Verhaltensgenetik

Dipl.- Psych. Silja Bellingrath

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

• Dauer: 11/2 Stunden (maximal)

• Keine Noten, nur bestanden versus nicht bestanden

• Inhalt: Grundlage sind die Folien zum Seminar;

geprüft werden alle Themen, außer Immunologie

• Raum: HS 5 Mittwoch 13.02.08 16:15- 17:45

• Format: entspricht der Vordiplomsklausur – 1. Teil: Multiple Choice (25 Fragen) – 2. Teil: offene Fragen (3 Fragen; 6 stehen zur Auswahl)

• Info ob bestanden oder nicht wird ins Netz gestellt (anhand Matrikelnummer!!!)

• Scheinvordruck kommt ebenfalls ins Netz

• Unterschriften: Di-Nachmittags (14-18Uhr) oder Mi-Vormittag (9:30-12:30)

bei Bellingrath oder Pütz!

Infos zur Klausur

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Gliederung:

• Genetische Varianten und Assoziation zu Psychopathologie / Persönlichkeitseigenschaften

• Genetische Varianten in Neurotransmittersystemen

- Dopaminerges System

- Monoaminerge Neurotransmission

- Serotonerges System

• Diskussion und Vergleich der Untersuchungsansätze

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Polymorphismus:

Kommen in einer Population multiple funktionelle Allele vor, die alternative Aktivitäten darstellen und nicht den Verlust oder Gewinn einer Funktion, spricht man von genetischem Polymorphismus. Häufigkeit von mehr als 1% in der Population

SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms

Repeats: Repetetive DNA-Segmente

Strukturelle Variation

Welche Art von genetischer Variabilität gibt es?

Wiederholung der letzten Stunde

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Take Home message der letzten Stunde:

• Die Unterschiede zwischen Genomen von verschiedenen Menschen werden hauptsächlich durch einzelne Basendifferenzen (SNPs) bestimmt

• Das große Potenzial der Information über genetische Polymorphismen liegt darin, die Unterschiede in der Anfälligkeit für bzw. Protektion gegen eine Vielzahl von Krankheiten und...

• ... die genetische Basis von individuellen Unterschieden in komplexem Verhalten zu ergründen

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

4. Einfluss einer bestimmten genetischen Variante, wenn diese signifikant häufiger in einer untersuchten Gruppe (im Vgl. zu einer Kontrollgruppe) auftritt

1. Phänotyp definieren / Gibt es einen generellen genetischen Einfluss auf den Phänotyp, der untersucht werden soll?

3. auf Varianten prüfen (ausreichende Prävalenz?)

Gruppe A Gruppe B

Assoziationsstudie

2. Kandidatengen(e) aussuchen: Kann man dem Phänotyp ein zu Grunde liegendes biologisches System zuordnen? Welche Gene sind beteiligt?

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Kandidatengene interessant für

• Persönlichkeitsforschung – Unterschiede die komplexen Verhalten zu Grunde liegen

• Psychopathologie – Vulnerabilität für die Entwicklung von psychiatrischen Störungen

• Neurowissenschaften allgemein?

Im Prinzip alle Gene, die im weitesten Sinne „etwas mit dem ZNS zu tun haben“

• Neurotransmittersysteme

• Rezeptoren

• Ionenkanäle

• Wachstumsfaktoren (BDNF) …

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

1. Dopaminerges System

Benjamin et al. Nature Genetics 12: 81-84, 1996.

• Dopamin D4 Rezeptor Gen (D4DR)

• VNTR (48bp, 2-7 repeats)

• Das lange Allel der D4DR Exon III Variante zeigt eine positive Assoziation mit Extraversion und Novelty Seeking, eine negative mit Gewissenhaftigkeit

Polymorphismen in Neurotransmittersystemen

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Brunner et al. Science 262: 578-580, 1993.

2. Monoaminerge Neurotransmission, MAO A und ´abnormal behavior´

• Mutation in MAO A Gen führt zu Stopcodon � MAO A nicht mehr funktional

• Verhaltensphänotyp bei männlichen Trägern: borderline mentale Retardierung, Tendenz zu impulsiv aggressiven Verhalten

Polymorphismen in Neurotransmittersystemen

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

3. Serotonerges System

• 5HTT (Serotonin Transporter)

• s-Allel assoziert mit erhöhter Ängstlichkeit, erhöhter Amygdala- aktivierung, Entwicklung von depressiven Episoden bei frühen Stresserfahrungen

Hariri et al. Science 2002; Caspi et al Science 2003

Polymorphismen in Neurotransmittersystemen

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Dopamin ist ein Vertreter der Gruppe der Katecholamine

Syntheseweg der Catecholamine

L-Dopa

Adrenalin

Dopamin Noradrenalin

Tyrosin-Hydroxylase Aromatische L-Aminosäure- Decarboxylase

Dopamin ß- Hydroxylase

Phenylethanol amin-N-

Methyltransfe- rase

Rate limiting factor

Tyrosin

Genetische Varianten des Dopaminergen Systems und Novelty Seeking

Polymorphismen in Neurotransmittersystemen

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Dopamin

Vorkommen: ZNS, Symphatikus

Anteil am NT-Pool: Ca. 1%

Wirkmechanismus: Second messenger

Reminder Second messenger:

• langsame synaptische Wirkung

• Modulatoren der Aktivität von Neuronen und Gehirnsystemen

• bis zur Bindung an das Rezeptormolekül dieselben Prozesse wie bei der

Informationsübertragung mit schnellen Transmittern

• aber keine direkte Kopplung von Rezeptormolekül und Ionenkanal

• Initiierung einer längeren intrazellulären Signalkette über G-proteine

z.B. Veränderungen in der Erregbarkeit der Zelle

Wirkungen auf die DNA, Transkriptionsrate

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Aktivierung der

Gentranskription durch cAMP

als Second messenger

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Dopamin und Parkinson

• Parkinson ist eine degenerative Erkrankung

des Extrapyramidalmotorischen Systems

• der Ursprung des EPS liegt im motorischen Cortex u. in zahlreichen

anderen Kerngebietendes Gehirns, wichtigster Bestandteil sind die

Basalganglien

• dieses System ist von besonderer Bedeutung für die Bewegungs-

abstimmung

• Ausgelöst wird Parkinson durch das Absterben von Dopamin-Neuronen in

der Substantia Nigra

• Folge: Rigor, Tremor, Haltungsinstabilität

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Dopamin und Schizophrenie

• Die Dopaminhypothese der Schizophrenien

gründet sich auf die Beobachtung der

neuroleptikabedingten Blockade zentraler

Dopamin-D2-Rezeptoren.

• eine übermäßige Produktion von Dopamin im Gehirn führt zu erhöhten Dopamin-Konzentration in den Synapesen und damit zu psychotischem Erleben

• ABER: keine vermehrten Abbauprodukte von Dopamin im Blut von Schizophrenen und keine Erhöhung der zentralen Dopaminrezeptoren

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Dopamin

Inaktivierung/Abbau: COMT, MAO, Reuptake

Agonisten: Apomorphin (direkt)

Amphetamin, Cocain (indirekt)

Antagonisten: Chlorpromazin, Haloperidol, Clozapin

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Dopaminrezeptor

• Der Dopamin Rezeptor gehört zur Superfamilie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren

• Es existieren 5 Subtypen, die sich in zwei Familien einteilen lassen: D1 und D2

- D1 Familie: D1 und D5 Rezeptor

- D2 Familie: D2, D3, D4 Rezeptor

• Subtypen unterscheiden sich auf Grund von unterschiedlichen Bindungs- eigenschaften, anatomischer Distribution und Genstruktur

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Dopamin Rezeptor Gen

• Dopamin D4 Rezeptor Gen D4DR; lokalisiert auf 11p15.5

Van Tol et al. (1992) beschreiben mit Variationen des D4DR als erste einen Polymorphismus in einem Rezeptor der Catecholamin Familie

48bp repeat sequence

Konsequenzen:

� unterschiedliche D4 Rezeptorformen mit unterschiedlicher Größe

� Unterschiede in der Bindung von Liganden zwischen kurzen Formen (D4.2 und D4.4) und der langen Form (D4.7)

Vorkommen: 2, 3, 4, 5, 7 repeats (6 und 8 vermutet)

5´ 3`E 1 E 2 E 4

Exon 3

3 4 5 7621

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Assoziation von Neurotransmittersystemen mit Persönlichkeitseigenschaften

Biosoziale Theorie der Persönlichkeit von Cloninger

Drei Dimension von Persönlichkeit:

1. Novelty Seeking

2. Harm avoidance

3. Reward dependence

- genetisch unabhängig

- bedingen vorhersagbare Muster der Interaktion auf spezifische Klassen von Umweltreizen

- werden von distinkten Gehirnsystemen und Neurotransmittern reguliert

Cloninger CR. A unified biosocial theory of personality and its role in the development of anxiety states. Psychiatr Dev. 1986 Autumn;4(3):167-226.

Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

Resistenz gegenüber Extinktion

Konditionierte Signale für Belohnung

Noradrenalin

Aufrechterhaltung von Verhalten (Reward dependence)