Dipl.-Psych. Silja Bellingrath · PDF fileDopamin-D2-Rezeptoren. • eine...

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  • Verhaltensgenetik

    Dipl.- Psych. Silja Bellingrath

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    • Dauer: 11/2 Stunden (maximal)

    • Keine Noten, nur bestanden versus nicht bestanden

    • Inhalt: Grundlage sind die Folien zum Seminar;

    geprüft werden alle Themen, außer Immunologie

    • Raum: HS 5 Mittwoch 13.02.08 16:15- 17:45

    • Format: entspricht der Vordiplomsklausur – 1. Teil: Multiple Choice (25 Fragen) – 2. Teil: offene Fragen (3 Fragen; 6 stehen zur Auswahl)

    • Info ob bestanden oder nicht wird ins Netz gestellt (anhand Matrikelnummer!!!)

    • Scheinvordruck kommt ebenfalls ins Netz

    • Unterschriften: Di-Nachmittags (14-18Uhr) oder Mi-Vormittag (9:30-12:30)

    bei Bellingrath oder Pütz!

    Infos zur Klausur

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Gliederung:

    • Genetische Varianten und Assoziation zu Psychopathologie / Persönlichkeitseigenschaften

    • Genetische Varianten in Neurotransmittersystemen

    - Dopaminerges System

    - Monoaminerge Neurotransmission

    - Serotonerges System

    • Diskussion und Vergleich der Untersuchungsansätze

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Polymorphismus:

    Kommen in einer Population multiple funktionelle Allele vor, die alternative Aktivitäten darstellen und nicht den Verlust oder Gewinn einer Funktion, spricht man von genetischem Polymorphismus. Häufigkeit von mehr als 1% in der Population

    SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms

    Repeats: Repetetive DNA-Segmente

    Strukturelle Variation

    Welche Art von genetischer Variabilität gibt es?

    Wiederholung der letzten Stunde

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Take Home message der letzten Stunde:

    • Die Unterschiede zwischen Genomen von verschiedenen Menschen werden hauptsächlich durch einzelne Basendifferenzen (SNPs) bestimmt

    • Das große Potenzial der Information über genetische Polymorphismen liegt darin, die Unterschiede in der Anfälligkeit für bzw. Protektion gegen eine Vielzahl von Krankheiten und...

    • ... die genetische Basis von individuellen Unterschieden in komplexem Verhalten zu ergründen

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    4. Einfluss einer bestimmten genetischen Variante, wenn diese signifikant häufiger in einer untersuchten Gruppe (im Vgl. zu einer Kontrollgruppe) auftritt

    1. Phänotyp definieren / Gibt es einen generellen genetischen Einfluss auf den Phänotyp, der untersucht werden soll?

    3. auf Varianten prüfen (ausreichende Prävalenz?)

    Gruppe A Gruppe B

    Assoziationsstudie

    2. Kandidatengen(e) aussuchen: Kann man dem Phänotyp ein zu Grunde liegendes biologisches System zuordnen? Welche Gene sind beteiligt?

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Kandidatengene interessant für

    • Persönlichkeitsforschung – Unterschiede die komplexen Verhalten zu Grunde liegen

    • Psychopathologie – Vulnerabilität für die Entwicklung von psychiatrischen Störungen

    • Neurowissenschaften allgemein?

    Im Prinzip alle Gene, die im weitesten Sinne „etwas mit dem ZNS zu tun haben“

    • Neurotransmittersysteme

    • Rezeptoren

    • Ionenkanäle

    • Wachstumsfaktoren (BDNF) …

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    1. Dopaminerges System

    Benjamin et al. Nature Genetics 12: 81-84, 1996.

    • Dopamin D4 Rezeptor Gen (D4DR)

    • VNTR (48bp, 2-7 repeats)

    • Das lange Allel der D4DR Exon III Variante zeigt eine positive Assoziation mit Extraversion und Novelty Seeking, eine negative mit Gewissenhaftigkeit

    Polymorphismen in Neurotransmittersystemen

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Brunner et al. Science 262: 578-580, 1993.

    2. Monoaminerge Neurotransmission, MAO A und ´abnormal behavior´

    • Mutation in MAO A Gen führt zu Stopcodon � MAO A nicht mehr funktional

    • Verhaltensphänotyp bei männlichen Trägern: borderline mentale Retardierung, Tendenz zu impulsiv aggressiven Verhalten

    Polymorphismen in Neurotransmittersystemen

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    3. Serotonerges System

    • 5HTT (Serotonin Transporter)

    • s-Allel assoziert mit erhöhter Ängstlichkeit, erhöhter Amygdala- aktivierung, Entwicklung von depressiven Episoden bei frühen Stresserfahrungen

    Hariri et al. Science 2002; Caspi et al Science 2003

    Polymorphismen in Neurotransmittersystemen

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Dopamin ist ein Vertreter der Gruppe der Katecholamine

    Syntheseweg der Catecholamine

    L-Dopa

    Adrenalin

    Dopamin Noradrenalin

    Tyrosin-Hydroxylase Aromatische L-Aminosäure- Decarboxylase

    Dopamin ß- Hydroxylase

    Phenylethanol amin-N-

    Methyltransfe- rase

    Rate limiting factor

    Tyrosin

    Genetische Varianten des Dopaminergen Systems und Novelty Seeking

    Polymorphismen in Neurotransmittersystemen

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Dopamin

    Vorkommen: ZNS, Symphatikus

    Anteil am NT-Pool: Ca. 1%

    Wirkmechanismus: Second messenger

    Reminder Second messenger:

    • langsame synaptische Wirkung

    • Modulatoren der Aktivität von Neuronen und Gehirnsystemen

    • bis zur Bindung an das Rezeptormolekül dieselben Prozesse wie bei der

    Informationsübertragung mit schnellen Transmittern

    • aber keine direkte Kopplung von Rezeptormolekül und Ionenkanal

    • Initiierung einer längeren intrazellulären Signalkette über G-proteine

    z.B. Veränderungen in der Erregbarkeit der Zelle

    Wirkungen auf die DNA, Transkriptionsrate

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Aktivierung der

    Gentranskription durch cAMP

    als Second messenger

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Dopamin und Parkinson

    • Parkinson ist eine degenerative Erkrankung

    des Extrapyramidalmotorischen Systems

    • der Ursprung des EPS liegt im motorischen Cortex u. in zahlreichen

    anderen Kerngebietendes Gehirns, wichtigster Bestandteil sind die

    Basalganglien

    • dieses System ist von besonderer Bedeutung für die Bewegungs-

    abstimmung

    • Ausgelöst wird Parkinson durch das Absterben von Dopamin-Neuronen in

    der Substantia Nigra

    • Folge: Rigor, Tremor, Haltungsinstabilität

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Dopamin und Schizophrenie

    • Die Dopaminhypothese der Schizophrenien

    gründet sich auf die Beobachtung der

    neuroleptikabedingten Blockade zentraler

    Dopamin-D2-Rezeptoren.

    • eine übermäßige Produktion von Dopamin im Gehirn führt zu erhöhten Dopamin-Konzentration in den Synapesen und damit zu psychotischem Erleben

    • ABER: keine vermehrten Abbauprodukte von Dopamin im Blut von Schizophrenen und keine Erhöhung der zentralen Dopaminrezeptoren

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Dopamin

    Inaktivierung/Abbau: COMT, MAO, Reuptake

    Agonisten: Apomorphin (direkt)

    Amphetamin, Cocain (indirekt)

    Antagonisten: Chlorpromazin, Haloperidol, Clozapin

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Dopaminrezeptor

    • Der Dopamin Rezeptor gehört zur Superfamilie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren

    • Es existieren 5 Subtypen, die sich in zwei Familien einteilen lassen: D1 und D2

    - D1 Familie: D1 und D5 Rezeptor

    - D2 Familie: D2, D3, D4 Rezeptor

    • Subtypen unterscheiden sich auf Grund von unterschiedlichen Bindungs- eigenschaften, anatomischer Distribution und Genstruktur

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Dopamin Rezeptor Gen

    • Dopamin D4 Rezeptor Gen D4DR; lokalisiert auf 11p15.5

    Van Tol et al. (1992) beschreiben mit Variationen des D4DR als erste einen Polymorphismus in einem Rezeptor der Catecholamin Familie

    48bp repeat sequence

    Konsequenzen:

    � unterschiedliche D4 Rezeptorformen mit unterschiedlicher Größe

    � Unterschiede in der Bindung von Liganden zwischen kurzen Formen (D4.2 und D4.4) und der langen Form (D4.7)

    Vorkommen: 2, 3, 4, 5, 7 repeats (6 und 8 vermutet)

    5´ 3`E 1 E 2 E 4

    Exon 3

    3 4 5 7621

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Assoziation von Neurotransmittersystemen mit Persönlichkeitseigenschaften

    Biosoziale Theorie der Persönlichkeit von Cloninger

    Drei Dimension von Persönlichkeit:

    1. Novelty Seeking

    2. Harm avoidance

    3. Reward dependence

    - genetisch unabhängig

    - bedingen vorhersagbare Muster der Interaktion auf spezifische Klassen von Umweltreizen

    - werden von distinkten Gehirnsystemen und Neurotransmittern reguliert

    Cloninger CR. A unified biosocial theory of personality and its role in the development of anxiety states. Psychiatr Dev. 1986 Autumn;4(3):167-226.

  • Biopsychologie Vertiefung WS 07/08

    Resistenz gegenüber Extinktion

    Konditionierte Signale für Belohnung

    Noradrenalin

    Aufrechterhaltung von Verhalten (Reward dependence)