatednonseminomatous germ cell tumors: prognostic factors and role ofpostsurgery chemotherapy--results from an international study group. JClin Oncol. 2001;19(10):2647-57.

13. May M, Helke C, Nitzke T, Seehafer M, Vogler H, Hoschke B. Diagnosticvalue of tumour marker regression models in stage 1 marker-positive tes-ticular cancer. Urol Int. 2004;73(4):329-36.

14. Catalona WJ, Vaitukaitis JL, Fair WR. Falsely positive specific humanchorionic gonadotropin assays in patients with testicular tumors:conversion to negative with testosterone administration. J Urol. 1979;122(1):126-8.

15. Summers J, Raggatt P, Pratt J, Williams MV. Experience of discordant betahCG results by different assays in the management of non-seminomatous germ cell tumours of the testis. Clin Oncol (R Coll Radiol).1999; 11(6):388-92.

16. Kovcin VN, Jelic SB, Ivanovic SM, Babovic NL. Serum gonadotropin levelsin patients with germ-cell tumors of the testis: interrelations, possiblecross-reactions and interpretation of beta-HCG level. Int J Biol Markers.1997;12(2):55-60.

17. Vaitukaitis JL. Human chorionic gonadotropin--a hormone secreted formany reasons. N Engl J Med. 1979;301(6):324-6.

18. Huddart RA, Norman A, Moynihan C, Horwich A, Parker C, Nicholls E, etal. Fertility, gonadal and sexual function in survivors of testicular cancer.Br J Cancer. 2005;93(2):200-7.

19. Capelouto CC, Clark PE, Ransil BJ, Loughlin KR. A review of scrotal violationin testicular cancer: is adjuvant local therapy necessary? J Urol. 1995;153(3Pt 2):981-5.

20. Robertson GS. Radical orchidectomy and benign testicular conditions. BrJ Surg. 1995;82(3):342-5.

228

21. Fossa SD, Aass N, Kaalhus O. Radiotherapy for testicular seminoma stageI: treatment results and long-term post-irradiation morbidity in 365patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989;16(2):383-8.

22. Lai PP, Bernstein MJ, Kim H, Perez CA, Wasserman TH, Kucik NA. Radiationtherapy for stage I and IIA testicular seminoma. Int J Radiat Oncol BiolPhys. 1994;28(2):373-9.

23. Warde PR, Gospodarowicz MK, Goodman PJ, Sturgeon JF, Jewett MA,Catton CN, et al. Results of a policy of surveillance in stage I testicularseminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;27(1):11-5.

24. Oliver RT, Mason MD, Mead GM, von der Maase H, Rustin GJ, Joffe JK, etal. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatmentof stage I seminoma: a randomised trial. Lancet. 2005;366(9482):293-300.

25. Warde P, Gospodarowicz MK, Panzarella T, Chow E, Murphy T, Catton CN,et al. Long term outcome and cost in the management of stage I testicularseminoma. Can J Urol. 2000;7(2):967-72; discussion 73.

26. Hanks GE, Peters T, Owen J. Seminoma of the testis: long-term beneficialand deleterious results of radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1992;24(5):913-9.

27. Classen J, Schmidberger H, Meisner C, Souchon R, Sautter-Bihl ML, SauerR, et al. Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: final report ofa prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol. 2003;21(6):1101-6.

28. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International GermCell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol. 1997;15(2):594-603.

29. Einhorn LH, Williams SD, Loehrer PJ, Birch R, Drasga R, Omura G, et al.Evaluation of optimal duration of chemotherapy in favorable-prognosisdisseminated germ cell tumors: a Southeastern Cancer Study Groupprotocol. J Clin Oncol. 1989;7(3):387-91.

30. Bosl GJ, Geller NL, Bajorin D, Leitner SP, Yagoda A, Golbey RB, et al. Arandomized trial of etoposide + cisplatin versus vinblastine + bleomycin +cisplatin + cyclophosphamide + dactinomycin in patients with good-prognosis germ cell tumors. J Clin Oncol. 1988;6(8):1231-8.

31. Puc HS, Heelan R, Mazumdar M, Herr H, Scheinfeld J, Vlamis V, et al. Ma-nagement of residual mass in advanced seminoma: results andrecommendations from the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. JClin Oncol. 1996;14(2):454-60.

32. De Santis M, Bokemeyer C, Becherer A, Stoiber F, Oechsle K, Kletter K, etal. Predictive impact of 2-18fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emissiontomography for residual postchemotherapy masses in patients with bulkyseminoma. J Clin Oncol. 2001;19(17):3740-4.

33. Mosharafa AA, Foster RS, Leibovich BC, Bihrle R, Johnson C, Donohue JP.

229

Is post-chemotherapy resection of seminomatous elements associatedwith higher acute morbidity? J Urol. 2003;169(6):2126-8.

34. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, Kattan MW, Stasi J, Bajorin DF, et al.Retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous germ celltesticular cancer: impact of patient selection factors on outcome. J ClinOncol. 2005;23(12):2781-8.

35. Albers P, Siener R, Kliesch S, Weissbach L, Krege S, Sparwasser C, et al. Riskfactors for relapse in clinical stage I nonseminomatous testicular germ celltumors: results of the German Testicular Cancer Study Group Trial. J ClinOncol. 2003;21(8):1505-12.

36. Donohue JP, Thornhill JA, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R. Retroperitone-al lymphadenectomy for clinical stage A testis cancer (1965 to 1989):modifications of technique and impact on ejaculation. J Urol.1993;149(2):237-43.

37. Williams SD, Stablein DM, Einhorn LH, Muggia FM, Weiss RB, Donohue JP,et al. Immediate adjuvant chemotherapy versus observation withtreatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. N Engl J Med.1987;317(23):1433-8.

38. Pizzocaro G, Monfardini S. No adjuvant chemotherapy in selected patientswith pathologic stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis.J Urol. 1984;131(4):677-80.

39. Davis BE, Herr HW, Fair WR, Bosl GJ. The management of patients withnonseminomatous germ cell tumors of the testis with serologic disease onlyafter orchiectomy. J Urol. 1994;152(1):111-3; discussion 4.

40. Hermans BP, Sweeney CJ, Foster RS, Einhorn LE, Donohue JP. Risk ofsystemic metastases in clinical stage I nonseminoma germ cell testis tu-mor managed by retroperitoneal lymph node dissection. J Urol.2000;163(6):1721-4.

41. Miller KD, Loehrer PJ, Gonin R, Einhorn LH. Salvage chemotherapy withvinblastine, ifosfamide, and cisplatin in recurrent seminoma. J Clin Oncol.1997;15(4):1427-31.

42. Motzer RJ, Mazumdar M, Bajorin DF, Bosl GJ, Lyn P, Vlamis V. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide with autologousbone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Clin Oncol. 1997; 15(7):2546-52.

43. Spears WT, Morphis JG, 2nd, Lester SG, Williams SD, Einhorn LH. Brainmetastases and testicular tumors: long-term survival. Int J Radiat OncolBiol Phys. 1992;22(1):17-22.

44. Pamenter B, De Bono JS, Brown IL, Nandini M, Kaye SB, Russell JM, et al.Bilateral testicular cancer: a preventable problem? Experience from a largecancer centre. BJU Int. 2003;92(1):43-6.

230

45. Geczi L, Gomez F, Bak M, Bodrogi I. The incidence, prognosis, clinical andhistological characteristics, treatment, and outcome of patients with bila-teral germ cell testicular cancer in Hungary. J Cancer Res Clin Oncol. 2003May;129(5):309-15.

46. Warde P, Specht L, Horwich A, Oliver T, Panzarella T, Gospodarowicz M, etal. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed bysurveillance: a pooled analysis. J Clin Oncol. 2002;20(22):4448-52.

47. Warde P, Gospodarowicz MK, Banerjee D, Panzarella T, Sugar L, CattonCN, et al. Prognostic factors for relapse in stage I testicular seminomatreated with surveillance. J Urol. 1997;157(5):1705-9; discussion 9-10.

48. Weissbach L, Bussar-Maatz R, Lohrs U, Schubert GE, Mann K, HartmannM, et al. Prognostic factors in seminomas with special respect to HCG:results of a prospective multicenter study. Seminoma Study Group. EurUrol. 1999;36(6):601-8.

49. Bohlen D, Borner M, Sonntag RW, Fey MF, Studer UE. Long-term resultsfollowing adjuvant chemotherapy in patients with clinical stage I testicularnonseminomatous malignant germ cell tumors with high risk factors. JUrol. 1999;161(4):1148-52.

50. Albers P, Ulbright TM, Albers J, Miller GA, Orazi A, Crabtree WN, et al. Tumorproliferative activity is predictive of pathological stage in clinical stage Anonseminomatous testicular germ cell tumors. J Urol. 1996;155(2):579-86.

51. Sogani PC, Perrotti M, Herr HW, Fair WR, Thaler HT, Bosl G. Clinical stage Itestis cancer: long-term outcome of patients on surveillance. J Urol.1998;159(3):855-8.

52. Read G, Stenning SP, Cullen MH, Parkinson MC, Horwich A, Kaye SB, et al.Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I tes-ticular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors WorkingParty. J Clin Oncol. 1992;10(11):1762-8.

53. Heidenreich A, Sesterhenn IA, Mostofi FK, Moul JW. Prognostic riskfactors that identify patients with clinical stage I nonseminomatous germcell tumors at low risk and high risk for metastasis. Cancer. 1998;83(5):1002-11.

54. Albers P, Bierhoff E, Neu D, Fimmers R, Wernert N, Muller SC. MIB-1immunohistochemistry in clinical stage I nonseminomatous testiculargerm cell tumors predicts patients at low risk for metastasis. Cancer.1997;79(9):1710-6.

55. Sesterhenn IA, Weiss RB, Mostofi FK, Stablein DM, Rowland RG, FalksonG, et al. Prognosis and other clinical correlates of pathologic review in stageI and II testicular carcinoma: a report from the Testicular Cancer IntergroupStudy. J Clin Oncol. 1992;10(1):69-78.

231

56. Edelman MJ, Meyers FJ, Siegel D. The utility of follow-up testing aftercurative cancer therapy. A critical review and economic analysis. J GenIntern Med. 1997;12(5):318-31.

57. Gietema JA, Meinardi MT, Sleijfer DT, Hoekstra HJ, van der Graaf WT. Routinechest X-rays have no additional value in the detection of relapse duringroutine follow-up of patients treated with chemotherapy for disseminatednon-seminomatous testicular cancer. Ann Oncol. 2002;13(10):1616-20.

58. Warde P, Jewett MA. Surveillance for stage I testicular seminoma. Is it agood option? Urol Clin North Am. 1998;25(3):425-33.

59. McCaffrey JA, Bajorin DF, Motzer RJ. Risk assessment for metastatic testiscancer. Urol Clin North Am. 1998;25(3):389-95.

60. Buchholz TA, Walden TL, Prestidge BR. Cost-effectiveness of posttreatmentsurveillance after radiation therapy for early stage seminoma. Cancer.1998;82(6):1126-33.

61. Fossa SD, Horwich A, Russell JM, Roberts JT, Cullen MH, Hodson NJ, etal. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: AMedical Research Council randomized trial. Medical Research CouncilTesticular Tumor Working Group. J Clin Oncol. 1999;17(4):1146.

62. Baniel J, Foster RS, Einhorn LH, Donohue JP. Late relapse of clinical stage Itesticular cancer. J Urol. 1995;154(4):1370-2.

63. von der Maase H, Specht L, Jacobsen GK, Jakobsen A, Madsen EL, PedersenM, et al. Surveillance following orchidectomy for stage I seminoma of thetestis. Eur J Cancer. 1993;29A(14):1931-4.

64. Horwich A, Alsanjari N, A’Hern R, Nicholls J, Dearnaley DP, Fisher C.Surveillance following orchidectomy for stage I testicular seminoma. Br JCancer. 1992;65(5):775-8.

65. Krege S, Kalund G, Otto T, Goepel M, Rubben H. Phase II study: adjuvantsingle-agent carboplatin therapy for clinical stage I seminoma. Eur Urol.1997;31(4):405-7.

66. Pont J, Albrecht W, Postner G, Sellner F, Angel K, Holtl W. Adjuvantchemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testiculargerm cell cancer: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol.1996;14(2):441-8.

67. Colls BM, Harvey VJ, Skelton L, Frampton CM, Thompson PI, Bennett M,et al. Late results of surveillance of clinical stage I nonseminoma germ celltesticular tumours: 17 years’ experience in a national study in New Zealand.BJU Int. 1999;83(1):76-82.

68. Gels ME, Hoekstra HJ, Sleijfer DT, Marrink J, de Bruijn HW, Molenaar WM,et al. Detection of recurrence in patients with clinical stage Inonseminomatous testicular germ cell tumors and consequences for

232

further follow-up: a single-center 10-year experience. J Clin Oncol.1995;13(5):1188-94.

69. McLeod DG, Weiss RB, Stablein DM, Muggia FM, Paulson DF, Ellis JH, et al.Staging relationships and outcome in early stage testicular cancer: a reportfrom the Testicular Cancer Intergroup Study. J Urol. 1991;145(6):1178-83;discussion 82-3.

70. Donohue JP, Thornhill JA, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R. Primary retro-peritoneal lymph node dissection in clinical stage A non-seminomatousgerm cell testis cancer. Review of the Indiana University experience 1965-1989. Br J Urol. 1993;71(3):326-35.

71. Klepp O, Flodgren P, Maartman-Moe H, Lindholm CE, Unsgaard B, TeigumH, et al. Early clinical stages (CS1, CS1Mk+ and CS2A) of non-seminomatoustestis cancer. Value of pre-and post-orchiectomy serum tumor markerinformation in prediction of retroperitoneal lymph node metastases.Swedish-Norwegian Testicular Cancer Project (SWENOTECA). Ann Oncol.1990;1(4):281-8.

72. Frohlich MW, Small EJ. Stage II nonseminomatous testis cancer: the rolesof primary and adjuvant chemotherapy. Urol Clin North Am.1998;25(3):451-9.

73. Loehrer PJ, Sr., Birch R, Williams SD, Greco FA, Einhorn LH. Chemotherapyof metastatic seminoma: the Southeastern Cancer Study Group experience.J Clin Oncol. 1987;5(8):1212-20.

Capítulo V

CARCINOMA DO PÊNIS


Coordenação: Walter KoffRonaldo DamiãoFabrício Borges Carrerette

Coordenadores de temas:Diagnóstico e estadiamento: Paulo César Viegas MartinsTratamento: Antonio Augusto OrnellasPrognóstico e seguimento: Demerval Mattos Jr

Autores:Antonio Augusto OrnellasAntonio Carlos Lima PompeoAntonio Otero GilDemerval Mattos JrFabrício Borges CarreretteFelipe DubourcqGustavo CarvalhalJorge SabaneeffPaulo César Viegas MartinsRicardo CaponeroRui Teófilo F. Filho


235


INTRODUÇÃOA neoplasia de pênis é uma doença rara, sendo mais freqüente nos

países em desenvolvimento. Representa 0,4% dos tumores malignos doshomens nos EUA e 2,1% no Brasil, sendo mais prevalente nas regiões nortee nordeste (1). O carcinoma epidermóide (CEP) representa aproximada-mente 95% das neoplasias do pênis; as restantes decorrem de metástasesoriginadas em tumores de outros órgãos, os sarcomas e, muito raramente,melanomas. A ocorrência do CEP está ligada à presença de fimose, higieneinadequada e infecções virais (2, 3).

DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTOPacientes com CEP apresentam, caracteristicamente, lesão ulce-

rada ou vegetante rebelde ao tratamento local que acomete inicialmenteglande e/ou prepúcio e, com freqüência, tardam até por mais de um ano aprocurar assistência médica (3).

A única maneira de se confirmar o diagnóstico do tumor primárioé por meio da biópsia. Na presença de fimose é necessária incisão dorsaldo prepúcio para melhor exposição da lesão (4). Recomenda-se que a

Figura 1 – Carcinoma epidermóide do pênis

236

biópsia seja feita preferencialmente na porção central da lesão e em pro-fundidade (5, 6) (NE 3; GR B).

Quanto à histologia, o CEP é classificado segundo o critério deBroders em 3 categorias (7):

• bem diferenciado: 70% a 80% dos casos• moderadamente diferenciado• indifirenciado

Avaliação da extensão local

Exame físicoO exame físico apresenta elevado valor preditivo positivo, sensi-

bilidade e especificidade, sendo o principal método para avaliação daextensão local (6) (NE 3).

ImagemA ressonância magnética (RM) pode ser utilizada, excepcional-

mente, para avaliar tumores cuja extensão local não pôde ser determinadaadequadamente pelo exame físico. A ultra-sonografia (US) também podeser utilizada com esta finalidade, porém apresenta sensibilidade menorque a RM (6) (NE 3).

Avaliação dos linfonodos regionaisO método ideal de avaliação dos linfonodos regionais nos pacientes

com CEP é ainda controverso. É difícil a diferenciação entre linfadenome-galia inflamatória reacional e metastática apenas pelo exame físico. Algunsespecialistas recomendam o uso de antibiótico por 4 a 6 semanas após otratamento da lesão primária com o intuito de tratar lesões inflamatórias,seguido de reavaliação (7).

Exame físicoAproximadamente 50% dos linfonodos palpáveis não apresentam

comprometimento neoplásico e, por outro lado, cerca de 20% dos paci-entes sem acometimento linfonodal detectável à palpação apresentammetástases (8) (NE 4).

Aspiração por agulhaBiópsia por aspiração com agulha fina guiada por US pode ser em-

pregada para melhor avaliação de micrometástases em pacientes sem

237

linfonodos palpáveis, porém apresenta baixa sensibilidade (39%), apesarda especificidade de 100% (9) (NE 2).

Biópsia do linfonodo sentinelaCabanas (1977) propôs o conceito de linfonodo sentinela, em que

um ou mais linfonodos localizados no quadrante supero-medial da junçãoentre a veia safena e a veia femoral seria o primeiro sítio de metástase doCEP (10). Estudos subseqüentes não mostraram os mesmos resultados,pois alguns pacientes apresentavam metástases iniciais em outros locais(11). Por esta razão este procedimento não tem sido recomendado comorotina (7) (NE 5; GR D).

LinfocintilografiaConsiste na injeção de rádio colóide ao redor da lesão peniana e

posterior avaliação da região inguinal com um detector de raios gama.Para ser usado com o objetivo de diminuir o número de linfadenecto-mias o método necessita, ainda, de melhor padronização para a suavalidação (12).

Devido à baixa sensibilidade desses métodos o único processoconfiável de avaliação dos linfonodos regionais é a linfadenectomia regio-nal que pode, além de estabelecer o estadiamento, eventualmente curarlesões mínimas.

Figura 2 – Linfonodo sentinela (Cabanas)

238

Avaliação de metástases à distânciaPode ser realizada por meio de radiografia de tórax, tomografia

computadorizada (TC) de abdome e pelve (7) (NE 5; GR D). A tomografiapor emissão de pósitron (PET) acoplada ou não a tomografia computado-rizada (PET-TC) é um método promissor, porém ainda em avaliação (13).

ESTADIAMENTOEm 1966, Jackson propôs um sistema de classificação baseado em

critérios anatômicos, ganhando destaque entre as demais classificaçõespela sua praticidade (14).

Figura 3 – Classificação de Jackson para carcinoma do pênis

Atualmente, o sistema de estadiamento mais usado é o TNM revi-sado em 2002 (UICC) (15). Nesta nova classificação, o tumor primário éestadiado de acordo com as características histológicas e com uma des-crição mais precisa da estrutura anatômica envolvida.

I II

III IV

239

TRATAMENTO

LESÃO PRIMÁRIAO tratamento mais indicado para a lesão primária do CEP é a am-

putação parcial ou total. Entretanto, devido ao seu caráter de mutilação,esforços têm sido realizados para encontrar alternativas que substituam otratamento cirúrgico convencional, exemplificando - a cirurgia micrográficaproposta por Mohs, a radioterapia, o tratamento com laser e a criocirurgia.O fundamento mais importante quando utilizamos esses recursos é a com-pleta excisão ou destruição do tumor primário.

Tratamento cirúrgicoEmbora a amputação parcial com margem de segurança de 2 cm

seja tradicionalmente utilizada, Argawal, após estudar os limites cirúrgi-cos em 64 pacientes, recomenda margens negativas de 1 cm para tumoresgraus I e II e de 1,5 cm para tumores grau III. Quando possível, devemosutilizar a biópsia de congelação para detecção de margens cirúrgicas livres

240

de doença (16) (NE 4; GR D). Pacientes com carcinoma verrucoso (Ta),carcinoma in situ (Tis), ou tumor epidermóide invasivo T1 no prepúcio,podem ser submetidos à excisão da lesão ou a postectomia. Quando otumor é estádio T1 na glande ou T2 de localização favorável, o paciente ésubmetido à amputação parcial do pênis. Tumores T3 requerem amputa-ção parcial ou total e tumores T4 amputação total com ressecção de todasas estruturas envolvidas. A amputação total, quando necessária, evita apermanência de cotos com riscos de recidiva e sem função sexual adequa-da, sendo sempre realizada avaliação histológica das margens cirúrgicas euretrostomia perineal (16) (NE 4; GR D).

Técnicas cirúrgicas conservadoras em pacientes altamente se-lecionados, podem apresentar resultados semelhantes aos da cirurgiaconvencional em séries isoladas (17) (NE 4; GR D).

A cirurgia micrográfica Mohs, embora preserve tecido peniano apre-senta índices de recorrência local entre 20 e 30% (18) (NE 1). A criocirurgiaé outro tratamento ablativo que também pode ser utilizado em casos compequenas lesões, principalmente o carcinoma verrucoso (19) (NE 5).

Cirurgias complexas como desarticulações ou hemipelvectomiasdevem ser avaliadas com muito cuidadosamente, com a seleção criteriosados pacientes (7) (NE 5).

RadioterapiaOs tratamentos radioterápicos abrangem várias modalidades como

radioterapia externa, intersticial e radiação por emissão de elétrons. O su-cesso deste método nas lesões primárias é difícil de ser avaliado, pois sãoutilizados diferentes esquemas terapêuticos que variam desde o tipo deradiação ao tempo de exposição. Pelo menos 16% das lesões assim trata-das persistirão ou apresentarão recorrência (20) (NE 4). Os melhores resul-tados são obtidos em pacientes portadores de lesões superficiais. É poucoeficaz no CEP invasivo, pois a dosagem de radiação necessária para surtiralgum efeito é alta, o que provoca complicações como fístulas, estenosesde uretra, fibrose e necrose penianas, edema e danos testiculares.

A radioterapia é melhor indicada para pacientes com carcinomain situ, após a falha na utilização tópica de 5-fluorouracil, em pacientesque não querem realizar a cirurgia padrão ou naqueles com tumores avan-çados e que não querem realizar amputação e em pacientes jovens compequenos tumores superficiais exofíticos de localização distal. Deve-serealizar circuncisão antes do tratamento radioterápico, com a finalidadede melhor exposição da lesão e evitar edemas de prepúcio (7) (NE 5; GR D).

241

LaserTem sua aplicação no tratamento das lesões benignas, pré-malignas

e malignas nos estádios Tis, Ta, T1 e, eventualmente T2. Apresenta vanta-gens pois promove a destruição da lesão com preservação da função e daanatomia. Não deve ser utilizado em lesões grandes. Diferentes tipos delaser poderão ser empregados, cada um com características inerentes aomaterial usado para a emissão da radiação:

– laser de CO2: promove vaporização tecidual com liberação decalor, não podendo ser utilizado em meio líquido;

– Nd:YAG laser: pode ser utilizado em meio subaquático;– laser de argônio: apresenta absorção máxima em tecidos

pigmentados com melanina e hemoglobina, podendo ser utilizado emmeio líquido.

O risco de recidiva local está relacionado com a categoria do T, com10% de recorrências locais em tumores no estádio T1 e 32% em doençamais avançada (21) (NE 4). Windahl e Andersson combinam os laser deCO

2 e Yag para tratamento da lesão primária do câncer de pênis com taxa

de recorrência de 19% (22) (NE 3). Em conclusão, o tratamento com laserpara as lesões primárias do pênis deve ser criterioso, pois só serãobeneficiadfos pacientes com tumores no estádio inicial (7) (NE 5; GR D).

Figura 1 – A: penectomia parcial;

B: emasculação

A B

242

LinfadenectomiaA linfadenectomia inguinal bilateral está indicada nos pacientes

com CEP em uma das seguintes condições: linfonodos inguinais palpá-veis; tumores de alto grau (grau histopatológico II ou III); estadiamentolocal avançado (T2 ou superior). Nas outras situações não existe indicaçãoprecisa de linfadenectomia e os pacientes devem ser acompanhados re-gularmente (7) (NE 5; GR D). Pacientes com carcinoma verrucoso (Ta) nãonecessitam de linfadenectomia uma vez que não evoluem com metástasesregionais (23) (NE 4; GR C). Outras opções terapêuticas, de menor eficácia,podem ser propostas para pacientes em más condições clínicas ou querecusem a linfadenectomia.

Abordagem das áreas de disseminação metastáticaExistem controvérsias quanto à técnica, extensão e o momento da

linfadenectomia inguinal após o tratamento da lesão primária.A maioria dos autores recomenda a abordagem bilateral das regiões

inguinais uma vez que os linfáticos do pênis drenam para ambas as regiõespor intercomunicações dos canais linfáticos do prepúcio, da glande e docorpo do pênis.

Quanto à extensão da linfadenectomia há muita divergência. A ten-dência é a linfadenectomia inguinal superficial. Havendo possibilidade deexame histopatológico de congelação, este deve ser realizado e nos casos deinfiltração neoplásica local procede-se à linfadenectomia profunda. A linfa-denectomia ilíaca só é justificável para casos muito específicos, pois seubenefício terapêutico é discutível, uma vez que pacientes com acometimentodesta região apresentam prognóstico reservado (7) (NE 5; GR D).

A biópsia de linfonodo sentinela, pelo número elevado de falso-negativos, não é efetiva (10) (NE 4), como corroborado por dados do Insti-tuto Nacional de Câncer (24) (NE 4). O mesmo pode-se dizer da biópsia delinfonodo com auxílio da linfocintilografia com injeção intradérmicaperitumoral de tecnécio 99 (25) (NE 3).

A linfadenectomia convencional não é isenta de morbidade (26)(NE 4), apesar de séries contemporâneas apresentarem índices aceitáveisde complicações (27) (NE 4). Para pacientes com linfonodos clinicamentenegativos ou pouco aumentados uma opção é a linfadenectomia limitadaproposta por Catalona (28) (NE 5), cujas vantagens sobre a técnica deCabanas é a de remover todos os linfonodos potencialmente comprome-tidos. Apresenta como atrativo a redução de morbidade cirúrgica em

243

comparação com a linfadenectomia clássica. Porém, como também temuma abrangência limitada, seus resultados são questionáveis (24).

O momento da linfadenectomia também é motivo de debate. Suarealização precoce tem melhores taxas de sobrevida no caso de linfonodoscomprometidos após 5 anos (29) (NE 4). Estes dados não nos permitemesperar para indicar a linfadenectomia bilateral nos casos de risco, pois asimples vigilância clínica não é capaz de detectar metástases a tempo deinfluenciar a sobrevida. A maioria dos autores preconiza intervalo de 4 a 6semanas sob antibioticoterapia, após o tratamento da lesão primária paraa realização de linfadenectomia, período necessário para que haja regressãode eventuais reações inflamatórias nos linfonodos inguinais (7) (NE 5; GR D).

Por outro lado, devemos considerar que ao submetermos todos ospacientes sob risco à linfadenectomia, um número significativo de casosnão terá benefício terapêutico pela inexistência de comprometimentoneoplásico (7) (NE 5; GR D).

Cirurgia paliativa higiênicaA cirurgia paliativa é realizada em pacientes com CEP avançado

que apresentam metástases para a região inguinal ou à distância. Estespacientes apresentam linfonodos fixos ou ulcerados, uni ou bilateralmente,que devem ser ressecados juntamente com a pele a eles aderida resultando,muitas vezes, em grandes defeitos cutâneos que dificultam o fechamentoda incisão operatória. Nestas condições podem ser empregados retalhosmiocutâneos do tensor do fáscia lata que se caracteriza por conter tecidocom boa mobilidade, cujo pedículo é constante, o que facilita sua implan-tação na zona receptora. Podem ser emepregados também retalhos ab-dominais e retalhos livres de pele (7). A dissecção inguinal paliativa nospacientes que apresentam extensas metástases regionais tem merecidopouca atenção na literatura médica. Ocasionalmente, o desbridamentocirúrgico aliado a técnicas de reconstrução promove alguma paliação parapacientes com doença loco-regional avançada (30) (NE 5).

Tratamento radioterápico das regiões inguinaisDe maneira geral, a região inguinal tolera mal os efeitos decorrentes

de doses recomendadas de radioterapia, com riscos de linfedema, ulcera-ções e necrose local.

Os resultados da literatura sugerem que a radioterapia profiláticainguinal não altera o curso da doença (31) (NE 4). Além disso, a avaliaçãoclínica da região inguinal após a radioterapia torna-se mais difícil, assim

244

como aumentam as complicações cirúrgicas se o paciente tiver que sersubmetido a linfadenectomia subseqüente (32) (NE 4).

Utilizada com intenção curativa em pacientes com metástaseslinfonodais, a radioterapia apresenta resultados inferiores aos da linfade-nectomia. Seu uso adjuvante ou neoadjuvante tem sido proposto por al-guns autores, mas o pequeno número de séries, bem como a morbidadedecorrente da irradiação, não permite conclusões definitivas (33, 34) (NE 4).

A radioterapia da região inguinal pode ser considerada, raramente,como tratamento paliativo em pacientes com linfonodos inoperáveis,objetivando aumentar o intervalo livre de complicações locais das metás-tases inguinais (7, 35) (NE 4; GR D).

Tratamento quimioterápico sistêmicoVários esquemas de quimioterapia têm sido propostos com re-

sultados variados, em diferentes indicações como doença metastática e/oudoença loco-regional no pré ou no pós-operatório (7). Não há, porém,tratamento quimioterápico padrão para o carcinoma de pênis, de acor-do com as diretrizes internacionais, sendo esta modalidade terapêuticaconsiderada como em avaliação (36), podendo ser tentada em alguns casosselecionados (37).

Os pacientes com doença avançada podem ser divididos em trêsgrupos: com doença metastática à distância (menos de 5% dos casos), comdoença loco-regional inabordável cirurgicamente e com recidiva após trata-mento primário. É importante a avaliação dos pacientes quanto ao estadogeral, risco potencial para o desenvolvimento de eventos adversos e ex-pectativas em relação ao tratamento. Aqueles em situação clínica maisprecária podem beneficiar-se de cuidados de suporte clínico (nutricional,antibioticoterapia e analgesia) ou radioterapia localizada (7) (NE 5).

Doença metastática à distânciaPacientes em estádio TNM (14) T

0-4 N

0-3 M1

Doença loco-regional avançadaPacientes com estádio T4 N

0-3 M

0 ou T

0-4 N3 M

0.

Os medicamentos citotóxicos avaliados até o momento, utilizadosde forma isolada (monoquimioterapia), têm eficácia em 10% a 15% dos casose benefícios de curta duração (3 a 4 meses), com toxicidade proporcional àsdoses utilizadas (38-40) (NE 3). Estes estudos são de pequena amostra e nãopermitem uma avaliação adequada dos efeitos da quimioterapia no longo

245

prazo. O uso seqüencial de agentes quimioterápicos isolados foi avaliado emum pequeno estudo (41). Os resultados deste sugerem que esta aborda-gem pode produzir respostas de 21% a 61%, parecendo não havendo re-sistência cruzada entre metotrexate, cisplatina e bleomicina (41) (NE 3).

Não existem dados conclusivos que sugiram a superioridade dascombinações sobre o uso convencional de bleomicina, cisplatina, 5-fluorou-racil, metotrexate e mitomicina C. Entre as novas medicações o docetaxelparece ser a mais promissora, mas estudos ainda estão em andamento enão há resultados conclusivos.

Relatos de casos isolados sugerem que a associação de radioterapiae quimioterapia, principalmente bleomicina, pode produzir resultadossemelhantes aos da cirurgia em pacientes com grandes massas linfonodaisinguinais (42) (NE 5) ou promover paliação mais adequada do que a radio-terapia utilizada isoladamente (43-45) (NE 4).

Recidivas após tratamento primárioOs pacientes com recidiva sistêmica e com bom estado geral

podem ser considerados para quimioterapia paliativa. Não há dados deliteratura que justifiquem a ressecção de metástases.

Deve-se considerar o tratamento cirúrgico radical associado a trata-mento complementar com quimioterapia, nos casos de recidiva loco-regio-nal não operados anteriormente. A radioterapia adjuvante ao tratamentocirúrgico comumente se associa a grandes linfedemas de membros infe-riores e sua indicação, nestes casos, é muito limitada.

A toxicidade dos esses esquemas quimioterápicos deve ser sempreconsiderada em relação ao benefício terapêutico. Em algumas séries, eventosadversos graves podem ocorrer em mais de 30% dos casos, inclusive comóbitos (46) (NE 5).

Tratamento sistêmico pré-operatório (neo-adjuvante)Tem sido estudada a indicação para a quimioterapia pré-operatória

para pacientes com bom estado geral e que apresentam linfonodosinguinais fixos ou tumor estádio T4 (36). A análise combinada de peque-nos estudos com quimioterapia pré-operatória revela que mais de 70% dospacientes apresentam resposta clínica e 65% de pacientes têm regressãotumoral suficiente para permitir a excisão cirúrgica radical subseqüente(47) (NE 3). Os esquemas mais estudados são os que combinam cisplatinae fluorouracil (48-50) (NE 4) cisplatina, bleomicina e metotrexate (51) (NE4) ou cisplatina, metotrexate, mitomicina C e bleomicina (40).

246

Quimioterapia neo-adjuvante intra-arterial também pode ser umaopção de tratamento, porém são necessários estudos mais amplos paracomprovação de seus efeitos quando combinada à cirurgia (52, 53).

Tratamento sistêmico pós-operatório (adjuvante)O subgrupo de pacientes com mau prognóstico, caracterizado por

comprometimento linfonodal bilateral, disseminação extra-capsular noslinfonodos, linfonodos >2 cm de diâmetro, envolvimento de linfonodospélvicos ou mais de dois linfonodos comprometidos pode beneficiar-sede tratamento quimioterápico pós-operatório (54, 55) (NE 4).

O quadro a seguir resume os principais esquemas quimioterápicosutilizados no CEP invasivo de pênis.

247

1. O tratamento mais indicado para a lesão primária do CEP é a amputa-

ção parcial ou total (NE 4; GR C)

2. Em casos selecionados (Tis, Ta, T1G1 no prepúcio) a lesão primária

pode ser tratada por métodos mais conservadores (NE 2; GR B)

3. Linfadenectomia inguinal bilateral está indicada nos casos de linfonodos

palpáveis (NE 4; GR C)

4. Nos pacientes com linfonodos impalpáveis, a linfadenectomia inguinal

bilateral está indicada nos casos de alto risco de comprometimento

linfonodal (T1G2, T1G3, T2, T3, T4) (NE 4; GR C)

5. Pacientes com carcinoma verrucoso (Ta) não necessitam de

linfadenectomia (NE 4; GR C)

6. Existe indicação de radioterapia nas regiões inguinais com finalidade

paliativa em casos de tumores inoperáveis (NE 4; GR C)

7. Quimioterapia pode ser utilizada na doença metastática ou loco-regional

avançada, associada ou não ao tratamento cirúrgico para pacientes

selecionados (NE 4; GR C)

8. Em casos de neoplasia incurável, a associação de modalidades

terapêuticas pode ser indicada com finalidade paliativa ou higiênica

(NE 3; GR B)

DIRETRIZES

248

ALGORITMO DE CONDUTA NA LESÃO PRIMÁRIA

249

ALGORITIMO DE CONDUTA APÓS O TRATAMENTO DA LESÃO PRIMÁRIA

250

REFERÊNCIAS

1. Culkin DJ, Beer TM. Advanced penile carcinoma. J Urol. 2003;170(2 Pt 1):359-65.

2. Brunini R. Câncer do Brasil: dados histopatológicos 1976-80: resultados. RJ:Campanha Nacional de Combate ao Câncer, Ministério da Saúde, 1982:118.

3. Gursel EO, Georgountzos C, Uson AC, Melicow MM, Veenema RJ. Penilecancer. Urology. 1973;1(6):569-78.

4. Lopes A, Hidalgo GS, Kowalski LP, Torloni H, Rossi BM, Fonseca FP.Prognostic factors in carcinoma of the penis: multivariate analysis of 145patients treated with amputation and lymphadenectomy. J Urol.1996;156(5):1637-42.

5. Pompeo ACL, Billis A. Carcinoma epidermóide do pênis. International BrazJ Urol. 2003;29(sup 1):44-50.

6. Lont AP, Besnard AP, Gallee MP, van Tinteren H, Horenblas S. A comparisonof physical examination and imaging in determining the extent of primarypenile carcinoma. BJU Int. 2003;91(6):493-5.

7. Lynch BF, Pettaway CA. Tumors of the Penis. In: Walsh PC, Retik AB,Vaughan Jr ED, Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, et al., editors. Campbell’sUrology. 8 ed. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 2945-82.

8. Barros FD. Linfadenectomia inguinal no câncer de pênis - analise retros-pectiva de 34 pacientes tratados no Hospital de câncer de Pernambuco.São Paulo: Universidade de São Paulo; 2003.

9. Kroon BK, Horenblas S, Deurloo EE, Nieweg OE, Teertstra HJ.Ultrasonography-guided fine-needle aspiration cytology before sentinelnode biopsy in patients with penile carcinoma. BJU Int. 2005;95(4):517-21.

10. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer.1977;39(2):456-66.

11. Perinetti E, Crane DB, Catalona WJ. Unreliability of sentinel lymph nodebiopsy for staging penile carcinoma. J Urol. 1980;124(5):734-5.

12. Lima MVA, Tavares JM, Silveira RA, Tomás Filho ME, Silva FA, Silva LFG.Intra operative use of gama probe for identification of sentinel node inpenile cancer. International Braz J Urol. 2002;28:123-9.

13. Ravizzini GC, Wagner M, Borges-Neto S. Positron emission tomographydetection of metastatic penile squamous cell carcinoma. J Urol.2001;165(5):1633-4.

14. Jackson SM. The treatment of carcinoma of the penis. Br J Surg. 1966Jan;53(1):33-5.


251

16. Agrawal A, Pai D, Ananthakrishnan N, Smile SR, Ratnakar C. The histologicalextent of the local spread of carcinoma of the penis and its therapeuticimplications. BJU Int. 2000;85(3):299-301.

17. Bissada NK, Yakout HH, Fahmy WE, Gayed MS, Touijer AK, Greene GF, etal. Multi-institutional long-term experience with conservative surgery forinvasive penile carcinoma. J Urol. 2003;169(2):500-2.

18. Micali G, Nasca MR, Innocenzi D, Schwartz RA. Invasive penile carcinoma:a review. Dermatol Surg. 2004;30(2 Pt 2):311-20.

19. Michelman FA, Filho AC, Moraes AM. Verrucous carcinoma of the penistreated with cryosurgery. J Urol. 2002;168(3):1096-7.

20. Rozan R, Albuisson E, Giraud B, Donnarieix D, Delannes M, Pigneux J, et al.Interstitial brachytherapy for penile carcinoma: a multicentric survey (259patients). Radiother Oncol. 1995;36(2):83-93.

21. Horenblas S, van Tinteren H, Delemarre JF, Boon TA, Moonen LM, Lustig V.Squamous cell carcinoma of the penis. II. Treatment of the primary tumor.J Urol. 1992;147(6):1533-8.

22. Windahl T, Andersson SO. Combined laser treatment for penile carcinoma:results after long-term followup. J Urol. 2003 Jun;169(6):2118-21.

23. Seixas AL, Ornellas AA, Marota A, Wisnescky A, Campos F, de Moraes JR.Verrucous carcinoma of the penis: retrospective analysis of 32 cases. J Urol.1994;152(5 Pt 1):1476-8; discussion 8-9.

24. Ornellas AA, Correia Seixas AL, Wisnescky A, Campos F, Rangel de MoraesJ. [The value of biopsy of the inguinal lymph nodes in patients withepidermoid carcinoma of the penis]. Prog Urol. 1995;5(4):544-7.

25. Horenblas S, Jansen L, Meinhardt W, Hoefnagel CA, de Jong D, NiewegOE. Detection of occult metastasis in squamous cell carcinoma of the penisusing a dynamic sentinel node procedure. J Urol. 2000;163(1):100-4.

26. Ornellas AA, Seixas AL, de Moraes JR. Analyses of 200 lymphadenectomiesin patients with penile carcinoma. J Urol. 1991;146(2):330-2.

27. Nelson BA, Cookson MS, Smith JA, Jr., Chang SS. Complications of inguinaland pelvic lymphadenectomy for squamous cell carcinoma of the penis: acontemporary series. J Urol. 2004;172(2):494-7.

28. Catalona WJ. Modified inguinal lymphadenectomy for carcinoma of thepenis with preservation of saphenous veins: technique and preliminaryresults. J Urol. 1988;140(2):306-10.

29. Ornellas AA, Seixas AL, Marota A, Wisnescky A, Campos F, de Moraes JR.Surgical treatment of invasive squamous cell carcinoma of the penis:retrospective analysis of 350 cases. J Urol. 1994;151(5):1244-9.

30. Tabatabaei S, McDougal WS. Primary skin closure of large groin defectsafter inguinal lymphadenectomy for penile cancer using an abdominalcutaneous advancement flap. J Urol. 2003;169(1):118-20.

252

31. Ekstrom T, Edsmyr F. Cancer of the penis; a clinical study of 229 cases. ActaChir Scand. 1958 23;115(1-2):25-45.

32. Murrell DS, Williams JL. Radiotherapy in the Treatment of Carcinoma ofthe Penis. Br J Urol. 1965;37:211-22.

33. Ravi R. Prophylactic lymphadenectomy vs observation vs inguinal biopsyin node-negative patients with invasive carcinoma of the penis. Jpn J ClinOncol. 1993;23(1):53-8.

34. Chen MF, Chen WC, Wu CT, Chuang CK, Ng KF, Chang JT. Contemporarymanagement of penile cancer including surgery and adjuvant radiotherapy:an experience in Taiwan. World J Urol. 2004;22(1):60-6.

35. Staubitz WJ, Lent MH, Oberkircher OJ. Carcinoma of the penis. Cancer.1955;8(2):371-8.

36. National Cancer Institute. Penile Carcinoma. Disponível em URL: http://w w w. c a n c e r . g o v / c a n c e r t o p i c s / p d q / t r e a t m e n t / p e n i l e /HealthProfessional/page1. National Cancer Institute; 2005.

37. Algaba F, Horenblas S, Pizzocaro-Luigi Piva G, Solsona E, Windahl T.European Association of Urology Guidelines on Penile Cancer. Disponívelem URL:http://www.uroweb.nl/files/uploaded_files/2000_18_Penile_Cancer.pdf. 2002 [cited; Available from:

38. Sklaroff RB, Yagoda A. Methotrexate in the treatment of penile carcinoma.Cancer. 1980;45(2):214-6.

39. Gagliano RG, Blumenstein BA, Crawford ED, Stephens RL, Coltman CA,Jr., Costanzi JJ. cis-Diamminedichloroplatinum in the treatment ofadvanced epidermoid carcinoma of the penis: a Southwest OncologyGroup Study. J Urol. 1989;141(1):66-7.

40. Ahmed T, Sklaroff R, Yagoda A. An appraisal of the efficacy of bleomycin inepidermoid carcinoma of the penis. Anticancer Res. 1984;4(4-5):289-92.

41. Ahmed T, Sklaroff R, Yagoda A. Sequential trials of methotrexate, cisplatinand bleomycin for penile cancer. J Urol. 1984;132(3):465-8.

42. Joerger M, Warzinek T, Klaeser B, Kluckert JT, Schmid HP, Gillessen S. Majortumor regression after paclitaxel and carboplatin polychemotherapy in apatient with advanced penile cancer. Urology. 2004;63(4):778-80.

43. Pedrick TJ, Wheeler W, Riemenschneider H. Combined modality therapyfor locally advanced penile squamous cell carcinoma. Am J Clin Oncol.1993;16(6):501-5.

44. Palmieri G, Gridelli C, Vitale A, Bianco AR. Contemporary chemotherapyand radiotherapy for inguinal metastases of carcinoma of the penis: a casereport. Tumori. 1988;74(5):585-6.

45. Modig H, Duchek M, Sjodin JG. Carcinoma of the penis. Treatment bysurgery or combined bleomycin and radiation therapy. Acta Oncol.1993;32(6):653-5.

253

46. Edsmyr F, Andersson L, Esposti PL. Combined bleomycin and radiationtherapy in carcinoma of the penis. Cancer. 1985;56(6):1257-63.

47. Haas GP, Blumenstein BA, Gagliano RG, Russell CA, Rivkin SE, Culkin DJ,et al. Cisplatin, methotrexate and bleomycin for the treatment of carcino-ma of the penis: a Southwest Oncology Group study. J Urol.1999;161(6):1823-5.

48. Shammas FV, Ous S, Fossa SD. Cisplatin and 5-fluorouracil in advancedcancer of the penis. J Urol. 1992;147(3):630-2.

49. Kattan J, Culine S, Droz JP, Fadel E, Court B, Perrin JL, et al. Penile cancerchemotherapy: twelve years’ experience at Institut Gustave-Roussy.Urology. 1993;42(5):559-62.

50. Hussein AM, Benedetto P, Sridhar KS. Chemotherapy with cisplatin and5-fluorouracil for penile and urethral squamous cell carcinomas. Cancer.1990;65(3):433-8.

51. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, Kilbourn R, Fitz K, et al.Combination chemotherapy with methotrexate, bleomycin and cisplatinfor advanced squamous cell carcinoma of the male genital tract. J Urol.1991;146(5):1284-7.

52. Roth AD, Berney CR, Rohner S, Allal AS, Morel P, Marti MC, et al. Intra-arterial chemotherapy in locally advanced or recurrent carcinomas of thepenis and anal canal: an active treatment modality with curative potential.Br J Cancer. 2000;83(12):1637-42.

53. Huang XY, Kubota Y, Nakada T, Sasagawa I, Suzuki H, Ishigooka M. Intra-arterial infusion chemotherapy for penile carcinoma with deep inguinallymph node metastasis. Urol Int. 1999;62(4):245-8.

54. Syed S, Eng TY, Thomas CR, Thompson IM, Weiss GR. Current issues in themanagement of advanced squamous cell carcinoma of the penis. UrolOncol. 2003;21(6):431-8.

55. Pizzocaro G, Piva L. Adjuvant and neoadjuvant vincristine, bleomycin, andmethotrexate for inguinal metastases from squamous cell carcinoma ofthe penis. Acta Oncol. 1988;27(6b):823-4.

254


A evolução do carcinoma epidermóide de pênis (CEP) é insidiosa,com progressão loco-regional previsível. A maior parte desses tumoresorigina-se na glande (80%), prepúcio (15%)e sulco coronal (5%) (1, NE2).

Quando a localização é glandar e superficial, a tendência é invadiro córion e progressivamente o corpo cavernoso e uretra. Os de origemprepucial infiltram a lâmina própria, dartos e pele e, por serem em geralsuperficiais e mais diferenciados, tendem a ser menos agressivos (2, NE2).

A disseminação do CEP se faz preferencialmente por via linfáticaaos linfonodos inguinais, inicialmente superficiais e, a seguir, profundos.Disseminação para linfondos pélvicos e à distância sem comprometi-mento inicial das regiões inguinais é excepcional, assim como metástasesoriginadas de disseminação hematogênica (3, NE 2).

A extensão e localização desses tumores no pênis e principalmen-te o comprometimento dos linfonodos inguinais e/ou ilíacos tem relaçãosignificante com o prognóstico e sobrevida dos pacientes (4, NE 3).

Os principais fatores prognósticos conhecidos do CEP estão rela-cionados no quadro a seguir:

255

Condições clínicasO estado geral do paciente, assim como co-morbidades influenci-

am na indicação terapêutica, resposta imunológica e, portanto, na evoluçãoclínica. Pacientes em mau estado geral têm pouca tolerância a tratamentosinvasivos e a quimioterapia sistêmica (5, NE 3).

EstadiamentoComo já referido, o comprometimento dos linfonodos regionais cons-

titui o fator independente mais importante no prognóstico desses tumores,o que define a importância da sua avaliação criteriosa (4, NE 3). Pacientescom moléstia metastática à distância têm mau prognóstico e, raramente,sobrevida >1 ano. A maioria dos pacientes tem, inicialmente, doença restritaao pênis (70%-80%), linfonodos inguinais infiltrados em 20% e menos de 5%têm doença sistêmica e metástases à distância. Se tratados precocemente,os pacientes com doença localizada têm bom prognóstico (3, NE 2).

Um estudo envolvendo 13 pacientes com metástases linfonodaisilíacas, reconhecidamente fator de mau prognóstico, submetidos a linfa-denectomias, verificaram melhor evolução naqueles que apresentavamapenas 1 linfonodo comprometido (5, NE 3). Este fato demonstra que onúmero de linfonodos comprometidos interfere na evolução da doença.

Critérios anatomopatológicosOs tumores de pênis, de acordo com suas características histo-

patológicas e formas de apresentação são classificados: a) carcinomaepidermóide (SCC) (mais comum), b) carcinoma basalóide, c) carcino-ma verrucoso, d) carcinoma sarcomatoso, e) carcinoma epidermóideda variante verrucosa (CVV) e f) carcinoma papilar (6, NE 2).

Em relação às metástases regionais e sobrevida foram identifica-dos 3 grupos:• bom prognóstico: verrucosos que, caracteristicamente, não apresentam

metástases e as variedades papilares e epidermóides da varianteverrucosa, que raramente as apresentam;

• prognóstico intermediário: carcinoma epidermóide;• mau prognóstico: carcinomas basalóide e sarcomatóides, em geral

invasivos e de alto grau, com incidência elevada de metástases e morta-lidade. Estes últimos são muito raros (1%-2%) e acometem pacientes maisjovens (6, NE 2).

O grau histológico é preditivo para envolvimento linfonodal. Se-gundo McDougal pacientes com tumor grau I, em 45% dos casos não

256

apresentaram metástases, enquanto a quase totalidade dos pacientes comtumores grau II ou III evoluíram para invasão linfonodal. Este autor, es-tudando 76 pacientes com CEP verificou que 43 pacientes com tumoresindiferenciados ou invasivos apresentaram metástases inguinais, contraapenas um dos portadores de tumores bem ou moderadamente diferen-ciados (7, NE 3).

Pompeo, estudando prospectivamente 50 pacientes com CEP en-controu relação estatisticamente significante entre maior graduaçãohistológica e incidência de metástases. Detectou, concomitantemente,relação entre estádio cirúrgico mais avançado e invasão da lesão, bem comopiora do prognóstico relacionada a maior número de linfonodos inguinaiscomprometidos. Pacientes com mais de 3 linfonodos comprometidos trata-dos cirurgicamente apresentaram 57,14% de progressão da doença contranenhum com menos de 3 (3, NE 2).

Há correlação entre o padrão morfológico de crescimento e a evo-lução dos CEP com 4 padrões principais (7, NE 2):• crescimento superficial: tumor plano, de padrão epidermóide bem di-

ferenciado, invadindo a lâmina própria superficialmente. Correspondea 1/3 dos casos e tem baixa incidência de metástases inguinais. Noscasos mais avançados pode apresentar nodulação com invasão de cor-po cavernoso aumentando o risco de disseminação tumoral;

• crescimento vertical: grande lesão ulcerada com padrão de crescimen-to sólido, ocorrendo em 20% dos pacientes. Habitualmente são tumo-res invasivos no corpo cavernoso com alto índice de metastatização;

• verrucoso: cerca de 20%-30% dos tumores de pênis são exofíticos comcrescimento lento, com 3 padrões histológicos: verrucoso propriamen-te dito, papilar e condilomatoso. Apresentam baixo índice de metástases.

• multicêntrico: definido como 2 ou mais lesões separadas por tecidobenigno. São tumores raros, sendo mais comuns no prepúcio e podemestar associados a líquen escleroso. Costumam recidivar localmente apósressecção da lesão primária, porém o índice de metástases é baixo.

Emerson et al. estudaram 22 pacientes com CEP, tratados de 1989a 1998, analisando a profundidade da lesão a partir da lâmina basal e aembolização vascular. A média de profundidade dos tumores metástaticosfoi de 9,8 mm (10 pacientes) e verificaram, ainda, que tumores com espes-sura >6 mm desenvolviam metástases na maioria dos casos (6/7 pacien-tes) (8, NE 2).

A dimensão do tumor primário, como fator independente, temimportância pouco definida do ponto de vista prognóstico. Este fato pode

257

ser exemplificado pelo baixo índice de metástases em tumores verrucososde grande tamanho (9, NE 3).

Os carcinomas verrucosos, quando comparados aos CEP, apresen-tam menos embolização linfática, metástase linfonodal e infiltração docorpo cavernoso (10, NE 3).

BiomarcadoresA proteína p53 é fator importante no prognóstico dos pacientes

com CEP, pois quanto maior o número de núcleos corados para a proteína(p53+), maior a ocorrência de óbito (11, NE 3).

O estudo da associação do CEP com infecção viral é Importantepara a determinação da prevalência dessa combinação (vírus e tumor) eda possível influência deste genoma viral na apresentação clínica e carac-terísticas anatomopatológicas destas neoplasias. Estes tumores podem terapresentação mais anaplásica quando associados à infecção viral, comodemonstrado por alguns autores, que encontraram maior prevalência detumores indiferenciados nos casos positivos para o HPV16 (12, NE 3).

Esses dados são conflitantes, pois Wiener et al., estudando 29 pa-cientes com CEP invasivo encontraram positividade para a presença doHPV em 31%, não observaram diferença estatisticamente significante quantoà graduação histológica ou presença de metástases (13, NE 3).

Os diversos tipos patológicos de CEP apresentam diferenças naprevalência de HPV. Assim, em displasias de alto grau ocorrem em até 90%e em 42% dos CEP (maioria – tipos basalóide ou condilomatoso) (14, NE 3;15, NE 3). Os carcinomas condilomatosos apresentaram HPV em 45,5%dos casos, contra 26,7% nos pacientes com CEP clássico (10, NE 3).

Por outro lado, os tumores sarcomatosos de pênis não mostramassociação com o HPV (16, NE 4).

Gil et al. observaram que a presença do HPV 16 nos tumores influen-ciou negativamente o prognóstico, pois de 9 pacientes positivos para otipo 16, cinco morreram devido ao tumor, em seguimento médio de 31,6meses, o que corresponde a 41,67% do total de óbitos, valores estes comsignificância estatística (17, NE 3).

Lopes et al. estudaram 82 pacientes submetidos a penectomia elinfadenectomia inguinal bilateral considerando os seguintes fatores prog-nósticos: positividade para a proteína p53, presença do HPV, espessura dotumor, graduação histológica e embolização linfática. Concluíram que apresença de embolização linfática ou venosa, a positividade e grau dereatividade para a proteína p53 constituíram fatores independentes para

258

a presença de linfonodos metástaticos. Positividade para o HPV e p53 serelacionou a pior prognóstico (18, NE 3).

SEGUIMENTOO regime de seguimento dos pacientes portadores de CEP não é

padrão e deve ser adaptado às características tumorais. Destaque-se queem geral a aderência dos pacientes é difícil, pois a maioria destes origina-se de regiões distantes e tem baixo nível sócio-econômico. Assim, portadoresde tumores verruosos podem ser seguidos a intervalos longos enquantoaqueles com neoplasias com histologia desfavorável e/ou estádios avança-dos devem ser avaliados com maior periodicidade, buscando detecçãoprecoce de recidivas e, consequentemente, tratamento complementar.

O quadro a seguir mostra o seguimento preconizado para a maio-ria dos CEP.

259

Na atualidade o tratamento do CEP busca não apenas a cura daneoplasia mas também a qualidade de vida. Com este objetivo a recons-trução peniana no seguimento tardio dos pacientes considerados cura-dos é considerada empregando-se retalhos ou enxertos cutâneos. Objeti-va-se o restabelecimento da imagem corpórea e também funcional, pois oemprego de próteses em pênis neo-formados pode permitir, inclusive, orelacionamento sexual próximo ao convencional.

260

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Droller MJ. Carcinoma of the penis an overview. Urol Clin North Amer1980;7:783-4.

2. Young RH, Srigley JR, Amin MB. Tumors of the prostate gland, seminalvesicles, male urethra and penis: Armed Forces Institute of PathologyFascicle, Third Series. Washington, DC: Armed Forces Institute ofPathology; 2000.

3. Pompeo ACL. Linfadenectomia inguinal estadiada em câncer do pênis –Avaliação prospectiva de 50 pacientes. São Paulo, 1993. 124p. Tese (LivreDocência) – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

4. Horenblas S, Van Tinteren H. Squamous cell carcinoma of the penis. IV.Prognostic factors of survival: analysis of tumor, nodes, and metastasisclassification system. J Urol 1994;151:1239-43.

5. (a) Burgers JK, Badalament RA, Drago JR. Penile cancer: clinicalpresentation, diagnosis and staging. Urol Clin North Am 1992;19:247-56.

5. (b) Lopes A,Bezerra ALR, Serrano SV, Hidalgo GS. Iliac nodal metastasesfrom carcinoma of the penis treated surgically. Brit J Urol Intern2000;86(6):690-3.

6. Cubilla AL, Reuter V, Velazquez E, Piris A, Saito S, Young RH. Histologicclassification of penile carcinoma and its relation to outcome in 61 patientswith primary resection. Int J Surg Pathol 2001;9(2):111-20.

7. (a) Mc Dougal, W.S. Carcinoma of the penis: improved survival by earlyregional lymphadenectomy based on the histological grade and depth ofinvasion of the primary lesion. J Urol 1995;154:1364-6.

7. (b) Cubilla AL, Barreto JE, Caballero C. Pathologic features of epidermoidcarcinoma of the penis: a prospective study of 66 cases. Am J Surg Pathol1993;17:753-63.

8. Emerson RE, Ulbright TM, Eble JN, Geary WA, Eckert GJ, Cheng L. Predictingcancer progression in patients with penile squamous cell carcinoma: theimportance of depth of invasion and vascular invasion. Mod Pathol2001;14(10):963-8.

9. Lopes A, Hidalgo G S, Kowalski LP, Torloni H, Rossi BM, Fonseca FP.Prognostic factors in carcinoma of the penis: multivariate analysis of 145patients treated with amputation and lymphadenectomy. J Urol1996;156:1637.

10. Bezerra AL, Lopes A, Landman G, Alencar GN, Torloni H, Villa LL.Clinicopathologic features and human papillomavirus DNA prevalence ofwarty and squamous cell carcinoma of the penis. Am J Surg Pathol2001;25(5):673-78.

261

11. Gil AO, Pompeo ACL, Sarkis AS, Matsuo M, Motta THB, Arap S. Evaluationof the influence of protein p53 in penile carcinoma. Braz J Urol2002;28(1):33-9.

12. Gregoire L, Cubilla AL, Reuter VE, Haas GP, Lancaster WD. Preferentialassociation of human papillomavirus with high-grade histologic variantsof penile-invasive squamous cell carcinoma. J Natl Cancer Inst1995;87:1705-9.

13. Wiener JS, Effert PJ, Humphrey PA, Yu L, Liu ET, Walther PJ. Prevalence ofhuman papillomavirus types 16 and 18 in squamous cell carcinoma of thepenis: a retrospective analysis of primary and metastatic lesions bydifferential polymerase chain reaction. Int J Cancer 1992;50:694-701.

14. Cubilla AL, Reuter VE, Gregoire L, Ayala G, Ocampos S, Lancaster WD, FairW. Basaloid squamous cell carcinoma: a distinctive human papilloma virus-related penile neoplasm: A report of 20 Cases. Am J Surg Pathol1998;22(6):755-61.

15. Rubin MA, Kleter B, Zhou M. Detection and typing of human papillomavirusDNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways ofpenile carcinogenesis. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

16. Lont, A. P.; Gallee, M. P. W.; Snijders, P.; Horenblas, S. Sarcomatoid squamouscell carcinoma of the penis: a clinical and pathological study of 5 cases. JUrol 2004;172(3):932-5.

17. Gil AO, Pompeo ACL, Goldstein PJ, Saldanha LB, Mesquita JLB, Arap S.Analysis of the association between human papillomavirus with penilecarcinoma. Braz J Urol 2001;27(5):461-8.

18. Lopes A, Bezerra AL, Pinto CA; Serrano SV, Mello CA, Villa LL. p53 as a newprognostic factor for lymph node metastasis in penile carcinoma: analysisof 82 patients treated with amputation and bilateral lymphadenectomy. JUrol 2002;168(1):81-6.

diretrizes em uro -...

Documents

Transcript of diretrizes em uro -...